WO2014193190A1 - 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템 - Google Patents

로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템 Download PDF

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WO2014193190A1
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sensitive adhesive
pressure
drug
adhesive layer
rotigotine
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PCT/KR2014/004855
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김혜민
장세현
황용연
박여진
김훈택
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에스케이케미칼 (주)
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • Percutaneous treatment system containing rotigotine, fatty acid and styrene adhesive
  • the present invention relates to a lump absorbent preparation comprising rotigotine and a method for preparing the same. More specifically, the present invention relates to a styrenic adhesive and a fatty acid including rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin. It relates to a transdermal absorbent preparation comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer and a release layer and a method for producing the same.
  • Rotigotine is dopamine It is used for the treatment of Parkinson's disease (PD) and rest less legs syndrorae (RLS) as an agonist (norrergol ' ine dopamine agonist).
  • PD Parkinson's disease
  • RLS rest less legs syndrorae
  • the present inventors found a suitable adhesive to increase the percutaneous absorption of rotigotine, and found that a styrene-based adhesive containing a hydrocarbon resin enhances the percutaneous absorption of rotigotine (skin permeability), and a fatty acid is added thereto. Crystallization when used The present invention was completed by discovering that the ink is absorbed.
  • a transdermal absorbent comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer and a release layer composed of a styrenic pressure-sensitive adhesive comprising rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin.
  • Another object of the present invention is to provide a transdermal absorption agent comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer, and a peeling worm, comprising a styrenic pressure-sensitive adhesive comprising rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a crystallization agent and a hydrocarbon resin. It is.
  • Another object of the present invention is a transdermal comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer composed of a styrene-based pressure-sensitive adhesive comprising a rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a crystallization agent composed of a fatty acid, and a hydrocarbon resin. To provide an absorbent.
  • Another object of the present invention comprises 60 to 90% by weight of styrotic adhesive including rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 60 to 90% by weight of a styrene-based adhesive containing a hydrocarbon resin and 0.01 to 10% by weight of laneic acid. It is to provide a transdermal absorbent agent comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the transdermal absorbent preparation.
  • the present invention provides a transdermal absorption agent comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer and a release layer composed of a styrenic pressure-sensitive adhesive containing rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin.
  • the present invention includes a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer and a thin film layer consisting of styrenic pressure-sensitive adhesive comprising rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an anti-crystal and a hydrocarbon resin.
  • the present invention provides a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer and a styrene-based pressure-sensitive adhesive comprising a rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a crystallization agent composed of a fatty acid and a hydrocarbon resin.
  • a transdermal absorbent preparation comprising a release layer.
  • the present invention provides a styrene-based adhesive containing 1 to 20% by weight of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin and 60 to 90% by weight of oleic acid.
  • a transdermal absorbent preparation comprising a drug-containing adhesive layer containing 10 weight 3 ⁇ 4.
  • the present invention comprises the steps of dissolving a rotigotine base in an organic solvent; Mixing a styrenic pressure-sensitive adhesive containing a hydrocarbon resin in the solution; Applying the prepared material to the release layer and drying to form a drug-containing adhesive layer; And laminating the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer with a support layer.
  • the present invention provides a transdermal absorption preparation comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer and a release layer composed of a styrenic pressure-sensitive adhesive containing rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin.
  • the drug-containing tackifier may include 60 to 90% by weight of the styrenic adhesive and 1 to 20% by weight of the drug based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the styrene-based adhesive is a pressure-sensitive adhesive based on the styrene block copolymer
  • the styrene-based block copolymer is not limited thereto, but styrene-isoprene
  • styrene-isoprene styrene-butadiene, styrene-isoprene-styrene, styrene-butadiene-styrene, styrene-isoprene-styrene (styrene one isoprene one styrene— styrene) and styrene-butadiene-styrene-butadiene (styrene-butadiene-styrene-butadiene). More preferably styrene-butadiene, styrene-butadiene-styrene, or a combination thereof.
  • the tackifier includes a tackifier, which helps to adhere well to the skin due to the weak viscosity of the basic constituents.
  • Tackifiers are mainly resins, which include rosin resins, rosin derivatives, hydrocarbon resins, terpene resins and terpene-phenol resins. And hydrocarbon resins are the most used.
  • the pressure-sensitive adhesive constituting the transdermal absorbent of the present invention uses a hydrocarbon resin as a tackifying material.
  • hydrocarbon resins used as tackifiers of the present invention may be aliphatic or alicyclic, with or without aromatic modifiers, such as those derived from terpene monomers or petroleum derived monomers. Hydrocarbon resins may be included.
  • the hydrocarbon resin includes, but is not limited to, a resin derived from aliphatic olepin.
  • C5 tackifier resins commonly used as tackifiers include piperylene, 2-methyl-2-butene, and diene-lepine copolymers having a softening point of about 95 ° C.
  • Naphthalenol has a structure as shown in Formula 1 below, and is a non-ergoline dopamine agonist for Parkinson's disease (PD) and restless legs syndrome (RLS). Used for treatment.
  • PD Parkinson's disease
  • RLS restless legs syndrome
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer constituting the transdermal absorption agent of the present invention may include a crystal inhibitor.
  • the present invention provides a transdermal absorption agent including a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer, and a release layer composed of a styrenic pressure-sensitive adhesive comprising rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a crystallization agent, and a hydrocarbon resin.
  • the anti-crystallization agent of the present invention is a substance for inhibiting the crystallization of rotigotine and may be selected from fatty alcohol, fatty acid, fatty acid ester, fatty acid amide or derivative group thereof.
