KR20140141523A - 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템 - Google Patents

로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로티고틴을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 스티렌계 블록 코폴리머(Styrenic block co-polymer) 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 선택적으로 결정방지제를 포함하는 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴의 피부투과성이 높기 때문에 보다 효율적으로 로티고틴의 약리작용을 도와주고, 보관기간동안 결정발생이 억제되어 파킨슨 병 또는 흔들다리증후군의 치료에 효과적이다.

Description

로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템{Transdermal therapeutic system comprising rotigotine, fatty acid and styrenic pressure sensitive adhesive}
본 발명은 로티고틴을 포함하는 경피흡수제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 지방산으로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1나프탈레놀인 로티고틴(rotigotine)은 도파민 작동제(non-ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병(Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군(restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
이러한 로티고틴을 경피흡수제제로 사용해도 치료효과가 있다는 것이 밝혀지면서, 로티고틴을 함유하는 경피흡수제제 개발이 한창 진행 중이다. 경피흡수제제는 경구제제나 정맥주사처럼 직접적으로 투여하는 것이 아니기 때문에 피부투과도가 높아야 한다. 따라서 피부투과도가 우수하여 체내 흡수성이 좋은 로티고틴 함유 경피흡수제제의 개발이 필요하다.
또한 경피흡수제제의 매트릭스에 녹아있는 로티고틴이 제품의 유효기간 만료전 석출되어 결정을 생성하게 되면, 결정형의 약물은 경피흡수가 되지 않아 일정한 효과를 보이는 경피흡수제제를 기대하기 어려우므로, 결정이 생성되지 않는 제제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 로티고틴의 경피흡수성을 높이기 위해 적당한 점착제를 찾던 중, 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제가 로티고틴의 경피흡수성(피부투과성)을 높이는 것을 발견하였으며, 여기에 지방산을 사용하는 경우 결정생성이 억제된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 지방산으로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 20 중량% 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량% 및 올레인산 0.01 내지 10 중량%를 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경피흡수제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 지방산으로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 20 중량% 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량% 및 올레인산 0.01 내지 10 중량%를 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계; 상기 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 혼합하는 단계; 상기 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함유 점착제층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 함유 점착제층을 지지층과 합지하는 단계;를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 스티렌계 점착제는 60 내지 90 중량%, 약물은 1 내지 20 중량% 포함할 수 있다.
상기 스티렌계 점착제는 스티렌계 블록 코폴리머를 기본물질로 하는 점착제이다. 상기 스티렌계 블록 코폴리머는 이에 한정하지는 않지만, 스티렌-이소프렌(styrene- isoprene), 스티렌-부타디엔(styrene-butadiene), 스티렌-이소프렌-스티렌(styrene-isoprene-styrene), 스티렌-부타디엔-스티렌(styrene-butadiene-styrene), 스티렌-이소프렌-스티렌-이소프렌(styrene-isoprene-styrene-styrene) 및 스티렌-부타디엔-스티렌-부타디엔(styrene-butadiene-styrene-butadiene)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 블록 코폴리머일 수 있다. 더 바람직하게는 스티렌-부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 중 어느 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 점착제에는 점착 부여물질(tackifier)를 포함하는데, 이 점착 부여물질은 기본 구성물질의 점성이 약하기 때문에 피부에 잘 부착될 수 있도록 도와준다. 점착 부여물질은 주로 수지(resin)을 사용하는데 그 종류에는 로진 수지, 로진수지의 유도체, 탄화수소 수지, 테르펜(terpene) 수지, 테르펜-페놀 수지(terpene-phenol) 등이 있으며 주로 로진수지와 탄화수소 수지를 가장 많이 사용한다. 본 발명의 경피흡수제제를 구성하는 점착제는 탄화수소 수지를 점착 부여물질로 사용한다.
또한, 본 발명의 점착부여제(tackifier)로서 사용되는 탄화수소 수지는 테르펜 모노머 또는 페트롤륨(petroleum) 유래의 모노머로부터 유래된 것과 같은, 방향족 개질제를 갖거나 갖지 않는 지방족 또는 지환식 탄화수소 수지를 포함할 수 있다. 아울러, 상기 탄화수소 수지는 지방족 올레핀에서 유래된 수지를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 점착부여제로서 통상 사용되는 C5의 점착부여성 수지로는 연화점이 약 95℃인 피페릴렌(piperylene)과 2-메틸-2-부텐의 디엔-올레핀 코폴리머를 들 수 있다.
