KR20140006727A - 로티고틴을 함유한 경피흡수제제 - Google Patents

로티고틴을 함유한 경피흡수제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140006727A
KR20140006727A KR20130079198A KR20130079198A KR20140006727A KR 20140006727 A KR20140006727 A KR 20140006727A KR 20130079198 A KR20130079198 A KR 20130079198A KR 20130079198 A KR20130079198 A KR 20130079198A KR 20140006727 A KR20140006727 A KR 20140006727A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rotigotine
fatty acid
present
fatty
sensitive adhesive
Prior art date
Application number
KR20130079198A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101558042B1 (ko
Inventor
김혜민
황용연
윤원노
박여진
오준교
임종섭
김훈택
Original Assignee
에스케이케미칼주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스케이케미칼주식회사 filed Critical 에스케이케미칼주식회사
Publication of KR20140006727A publication Critical patent/KR20140006727A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101558042B1 publication Critical patent/KR101558042B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Abstract

본 발명은 로티고틴 결정을 방지하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴을 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제와 혼합하는 단계를 포함하는 로티고틴 결정 석출 방지 방법, 로티고틴 및 결정방지제를 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있다.

Description

로티고틴을 함유한 경피흡수제제{Transdermal composition comprising rotigotine}
본 발명은 로티고틴 결정을 방지하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴을 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제와 혼합하는 단계를 포함하는 로티고틴 결정 석출 방지 방법, 로티고틴 및 결정방지제를 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1나프탈레놀인 로티고틴(rotigotine)은 도파민 효현제(non-ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병(Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군(restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
이러한 로티고틴은 패치 제형으로 시판되고 있다. 패치 형태의 경피 조성물은 미국특허, 특허번호 US7413747B에 개시되어있다. 또한 시판되고 있는 패치는 silicone 점착제를 사용하였으며 이는 EP1033978B에 개제되어있다. 하지만 시판되는 패치는 상온 보관 조건에서 로티고틴의 결정이 석출되며 때문에 상업적 유통에 필요한 보관기간을 확보하기 어려운 단점이 있다. 이를 해결하기 위하여 WO 2011/076879특허에서는 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone)등의 고분자를 첨가한 로티고틴의 경피투여 조성물을 개시하고 있다.
시판 중인 로티고틴 경피투여 조성물 제품에는 폴리비닐피롤리돈을 포함하고 있으나 폴리비닐피롤리돈은 약물 저장층의 점도를 높이는 역할도 한다. 따라서 도포가 균일하게 되지 않을 수 있으며 균일하게 약물 저장층의 혼합에도 어려움이 있다. 따라서 상기 문제점을 대체하여 결정을 방지할 수 있는 방안이 꾸준히 연구되고 있다.
이에 본 발명자들은 로티고틴 패치제의 보관안정성을 향상시키기 위한 방법에 관하여 연구하던 중, 로티고틴을 지방알콜, 지방산 등과 혼합하여 패치제를 제조하는 경우 로티고틴의 결정이 발생하지 않는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 로티고틴의 결정 방지 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층; 및 상기 약물함유 점착제층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 로티고틴의 결정 방지 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
또한 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층; 및 상기 약물함유 점착제층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 로티고틴의 결정 방지 방법을 제공한다.
본 발명의 로티고틴의 결정 방지 방법은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
로티고틴((-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1나프탈레놀)은 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며, 도파민 효현제(non-ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병(Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군(restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
<화학식 1>
Figure pat00001