  • the fatty alcohol, fatty acid, fatty acid ester, fatty acid amide of the anti-crystallization agent of the present invention includes one or more carbon atoms, and may include 40 or less carbon atoms. In addition, these groups may not contain a double bond between carbons or may include more than one.
  • the preferred anti-crystallization agent may be a fatty acid.
  • the present invention provides a light absorption comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer, and a release layer, which are composed of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a crystallization agent composed of a fatty acid, and a styrene-based adhesive including a hydrocarbon resin.
  • a light absorption comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer, and a release layer, which are composed of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a crystallization agent composed of a fatty acid, and a styrene-based adhesive including a hydrocarbon resin.
  • the transdermal absorption agent is characterized in that it comprises a crystallization agent consisting of a fatty acid, the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer as described above, the pressure-sensitive adhesive 60 to 90% by weight based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer, the drug is 1 It is preferably included in 20 to 20% by weight. '
  • the anti-crystallization agent of the present invention is selected from the group consisting of oleic acid, oleyl alcohol, caprylic acid (Caprylic acid, Octanoic acid) or nucleic acid (Hexanoic acid). Can be.
  • Fatty alcohol refers to alcohols bonded in the form of 8 to 22 carbon chains.
  • the fatty alcohol of the present invention may be, for example, capryl alcohol, 2-ethyl hexanol, Lauryl alcohol, Tr idecyl alcohol, Myristyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol, preferably may be oleyl alcohol.
  • a fatty acid ester refers to the replacement of hydrogen by an alkyl group of the fatty acid, according to the present invention, fatty acid esters, for example isopropyl palmitate, isopropyl laurate, isooctyl palmitate , isooctyl stearate, lauryl stearate, butyl stearate, methyl n- capr late, methyl n-caprate, methyl laurate, methyl stearate, methyl oleate.
  • fatty acid esters for example isopropyl palmitate, isopropyl laurate, isooctyl palmitate , isooctyl stearate, lauryl stearate, butyl stearate, methyl n- capr late, methyl n-caprate, methyl laurate, methyl stearate, methyl oleate.
  • the fatty acid amide refers to a substitution of hydrogen of an fatty acid with an amide group
  • the fatty acid amide of the present invention may be, for example, oleamide, stear amide, erucamide, behenamide, N-oleylpalmitamide, or N ⁇ stearylerucamide.
  • Fatty acid refers to a carboxyl group attached to a long aliphatic chain, and includes both saturated and unsaturated fatty acids.
  • Fatty acids of the invention are for example Myristoleic acid, It may be palmitoleic acid, Sapienic acid, Oleic acid, Elaidic acid.
  • the fatty acid of the present invention may include an oleic acid, more preferably may be oleic acid (Oleic acid).
  • the anti-crystallization agent of the present invention may be oleic acid.
  • the anti-crystallization agent effectively blocks the crystallization of rotigotine, thereby making it possible to prepare a rotigotine-containing light wave absorbent preparation having high long-term storage stability.
  • the amount of the anti-crystallization agent to be mixed is not particularly limited, but may be preferably 0.01 to 10% by weight based on the total weight after drying the metal-containing pressure-sensitive adhesive layer. More preferably 0.3 to 8 weight 3 ⁇ 4.
  • the amount of oleic acid exceeds 10% by weight, the oleic acid in the oil may affect the physical properties and thus the patch may not be manufactured.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 1 to 20 wt% and a styrene-based pressure sensitive adhesive containing a hydrocarbon resin. It is preferable that it is 90% by weight, and the anti-determination agent is most preferably eluene acid, and its content is preferably 0.01 to 10% by weight.
  • the present invention provides a drug-containing adhesive comprising 1 to 20% by weight of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 60 to 90% by weight of a styrenic adhesive including a hydrocarbon resin and 0.01 to 10% by weight of oleic acid.
  • a transdermal absorbent comprising a layer.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention includes rotigotine as an active drug component, and the drug can be easily administered into the human body by a skin patch method, and the drug can be sustained for a long time. In addition, if it contains anti-crystals, rotigotine does not crystallize and can be stored stably for a long time.
  • the active material-containing matrix layer may be thickeners, coagulant promoting additives.
  • stabi 1 izers may contain additives, stabi 1 izers, fillers, permeation enhancers and similar adducts. Above neck Suitable substances are known to those skilled in the art.
  • the skin permeation promoter is for promoting skin permeation of the drug, for example hydrophi lie organic solvent, aprotic solvent, fatty acid, fatty alcohol, fatty acid ester, pyrrol i done, essential oil, surfactant, phospholipids Etc. can be used.
  • the backing layer features specific strength and resistance to diffusion, in addition to nearly other skin-tolerable plastics such as polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives and other materials. Polymer films, in particular, polyesters are suitable.
  • the support layer may be provided with an anti-diffusion additive, such as silicon dioxide, aluminum dioxide, or similar materials known to those skilled in the art, or an additional layer deposited with a metal. In order to improve the appearance, it is possible to varnish or uniform treatment on the outside of the support layer.
  • the thickness of the support layer film is usually 8 to 80 mi, but may be adjusted thicker or thinner than the thickness for special purposes.
  • the release layer removed prior to the application of the patch is preferably made of polyester (eg terephthalene polyethylene film).
  • polyester eg terephthalene polyethylene film
  • skin-tolerable plastics such as polyvinyl chloride, ethylene-vinylacetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene or cellulose derivatives may also be used.
  • a diffusion barrier additive such as silicon dioxide, aluminum oxide or with a metal.
  • Percutaneous absorption preparations according to the present invention can be formulated as a patch, liquid, ointment, etc., preferably in a patch.
