ES2263999T3

ES2263999T3 - Tts para fusion en caliente destinado a la administracion de rotigotina.

Info

Publication number: ES2263999T3
Application number: ES03750403T
Authority: ES
Inventors: Armin Breitenbach; Hans-Michael Wolff
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH; Schwarz Pharma AG
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH; UCB Pharma GmbH
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2023-07-29
Also published as: US20050260254A1; CY1105138T1; CA2494361A1; EP1492517A2; DE10234673A1; WO2004012721A2; KR101041512B1; WO2004012721A3; RU2005105684A; NO20050835L; PL374852A1; CN100574755C; AU2003269859A1; DE50303201D1; US9186335B2; ATE324875T1; MXPA04012150A; CA2494361C; EP1492517B1; JP2006508908A

Abstract

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) que comprende una matriz adhesiva con un cierto contenido de sustancia activa, que contiene la sustancia activa rotigotina ((-)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol), caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, consistiendo el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente en un adhesivo de contacto o en una mezcla de diferentes adhesivos de contacto o en una mezcla de un adhesivo de contacto con un plastificante, y teniendo éste a 160ºC una viscosidad dinámica de a lo sumo 100 Pa.s.

Description

TTS para fusión en caliente destinado a la administración de rotigotina.

El invento se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS, de Transdermales Therapeutisches System) que contiene una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, en el que la sustancia activa rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol) está dispersa o bien parcial o totalmente disuelta.

El invento se refiere además a un procedimiento para la producción de un TTS, que comprende una matriz adhesiva que contiene rotigotina como sustancia activa, caracterizado porque los componentes de la matriz adhesiva, antes de revestir y estratificar, se funden sin disolventes a unas temperaturas comprendidas entre 70 y 200ºC y de manera preferida entre 120 y 160ºC.

Finalmente, la solicitud de patente se refiere a la utilización de rotigotina para la producción de la matriz adhesiva de un TTS según el procedimiento de fusión en caliente.

A partir del estado de la técnica se describen diferentes sistemas transdérmicos y procedimientos para su producción.

El documento de patente alemana DE 198.14.083 describe un procedimiento para la producción de sistemas transdérmicos con bases libres de sustancias activas, las cuales se ponen en libertad in situ a partir de las correspondientes sales de sustancias activas mediante reacción con un metal alcalino de carácter básico.

El documento de patente de los EE.UU. US 5.658.975 describe adhesivos de siliconas, capaces de fundirse en caliente, con ceras de poliéteres siloxilados como aditivos.

El documento de patente europea EP 0.305.756 divulga unos TTS de fusión en caliente, los cuales contienen adhesivos de fusión en caliente con una temperatura de tratamiento de 40-80ºC.

El documento US 5.246.997 se refiere a un procedimiento para la producción de adhesivos de siliconas capaces de fundirse en caliente.

El documento EP 524.775 describe adhesivos de siliconas sensibles a la presión capaces de fundirse en caliente, los cuales comprenden una mezcla de (i) resinas de silicatos, (ii) un líquido de silicona y (iii) una cera de alquil-metil-siloxano, realizándose que la mencionada cera disminuye la viscosidad dinámica de la composición adhesiva a unas temperaturas menores o iguales que 200ºC.

A partir del estado de la técnica se conocen también diferentes TTS para la administración de rotigotina.

El documento de solicitud de patente internacional WO 94-07468 divulga un sistema que contiene una sal de sustancia activa en una matriz bifásica. La matriz bifásica consiste en un polímero hidrófobo con un silicato dispersado en él, para la recepción de la sal hidrófila de medicamento, utilizándose adicionalmente disolventes orgánicos. La producción de la matriz se efectúa mediante desecación de la dispersión a 70ºC. El contenido de rotigotina en la matriz es de 2-5% en peso.

Sin embargo, este sistema tiene una serie de desventajas:

(1): La producción se efectúa en múltiples etapas y es costosa. La sal de la sustancia activa se debe disolver en agua o en una mezcla acuosa de disolventes, luego mezclar con el silicato, a continuación reunir con un emulsionante, para emulsionar finalmente la solución acuosa con el polímero disuelto en un disolvente orgánico - usualmente heptano, acetato de etilo o tolueno -, p.ej. en un adhesivo de silicona. La resultante emulsión es difícil de manipular.

(2): Se utilizan disolventes orgánicos, los cuales se deben eliminar de nuevo totalmente al realizar la producción del TTS, con el fin de garantizar una suficiente estabilidad en almacenamiento y propiedades reproducibles de liberación del TTS e impedir irritaciones de la piel. De esta manera, se aumentan los costos de producción. El procedimiento es de realización discontinua hasta llegar a la etapa de la masa de adhesivo que contiene sustancias activas.

(3): El trato con disolventes orgánicos exige precauciones elevadas de seguridad, con el fin de impedir una contaminación del medio ambiente y de los colaboradores que se ocupan de la producción del TTS. Los dispositivos para la recuperación y separación de los disolventes, las medidas de protección para el personal y las medidas para evacuar los disolventes, son caros/as en cuanto a costos.

(4): La carga con sustancia activa está limitada, por una parte, por la solubilidad de la rotigotina en el respectivo sistema de disolventes. Por otra parte, al eliminar los disolventes durante la producción tiene lugar un aumento de la concentración, en cuyo caso se puede llegar a una sobresaturación del sistema de matriz con la sustancia activa y a una indeseada formación de cristales. También de esta manera está limitada la cantidad máxima de sustancia activa, que se puede incorporar en la matriz. Una baja carga con la sustancia activa, a su vez, limita la capacidad de liberación de la matriz por unidad de tiempo y/o su tiempo de vida funcional a causa de un prematuro vaciado de la sustancia activa.

(5): El grosor de matriz, que se puede conseguir en una etapa de producción, está limitado a un grosor de aproximadamente 100 \mum (que corresponde a aproximadamente 100 g/m^{2}), con el fin de garantizar una total eliminación del disolvente necesario para la producción en el proceso de desecación. Si se necesitan unas matrices adhesivas con un grosor de más que aproximadamente 100 \mum, entonces éstas deberían ser constituidas en varias capas parciales. Esto, sin embargo, es caro y aumenta los costos.

(6): El silicato, y respectivamente el dióxido de silicio, que queda en el parche constituye una barrera de difusión para la sustancia activa, que puede influir negativamente sobre la liberación de la sustancia activa. Además, se influye sobre la absorción de agua por el parche. Una formación de poros, mediante extracción por disolución de componentes solubles en agua de la matriz junto a la interfase con la piel, puede conducir a una liberación mal controlable de la sustancia activa.

El documento WO 99/49852 describe un TTS con rotigotina en forma de la base libre, que contiene un sistema de adhesivo de contacto, que se basa en un acrilato o una silicona. En el caso de la producción de ambos sistemas se utilizan asimismo disolventes, los cuales deben ser eliminados de nuevo durante la producción, lo cual está vinculado con las desventajas y limitaciones que se describen dentro de los puntos (2)-(5).