본 발명의 결정방지제는 로티고틴의 결정화를 억제하는 물질로 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 또는 그의 유도체 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 본 발명 결정방지제의 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드는 탄소 개수가 한 개 이상인 것을 포함하며, 40개 이하인 것을 포함할 수 있다. 또한 이들 그룹에는 탄소 사이의 이중결합을 포함하지 않거나 한 개 이상을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 결정방지제는 올레인산(Oleic acid), 올레일 알콜(Oleyl alcohol), 카프릴산(Caprylic acid, Octanoic acid) 또는 헥산산(Hexanoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
지방알콜(Fatty Alcohol)은 8 내지 22개의 탄소가 사슬모양으로 결합한 알콜을 말한다. 본 발명의 지방알콜은 예를 들어 capryl alcohol, 2-ethyl hexanol, Lauryl alcohol, Tridecyl alcohol, Myristyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol 일 수 있으며, 바람직하게는 올레일 알콜(Oleyl alcohol)일 수 있다.
지방산은 긴 지방족 사슬에 카르복실기가 붙은 것을 말하며, 포화지방산 및 불포화지방산을 모두 포함한다. 본 발명의 지방산은 예를 들어 Myristoleic acid, Palmitoleic acid, Sapienic acid, Oleic acid, Elaidic acid일 수 있으며, 바람직하게는 올레인산(Oleic acid)일 수 있다.
지방산 에스테르는 지방산의 수소를 알킬그룹으로 치환한 것을 말하며, 본 발명의 지방산 에스테르는 예를 들어 isopropyl palmitate, isopropyl laurate, isooctyl palmitate, isooctyl stearate, lauryl stearate, butyl stearate, methyl n-caprylate, methyl n-caprate, methyl laurate, methyl stearate, methyl oleate일 수 있다.
지방산 아미드는 지방산의 수소를 아미드그룹으로 치환한 것을 말하며, 본 발명의 지방산 아미드는 예를 들어 oleamide, stearamide, erucamide, behenamide, N-oleylpalmitamide, N-stearylerucamide일 수 있다.
상기 결정방지제는 로티고틴의 결정화를 효과적으로 차단하여, 장기보관안정성이 높은 로티고틴 함유 패치제를 제조할 수 있게 한다. 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 등이 로티고틴과 혼합될 경우 로티고틴의 결정화를 차단한다는 것은 본 발명에서 최초로 공개되는 것이다.
로티고틴과 혼합되는 결정방지제의 양은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 로티고틴과 결정방지제의 중량비는 10 : 0.1 내지 40일 수 있고, 더 바람직하게는 10 : 0.1 내지 30 일 수 있으며, 가장 바람직하게는 10:0.3 내지 10:20일 수 있다. 0.1 중량부 미만으로 첨가되는 경우 로티고틴이 결정화 될 가능성이 높아지며, 40 중량부를 넘을 경우, 로티고틴의 피부투과율이 떨어져 치료효과가 적을 수 있다.
본 발명의 방법은 로티고틴이 유효성분으로 함유된 다양한 제형에 적용이 가능하며, 바람직하게는 패치제, 액제, 연고제 등에 적용될 수 있다.
한편 본 발명은 로티고틴 및 결정방지제를 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 경피흡수제제는 유효 약물 성분으로 로티고틴을 포함하며, 피부 첩부 방식으로 간편하게 약물을 인체 내로 투여할 수 있으며, 약효를 장시간 꾸준히 지속시킬 수 있다. 또한 결정방지제를 유효성분으로 포함하여, 로티고틴이 결정화 되지 않아, 장기간 안정적으로 보관이 가능하다.
본 발명 경피흡수제제의 유효성분인 로티고틴 및 결정방지제에 관하여는 전술한 바와 같다.
한편 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴 및 결정방지제 외에 점착제를 추가로 포함할 수 있다.
점착제는 본 발명 경피흡수제제를 피부에 지속적으로 접촉하게 하여 유효성분의 흡수가 원활히 이루어지도록 하는 것으로 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제, 스티렌계 점착제 및 실리콘계 점착제 등을 포함할 수 있다. 더 바람직하게는 스티렌계 점착제일 수 있다. “스티렌계 점착제”는 스티렌계 블록 코폴리머를 기본물질로 하는 점착제이다. 상기 스티렌계 블록 코폴리머는 이에 한정하지는 않지만, 스티렌-이소프렌(styrene- isoprene), 스티렌-부타디엔(styrene-butadiene), 스티렌-이소프렌-스티렌(styrene-isoprene-styrene), 스티렌-부타디엔-스티렌(styrene-butadiene-styrene), 스티렌-이소프렌-스티렌-이소프렌(styrene-isoprene-styrene-styrene) 및 스티렌-부타디엔-스티렌-부타디엔(styrene-butadiene-styrene-butadiene)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 블록 코폴리머일 수 있다.
본 발명의 점착제의 바람직한 함량은 로티고틴 10 중량부 당 40 내지 500중량부의 비율로 포함되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 경피흡수제제는 피부투과촉진제, 부형제, 자극완화제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