  • step (B) Styrene-based pressure-sensitive adhesive containing a hydrocarbon resin in the solution of step (a) Joining;
  • step (c) applying the material prepared in step (b) to the release layer and drying to form a drug-containing adhesive layer;
  • It provides a method for producing a transdermal absorbent preparation comprising a.
  • the (a) step is a step of dissolving the i rotigotine base to ssejo percutaneous absorbent jereul in an organic solvent.
  • the organic solvent is not limited thereto, but may be an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, pentane, nucleic acid, decane, trimethylpentane, cyclopentane, cyclonucleic acid, 1 kpentene, diisobutylene, xylene, dichloromethane, 1 , 2-dichloroethane, 1-chlorobutane, 1-chloropentane, 1-chloropropane, 2-chloropropane, bromoethane, benzene, toluene, chlorobenzene, ether, ethyl ether, diethyl ether, dia Sopropyl ether, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, acetone, carbon tetrachloride, carbon disulfide, diethyl sulfide, 4-methyl-2—propane, tetrahydrofuran, 2-butanone, It can be selected from
  • the increase ratio of the rotigotine base to the organic solvent may be 1: 1 to 1:10, and more preferably 1: 1 to 1: 5.
  • step (b) mixing a styrene-based pressure-sensitive adhesive containing a hydrocarbon resin in the solution of step (a);
  • Step (b) is a step of mixing the pressure-sensitive adhesive in a solution in which rotigotine is dissolved. At this time, the crystallization inhibitor may be mixed together.
  • the components, the mixing ratios of the pressure-sensitive adhesives, and the components and ratios of the crystal inhibitors are the same as those described in the transdermal absorption agent.
  • step (c) applying the material prepared in step (b) to the release layer and drying to form a drug-containing adhesive layer;
  • Step (c) is to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, prepared in step (b) A material containing rotigotine and an adhesive is applied to the release layer and then dried. During drying, the organic solvent used to dissolve rotigotine is evaporated. Drying is suitably dried for 1 to 60 minutes at a temperature of 70 to 120 ° C.
  • rotigotine is the unit area
  • rotigo tin may be 0.1 to 5 mg.
  • the material that can be used as the thin film layer is as described in the transdermal absorption preparation.
  • Step (d) is a step of laminating (adhering) the support layer to the exposed surface of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer to which the release layer is not attached.
  • the backing layer is as described for transdermal absorbents.
  • the present invention provides a transdermal absorbent agent including a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer, and a release layer composed of a styrenic pressure-sensitive adhesive and a fatty acid including rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin. to provide. Since the percutaneous absorption preparation of the present invention has a high skin permeability of rotigotine, the pharmacological action of rotigotine is more effectively assisted, and crystallization is inhibited during storage, which is effective in treating Parkinson's disease or waking legs syndrome.
  • Example 1 is a result of measuring skin permeability of Example a and Comparative Example.
  • Example 2 shows the results of observing crystal formation of Example a and Comparative Example.
  • styrene-based adhesive is added and stirred for at least 10 minutes, and then allowed to stand at room temperature until air bubbles are released. Thereafter, rotigotine is applied to the silicon-coated PET film to contain 4.5 mg per unit area (lcm 2 ), dried in an 80 ° C. oven for 20 minutes, and then laminated with a backing film.
  • the difference between the Example and the comparative example is a kind of styrene pressure-sensitive adhesive
  • Durotak 87-6911 used in the Example is a tackif ier is a hydrocarbon resin
  • Durotak 87-611A used in Comparative Example Rosin ester resin.
  • Common base adhesives of the two adhesives are styrenic block copolymers of Styrene-Butadiene-Styrene (SBS) and Styrene-Butadiene.
  • Example a and Comparative Example In vitro skin permeability of Example a and Comparative Example was evaluated using a Franz cell vertical diffusion cell.
  • each percutaneous absorbent preparation was molded into a size of 1 cm 2 and fixed on a human cadaver skin, and then the sample was diffused through the skin and collected automatically every hour.
  • the internal temperature of the Franz Cell was 32.0 ° C 0.5 ° C, and the test solution was used with phosphate buffer solution of pH 7.4. It was.
  • the sample collection time was 2, 4, 8 12, 18, 24 hours and the sample solution was analyzed by high performance liquid chromatography. The results are shown in FIG.
  • Example a the skin permeability of Example a is significantly higher than that of Comparative Example. Therefore, when using a styrenic pressure-sensitive adhesive in the preparation of rotigotine transdermal absorption, it can be seen that it is suitable to use a hydrocarbon resin as a tackifier.
  • Example a and Comparative Example was molded into a Petri dish sized 10 cm 2 and stored in an accelerated test condition at 75 ° C and a humidity of 40 ° C. Four weeks later, the result of crystallization was taken with a digital camera. 2 is shown.
  • Example 2 it can be seen that in the case of Example a, there are very few crystals formed than the comparative example. Therefore, when using a rotigotine drug, when using a styrene-based pressure-sensitive adhesive containing a hydrocarbon resin, fewer crystals are used. Because it is formed, less crystallization agent can be used.
  • composition of Table 2 was prepared percutaneous absorbent preparation of the structure containing the drug.
  • the adhesive used was Durotak 8, 6911 (adhesive agent: hydrocarbon resin), and the anti-crystal was selected from fatty acids and polymers.Oleic acid was used as the fatty acid representative material, and polyvinylpyridone (poly) was used as the polymer representative material. -vinyl pyrrolidone) was used.
  • the percutaneous absorbent preparation of Table 2 was molded into a size of 10 cm 2 and placed in a petri dish.