En lo que se refiere a la carga y la liberación de rotigotina, las dos matrices descritas en el documento WO 99/49852 tienen además las siguientes desventajas:

Matrices de siliconas: Partiendo de una emulsión o solución que contiene una sustancia activa, es posible una carga de la matriz con aproximadamente 15% en peso de rotigotina. Para la capacidad de carga de matrices de silicona con la sustancia activa están establecidos por lo tanto ciertos límites. Una elevación de la carga con rotigotina, p.ej. para la producción de parches para varios días, es posible solamente mediante la aplicación de capas adicionales de matriz, lo cual sin embargo exige varias fases de trabajo y hace que la producción sea más costosa y más cara.

Matrices de acrilatos: Las matrices de acrilatos pueden ser cargadas, mediante revestimiento con disolventes, con hasta aproximadamente 40% en peso de rotigotina. A la más elevada capacidad de recepción de la matriz para rotigotina se opone en los casos de estas matrices, sin embargo, una capacidad disminuida de entrega a la piel, a causa de un coeficiente de reparto de la sustancia activa, que es más desfavorable en comparación con sistemas de siliconas. Con el fin de conseguir suficientes niveles de rotigotina en plasma a partir de tales sistemas, se necesitan, por una parte, unas cargas muy altas. Por otra parte, unas proporciones relativamente altas de sustancia activa permanecen en el parche después de la utilización, lo cual eleva los costos de producción de tales sistemas y es indeseado por razones de la seguridad con medicamentos.

Una misión del presente invento fue por lo tanto poner a disposición un TTS con rotigotina, que evite las desventajas y limitaciones que están vinculadas con la utilización de disolventes. En particular, el TTS con rotigotina debería presentar una flexibilidad lo más grande que sea posible al cargarse con rotigotina, incluso en cantidades mayores, y poner en libertad la rotigotina en una cantidad relevante terapéuticamente.

Los problemas antes mencionados se resolvieron poniendo a disposición por primera vez un TTS con una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, el cual está caracterizado porque la matriz adhesiva se había producido por el procedimiento de fusión en caliente, de manera tal que la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, en el que la sustancia activa rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol) está dispersa o bien disuelta parcial o totalmente.

Figuras

Las Figuras 1a y b muestran comparaciones de la penetración (permeación) de rotigotina a través de la piel de un ratón (HMS) a partir de un TTS de silicona de fusión en caliente con un TTS de silicona basado en un disolvente. La Figura 1a muestra la liberación a partir de un TTS con un contenido de rotigotina en cada caso de 9% en peso. La Figura 1b muestra la influencia de la carga más alta con rotigotina sobre la penetración de rotigotina a través de la piel de un ratón, a partir de un TTS de fusión en caliente.

La Figura 2 muestra la influencia del contenido de cera sobre la penetración de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de silicona de fusión en caliente, con una carga constante de sustancia activa de 9% en peso.

Las Figuras 3a y b muestran la influencia de la carga con rotigotina sobre la penetración de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, en presencia de 15% de una cera (3a) o bien de 5% de una cera (3b).

La Figura 4 muestra la influencia del peso de la matriz sobre la penetración de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona.

Las Figuras 5a y b muestran la influencia del contenido del componente de fase interna (PVP) sobre la penetración acumulada (5a) y respectivamente lineal (5b) de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de fusión en caliente. La Figura 5c muestra la influencia de la concentración de un PEO sobre la penetración de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona.

La Figura 6a muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ser humano a partir de un TTS de silicona de fusión en caliente a lo largo de 72 horas, en comparación con un TTS de silicona basado en un disolvente. La Figura 6b muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ser humano a partir de un TTS de silicona de fusión en caliente a lo largo de 7 días. La Figura 6c muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ser humano a partir de un TTS de silicona de fusión en caliente con 5% de ozoquerita o 5% de ceresina a lo largo de 7 días.

La Figura 7 muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de fusión en caliente con diferentes adhesivos capaces de fundirse en caliente.

La Figura 8 muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, que se ha producido en un extrusor, con diferentes componentes de fases internas y con un contenido de rotigotina de 9%.

La Figura 9 muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de TTS de fusión en caliente basados en un EVA, producidos en un extrusor, con diferentes contenidos de rotigotina. La Figura 9a muestra la penetración acumulada de rotigotina a través de la piel de un ser humano a base de un TTS de fusión en caliente basado en un EVA, en comparación con un TTS de silicona basado en un disolvente.

La Figura 10 muestra un ejemplo de la constitución de un TTS con una matriz adhesiva (1) con un cierto contenido de una sustancia activa, con una capa trasera (2) que es inerte para los componentes de la matriz adhesiva, y con una lámina protectora (3) que se ha eliminar antes del uso.

Descripción del invento

De modo sorprendente, se comprobó que la rotigotina se puede elaborar excelentemente según el procedimiento de fusión en caliente, es estable en el caso de un calentamiento durante breve tiempo a unas temperaturas hasta de por lo menos 160ºC, se puede incorporar de una manera homogénea en las matrices producidas mediante procedimientos de fusión en caliente, y se libera de una manera continua y a una velocidad terapéuticamente deseada a partir de las matrices de fusión en caliente.

En particular, se comprobó de un modo sorprendente por los inventores que la rotigotina sensible a la oxidación, permanece estable en el procedimiento de fusión en caliente, incluso cuando se calienta a unas temperaturas situadas en torno a 160ºC. Aún cuando la rotigotina, a unas temperaturas más altas en una atmósfera que contiene oxígeno, tiene tendencia a la descomposición por oxidación, se manifiesta sorprendentemente estable en la masa fundida caliente de adhesivo y se presenta en la matriz en un grado de pureza que es regularmente superior a 98%, por lo general superior a 99% (medido a 220 nm y 272 nm por HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento); véanse las Tablas 2, 3 y 4).

De manera preferida, la rotigotina se incorpora en una forma sólida en la masa fundida homogeneizada de matriz, de manera tal que la rotigotina se funde tan sólo cuando está en la matriz caliente. Después de una breve homogeneización, la matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina se enfría de nuevo, por lo que la rotigotina está sometida a una carga térmica por lo general durante menos de 5 minutos, de manera preferida durante menos de 4, menos de 3 minutos o incluso menos de 1 minuto. Después de esto, la rotigotina se presenta en la masa fundida solidificada. Durante este proceso, la rotigotina está ampliamente protegida con respecto a influencias críticas del medio ambiente (luz, oxígeno).

Los TTS, producidos de este modo mediante procedimientos de fusión en caliente, permiten una alta carga de la rotigotina, con hasta más de 40% en peso, referido al peso de la matriz.

En total, los TTS producidos conforme al invento mediante procedimientos de fusión en caliente, presentan una serie de ventajas en comparación con los TTS basados en disolventes, que son conocidos a partir del estado de la técnica:

\bullet: Puesto que la rotigotina se puede incorporar directamente en la masa fundida de un adhesivo, desaparecen los problemas debidos a los disolventes al realizar la elaboración de concentraciones más altas de sustancias activas. Como consecuencia, se pueden incorporar en el TTS de una manera sencilla unas concentraciones de rotigotina (hasta más de 40% en peso) esencialmente más altas que las que se presentan en el procedimiento basado en un disolvente, sobre la base de una silicona, donde ya no se pueden incorporar en forma de una solución unas concentraciones de rotigotina de más que aproximadamente 15% en peso. Esto hace posible la incorporación de unas cantidades sorprendentemente altas de rotigotina, incluso en el caso de matrices relativamente delgadas y solamente en una fase de trabajo.