로티고틴((-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1나프탈레놀)은 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며, 도파민 효현제(non-ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병(Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군(restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
<화학식 1>
Figure pat00001

또한 본 발명의 경피흡수제제를 구성하는 약물 함유 점착제층은 결정방지제를 포함할 수 있다.
따라서 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 결정방지제는 로티고틴의 결정화를 억제하는 물질로 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 또는 그의 유도체 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 본 발명 결정방지제의 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드는 탄소 개수가 한 개 이상인 것을 포함하며, 40개 이하인 것을 포함할 수 있다. 또한 이들 그룹에는 탄소 사이의 이중결합을 포함하지 않거나 한 개 이상을 포함할 수 있다. 상기 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 또는 그의 유도체 그룹 중 바람직한 결정방지제는 지방산일 수 있다.
따라서 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 지방산으로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
상기 경피흡수제제는 지방산으로 구성된 결정방지제를 포함하는 것을 특징으로 하며, 상기 설명한 바와 같이 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 점착제는 60 내지 90 중량%, 약물은 1 내지 20 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 본 발명의 결정방지제는 올레인산(Oleic acid), 올레일 알콜(Oleyl alcohol), 카프릴산(Caprylic acid, Octanoic acid) 또는 헥산산(Hexanoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
지방알콜(Fatty Alcohol)은 8 내지 22개의 탄소가 사슬모양으로 결합한 알콜을 말한다. 본 발명의 지방알콜은 예를 들어 capryl alcohol, 2-ethyl hexanol, Lauryl alcohol, Tridecyl alcohol, Myristyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol 일 수 있으며, 바람직하게는 올레일 알콜(Oleyl alcohol)일 수 있다.
지방산 에스테르는 지방산의 수소를 알킬그룹으로 치환한 것을 말하며, 본 발명의 지방산 에스테르는 예를 들어 isopropyl palmitate, isopropyl laurate, isooctyl palmitate, isooctyl stearate, lauryl stearate, butyl stearate, methyl n-caprylate, methyl n-caprate, methyl laurate, methyl stearate, methyl oleate일 수 있다.
지방산 아미드는 지방산의 수소를 아미드그룹으로 치환한 것을 말하며, 본 발명의 지방산 아미드는 예를 들어 oleamide, stearamide, erucamide, behenamide, N-oleylpalmitamide, N-stearylerucamide일 수 있다.
지방산은 긴 지방족 사슬에 카르복실기가 붙은 것을 말하며, 포화지방산 및 불포화지방산을 모두 포함한다. 본 발명의 지방산은 예를 들어 Myristoleic acid, Palmitoleic acid, Sapienic acid, Oleic acid, Elaidic acid일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 지방산은 올레인산을 포함하는 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 올레인산(Oleic acid)일 수 있다.
따라서 가장 바람직하게는 본 발명의 결정방지제는 올레인산일 수 있다.
상기 결정방지제는 로티고틴의 결정화를 효과적으로 차단하여, 장기보관안정성이 높은 로티고틴 함유 경피흡수제제를 제조할 수 있게 한다.
혼합되는 결정방지제의 양은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 약물함유 점착제층의 건조 후 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량%일 수 있다. 더 바람직하게는 0.3 내지 8 중량%일 수 있다.
올레인산이 10 중량%를 초과하는 경우 오일상의 올레인산이 물성에 영향을 주어 패치 제조가 되지 아니할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 약물 함유 점착제층은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 1 내지 20 중량%이며 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제가 60 내지 90중량%인 것이 바람직하며, 결정방지제는 올레인산이 가장 바람직하며 그 함량은 0.01 내지 10 중량%가 바람직하다.
따라서 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 20 중량% 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량% 및 올레인산 0.01 내지 10 중량%를 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 경피흡수제제는 유효 약물 성분으로 로티고틴을 포함하며, 피부 첩부 방식으로 간편하게 약물을 인체 내로 투여할 수 있으며, 약효를 장시간 꾸준히 지속시킬 수 있다. 또한 결정방지제를 포함할 경우, 로티고틴이 결정화 되지 않아, 장기간 안정적으로 보관이 가능하다.
나아가 활성물질 함유 매트릭스층은 증점제(thickeners), 응집 촉진 부가제(cohesion-promoting additives), 안정화제(stabilizers), 충전제(fillers), 피부투과촉진제(permeation enhancers) 및 유사한 부가물들을 함유할 수 있다. 상기 목적에 적합한 물질은 당업자에게 공지되어 있다.