  • the present invention provides a transdermal absorption agent including a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a support layer, and a release layer composed of a styrenic pressure-sensitive adhesive comprising rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrocarbon resin and a fatty acid.
  • the percutaneous absorbent preparation of the present invention has high skin permeability of rotigotine, thereby more effectively helping the pharmacological action of rotigotine, and inhibiting the crystallization during the storage period, thereby treating Parkinson's disease or shaking leg syndrome. It is available for industrial use, and industrial use is high

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Abstract

본 발명은 로티고틴을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 스티렌계 블록 코폴리머 (Styrenie block co-polymer) 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 선택적으로 결정방지제를 포함하는 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴의 피부투과성이 높기 때문에 보다 효율적으로 로티고틴의 약리작용을 도와주고,보관기간동안 결정발생이 억제되어 파킨슨 병 또는 흔들다리증후군의 치료에 효과적이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템
【기술분야】
<ι> 본 출원은 2013년 5월 30일에 출원된 대한민국 특허출원 제 10-2013—0062076 호 (출원번호)를 우선권으로 주장하고， 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이 다.
<2> 본 발명은 로티고틴을 포함하는 경괴흡수제제 및 이의 제조방법에 관한 것으 로， 더욱 상세하게는 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 지방산으로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지 층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
【배경기술】
<3> (-)-5，6，7,8-테트라하이드로 -6- [프로필 -[2-(2ᅳ티에닐)에틸]아미노 ]-1나프탈 레놀인 ■로티고틴 (rotigotine)은 도파민 작동제 (norrergol'ine dopamine agonist)로 서 파킨슨병 (Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군 (rest less legs syndrorae(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
<4> 이러한 로티고틴을 경피흡수제제로 사용해도 치료효과가 있다는 것이 밝혀지 면서， 로티고틴을 함유하는 경피흡수제제 개발이 한창 진행 중이다. 경피흡수제제 는 경구제제나 정맥주사처럼 직접적으로 투여하는 것이 아니기 때문에 피부투과도 가 높아야 한다. 따라서 피부투과도가 우수하여 체내 흡수성이 좋은 로티고틴 함유 경피흡수제제의 개발이 필요하다.
<5> 또한 경피흡수제제의 매트릭스에 녹아있는 로티고틴이 제품의 유효기간 만료 전 석출되어 결정을 생성하게 되면, 결정형의 약물은 경피흡수가 되지 않아 일정한 효과를 보이는 경피흡수제제를 기대하기 어려우므로， 결정이 생성되지 않는 제제꾀 개발이 필요하다.
<6> '
【발명의 상세한 설명】
[기술적 과제】
<7> 이에 본 발명자들은 로티고틴의 경피흡수성을 높이기 위해 적당한 점착제를 찾던 중， 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제가 로티고틴의 경피흡수성 (피 부투과성)을 높이는 것을 발견하였으며， 여기에 지방산을 사용하는 경우 결정생성 이 먹제된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
<9> 따라서 본 발명의 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
<10>
<11> 본 발명의 다른 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 결정 방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제 층， 지지층 및 박리충을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
<12>
<13> 본 발명의 다른 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 지방 산으로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이 다.
<14>
<15> 본 발명의 다른 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내 지 20 중량 % 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량 % 및 을 레인산 0.01 내지 10 중량 %를 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 경피흡수제 제를 제공하는 것이다.
<16>
<17> 본 발명의 다른 목적은 상기 경피흡수제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
<18>
[기술적 해결방법】
<19> 상기의 목적을 달성하기 위하여 , 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
<20>
<21> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학 적으로 허용가능한 염, 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박라층을 포함하는 경피흡수제제를 제공 한다.
<22> <23> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학 적으로 허용가능한 염， 지방산으로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하 는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
<24>
<25> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학 적으로 허용가능한 염 1 내지 20 중량 % 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점 착제 60 내지 90중량 ¾> 및 올레인산 0.01 내지 10 중량 ¾를 포함하는 약물 함유 점착 제층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
<26>
<27> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 유기용매에 로티고틴 염 기를 용해시키는 단계; 상기 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 흔합하는 단계; 상기 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜， 약물 함유 점착 제층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 함유 점착제층을 지지층과 합지하는 단계;를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법을 제공한다.
<28>
<29> 이하 본 발명을 상세히 설명한다. -
<30>
<31> 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지 를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
<32> 상기 약물 함유 점착제충은 점착제층의 전체 중량에 대하여 스티렌계 점착제 는 60 내지 90 중량 %, 약물은 1 내지 20 중량 ¾»포함할 수 있다.
<33> ·
<34> 상기 스티렌계 점착제는 스티렌계 블록 코폴리머를 기본물질로 하는 점착제
• 이다. 상기 스티렌계 블록 코폴리머는 이에 한정하지는 않지만， 스티렌-이소프렌
(styrene- isoprene), 스티렌-부타디엔 (styrene-butadiene)， 스티렌-아소프렌 -스티 렌 (styrene一 isoprene一 styrene)， 스티렌一부타디엔一스티렌 (styrene— butadiene一 styrene) , 스티렌-이소프렌 -스티렌一이소프렌 (styrene一 isoprene一 styrene— styrene) 및 스티렌-부타디엔 -스티렌-부타디엔 (styrene-butadiene-styrene-butadiene)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 블톡 코폴리머일 수 있다. 더 바람직하게 는 스티렌 -부타디엔， 스티렌 -부타디엔-스티렌 중 어느 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 점착제에는 점착 부여물질 (tackifier)를 포함하는데， 이 점착 부여물질은 기 본 구성물질의 점성이 약하기 때문에 피부에 잘 부착될 수 있도록 도와준다. 점착 부여물질은 주로 수지 (resin)을 사용하는데 그 종류에는 로진 수지， 로진수지의 유 도체， 탄화수소 수지， 테르펜 (terpene) 수지 , 테르펜-페ᅳ놀 수지 (terpene-phenol ) 등이 있으며 주로 로진수지와 탄화수소 수지를 가장 많이 사용한다. 본 발명의 경 피흡수제제를 구성하는 점착제는 탄화수소 수지를 점착 부여물질로 사용한다.