상기 피부투과촉진제는 약물의 피부투과를 촉진하기 위한 것으로, 예를 들어 hydrophilic organic solvent, aprotic solvent, fatty acid, fatty alcohol, fatty acid ester, pyrrolidone, essential oil, surfactant, phospholipids등을 사용할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 담체는 생체적합성 담체로서, 이에 한정하지는 않지만 비경구 투여용 담체일 수 있고, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995). 생체적합성 담체의 농도는 이에 한정하지는 않지만, 약 2 - 70 중량% 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 패치제, 액제, 연고제 등으로 제형화가 가능하며, 바람직하게는 패치제로 제형화 할 수 있다.
또한 본 발명은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 로티고틴 및 결정방지제에 관하여는 전술한 바와 같다.
또한 본 발명의 제조방법은 로티고틴 및 상기 결정방지제 혼합물에 점착제를 혼합하는 단계를 포함하는 제조방법일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 로티고틴이 결정석출되지 아니하여, 장기 안정성이 크게 향상된 경피흡수제제를 제조할 수 있다.
한편 본 발명은 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층; 및 상기 약물함유 점착제층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템을 제공한다.
본 발명의 경피치료시스템은 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층; 및 상기 약물함유 점착제층을 지지하는 기재를 포함하는 것을 특징으로 하며, 로티고틴의 피부흡수를 통하여 파킨슨병 치매, 흔들다리 증후군 등의 질환에 치료효과가 있다.
본 발명의 약물함유 점작체층은 유효약물인 로티고틴, 로티고틴의 결정석출을 방지하는 결정방지제 및 점착제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명 로티고틴, 결정방지제 및 점착제에 관하여는 전술한 바와 같다.
본 발명 약물치료시스템에서 결정방지제의 함량은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 약물함유 점착제층의 총 중량 대비 0.1 중량% 초과 내지 37 중량%이하로 포함될 수 있다. 0.1 중량% 이하로 첨가되는 경우 로티고틴이 4주 내에 결정화 될 가능성이 높아지며, 37 중량%를 초과하는 경우 로티고틴의 피부투과율이 떨어진다.
본 발명의 약물함유 점작체층의 로티고틴, 결정방지제 및 점착제의 비율은 특별히 제한되지 아니하며, 바람직하게는 로티고틴, 결정방지제 및 점착제의 중량비는 10 : 0.1 내지 40: 40 내지 500일 수 있다. 더 바람직하게는 결정방지제 비율은 0.2 내지 20일 수 있다.
점착제가 상기 비율보다 낮은 경우 점착력이 떨어져 약물함유 점착제층이 피부에 잘 부착하지 않고, 상기 비율보다 높은 경우에는 피부 부착이 너무 강하여 약물 전달 시스템을 피부에 부착한 후 탈착시킬 때 자극적이며 약물 방출이 지연될 수 있다.
본 발명의 경피치료시스템은 약물함유 점착제층을 지지하는 기재를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 기재로는 공지의 패치제 등에 사용되는 기재를 사용할 수 있으며, 상기 본 발명의 기재로는 얇고 유연성이 있으며 약물함유 점착제층과 반응성이 없으며, 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 기재는 예를 들어 부직포, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 연질 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 실리콘 코팅 필름을 사용할 수 있다. 바람직하게는 실리콘 코팅 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)일 수 있다.
본 발명 경피치료시스템의 로티고틴의 함량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태, 질환 정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 피부에 1일 1회 또는 수회 적용하여 0.5 내지 100 mg의 활성물질을 투여하도록 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 로티고틴, 에탄올, 헥산, 폴리이소부틸렌 및 결정방지제를 혼합하여 약물함유 점착제층을 제조하고, 이를 실리콘 코팅필름에 도포 후 PET 필름으로 합지하여 경피치료시스템을 제조하고, 가속시험 조건에서 2주, 또는 4주간 보관하여 안정성을 시험하였다. 그 결과 결정방지제가 포함되지 아니한 대조군에서는 로티고틴의 결정이 석출된 것에 비하여, 본 발명의 경피치료시스템에서는 결정이 석출되지 아니하는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 일실시예에서는 경피치료시스템에 포함된 결정방지제의 함량을 다양하게 하여 결정방지제 함량 변화에 따른 로티고틴의 안정성을 측정하였다. 그 결과 결정방지제가 약물함유 점착제층 총 중량대비 0.1 중량% 초과 내지 37 중량% 이하로 포함되는 범위에서 로티고틴 결정이 석출되지 아니하는 것을 확인하였다. 상기 중량%로부터 로티고틴, 결정방지제의 중량비는 10:0.1 내지 10:40이 적당하다는 것을 알 수 있다. 더 바람직하게는 10:0.1 내지 10:30이다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 로티고틴 결정을 방지하는 방법, 로티고틴 및 결정방지제를 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제, 이의 제조방법 및 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층 및 기재를 포함하는 경피치료시스템을 제공한다. 본 발명의 방법 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 결정방지제 종류별 결정 방지 효과를 실험한 결과 사진이다(비교예1: 결정방지제 미첨가 군, 실시예 1-1: Oleic acid 첨가군, 실시예 1-2: Caprylic acid 첨가군, 실시예 1-3: Hexanoic acid 첨가군).