상기 피부투과촉진제는 약물의 피부투과를 촉진하기 위한 것으로, 예를 들어 hydrophilic organic solvent, aprotic solvent, fatty acid, fatty alcohol, fatty acid ester, pyrrolidone, essential oil, surfactant, phospholipids등을 사용할 수 있다.
실질적으로 방수성인 지지층 및 제거 가능한 보호층에 사용될 수 있는 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 지지층으로는 염화 폴리비닐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오스 유도체 및 다른 물질과 같은 거의 다른 내피부성(skin-tolerable) 플라스틱이외에 특정 강도와 확산에 대한 내성을 특징으로 하는 폴리머필름 특히 폴리에스테르가 적합하다. 특별한 경우에 지지층에는 이산화 실리콘, 이산화 알루미늄 또는 당업자에게 공지된 유사한 물질과 같은 확산 방지 부가물 또는 금속으로 증착(vapour-deposited)한 부가층을 제공할 수 있다. 외관 향상을 위해 지지층 외부에 피부색 니스칠을 하거나 일정한 처리를 할 수 있다. 선택된 물질의 강도와 침투성에 따라 지지층 필름의 두께는 보통 8 내지 80㎛이지만 특별한 목적인 경우 상기 두께보다 두껍거나 얇게 조정될 수 있다.
패치의 도포에 앞서 제거되는 박리층은 바람직하게 폴리에스테르 (예를들어 테레프탈렌 폴리에틸렌 필름)로 만들어진다. 그러나 염화폴리비닐, 에틸렌-비닐 아세테이트, 비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 내피부성(skin-tolerable)플라스틱도 사용될 수 있다. 특별한 경우 이산화실리콘, 산화알루미늄과 같은 확산방지 부가물 또는 금속으로 증착(vaporization)될 수 있다. 어떤 경우든지 구성물이 쉽게 분리가능하게 유지되도록하기 위해 접착 매트릭스와 접하고 있는 쪽에 예를 들어 실리콘 또는 플루오르를 함유한 플라스틱과 같은 비접착물질(dehesive materials)을 표면코팅에 제공하는 것이 필요하다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 패치제, 액제, 연고제 등으로 제형화가 가능하며, 바람직하게는 패치제로 제형화 할 수 있다.
또한 본 발명은
(a) 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계;
(b) 상기 (a)단계의 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 혼합거하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함유 점착제층을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 약물함유 점착제 층을 지지층과 합지하는 단계;
를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법을 제공한다.
(a) 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계;
상기 (a) 단계는 경피흡수제제를 제조하기 위해 로티고틴 염기를 유기용매에 용해시키는 단계이다.
상기 유기용매는 이에 한정하지는 않지만, 탄소수 1 내지 6의 알콜, 펜탄, 헥산, 데칸(decane), 트리메틸펜탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 1-펜텐, 디이소부틸렌, 자일렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, 1-클로로프로판, 2-클로로프로판, 브로모에탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 에테르, 에틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 클로로포름, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 사염화탄소, 이황화탄소(carbon disulfide), 디에틸설피드(diethyl sulfide), 4-메틸-2-프로파논, 테트라히드로퓨란, 2-부타논, 1-니트로프로판, 1,4-디옥산(dioxane), 디메틸설폭시드, 아닐린, 디에틸아민, 아세토니트릴, 피리딘, 에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알콜일 수 있다. 가장 바람직하게는 에탄올이다.
로티고틴 염기와 유기용매의 중량비율은 1:1 내지 1:10 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:5 이다.
(b) 상기 (a)단계의 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 혼합하는 단계;
상기 (b) 단계는 로티고틴을 녹인 용액에 점착제를 혼합하는 단계이다. 이때, 결정방지제를 함께 혼합할 수 있다.
점착제의 성분 및 혼합 비율, 결정방지제의 성분 및 비율에 관해서는 상기 경피흡수제제에서 설명한 바와 동일하다.
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함유 점착제층을 형성하는 단계; 및
상기 (c) 단계는 약물 함유 점착제층을 형성하기 위해, (b) 단계에서 제조된 로티고틴 및 점착제를 함유하는 물질을 박리층에 도포한 후 건조시키는 단계이다. 건조과정에서 로티고틴 용해에 사용된 유기용매는 증발된다. 건조는 70 내지 120℃의 온도에서 1분 내지 60분간 건조시키는 것이 적당하다.