<35> 또한， 본 발명의 점착부여제 (tackifier)로서 사용되는 탄화수소 수지는 테르 펜 모노머 또는 페트롤륨 (petroleum) 유래의 모노머로부터 유래된 것과 같은， 방향 족 개질제를 갖거나 갖지 않는 지방족 또는 지환식 탄화수소 수지를 포함할 수 있 다. 아울러， 상기 탄화수소 수지는 지방족 을레핀에서 유래된 수지를 포함하나 이 에 제한되지 않는다. 점착부여제로서 통상 사용되는 C5의 점착부여성 수지로는 연 화점이 약 95°C인 피페릴렌 (piperylene)과 2-메틸 -2-부텐와 디엔-을레핀 코폴리머 를 들 수 있다.
<36>
<37> 로티고틴 ((-)-5，6，7，8-테트라하이드로 -6- [프로필 -[2-(2-티에닐)에틸]아미노]
—1나프탈레놀)은 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며， 도파민 효현제 (non- ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병 (Parkinson' s disease(PD)) 및 흔들다리 증후군 (restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
<38> <화학식 1>
Figure imgf000006_0001
<40>
<41> 또한 본 발명의 경피흡수제제를 구성하는 약물 함유 점착제층은 결정방지제 를 포함할 수 있다.
<42> 따라서 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 결정방지 제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다. <43> 본 발명의 결정방지제는 로티고틴의 결정화를 억제하는 물질로 지방알콜， 지 방산， 지방산 에스테르， 지방산 아미드 또는 그의 유도체 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 본 발명 결정방지제의 지방알콜, 지방산， 지방산 에스테르， 지 방산 아미드는 탄소 개수가 한 개 이상인 것을 포함하며， 40개 이하인 것을 포함할 수 있다. 또한 이들 그룹에는 탄소 사이의 이중결합을 포함하지 않거나 한 개 이상 을 포함할 수 있다. 상기 지방알콜, 지방산， 지방산 에스테르, 지방산 아미드 또는 그의 유도체 그룹 증 바람직한 결정방지제는 지방산일 수 있다.
<44> 따라서 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 지방산으 로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약 물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경꾀흡수제제를 제공한다.
<45> 상기 경피흡수제제는 지방산으로 구성된 결정방지제를 포함하는 것을 특징으 로 하며， 상기 설명한 바와 같이 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대 하여 점착제는 60 내지 90 중량 %， 약물은 1 내지 20 중량 %로 포함되는 것이 바람직 하다. '
<46>
<47> 더욱 바람직하게는 본 발명의 결정방지제는 올레인산 (Oleic acid), 올레일 알콜 (Oleyl alcohol), 카프릴산 (Caprylic acid, Octanoic acid) 또는 핵산산 (Hexanoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
<48> 지방알콜 (Fatty Alcohol)은 8 내지 22개의 탄소가사슬모양으로 결합한 알콜 을 말한다. 본 발명의 지방알콜은 예를 들어 capryl alcohol, 2-ethyl hexanol, Lauryl alcohol , Tr idecyl alcohol , Myristyl alcohol , oleyl alcohol , linoleyl alcohol 일 수 있으며， 바람직하게는 올레일 알콜 (Oleyl alcohol)일 수 있다.
<49> 지방산 에스테르는 지방산의 수소를 알킬그룹으로 치환한 것을 말하며， 본 발명의 '지방산 에스테르는 '예를 들어 isopropyl palmitate, isopropyl laurate, isooctyl palmitate, isooctyl stearate, lauryl stearate, butyl stearate, methyl n-capr late, methyl n-caprate, methyl laurate, methyl stearate, methyl oleate일 수 있다.
<50> 지방산 아미드는 지방산의 수소를 아미드그룹으로 치환한 것을 말하며， 본 발명의 지방산 아미드는 예를 들어 oleamide, stear amide, erucamide, behenam i de , N-oleylpalmitamide, Nᅳ stearylerucamide일 수 있다.
<51> 지방산은 긴 지방족 사슬에 카르복실기가 붙은 것을 말하며， 포화자방산 및 불포화지방산을 모두 포함한다. 본 발명의 지방산은 예를 들어 Myristoleic acid, Palmitoleic acid, Sapienic acid, Oleic acid, Elaidic acid일 수 있으며.， 바람직 하게는 본 발명의 지방산은 을레인산을 포함하는 것일 수 있으며， 더욱 바람직하게 는 올레인산 (Oleic acid)일 수 있 1다.
<52>
<53> 따라서 가장 바람직하게는 본 발명의 결정방지제는 올레인산일 수 있다.
<54>
<55> 상기 결정방지제는 로티고틴의 결정화를 효과적으로 차단하여， 장기보관안정 성이 높은 로티고틴 함유 경파흡수제제를 제조할 수 있게 한다 .
<56> 흔합되는 결정방지제의 양은 특별히 제한되지 아니하나， 바람직하게는 먁물 함유 점착제층의 건조 후 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량 %일 수 있다. 더 바람직 하게는 0.3 내지 8중량 ¾일 수 있다.
<57> 을레인산이 10 중량 %를 초과하는 경우 오일상의 올레인산이 물성에 영향을 주어 패치 제조가 되지 아니할 수 있다.