\bullet: El grosor de capa se puede hacer variar dentro de un amplio intervalo. Por consiguiente, es posible sin problemas también la producción de matrices con un peso de más que 100 g/m^{2} y también de más que 200 g/m^{2} en una sola fase de trabajo. De esto se deduce que, en combinación con la más alta concentración de rotigotina, se puede alcanzar un contenido de rotigotina en la matriz de TTS de hasta 8 mg/cm^{2} o incluso por encima de este valor. Al contrario de esto, con el TTS de silicona, producido con el procedimiento basado en un disolvente, no es posible una carga con rotigotina de más que aproximadamente 1,5 mg/cm^{2} en una etapa de producción.

\bullet: El empleo, la eliminación, la recuperación y la combustión posterior de disolventes orgánicos, así como las precauciones de seguridad vinculadas con todo esto, desaparecen en el caso de la producción de los TTS.

\bullet: La tecnología de fusión en caliente permite una producción continua de la matriz de TTS, comenzando con la pesada de sus componentes individuales, hasta llegar a la estratificación. Una realización tal del proceso ofrece en lo esencial las siguientes ventajas:

\blacklozenge: Los tiempos del proceso se acortan de una manera considerable.

\blacklozenge: La magnitud de las cargas se puede establecer a lo largo de la duración de funcionamiento de la instalación de producción. Se evita con esto un cambio a instalaciones mayores, con los problemas de aumento de escala (en inglés scale-up) y/o con el gasto adicional para validación, que se vinculan con esto.

\bullet: Una producción conforme a la GMP (buena práctica de producción) se puede efectuar en instalaciones compactas con pequeña dedicación de espacio.

\bullet: Mediante la utilización de un apropiado plastificante, p.ej. una cera, y/o la incorporación opcional de una fase interna, se puede conseguir además un retardo de la liberación de rotigotina a partir de la matriz adhesiva. En el caso de una estructuración correspondiente del TTS, esto hace posible la producción de TTS que liberan rotigotina durante un período de tiempo de varios días, p.ej. durante 5, 6 ó 7 días, de un modo continuo en una cantidad relevante terapéuticamente.

Un objeto del invento es, por lo tanto, un sistema terapéutico transdérmico (TTS), que contiene una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, que está caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente.

Un objeto adicional del invento es un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que contiene una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, que está caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, en el que la sustancia activa rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol) está dispersa o bien disuelta parcial o totalmente.

En otra forma de realización del invento, la matriz adhesiva capaz de fundirse en caliente contiene, en lugar de rotigotina, un profármaco de rotigotina, es decir un compuesto, p.ej. un éster, que es desdoblado y respectivamente metabolizado en el cuerpo del paciente, p.ej. mediante esterasas en la sangre o en la piel, en una cantidad terapéuticamente efectiva, para dar rotigotina. De manera preferida, el profármaco debería liberar en tal caso tanta cantidad de rotigotina, que se alcanzase una concentración en régimen permanente (en inglés steady-state) terapéuticamente efectiva de rotigotina en el plasma. Tales concentraciones están situadas de manera preferida entre 0,05 y 20 ng/ml, de manera especialmente preferida entre 0,1 y 10 ng/ml, y de manera muy especialmente preferida entre 0,2 y 5 ng de rotigotina/ml de plasma.

Un objeto adicional del invento es un TTS con una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, producida según el procedimiento de fusión en caliente, habiendo sido producida la matriz adhesiva incorporando la rotigotina en forma fundida o, preferentemente, en forma sólida en la masa fundida caliente a 70-200ºC, exenta de disolventes, de la matriz adhesiva. De manera preferida, la rotigotina se incorpora en una masa fundida exenta de disolventes, que está caliente a 100-170ºC, de manera especialmente preferida a 120-160ºC y de manera muy especialmente preferida a 130-150ºC, y que se elabora y enfría en el transcurso de 5 minutos, de manera preferida en el transcurso de 3 minutos, 2 minutos o, de manera especialmente preferida, en el transcurso de a lo sumo 1 minuto, después de haber añadido la rotigotina.

Como "sistema terapéutico transdérmico" se entiende en este contexto una formulación farmacéutica o un dispositivo, que se adecua para la administración transdérmica de una sustancia activa a través de la piel de un mamífero, en particular a través de la piel de un ser humano, en una cantidad terapéuticamente relevante.

Como "procedimiento de fusión en caliente" se entiende en este contexto el hecho de que para la fusión de los componentes de la matriz adhesiva, en particular para la fusión del adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, así como de la fase interna opcionalmente presente, se emplea energía térmica, por lo que se puede prescindir del empleo de disolventes para la producción de la matriz adhesiva. Como "procedimiento de fusión en caliente" se incluye en esta solicitud también una variante de procedimiento, en la que se trabaja a unas temperaturas situadas por debajo del punto de fusión de la rotigotina, por lo que la rotigotina se presenta en forma sólida en la masa fundida de adhesivo.

Como "exento de disolvente" se entiende en esta solicitud el hecho de que para la producción de la matriz adhesiva no se tiene que utilizar ningún disolvente, que deba de ser eliminado de nuevo en el transcurso del procedimiento de producción.

Como "adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente" se entiende en este contexto un adhesivo de contacto que, al aplicarse sobre la piel, es sensible a la presión y que se puede elaborar según el procedimiento de fusión en caliente a unas temperaturas de procedimiento de 70ºC a 200ºC, de manera preferida de 100ºC a 170ºC, de manera especialmente preferida de 120ºC a 160ºC y de manera preferida muy especialmente a unas temperaturas entre 130ºC y 150ºC. En tal caso, el "adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente" puede consistir en un adhesivo de contacto, o en una mezcla de diferentes adhesivos de contacto, que por sí solo/a es capaz de fundirse en caliente. Alternativamente, el "adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente" puede comprender también una mezcla de un adhesivo de contacto con un apropiado plastificante.

De manera preferida, tales adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente tienen a 160ºC, y en particular a unas temperaturas comprendidas entre 130ºC y 150ºC, una viscosidad dinámica de a lo sumo 150 Pa.s, de manera preferida de a lo sumo 120 Pa.s, de manera especialmente preferida menor que 100 Pa.s, de manera muy especialmente preferida menor que 80 Pa.s o incluso menor que 60 Pa.s.

Adhesivos de contacto, que por sí solos no son capaces de fundirse en caliente, son por ejemplo adhesivos de siliconas usuales en el comercio. Los adhesivos de siliconas son demasiado viscosos, es decir tienen una viscosidad dinámica situada por encima de 150 Pa.s, a las temperaturas de elaboración antes mencionadas.

En la bibliografía de patentes se describieron diferentes procedimientos para hacer apta para la fusión en caliente la viscosidad de adhesivos de siliconas, mediante la adición de aditivos apropiados (plastificantes). Ejemplos de tales plastificantes para siliconas son monolaurato de glicerol o acetato de laurilo, como se describen en el documento EP 835.136, ceras de la fórmula R-C(O)-OR', como se describen en el documento EP 360.467, ceras de alquil-metil-siloxanos, como se describen en el documento EP 524.775, ceras de poliéteres siloxilados, como se describen en el documento EP 663.431, o ceras orgánicas, como se describen en el documento en el documento de revisión de patente de los EE.UU. US RE 36.754.