박리층에 로티고틴이 포함된 점착제를 도포할 시에, 로티고틴이 단위면적(1cm2)당 0.1 내지 10mg 포함되도록 도포하는 것이 바람직하다. 더 바람직한 로티고틴의 양은 0.1 내지 5mg 일 수 있다. 박리층으로 사용할 수 있는 물질에 대한 것은 경피흡수제제에서 설명한 바와 같다.
(d) 상기 약물 함유 점착제층을 지지층과 합지하는 단계;
상기 (d) 단계는 박리층이 붙지 않은 약물 함유 점착제층의 노출된 면에 지지층을 합지하는(부착하는) 단계이다. 지지층은 경피흡수제제에서 설명한 바와 같다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 지방산으로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴의 피부투과성이 높기 때문에 보다 효율적으로 로티고틴의 약리작용을 도와주고, 보관기간동안 결정발생이 억제되어 파킨슨 병 또는 흔들다리증후군의 치료에 효과적이다.
도 1은 실시예 a와 비교예의 피부투과성을 측정한 결과이다.
도 2는 실시예 a와 비교예의 결정 형성을 관찰한 결과이다.
도 3은 실시예 1 내지 6의 결정 형성을 관찰한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
로티고틴을 함유한 경피흡수제제의 제조
하기 표 1에 따라 로티고틴 경피제를 제조하였다. 여기서 스티렌 점착제는 용매에 용해되어 있는 형태로 제공되므로 실제 고형분 함량을 측정하여 보정하여 첨가한다.
점착제 Durotak 제품번호 87-6911 87-611A
실시예 a 실시예 b 실시예 c 비교예
약물-함유 점착층 활성성분 로티고틴 염기(g) 0.3 0.3 0.3 0.3
용매 에탄올 (g) 0.6 0.6 0.6 0.6
점착제 스티렌 점착제 (g) 2.5 5.0 7.5 2.5
상기 표1의 성분 및 함량에 따라 로티고틴 염기와 에탄올을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 스티렌계 점착제를 가하여 최소 10분 이상 교반한 뒤 실온에 방치하여 기포가 빠질 때까지 기다린다. 그 후, 실리콘 코팅된 PET 필름에 로티고틴이 단위면적(1cm2)당 4.5mg 포함되도록 도포하여 80 ℃ 오븐에서 20분간 건조시킨 후 지지 필름(backing film)과 합지한다.
상기 표 1에서 실시예와 비교예의 차이는 스티렌 점착제의 종류인데, 실시예에서 사용한 Durotak 87-6911은 점착부여제(tackifier)가 탄화수소 수지이고, 비교예에서 사용한 Durotak 87-611A는 로진 에스터 수지이다. 상기 두 점착제의 공통적인 기본 점착물질은 Styrene-Butadiene-Styrene(SBS) 및 Styrene-Butadiene의 스티렌계 블록 코폴리머이다.
< 실험예 1>
피부투과도 테스트
실시예 a와 비교예의 시험관내 피부투과도를 프란즈 셀(Franz cell, vertical diffusion cell)을 사용하여 평가하였다. 상기 투과도 평가는 각각의 경피흡수제제를 각각 1 cm2의 크기로 성형하여 인간 피부(human cadaver skin) 위에 고정시킨 후 피부를 통화여 확산된 검액을 시간마다 자동 채취하였다. 프란즈 셀의 내부온도는 32.0 ± 0.5 ℃로 하였으며, 시험액은 pH 7.4의 인산완충용액을 사용하였다. 검액 채취시간은 2, 4, 8 12, 18, 24 시간이며 채취된 검액은 고성능액체크로마토그래피를 통해 분석하였다. 결과는 도 1에 표시하였다.
상기 도 1에서 실시예 a의 피부투과도가 비교예보다 유의적으로 높음을 알 수 있다. 따라서 로티고틴 경피흡수제제를 제조할 때 스티렌계 점착제를 사용할 시에는, 탄화수소 수지를 점착부여제로 사용하는 것이 적당하다는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2>
결정 형성 관찰
실시예 a와 비교예를 10 cm2의 크기로 성형하여 페트리디쉬에 넣고 40 ℃ 상대습도 75 % 가속시험조건에서 보관하며 4주 후 결정석출 결과를 디지털 카메라로 촬영한 사진은 도 2에 표시하였다.