<58>
<59> 상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 경피흡수제제에 있어서， 약물 함유 점착 제층은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 1 내지 20 중량 이며 탄화 수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제가 60 내지 90중량 %인 것이 바람직하며， 결 정방지제는 을레인산이 가장 바람직하며 그 함량은 0.01 내지 10 중량%가 바람직하 다.
<60>
<61> 따라서 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 20 증량 % 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량 ¾> 및 올레인산 0.01 내지 10 중량 %를 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 경피흡수제제를 제 공한다.
<62>
<63> 본 발명의 경피흡수제제는 유효 약물 성분으로 로티고틴을 포함하며, 피부 첩부 방식으로 간편하게 약물을 인체 내로 투여할 수 있으며， 약효를 장시간 꾸준 히 지속시킬 수 있다. 또한 결정방지제를 포함할 경우， 로티고틴이 결정화 되지 않 아 , 장기간 안정적으로 보관이 가능하다 .
<64> 나아가 활성물질 함유 매트릭스층은 증점제 (thickeners), 응집 촉진 부가제
(cohesion一 promoting additives) , 안정화제 (stabi 1 izers)， 층전제 (fillers), 피부 투과촉진제 (permeation enhancers) 및 유사한 부가물들을 함유할 수 있다. 상기 목 적에 적합한 물질은 당업자에게 공지되어 있다.
<65> 상기 피부투과촉진제는 약물의 피부투과를 촉진하기 위한 것으로， 예를 들어 hydrophi lie organic solvent , aprot ic solvent , fatty acid, fatty alcohol , fatty acid ester , pyrrol i done, essential oil, surfactant , phospholipids등을 사용할 수 있다.
<66>
<67> 실질적으로 방수성인 지지층 및 제거 가능한 보호층에 사용될 수 있는 물질 은 당업자에게 공지되어 있다. 지지층으로는 염화 폴리비닐， 에틸렌 비닐 아세테이 트， 비닐 아세테이트， 폴리에틸렌， 폴리프로필렌， 셀를로오스 유도체 및 다른 물질 과 같은 거의 다른 내피부성 (skin-tolerable) 플라스틱이외에 특정 강도와 확산에 대한 내성을 특징으로 하는 폴리머필름 특히 폴리에스테르가 적합하다. 특별한 경 우에 지지층에는 이산화 실리콘， 이산화 알루미늄 또는 당업자에게 공지된 유사한 물질과 같은 확산 방지 부가물 또는 금속으로 증착 (vapour-deposited)한 부가층을 제공할 수 있다. 외관 향상을 위해 지지층 외부에 피부색 니스칠을 하거나 일정한 처리를 할 수 밌다. 선택된 물질의 강도와 침투성에 따라 지지층 필름의 두께는 보 통 8 내지 80mi이지만 특별한 목적인 경우 상기 두께보다 두껍거나 얇게 조정될 수 있다.
<68> 패치의 도포에 앞서 제거되는 박리층은 바람직하게 폴리에스테르 (예를들어 테레프탈렌 폴리에틸렌 필름)로 만들어진다. 그러나 염화폴리비닐， 에틸렌 -비닐 아 세테이트， 비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 샐를로오스 유도체와 같은 내피부성 (skin-tolerable)플라스틱도 사용될 수 있다. 특별한 경우 이산화실 리콘， 산화알루미늄과 같은 확산방지 부가물 또는 금속으로 증착 (vaporization)될 수 있다. 어떤 경우든지 구성물이 쉽게 분리가능하게 유지되도록하기 위해 접착 매 트릭스와 접하고 있는 쪽에 예를 들어 실리콘 또는 플루오르를 함유한 플라스틱과 같은 비접착물질 (dehesive materials)을 표면코팅에 제공하는 것이 필요하다.
<69>
<70> 본 발명에 따른 경피흡수제제는 패치제， 액제， 연고제 등으로 제형화가 가능 하며, 바람직하게는 패치제로 제형화 할 수 있다ᅳ
<71>
<72> 또한 본 발명은
<73> (a) 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계;
<74> (b) 상기 (a)단계의 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 흔 합거하는 단계;
(c) 상가 (b)단계에서 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함 유 점착제층을 형성하는 단계； 및
(d) 상기 약물함유 점착제 춤을 지지층과 합지하는 단계 ;
를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법을 제공한다.
(a) 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계;
상기 (a) 단계는 경피흡수제제를쎄조하기 위해ᅵ 로티고틴 염기를 유기용매에 용해시키는 단계이다.
상기 유기용매는 이에 한정하지는 않지만, 탄소수 1 내지 6의 알콜, 펜탄， 핵산， 데칸 (decane), 트리메틸펜탄， 시클로펜탄， 시클로핵산， 1ᅳ펜텐, 디이소부틸 렌， 자일렌, 디클로로메탄， 1，2-디클로로에탄, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄， 1-클 로로프로판， 2-클로로프로판， 브로모에탄， 벤젠， 를루엔， 클로로벤젠， 에테르， 에 틸에테르， 디에틸에테르, 디아소프로필에테르, 클로로포름， 메틸 아세테이트， 에틸 아세테이트， 아세톤， 사염화탄소, 이황화탄소 (carbon disulfide), 디에틸설피드 (diethyl sulfide), 4-메틸 -2—프로파논， 테트라히드로퓨란， 2-부타논， 1-니트로프 로판， 1，4-디옥산 (dioxane), 디메틸설폭시드, 아닐린， 디에틸아민, 아세토니트릴， 피리딘， 에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄 소수 1 내지 6의 알콜일 수 있다. 가장 바람직하게는 에탄올이다.