도 2는 결정방지제의 비율에 따른 결정 방지 효과를 실험한 결과 사진이다(비교예1: 결정방지제 미첨가 군, 비교예2: 결정방지제 0.1 % 첨가 군, 실시예 2-1: Oleic acid 0.6 % 첨가군, 실시예 2-2: Oleic acid 5.9% 첨가군, 실시예 2-3: Oleic acid 8.6% 첨가군, 실시예 2-4: Oleic acid 15.9% 첨가군).
도 3은 결정방지제의 비율에 따른 human skin에서의 투과도를 실험한 결과이다. (비교예3: 결정방지제 37.0 % 첨가군, 실시예 2-1: Oleic acid 0.6 % 첨가군, 실시예 2-2: Oleic acid 5.9% 첨가군, 실시예 2-3: Oleic acid 8.6% 첨가군, 실시예 2-4: Oleic acid 15.9% 첨가군).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
결정방지제를 함유한 패치의 제조 및 결정 평가
하기 표 1에 따라 3종의 결정방지제를 첨가한 로티고틴 경피제를 제조하였다.
구분 결정방지제 종류
비교예 1 첨가 안함
실시예 1-1 Oleic acid
실시예 1-2 Caprylic acid
실시예 1-3 Hexanoic acid
비교예 1은 로티고틴 300 mg과 ethanol 600 mg을 혼합하여 로티고틴을 완전히 녹인 후 hexane 1 g을 첨가하여 균일한 용액을 만들었다. 실시예 1-1 내지 1-3은 로티고틴 300 mg과 ethanol 300 mg 및 결정방지제 300 mg을 혼합하여 로티고틴을 완전히 녹인 후 hexane 1 g을 첨가하여 균질한 용액을 만들었다. 이들 용액에 Styrene계열 점착제를 4.2g씩 투여하여 600 rpm 이상에서 10 분 동안 혼합하여 경피흡수제제를 제조하였다. 제조된 경피흡수제제는 실온에 방치하여 기포가 빠지도록 하였다. 기포가 제거된 것을 확인한 후, 로티고틴이 단위면적(1 ㎠)당 0.4 ~ 0.5 mg을 포함할 수 있도록 기포가 빠진 혼합물(경피흡수제제)을 silicone 코팅 필름에 도포 후 폴리에스테르(PET) film으로 합지하여 패치를 제조하였다. 이 제조한 경피투여시스템(패치)을 원형 10 ㎠로 성형하여 페트리디쉬에 넣고 40 ℃ 상대습도 60 % 가속시험 조건에서 보관(2주, 4주)하며 결정 석출을 눈으로 관찰하고 디지털 카메라를 통해 촬영하였다.
실험결과, [도 1]에서 보는 바와 같이, 결정방지제를 첨가하지 않은 비교예 1에서는 40 ℃ 상대습도 60 % 가속시험 조건하에서 3일 보관 후 결정이 석출되었으나 지방산류인 실시예 1-1 내지 1-3에서는 2주, 4주 보관에도 결정이 관찰되지 않았다. 따라서 결정방지제를 첨가함으로써 로티고틴 경피제의 보관성을 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
< 실시예 2>
결정방지제 비율별 패치 제조 및 결정 평가
결정방지제의 비율에 따른 로티고틴의 결정 정도를 측정하였다.
[표 2]에 기재된 성분함량에 따라 패치를 제조하였다. 구체적으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 실리콘 코팅 필름에 로티고틴, 올레산 및 Styrene계열 점착제(Durotak 87-6911 (Henkel))가 도포된 약물 함유 매트릭스층 (로티고틴 함량 0.4 ~ 0.5 mg/㎠)을 형성하고, 폴리에스터 재질의 지지필름과 합지하여 경피흡수제제가 도포된 패치를 제조하였다. 제조된 패치를 원형 10 ㎠로 성형하여 페트리디쉬에 넣고 40 ℃ 상대습도 60 % 가속시험 조건에서 보관(2주)하며 결정 석출을 눈으로 관찰하고 디지털 카메라를 통해 촬영하였다.
고형분(%) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3 실시예 2-4
로티고틴 9.4 17.5 1.2 17.4 8.9 8.6 7.9
올레산 0.0 0.1 37.0 0.6 5.9 8.6 15.9
점착제 90.6 82.4 61.7 82.0 85.2 82.8 76.2
실험 결과 [도 2]에서 보는 바와 같이, 올레산과 같은 결정방지제를 첨가하지 않은 경피흡수제제(비교예 1)는 보관 중에 결정이 석출되며 올레산의 비율이 전체 패치 고형분 대비 0.1% 함유된 비교예 2 역시 40 ℃ 상대습도 60% 조건 하에서는 보관 4주 만에 활성물질의 결정을 관찰할 수 있었다. 하지만 올레산의 비율이 0.6% 이상인 경피흡수제제(표 2의 실시예 2-1 내지 2-4)에서는 4주 또는 그 이상의 보관 기간에서도 활성물질의 결정을 관찰할 수 없었다. 따라서 결정방지제가 포함된 본 발명의 경피흡수제제는 상온유통에서도 결정이 되지 않아 보관 편이성이 크게 향상된 것을 확인하였다.
< 실시예 3>
결정방지제 비율 별 패치의 In vitro permeation test
상기 실시예 2에서 제조한 경피흡수제제에 대한 시험관내 피부투과도를 프란즈 셀(Franz cell, vertical diffusion cell, hanson research)을 사용하여 평가하였다. 제조한 경피흡수제제를 각각 1cm2의 크기로 성형한 후 인간 피부(human cadaver skin)위에 고정시킨 후, 경피흡수제제에서 피부를 통과하여 확산된 프란즈 셀 내부의 검액을 시간마다 자동 채취하였다. 채취된 검액은 원심분리를 통해 전처리한 후 고성능액체크로마토그래피를 통해 분석하였다.
그 결과는 [도 3]에서 보는 바와 같이, 결정방지제 비율에 따른 로티고틴의 피부투과도를 확인할 수 있다. 올레산의 비율이 전체 처방의 37%인 경피흡수제제(비교예 3)에서는 상대적으로 낮은 로티고틴의 피부투과도를 보였고, 결정방지제의 비율이 낮을수록 상대적으로 신속한 로티고틴의 방출 패턴을 나타내는 편이다.
따라서, 본 발명은 로티고틴 결정을 방지하는 방법, 로티고틴 및 결정방지제를 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제, 이의 제조방법 및 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층 및 기재를 포함하는 경피치료시스템을 제공한다. 본 발명의 방법 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (10)