Los plastificantes se añaden al adhesivo de silicona por lo general en una proporción de 1-30% en peso, referida a la mezcla global de la mezcla de adhesivos capaces de fundirse en caliente. Plastificantes preferidos son ceras orgánicas, tal como se describen en el documento US RE 36.754, p.ej. ozoquerita, ceresina, una parafina, candelila, carnauba, cera de abejas o mezclas de estas ceras, siendo muy especialmente preferidas ozoquerita y ceresina.

Adhesivos de contacto de siliconas capaces de fundirse en caliente, previamente producidos, en especial mezclas de adhesivos de contacto de siliconas con ceresina u ozoquerita, se pueden adquirir de la entidad Dow Corning, Michigan. Por medio de la adición de 10% en peso de ceresina a un adhesivo de contacto de silicona, se consiguió por ejemplo disminuir la viscosidad dinámica de la resultante mezcla de adhesivos de contacto. a una temperatura de elaboración de 160ºC, desde más que 150 Pa.s hasta menos de 50 Pa.s. Una mezcla tal de adhesivos de contacto basados en siliconas se puede elaborar bien en el procedimiento de fusión en caliente, en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 200ºC y en particular en el intervalo comprendido entre 120ºC y 160ºC.

De manera sorprendente, se comprobó que los adhesivos de contacto de siliconas, capaces de fundirse en caliente, son excelentemente apropiados para la administración de rotigotina por vía transdérmica.

Un objeto del invento es, por lo tanto, un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que contiene una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, que está caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, en el que está dispersa la sustancia activa rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol), conteniendo el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente una apropiada mezcla a base de un adhesivo de contacto basado en silicona y por lo menos un plastificante.

Un aspecto adicional del invento es un TTS que comprende una matriz adhesiva, la cual comprende a su vez:

(a) 50-99% en peso de una mezcla de adhesivos de contacto, que consiste en

(i): 70-99% en peso de un adhesivo de silicona resistente a las aminas,

(ii): 1-30% en peso de un apropiado plastificante,

(b) 1-40% en peso de rotigotina o un profármaco de rotigotina.

En una forma preferida de realización del invento, el mencionado adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, basado en una silicona, consta

(a) en un 70-99% en peso, de un adhesivo de silicona resistente a las aminas, y

(b) en un 1-30% en peso, de manera preferida en un 3-15% en peso, y de manera muy preferida en un 4-10% en peso, de una cera orgánica, que está seleccionada de manera especialmente preferida entre el conjunto formado por ozoquerita, ceresina, una parafina, candelila, carnauba, cera de abejas o mezclas de estas ceras, prefiriéndose muy especialmente ozoquerita y en particular ceresina.

La Figura 1a muestra que un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, constituido de una manera tan sencilla, conduce a unas velocidades de penetración in vitro de rotigotina, que son comparables con las del TTS de silicona basado en un disolvente, terapéuticamente efectivo, conocido a partir del estado de la técnica.

La Figura 1b muestra que, en el caso de una carga correspondientemente alta del TTS de silicona de fusión en caliente, se pueden conseguir unas velocidades de flujo (caudales) que se sitúan manifiestamente por encima de las velocidades que se presentan con los parches de siliconas basados en disolventes, clínicamente efectivos, conocidos a partir del estado de la técnica.

Como "TTS de fusión en caliente" se entiende en esta solicitud de patente un TTS cuya matriz adhesiva se había producido según el procedimiento de fusión en caliente, es decir por fusión sin disolventes de los adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente, así como eventualmente de otros componentes.

De manera sorprendente, se encontró que la adición de una cera, en particular de ceras orgánicas, tales como ceresina u ozoquerita, tiene una cierta influencia también sobre la penetración in vitro de rotigotina a través de la piel de un ratón desde el TTS de silicona de fusión en caliente. Como puede observarse a partir de la Figura 2, la velocidad de penetración de la rotigotina disminuye con una concentración creciente de la cera. Esto se puede explicar con una distribución parcial de rotigotina en la cera y con un efecto de retardación que está vinculado con esto.

Esta propiedad de la cera tiene importancia en particular en el caso del desarrollo de un TTS, que está concebido para su utilización a lo largo de varios días, p.ej. a lo largo de 7 días. Tal parche para varios días exige una alta carga con rotigotina, con el peligro de la excesiva liberación de rotigotina al comienzo de la fase de aplicación (del inglés dose-dumping = vaciado brusco de dosis). Por lo tanto es oportuno incorporar en el TTS un componente que regule la liberación de la sustancia activa. Éste puede ser una membrana aplicada sobre la cara inferior de la matriz, que regule la liberación de sustancia activa. Sin embargo, tal membrana conduce a elevados costos de material y hacen más cara la constitución del TTS. Por lo tanto, sería deseable incorporar en la matriz componentes retardadores apropiados, en vez de utilizar una membrana adicional.

Puesto que ahora, de manera sorprendente, mediante la proporción de cera en la matriz se retrasa la liberación de la sustancia activa, la variación del contenido de cera no solamente controla la viscosidad dinámica del adhesivo de contacto, sino que ofrece también la opción adicional sorprendente de la regulación de la liberación de la sustancia activa:

La viscosidad dinámica del adhesivo de contacto de silicona disminuye grandemente con un cierto contenido creciente de cera, en primer lugar hasta llegar a un contenido de cera de aproximadamente 5% en peso, pero luego disminuye sólo ligeramente. En el caso de un contenido de cera de 4-10% en peso, por lo tanto, la viscosidad dinámica del adhesivo de contacto de silicona se ajusta a una viscosidad apropiada para la elaboración por fusión en caliente, siendo al mismo tiempo pequeña la influencia sobre la liberación de la rotigotina. En el caso de concentraciones más altas de cera, se alcanza adicionalmente un efecto de retardación.

Las Figuras 6a y 6c muestran que en el caso de la adición de 5% en peso de una cera orgánica a un TTS cargado con unas proporciones comparativamente altas de rotigotina (aquí aproximadamente de 25% en peso), se consiguen unas velocidades de flujo a través de la piel humana, que son comparables con las que se consiguen con un TTS obtenido con disolventes, cargado en menor grado (9% en peso). Esto permite la producción de un TTS con una más prolongada liberación de la sustancia activa, p.ej. a lo largo de 7 días (Fig. 6b y 6c).

También es sorprendente la influencia de la cera sobre las propiedades reológicas del TTS. Si se utiliza una cera orgánica como plastificante para un adhesivo de contacto de silicona, disminuye la viscosidad dinámica de la mezcla de adhesivos de contacto a unas temperaturas más altas, de manera tal que la mezcla de adhesivos basados en siliconas es excelentemente elaborable según el procedimiento de fusión en caliente. Al mismo tiempo las propiedades reológicas de la silicona, p.ej. la cohesividad, permanecen sin embargo a la temperatura ambiente ampliamente sin influir, por lo que no aparecen los típicos problemas de los adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente, tales como p.ej. un flujo frío sobre la piel del paciente.