로티고틴 염기와 유기용매의 증량비율은 1:1 내지 1:10 일 수 있고， 더욱 바 람직하게는 1:1 내지 1:5 이다.
(b) 상기 (a)단계의 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 흔 합하는 단계 ;
상기 (b) 단계는 로티고틴을 녹인 용액에 점착제를 흔합하는 단계이다. 이 때 , 결정방지제를 함께 흔합할 수 있다.
점착제의 성분 및 흔합 비율， 결정방지제의 성분 및 비율에 관해서는 상기 경피흡수제제에서 설명한 바와 동일하다.
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함 유 점착제층을 형성하는 단계; 및
상기 (c) 단계는 약물 함유 점착제층을 형성하기 위해， (b) 단계에서 제조된 로티고틴 및 점착제를 함유하는 물질을 박리층에 도포한 후 건조시키는 단계이다. 건조과정에서 로티고틴 용해에 사용된 유기용매는 증발된다. 건조는 70 내지 120°C 의 온도에서 1분 내지 60분간 건조시키는 것이 적당하다.
<90> 박리층에 로티고틴이 포함된 점착제를 도포할 시에， 로티고틴이 단위면적
(lcm2)당 0.1 내지 10mg 포함되도록 도포하는 것이 바람직하다. 더 바람직한 로티고 틴의 양은 0.1 내지 5mg 일 수 있다. 박뫼층으로 사용할 수 있는 물질에 대한 것은 경피흡수제제에서 설명한 바와 같다.
<91>
<92> (d) 상기 약물 함유 점착제층을 지지층과 합지하는 단계;
<93> 상기 (d) 단계는 박리층이 붙지 않은 약물 함유 점착제층의 노출된 면에 지 지층을 합지하는 (부착하는) 단계이다. 지지층은 경피흡수제제에서 설명한 바와 같 다.
<94>
【유리한 효과】
<95> 이상 살펴본 바와 같이 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능 한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 지방산으로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴의 피부투과성이 높기 때문에 보다 효율적으로 로티고틴의 약리작용올 도와주고， 보관기간동안 결정발생이 억제되어 파킨슨 병 또는 흔들다리 증후군의 치료에 효과적이다.
<96>
【도면의 간단한 설명]
<97> 도 1은 실시예 a와 비교예의 피부투과성을 측정한 결과이다.
<98> 도 2는 실시예 a와 비교예의 결정 형성을 관찰한 결과이다.
<99> 도 3은 실시예 1 내지 6의 결정 형성을 관찰한결과이다.
;100>
【발명의 실시를 위한 형태]
：101> 이하 본 발명을 상세히 설명한다 .
102> 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
103>
104> <실시예 1> l05> 로티고틴을함휴하경피흡수제제의 제조
;106>
l07> · 하기 표 1에 따라 로티고틴 경피제를 제조하였다. 여기서 스티렌 점착제는 용매에 용해되어 있는 형태로 제공되므로 실제 고형분 함량을 측정하여 보정하여 첨가한다.
;108>
;109> 【표 1】
Figure imgf000012_0001
:110>
:ΐι ι> 상기 표 1의 성분 및 함량에 따라로티고틴 염기와 에탄올을 흔합하여 완전히 용해시킨 후， 스티렌계 점착제를 가하여 최소 10분 이상 교반한 뒤 실온에 방치하 여 기포가 빠질 때까지 기다린다. 그 후， 실리콘 코팅된 PET 필름에 로티고틴이 단 위면적 (lcm2)당 4.5mg 포함되도록 도포하여 80 °C 오븐에서 20분간 건조시킨 후 지 지 필름 (backing film)과 합지한다.
：112> 상기 표 1에서 실시예와 비교예의 차이는 스티렌 점착제의 종류인데， 실시예 에서 사용한 Durotak 87-6911은 점착부여제 (tackif ier)가 탄화수소 수지이고， 비교 예에서 사용한 Durotak 87-611A는 로진 에스터 수지이다. 상기 두 점착제의 공통적 인 기본 점착물질은 Styrene-Butadiene-Styrene(SBS) 및 Styrene-Butadiene의 스티 렌계 블록 코폴리머이다.
:113>
114> <실험예 1>
115> 피부투과도테스트
ιΐ6> 실시예 a와 비교예의 시험관내 피부투과도를 프란즈 셀 (Franz cell vertical diffusion cell)을 사용하여 평가하였다. 상기 투과도 평가는 각각의 경 피흡수제제를 각각 1 cm2의 크기로 성형하여 인간 피부 (human cadaver skin) 위에 고정시킨 후 피부를 통화여 확산된 검액을 시간마다 자동 채취하였다. 프란즈 셀의 내부온도는 32.0 士 0.5 °C로 하였으며， 시험액은 pH 7.4의 인산완충용액을 사용하 였다. 검액 채취시간은 2, 4, 8 12, 18， 24 시간이며 채취된 검액은 고성능액체크 로마토그래피를 통해 분석하였다. 결과는 도 1에 표시하였다.
<ιΐ7> 상기 도 1에서 실시예 a의 피부투과도가 비교예보다 유의적으로 높음을 알 수 있다. 따라서 로티고틴 경피흡수제제를 제조할 때 스티렌계 점착제를 사용할 시 에는， 탄화수소 수지를 점착부여제로 사용하는 것이 적당하다는 것을 알 수 있다.
<118>
<119> <실험예 2>
<120> 결정 형성 관찰
<121>
<122> 실시예 a와 비교예를 10 cm2의 크기로 성형하여 페트리디쉬에 넣고 40 °C 상 대습도 75 % 가속시험조건에서 보관하며 4주 후 결정석출 결과를 디지털 카메라로 촬영한 사진은 도 2에 표시하였다.