  1. 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 혼합하는 단계를 포함하는 로티고틴의 결정 방지 방법.
  2. 제2항에 있어서, 상기 로티고틴과 결정방지제는 10 : 0.1 내지 40의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 로티고틴과 결정방지제는 10 : 0.1 내지 30의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제를 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제.
  5. 로티고틴 및 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법.
  6. 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제, 로티고틴 및 점착제를 포함하는 약물함유 점착제층; 및
    상기 약물함유 점착제층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 점착제는 실리콘계 점착제, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제로 이루어진 군에서 선택된 점착제인 것을 특징으로 하는 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고무계 점착제는 스티렌계 점착제인 것을 특징으로 하는 시스템.
  9. 제6항에 있어서, 상기 결정방지제는 상기 약물함유 점착제층의 총 중량 대비 0.1 중량% 초과 내지 37 중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제6항에 있어서, 상기 약물함유 점착제층은 로티고틴, 결정방지제 및 점착제를 10 : 0.1 내지 40 : 40 내지 500의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
KR1020130079198A 2012-07-05 2013-07-05 로티고틴을 함유한 경피흡수제제 KR101558042B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120073295 2012-07-05
KR1020120073295 2012-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140006727A true KR20140006727A (ko) 2014-01-16
KR101558042B1 KR101558042B1 (ko) 2015-10-07