Como siliconas entran en cuestión fundamentalmente los adhesivos de contacto de siliconas que se conocen en la tecnología de los parches. Preferidos adhesivos de contacto de siliconas son adhesivos de poli(órgano-siloxanos) sensibles a la presión y resistentes a las aminas. Los adhesivos de contacto de siliconas constituyen en la mayor parte de los casos poli(dimetil-siloxanos), pero en principio, en lugar de grupos metilo, pueden estar presentes también otros radicales orgánicos, tales como p.ej. grupos etilo o fenilo. Los adhesivos de contacto de siliconas, resistentes a las aminas, se distinguen en general por el hecho de que no contienen ninguna función de silanol libre o solamente contienen pocas funciones de silanol libres, puesto que los grupos Si-OH se habían alquilado. Tales adhesivos se describen en el documento EP 180.377. Adhesivos especialmente preferidos son condensados o mezclas de resinas de siliconas y poli(órgano-siloxanos), tal como por ejemplo se describen en el documento US RE 35.474.

Tales adhesivos de contacto de siliconas son obtenibles comercialmente y se venden por ejemplo por la entidad Dow Corning como Bio-PSA Q7-4300 o Bio-PSA Q7-4200. Adhesivos de contacto de silicona, capaces de fundirse en caliente, que consisten en mezclas de PSA 7-4300 con ceras orgánicas tales como ozoquerita y ceresina, son obtenibles asimismo de la entidad Dow Corning.

La sustancia activa rotigotina se puede presentar en unas proporciones de 1 hasta más que 40%, referidas al peso de toda la capa de adhesivo, pudiendo presentarse la rotigotina como una sal o una base libre. De manera preferida, la rotigotina se presenta en la matriz adhesiva como una base libre. Alternativamente, la rotigotina puede presentarse también en forma de un profármaco, p.ej. como un éster de rotigotina o carbamato de rotigotina.

Al contrario que los adhesivos de contacto de siliconas, basados en disolventes, que contienen una proporción de sustancia activa de a lo sumo 15% en peso, en el caso del TTS de fusión en caliente es posible sin ningún gasto técnico adicional una carga de la matriz adhesiva con cantidades manifiestamente más altas de rotigotina. Esto permite una mayor flexibilidad en el ajuste de la velocidad de penetración así como de la duración de la liberación del TTS de fusión en caliente.

Tal como puede observarse en las Figuras 3a y 3b en el ejemplo de los TTS de fusión en caliente basados en siliconas, con una carga más alta de rotigotina se pueden conseguir tanto una velocidad de flujo más alta a través de la piel de un mamífero, como también una duración más prolongada de la liberación de rotigotina. En el caso de la aplicación del TTS sobre la piel de un ser humano, una carga más alta con rotigotina tiene como consecuencia en particular una prolongación de la liberación de rotigotina, mientras que la velocidad de penetración a través de la piel de un ser humano aumenta solamente poco a partir de una proporción de aproximadamente 8-9% de rotigotina.

Concentraciones preferidas de rotigotina, o de un profármaco de rotigotina, en la capa de pegamento son de 4-40% en peso, en particular de 9-30% en peso y de manera muy especial de 9-25% en peso o de 15-25% en peso, y para parches de 7 días son de 20-40% en peso y en particular de 25-35% en peso, referidas al peso total de la capa de adhesivo.

En un modelo de una ubre de vaca se examinó si los TTS de fusión en caliente, basados en siliconas, con una alta carga de rotigotina (>15% en peso), son compatibles con la piel. Para esto, se midieron la vitalidad de las células así como la síntesis de PGE_{2} después de haber aplicado un correspondiente TTS de fusión en caliente con rotigotina (5% de ceresina, 2% de un PEO, 25 - 30% de rotigotina).

Mientras que la actividad celular, después de la aplicación del TTS conforme al invento, no se diferenciaba significativamente de la piel sin tratar, en lo que se refiere a la síntesis de PGE_{2} se mostró inicialmente un aumento ligero, que sin embargo ya no era detectable a las 5 horas después de la aplicación. En la comparación, después del tratamiento de la piel con una solución al 10% de SDS (dodecilsulfato de sodio) se mostraron una importante letalidad de las células (de más que 50% después de 5 h) y un manifiesto aumento de la síntesis de PGE_{2} (> 60% después de 5 h) como signos de una reacción de inflamación. A partir de esto se puede deducir que los TTS de fusión en caliente conformes al invento, apropiados para una aplicación de rotigotina durante varios días, no conducen a una importante irritación de la piel a pesar de una alta carga con rotigotina.

Como elemento adicional para regular la velocidad de liberación de rotigotina y la duración de tal liberación, está a disposición la variación del grosor de revestimiento de la matriz adhesiva. La Figura 4 muestra la influencia del peso de la matriz sobre la penetración in vitro de rotigotina a través de la piel de un ratón, en el ejemplo de un TTS de silicona de fusión en caliente.

El grosor de la matriz adhesiva se puede ajustar, en una única fase de trabajo, flexiblemente a lo largo de un amplio intervalo, puesto que se suprimen las restricciones del grosor de capa, que están vinculadas con el procedimiento que trabaja con disolventes. Los grosores de capas pueden estar situados entre 30 y 300 \mum, de manera preferida entre 50 y 150 \mum, y de manera especialmente preferida entre 50 y 120 \mum.

La matriz adhesiva del TTS conforme al invento tiene de manera preferida un peso comprendido entre 30 y 300 g/m^{2} y de manera especialmente preferida entre 50 y 150 g/m^{2} y de manera muy especialmente preferida entre 50 y 120 g/m^{2}; en el caso de parches de 7 días tiene de manera preferida un peso de 70-200 g/m^{2} y de manera especialmente preferida un peso de 80 y 180 g/m^{2} y entre 100 y 160 g/m^{2}.

El contenido preferido de rotigotina en la matriz está situado, dependiendo de la prevista duración de aplicación del TTS, entre 0,4 mg/cm^{2} y 8 mg/cm^{2}.

Para un TTS de 1 día, la carga preferida está situada entre 0,4 y 1,5 mg/cm^{2}, de manera especialmente preferida entre 0,4 y 0,8 mg/cm^{2}.

La dosis necesaria terapéuticamente en promedio en el caso de adultos, está situada en aproximadamente 6 mg de rotigotina/día. Para un parche de 7 días, se necesitan por lo tanto en promedio aproximadamente 42 mg de una sustancia activa por cada TTS. Por razones de seguridad, en el caso de sistemas transdérmicos utilizados clínicamente, se parte en promedio sólo de un agotamiento de 50-60% del reservorio (depósito) del TTS. Por lo tanto un TTS de 7 días debería contener de manera preferida desde por lo menos 70 mg hasta 84 mg de una sustancia activa.

En el caso de un tamaño preferido de un TTS para un parche de 7 días de 10 - 30 cm^{2}, de manera especialmente preferida de 15 - 25 cm^{2}, se establece por consiguiente la siguiente carga preferida con rotigotina:

Tamaño del parche, cm^{2}	Contenido mínimo de rotigotina, mg/cm^{2}
10	7,0-8,4
15	4,7-5,6
20	3,5-4,2
25	2,8-3,4
30	2,3-2,8

En el caso de parches de 7 días, el contenido de rotigotina, o respectivamente el contenido de profármaco de rotigotina, está situado de manera preferida entre aproximadamente 2 mg/cm^{2} y 8 mg/cm^{2}, de manera especialmente preferida entre aproximadamente 2,8 mg/cm^{2} y 5,6 mg/cm^{2} y de manera muy especialmente preferida entre aproximadamente 3,1 y 5,6 mg/cm^{2}.