<123> 상기 도 2에서도 실시예 a의 경우， 비교예보다 형성된 결정이 매우 적음을 확인할 수 있다/따라서 로티고틴 약물을 사용할 때， 탄화수소 수지를 포함하는 스 티렌계 점착제를 쓸 경우， 결정이 적게 형성되기 때문에 결정 방지제를 적게 사용 할 수 있다.
<124>
<125> <실시예 2>
<126> 결정방지제를추가 첨가한경피흡수제제의 제조 및 피부투과도 평가
<127> .
<128> <2-1>경피흡수제제 제조
<129> 하기 표 2의 조성에 따라 약물을 포함한 구조의 경피 흡수제제를 제조하였 다. 사용한 점착제는 Durotak 8그 6911(점착부여물질 ： 탄화수소 수지) 이고， 결정 방지제는 지방산， 고분자 물질을 선정했는데, 지방산 대표 물질로 올레산 (Oleic acid), 고분자 대표 물질로 폴리-비닐 피를리돈 (poly-vinyl pyrrolidone)을 사용했 다.
:130>
：131> 【표 2】
Figure imgf000014_0001
<132>
<133> 상기 표 2의 성분 및 함량에 따라 로티고된 염기와 에탄올을 흔합하여 완전 히 용해시킨 후， 결정방지제를 첨가한다. 이후제조방법은 실시예 1과 동일하다.
<134>
<135> <2~2>결정 형성 관찰
<136> 상기 표 2의 경피흡수제제를 10 cm2의 크기로 성형하여 페트리디쉬에 넣고
40 °C 상대습도 75 % 가속시험조건에서 보관하며 결정석출을 눈으로 관찰하고 결정 석출 정도를 X - Δ - O - ©(X ： 결정 석출 없는 것， © ： 결정 석출 매우 많은 것)와 도형으로 표시하여 하기 표 3에 정리하였고， 또한 디지털 카메라를 통해 촬 영하여 도 3에 정리하였다.
<137> 【표 3】
Figure imgf000014_0002
<138>
<139> 상기 표 3과 도 3에서 지방산 (올레산)을 결정방지제로 사용한 실시예 1 내지
3이 고분자 물질 (폴리 비닐 피를리돈)을 사용한 실시예 4 내지 6보다 결정이 적게 형성되었음을 알 수 있다. 따라서 지방산을 결정방지제로 사용하는 것이 더 적절하 다고 판단된다.
:140>
【산업상 이용가능성 ]
141> 따라서， 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수 소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 지방산으로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴의 피부투과성이 높기 때문에 보다 효율적으로 로티고틴의 약리작용을 도 와주고， 보관기간동안 결정발생이 억제되어 파킨슨 병 또는 흔들다리증후군의 치료 에 이용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다

Claims

【청구의 범위]
【청구항 1】
로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피 흡수제제.
【청구항 2】
제 1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 점착제는 60 내지 90 증량 %， 약물은 1 내지 20 중량 ¾포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 3】
로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 결정방지제 및 탄화수소 수 지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제.
[청구항 4]
제 3항에 있어서, 상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 점착제는 60 내지 90 증량 %, 약물은 1 내자 20 중량 % 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 5】
제 3항에 있어서， 상기 결정방지제는 지방알콜， 지방산， 지방산 에스테르， 치 방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 아상의 결정방지제인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 6】
제 5항에 있어서， 상기 결정방지제는 지방산인 것을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
【청구항 7】
제 6항에 있어서， 상기 지방산은 올레인산을 포함하는 것을 특징으로 하는 경 피홉수제제.
【청구항 8】
제 5항에 있어서, 상기 결정방지제는 점착제층의 0.01 내지 10중량 %로 포함되 는 것올 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 9】
제 5항에 있어서， 상기 결정방지제는 점착제층의 0.3 내지 8증량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 10】
로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 지방산으로 구성된 결정방지 제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층， 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제.
[청구항 11】
제 10항에 있어서， 상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하 여 점착제는 60 내지 90 중량 %, 약물은 1 내지 20 중량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 12】
제 10항에 있어서， 상기 지방산은 올레인산을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 13】
제 12항에 있어서， 상기 올레인산은 점착제층의 전체중량에 대하여 0.01 내지 10중량 ¾로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
[청구항 14]
제 12항에 있어서, 상기 을레인산은 점착제층의 전체증량에 대하여 0.3 내지 중량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 :15】
로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 20 중량 ¾> 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량 ¾ 및 올레인산 0.01 내지 10 중량 %를 포함하는 약물 함유 절착제층을 포함하는 경피흡수제제.
【청구항 16]
제 15항에 있어서， 상기 점착제층은 선택적으로 증점제 (thickeners), 응집 촉 진 부기 "제 (cohes m— promoting additives), 안정화제 (stabi lizers)， 충전제 (fillers), 피부투과촉진제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부가물을 추가 로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
【청구항 17】
(a) 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계;
(b) 상기 (a)단계의 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 흔 합하는 단계 ;
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜， 약물 함 유 점착제층을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 약물 함유 점착제층을 지지층과 합지하는 단계;
를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법 .
【청구항 18】
제 17항에 있어서 , 상기 (a) 단계의 유기용매는 C1 내지 C6의 알콜인 것을 특 징으로 하는 경피흡수제제의 제조방법 .
【청구항 19】
제 17항에 있어서， 상기 (b) 단계에서 결정방지제를 함께 흔합하는 것을 특징 으로 하는 경피흡수제제의 제조방법 .
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