Family

ID=49882267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130079198A KR101558042B1 (ko) 2012-07-05 2013-07-05 로티고틴을 함유한 경피흡수제제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20150118282A1 (ko)
EP (1) EP2870962B1 (ko)
JP (1) JP6180520B2 (ko)
KR (1) KR101558042B1 (ko)
AU (1) AU2013285733B2 (ko)
BR (1) BR112015000107B1 (ko)
CA (1) CA2878376C (ko)
MX (1) MX2015000049A (ko)
WO (1) WO2014007579A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014193190A1 (ko) * 2013-05-30 2014-12-04 에스케이케미칼 (주) 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110638792B (zh) * 2019-10-16 2022-04-19 沈阳药科大学 一种罗替戈汀经皮吸收贴剂及其制备和应用
US20230310339A1 (en) * 2020-09-03 2023-10-05 Kaneka Corporation Patch and production method thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0942727A1 (en) * 1996-04-08 1999-09-22 Sano Corporation Transdermal delivery device for azapirone compounds
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE60100595T2 (de) * 2001-05-08 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verbessertes transdermales therapeutisches System zur Behandlung von Morbus Parkinson
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
EP1386605A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US20090305943A1 (en) * 2006-07-18 2009-12-10 Sven Siegel Cyclodextrin blends with crystal growth inhibitors
JP5243254B2 (ja) * 2006-10-11 2013-07-24 久光製薬株式会社 結晶含有貼付剤
JP5227535B2 (ja) * 2007-04-19 2013-07-03 久光製薬株式会社 貼付剤
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
JP5224163B2 (ja) * 2007-07-24 2013-07-03 コスメディ製薬株式会社 経皮吸収テープ製剤
US20090202647A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-13 Mayur Devjibhai Khunt Solid form of racemic rotigotine
JP5547065B2 (ja) * 2008-05-15 2014-07-09 久光製薬株式会社 パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤
ME03053B (me) 2009-12-22 2018-10-20 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirolidon za stabilizaciju čvrste disperzije nekristalnog oblika rotigotina
AU2011334494B2 (en) * 2010-11-25 2015-11-05 Geneora Pharma (Shijiazhuang) Co., Ltd. Compositions of rotigotine, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts of rotigotine or its derivative
EP2457565A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-30 Ratiopharm GmbH Transdermales therapeutisches System enthaltend Rotigotin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014193190A1 (ko) * 2013-05-30 2014-12-04 에스케이케미칼 (주) 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템

Also Published As

Publication number Publication date
CA2878376C (en) 2018-08-07
US20150118282A1 (en) 2015-04-30
WO2014007579A1 (ko) 2014-01-09
JP2015522012A (ja) 2015-08-03
KR101558042B1 (ko) 2015-10-07
BR112015000107B1 (pt) 2022-07-19
EP2870962A4 (en) 2016-03-02
AU2013285733A1 (en) 2015-02-05
BR112015000107A2 (pt) 2019-10-08
EP2870962B1 (en) 2018-09-12
JP6180520B2 (ja) 2017-08-16
EP2870962A1 (en) 2015-05-13
AU2013285733B2 (en) 2016-11-10
CA2878376A1 (en) 2014-01-09
MX2015000049A (es) 2015-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102364378B1 (ko) 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
JP2006513195A (ja) ロチゴチン塩基の経皮投与装置
JP5795264B2 (ja) 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
TWI742331B (zh) 含羅替戈汀之貼附劑
KR101766495B1 (ko) 펜타닐 함유 외용 첩부제
KR101558043B1 (ko) 로티고틴 함유 경피흡수제제
TW201717921A (zh) 貼附劑
KR101558042B1 (ko) 로티고틴을 함유한 경피흡수제제
KR20120093239A (ko) 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치
KR20180048331A (ko) 수면장애 치료용 경피흡수제제
CN117157062A (zh) 抑制药物结晶的透皮贴剂及其制备方法
KR101686987B1 (ko) 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템
CN109316469B (zh) 一种稳定的高载药利多卡因透皮贴剂及其制备方法
CN113453676A (zh) 罗替戈汀稳定化方法
CA2800716A1 (en) Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith
JP2004075537A (ja) エストラジオール含有貼付剤
EP3501518A1 (en) Patch
KR20190048320A (ko) 바레니클린 경피흡수제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180823

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190822

Year of fee payment: 5