Hasta ahora no se conocen a partir del estado de la técnica TTS destinados a la administración de rotigotina en una cantidad terapéuticamente relevante, que tengan un contenido tan alto de rotigotina, y éstos se hicieron posibles tan sólo mediante la carga y el grosor de revestimiento, variables, del TTS de fusión en caliente. La alta velocidad de carga con rotigotina, de hasta más que 40% en peso, hace posible en este caso, también para un TTS de 7 días con un contenido correspondientemente alto de rotigotina, la producción de matrices relativamente delgadas con un grosor de capa de 80-200 \mum, de manera preferida de 80-180 \mum, de manera especialmente preferida de 80-160 \mum.

Un objeto del presente invento son, por lo tanto, TTS destinados a la administración de rotigotina en una cantidad terapéuticamente relevante, caracterizados porque tienen un contenido de rotigotina en la matriz adhesiva de por lo menos 2,0 mg/cm^{2}, de manera preferida de por lo menos 2,8 mg/cm^{2}, de manera especialmente preferida de por lo menos 3,1 mg/cm^{2} o de por lo menos 3,4 mg/cm^{2}. Se prefieren en este contexto unos TTS que contienen matrices con una velocidad de carga de rotigotina de más que 20% en peso y con un peso de matriz de menos que 200 g/cm^{2}, p.ej. con un peso comprendido entre 80 y 180 g/cm^{2} y de manera especialmente preferida entre 80 y 160 g/cm^{2} (que corresponde a un grosor de capa de aproximadamente 80-200 \mum).

A la capa de adhesivo (también designada como matriz adhesiva) se le puede añadir, junto a rotigotina y a la mezcla de adhesivos de contacto, opcionalmente también un componente, que sirva como fase interna.

Este componente de fase interna sirve en particular como solubilizante e inhibidor de la cristalización y contribuye a una distribución uniforme de la sustancia activa en la matriz adhesiva. El componente de fase interna sirve además para elevar la absorción de humedad del parche sobre la piel.

Para el empleo según el procedimiento de fusión en caliente son especialmente apropiados aquellos componentes de fase interna que, a unas temperaturas situadas por debajo de 170ºC, presentan una viscosidad dinámica de masa fundida de como máximo 150 Pa.s, de manera preferida menor que 120 Pa.s, menor que 100 Pa.s y de manera especialmente preferida menor que 80 Pa.s.

Si la viscosidad dinámica del componente de fase interna, a la deseada temperatura de elaboración, es demasiado pequeña, entonces se tiene que añadir con anterioridad eventualmente un apropiado plastificante, p.ej. glicerol. En algunos casos, también la sustancia activa rotigotina puede tener propiedades plastificantes. Éste es el caso, por ejemplo, con una poli(vinil-pirrolidona), de manera tal que para la incorporación dosificada de PVP en un extrusor se puede preparar una masa fundida preliminar a base de PVP y rotigotina.

Estos componentes de fase interna se escogen de manera preferida entre el conjunto formado por

(a): polímeros hidrófilos o anfífilos,

(b): copolímeros hidrófilos o anfífilos,

(c): mezclas de (a) y/o (b) con plastificantes farmacéuticamente aceptables,

(d): condensados de glicerol con ácidos grasos o polioles,

(e): apropiadas mezclas de los componentes (a)-(d).

Apropiados componentes de fase interna destinados a la utilización en el TTS conforme al invento se pueden seleccionar, por ejemplo, entre el conjunto formado por los polisacáridos, los polisacáridos sustituidos, los poli(óxidos de etileno), los poli(acetatos de vinilo), las poli(vinil-pirrolidonas) (PVP), las PVP con un apropiado plastificante, los poli(etilenglicoles), los poli(propilenglicoles), los acrilatos, los copolímeros de poli(vinil-pirrolidona) y (poli)acetato de vinilo, los copolímeros de etileno y acetato de vinilo, así como los poli(alcoholes vinílicos) con un apropiado plastificante, p.ej. glicerol.

Preferidos componentes de fase interna son una PVP, una PVP con un plastificante, poli(óxidos de etileno) (PEO), poli(acetatos de vinilo) (PVA) así como copolímeros de PVP y acetato de vinilo.

El componente de fase interna se añade a la capa de adhesivo en una proporción de 0-40% en peso, referida al peso total de la capa de adhesivo. De manera preferida, se añade 2-25% en peso de un componente de fase interna.

De manera sorprendente, se encontró que el componente de fase interna, en el caso de una cantidad constante de sustancia activa y, eventualmente, de un plastificante, no sólo favorece a la solubilidad de la rotigotina y por consiguiente a la distribución uniforme en la matriz, sino que con una cantidad creciente puede conducir también a una retardación y respectivamente a una linealización de la liberación de rotigotina.

Las Figuras 5a y 5b muestran, en el ejemplo del TTS de fusión en caliente basado en una silicona, la influencia del contenido de una PVP sobre la penetración in vitro de rotigotina a través de la piel de un ratón. Con un contenido creciente de una PVP se consigue una linealización de la penetración de rotigotina (Figura 5a), que ha de ser atribuida a una importante disminución de la liberación inicial de sustancia activa (Figura 5b). La Figura 5c muestra la influencia de diferentes concentraciones de un PEO sobre la penetración de rotigotina a través de la piel de un ser humano a partir de un TTS de silicona de fusión en caliente.

Tal efecto de retardación del componente de fase interna se puede aprovechar p.ej. en el caso de un TTS de fusión en caliente con una elevada carga con sustancia activa, a fin de poner a disposición un parche que entregue uniformemente en una cantidad terapéuticamente relevante la sustancia activa rotigotina a lo largo de un prolongado período de tiempo, p.ej. durante por lo menos 3 días, o por lo menos durante 4, 5, 6 ó 7 días, uniformemente en una cantidad terapéuticamente relevante.

Partiendo de una dosis diaria media de 6 mg de rotigotina, se establece una necesaria velocidad horaria de flujo en régimen permanente de 250 \mug de rotigotina. Para un TTS con un área entre 10 y 30 cm^{2} esto significa una necesaria velocidad de flujo de 8,3-25 \mug/cm^{2}/h.

En experimentos de penetración in vitro en la piel de un ser humano, se pudieron conseguir unas velocidades de flujo continuas de 12-16 \mug/cm^{2}/h con el TTS de fusión en caliente basado en una silicona, conforme al invento, con una carga con rotigotina de aproximadamente 23-25% en peso y con un peso del parche de 54-84 g/m^{2}, es decir con un contenido de rotigotina de 1,2-2,1 mg/cm^{2} de matriz, a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 3 días (véase la Figura 6a).

La velocidad de flujo fluctuaba en tal caso dentro del orden de magnitud de las velocidades de flujo clínicamente relevantes del TTS comparativo sobre la base de una silicona, producido por el procedimiento que trabaja con disolventes. Mientras que la curva de penetración del TTS comparativo empleado se acoda después de aproximadamente 48 horas a causa del agotamiento del reservorio de sustancia activa, todavía no se habían agotado después de 72 horas los TTS de fusión en caliente que estaban cargados en más alto grado.