상기 도 2에서도 실시예 a의 경우, 비교예보다 형성된 결정이 매우 적음을 확인할 수 있다. 따라서 로티고틴 약물을 사용할 때, 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 쓸 경우, 결정이 적게 형성되기 때문에 결정 방지제를 적게 사용할 수 있다.
< 실시예 2>
결정방지제를 추가 첨가한 경피흡수제제의 제조 및 피부투과도 평가
<2-1> 경피흡수제제 제조
하기 표 2의 조성에 따라 약물을 포함한 구조의 경피 흡수제제를 제조하였다. 사용한 점착제는 Durotak 87-6911(점착부여물질 : 탄화수소 수지) 이고, 결정방지제는 지방산, 고분자 물질을 선정했는데, 지방산 대표 물질로 올레산(Oleic acid), 고분자 대표 물질로 폴리-비닐 피롤리돈(poly-vinyl pyrrolidone)을 사용했다.
실시예 1 2 3 4 5 6
약물-함유
점착층		 활성성분 로티고틴 염기(g) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
용매 에탄올 (g) 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
점착제 스티렌 점착제 (g) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
결정방지제 0.1 0.05 0.01 0.1 0.05 0.01
결정방지제 종류 올레산 폴리 비닐 피롤리돈
상기 표 2의 성분 및 함량에 따라 로티고틴 염기와 에탄올을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 결정방지제를 첨가한다. 이후 제조방법은 실시예 1과 동일하다.
<2-2> 결정 형성 관찰
상기 표 2의 경피흡수제제를 10 cm2의 크기로 성형하여 페트리디쉬에 넣고 40 ℃ 상대습도 75 % 가속시험조건에서 보관하며 결정석출을 눈으로 관찰하고 결정석출 정도를 X - △ - ○ - ◎(X : 결정 석출 없는 것, ◎ : 결정 석출 매우 많은 것)의 도형으로 표시하여 하기 표 3에 정리하였고, 또한 디지털 카메라를 통해 촬영하여 도 3에 정리하였다.
보관기간 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
1주 X X X X X
2주 X X X
4주 X
상기 표 3과 도 3에서 지방산(올레산)을 결정방지제로 사용한 실시예 1 내지 3이 고분자 물질(폴리 비닐 피롤리돈)을 사용한 실시예 4 내지 6보다 결정이 적게 형성되었음을 알 수 있다. 따라서 지방산을 결정방지제로 사용하는 것이 더 적절하다고 판단된다.
따라서, 본 발명은 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 및 지방산으로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴의 피부투과성이 높기 때문에 보다 효율적으로 로티고틴의 약리작용을 도와주고, 보관기간동안 결정발생이 억제되어 파킨슨 병 또는 흔들다리증후군의 치료에 이용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (19)

  1. 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 점착제는 60 내지 90 중량%, 약물은 1 내지 20 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 점착제는 60 내지 90 중량%, 약물은 1 내지 20 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 결정방지제는 지방알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 결정방지제인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 결정방지제는 지방산인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 지방산은 올레인산을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  8. 제5항에 있어서, 상기 결정방지제는 점착제층의 0.01 내지 10중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  9. 제5항에 있어서, 상기 결정방지제는 점착제층의 0.3 내지 8중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  10. 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 지방산으로 구성된 결정방지제 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제로 구성된 약물 함유 점착제층, 지지층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약물 함유 점착제층은 점착제층의 전체 중량에 대하여 점착제는 60 내지 90 중량%, 약물은 1 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 지방산은 올레인산을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 올레인산은 점착제층의 전체중량에 대하여 0.01 내지 10중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  14. 제12항에 있어서, 상기 올레인산은 점착제층의 전체중량에 대하여 0.3 내지 8중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  15. 로티고틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 20 중량% 및 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제 60 내지 90중량% 및 올레인산 0.01 내지 10 중량%를 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 경피흡수제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 점착제층은 선택적으로 증점제(thickeners), 응집 촉진 부가제(cohesion-promoting additives), 안정화제(stabilizers), 충전제(fillers), 피부투과촉진제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부가물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  17. (a) 유기용매에 로티고틴 염기를 용해시키는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 용액에 탄화수소 수지를 포함하는 스티렌계 점착제를 혼합하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 제조된 물질을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함유 점착제층을 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 약물 함유 점착제층을 지지층과 합지하는 단계;
    를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 (a) 단계의 유기용매는 C1 내지 C6의 알콜인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 결정방지제를 함께 혼합하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 제조방법.
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