Con el TTS de fusión en caliente, conforme al invento, se pudo conservar en el modelo utilizado de piel humana, como se describe en el Ejemplo de realización 9, con un grado de carga con rotigotina de 25% en peso y con un peso de matriz de 85 g/m^{2} después de una fase de retardo inicial, una velocidad de flujo en régimen permanente in vitro a través de la piel de un ser humano de aproximadamente 15 \mug/cm^{2}/h a lo largo de 7 días (Figura 6b). Este resultado se pudo confirmar en otro experimento adicional, manifestándose como equivalentes las ceras ceresina y ozoquerita (Figura 6c).

Un objeto del invento es, por consiguiente, un TTS, que en la matriz adhesiva contiene como sustancia activa rotigotina o un profármaco de rotigotina en una proporción de por lo menos 20% en peso, de manera preferida de más que 25% en peso, y que en un ensayo de penetración in vitro con la piel de un ser humano, de acuerdo con el Ejemplo de realización 9, a lo largo de un período de tiempo de 5, 6 ó 7 días, conduce a una velocidad continua de flujo de por lo menos 8 \mug/cm^{2}/h, de manera preferida de por lo menos 10 \mug/cm^{2}/h.

Otro objeto del invento es un TTS de fusión en caliente, que en la capa de adhesivo contiene rotigotina como sustancia activa, en una proporción de por lo menos 20% en peso, de manera preferida de por lo menos 25% en peso, y que en un ensayo de penetración in vitro con la piel de un ser humano, de acuerdo con el Ejemplo de realización 9, conduce a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 7 días a una velocidad continua de flujo de por lo menos 8 \mug/cm^{2}/h.

Además, se puso a disposición por primera vez un TTS, que puede administrar rotigotina a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 5, 6 ó 7 días con una velocidad horaria de flujo de 200-300 \mug a través de la piel de un mamífero, en particular a través de la piel de un ser humano.

Un aspecto del presente invento es por lo tanto un TTS, de manera preferida un TTS de fusión en caliente, de manera especialmente preferida un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, que es apropiado para la administración continua de rotigotina a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 5, 6 ó 7 días con una velocidad de flujo en régimen permanente de 200-300 \mug/día.

Por la expresión "en régimen permanente" se entiende en la presente solicitud de patente un equilibrio de fluencia que se ajusta después de una fase de retardo inicial tras la aplicación por primera vez del dispositivo conforme al invento.

Como "velocidad de flujo en régimen permanente " se entiende una velocidad de flujo en el equilibrio de fluencia, que se ajusta después de la fase de retardo inicial.

En una forma preferida de realización del invento, las velocidades de flujo mencionadas en la solicitud de patente son velocidades constantes de flujo.

Por la expresión "velocidad de flujo constante" se entiende en esta solicitud de patente una velocidad de flujo en régimen permanente, en cuyo caso se transporta la rotigotina en una velocidad media de flujo, que tiene una variabilidad entre individuos CV a lo largo del tiempo de como máximo 30%, de manera preferida de como máximo de 20% o incluso como máximo de 10%, siendo determinada la CV de acuerdo con la ecuación CV = (sd : \overline{x}) x 100% (véase el cálculo de Cawello (ED) en "Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics" [Parámetros para una farmacocinética sin compartimientos], editorial Shaker, Aquisgrán, 1999, página 112). Una dosis diaria se administra en este caso en una velocidad media de flujo de dosis diaria: 24 (mg/hora) con una CV de 30%. Para un experto en la especialidad queda claro que una velocidad de flujo constante se ajusta tan sólo después de una fase de anegamiento inicial ("fase de retardo") tras de una aplicación por primera vez del dispositivo. La fase de retardo no se toma en cuenta por lo tanto al calcular la velocidad de flujo constante.

Otro objeto de la solicitud es un TTS destinado a la administración por vía transdérmica de rotigotina, que contiene una capa con un cierto contenido de sustancia activa, caracterizada porque

(a): la capa con un cierto contenido de sustancia activa

(a1): contiene una proporción de rotigotina de por lo menos 20% en peso, de manera preferida de por lo menos 25% en peso,

(a2): tiene un contenido de rotigotina de por lo menos 2,0 mg/cm^{2}, de manera preferida de 2,8 mg/cm^{2}, de manera especialmente preferida de por lo menos 3,1 mg/cm^{2} o de por lo menos 3,4 mg/cm^{2},

(a3): opcionalmente contiene una cantidad, que retarda la liberación de sustancia activa, de una cera orgánica y/o de un componente de fase interna, y

(b): después de la aplicación del TTS sobre la piel del paciente, se entrega rotigotina a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 5 días, de manera preferida de por lo menos 7 días, en una velocidad de flujo en régimen permanente de 100-500 \mug/hora, de manera preferida de 200-300 \mug/hora, a través de la piel.

Un objeto adicional del invento es un TTS con un cierto contenido de rotigotina, de manera preferida un TTS de fusión en caliente con un cierto contenido de rotigotina, y de manera especialmente preferida un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, con un cierto contenido de rotigotina, caracterizado porque

(a): la rotigotina está contenida en la matriz adhesiva en una proporción de por lo menos 20% en peso, de manera preferida de por lo menos 25% en peso,

(b): la matriz adhesiva tiene un contenido de rotigotina de por lo menos 2,0 mg/cm^{2}, de manera preferida de 2,8 mg/cm^{2}, de manera especialmente preferida de 3,1 mg/cm^{2} o de por menos 3,4 mg/cm^{2}, y

(c): la rotigotina se entrega al paciente a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 5, 6 ó 7 días en una velocidad en régimen permanente de por lo menos 100-500 \mug/hora, de manera preferida de 200-300 \mug/hora y de manera muy especialmente preferida de 230-270 \mug/hora.

El modelo in vitro de acuerdo con Tanojo, empleado para la medición de la velocidad de flujo a través de la piel de un ser humano (J. Contr. Release 45 (1997) 41-47) se ha acreditado, en el caso de la normalización del TTS de silicona con un cierto contenido de rotigotina, basado en un disolvente, como un modelo muy bueno para la predicción de la velocidad de flujo in vivo, que se había determinado en estudios clínicos. Al contrario que algunos otros modelos de piel humana in vitro empleados comparativamente, las velocidades de flujo in vitro, determinadas en el modelo según Tanojo a través de la piel de un ser humano, se correlacionaban excelentemente con las velocidades de flujo, los niveles en plasma y los parámetros clínicos, que se consiguieron en estudios clínicos (de fase III), p.ej. con la calificación UPDRS.

A partir de los resultados del modelo descrito en el Ejemplo de realización 9 se puede deducir, por lo tanto, que el TTS de fusión en caliente conforme al invento es apropiado también in vivo para la administración de rotigotina en una cantidad terapéuticamente relevante a lo largo de varios días.

De manera preferida, se ajusta en este caso la velocidad de flujo en la práctica clínica de tal manera que en un paciente se consigue un nivel terapéutico continuo en plasma, comprendido entre 0,4 y 2 ng/ml de sangre. Para esto se necesita un flujo horario de rotigotina a través de la piel del paciente de 100-400 \mug, de manera preferida de aproximadamente de 200-300 \mug de rotigotina (que corresponde a 10-15 \mug/cm^{2}/h para un TTS de 20 cm^{2}), de manera especialmente preferida de 230-270 \mug y de manera de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 250 \mug. Unas desviaciones desde la dosificación típica pueden resultar en particular a causa de la constitución del paciente. Como lo muestra la Figura 6b, una velocidad de flujo de tal índole se puede conseguir con los TTS conformes al invento a lo largo de un período de tiempo de 7 días.

Por consiguiente, se puso a disposición por primera vez un TTS para la administración continua por vía transdérmica de rotigotina, que después de la aplicación de rotigotina sobre la piel de un ser humano a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 5, 6 ó 7 días, induce una concentración media en plasma de 0,4 - 2 ng/ml de rotigotina.

Otro aspecto del presente invento es un TTS, de manera preferida un TTS de fusión en caliente, de manera especialmente preferida un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, que es apropiado para la administración continua de rotigotina a un ser humano a lo largo de un período de tiempo de por lo menos 5, 6 ó 7 días, ajustándose en la circulación del paciente a lo largo de por lo menos un 80%, de manera preferida de por lo menos un 90% y de manera especialmente preferida de por lo menos un 95% del período de tiempo escogido, un nivel en plasma comprendido entre 0,4 y 2 ng de rotigotina por ml de sangre.

Las explicaciones precedentes son válidas también para unos TTS conformes al invento, que contienen profármacos de rotigotina, p.ej. ésteres o carbamatos. Después de una administración de las cantidades correspondientes de un profármaco, la rotigotina se pone en libertad por desdoblamiento en la piel y/o en la sangre a partir del profármaco.

Otros componentes, que pueden estar contenidos en principio en la capa de adhesivo, tales como p.ej. antioxidantes, estabilizadores, conferidores de pegajosidad (en inglés tackifier), agentes conservantes o fomentadores de la penetración, son conocidos para un experto en la especialidad. Se puede determinar mediante experimentos rutinarios si la adición de tales componentes a los componentes esenciales del invento, tal como se definen en las reivindicaciones, es útil en algún caso individual. Estas formas de realización se hacen por lo tanto explícitamente parte del objeto del invento.

En una forma preferida de realización del invento, los TTS de fusión en caliente conformes al invento no contienen ningún agente fomentador de la penetración.

Una forma de realización del invento es, por lo tanto, un TTS de fusión en caliente que comprende una matriz adhesiva, la cual contiene:

(a): 50-99% en peso de un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente,

(b): 1-40% en peso, de manera preferida 5-30% en peso, de manera especialmente preferida 9-30% y de manera muy especialmente preferida 15-25% en peso o 20-30% en peso de rotigotina,

(c): 0-40% en peso, de manera preferida 2-25% en peso, de manera especialmente preferida 5-25% de un componente de fase interna, que está seleccionado preferentemente entre el conjunto formado por los polisacáridos, los polisacáridos sustituidos, los poli(óxidos de etileno), los poli(acetatos de vinilo), las poli(vinil-pirrolidonas) con o sin plastificantes, los poli(etilenglicoles), los poli-(propilenglicoles), los acrilatos, los copolímeros de poli(vinil-pirrolidona) y (poli)acetato de vinilo, los copolímeros de etileno y acetato de vinilo, así como los poli(alcoholes vinílicos) con plastificantes, p.ej. glicerol,

(d): 0-10% en peso, de manera preferida 0-5% en peso y de manera especialmente preferida 0-3% en peso de otras sustancias coadyuvantes, p.ej. agentes conferidores de pegajosidad, antioxidantes, estabilizadores, fomentadores de la penetración,

: siendo el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente (a), de manera preferida, una mezcla de

(i): 70-99% en peso de un adhesivo de silicona resistente a las aminas.

(ii): 1-30% en peso de un apropiado plastificante, en particular de una cera, de manera especialmente preferida de una cera orgánica y de manera muy especialmente preferida ozoquerita o ceresina.

\newpage

El TTS de fusión en caliente puede consistir exclusivamente en la matriz adhesiva pero preferiblemente, junto a la matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, contiene como otros componentes una capa trasera (2) impermeable para la sustancia activa e inerte para los componentes de la matriz adhesiva, así como una lámina protectora (3), que cubre a la matriz adhesiva (1), y que se ha de eliminar antes del uso (véase la Figura 10). Otras variantes de la estructura de los TTS, que contienen p.ej. de manera adicional una membrana que regula el flujo de sustancia activa y/o una lámina de adhesivo adicional (del inglés overtape = cinta superior), son conocidas para un experto en la especialidad. Se prefiere especialmente la estructura "monolítica" de un TTS, que se representa en la Figura 10.

La rotigotina es un agente agonista de dopamina. El TTS conforme al invento es apropiado por consiguiente en particular para el tratamiento de enfermedades, que van acompañadas por un metabolismo perturbado de dopamina, de manera muy especial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o del síndrome de las piernas inquietas (del inglés Restless Leg).

Un objeto del invento es, por lo tanto, un método para el tratamiento de una enfermedad metabólica de dopamina, en particular la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, que está caracterizado porque sobre la piel de un paciente se aplica un TTS de fusión en caliente con un cierto contenido de rotigotina, conforme al invento.

Un objeto adicional del invento es un envase para la venta, que contiene uno o varios TTS de fusión en caliente con un cierto contenido de rotigotina, conforme(s) al invento, así como instrucciones para su utilización.

A partir del estado de la técnica se conocen hasta ahora solamente unos procedimientos para la producción de TTS con un cierto contenido de rotigotina, en los cuales la matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina se produce mediante la eliminación de disolventes a partir de una dispersión basada en una silicona o un acrilato, con un cierto contenido de disolventes. Con el presente invento se pone a disposición por primera vez un procedimiento de fusión en caliente sin disolventes para la producción de un TTS con un cierto contenido de rotigotina.

Un aspecto del presente invento es, por lo tanto, un procedimiento para la producción de un TTS que comprende una matriz adhesiva que contiene rotigotina como sustancia activa, que está caracterizado porque los componentes de la matriz adhesiva, antes de la estratificación sobre una lámina, se funden y homogeneizan sin disolventes a unas temperaturas comprendidas entre 70 y 200ºC, de manera preferida entre 100 y 200ºC y de manera especialmente preferida entre 120 y 160ºC. La temperatura de trabajo, muy especialmente preferida, en el extrusor, está situada entre 130 y 150ºC.

En tal caso se mostró, de manera sorprendente, que la rotigotina, después de su fusión en diferentes matrices, permanece estable incluso sin la adición de agentes estabilizadores o antioxidantes. Unas mediciones por HPLC con detección por rayos UV a 220 nm y 272 nm, mostraron que, también sin la adición de antioxidantes, el grado de pureza de la sustancia activa estaba regularmente por encima de 98% y en general por encima de 99% (Tablas 2-4; Ejemplos de realización 4, 6, 7).

En un aspecto, el invento se refiere por lo tanto a la utilización de rotigotina en el caso de la producción de un TTS, que está caracterizada porque la rotigotina se incorpora en la capa de pegamento del TTS según el procedimiento de fusión en caliente.

La rotigotina se puede incorporar en la matriz fundamentalmente en una forma previamente fundida o, por el contrario, se puede incorporar dosificadamente en forma sólida en la masa fundida caliente para matriz, y de este modo se puede fundir.

En una forma preferida de realización, la fusión de la rotigotina tiene lugar a unas temperaturas comprendidas entre 100 y 200ºC, de manera preferida entre 120 y 160ºC y de manera especialmente preferida entre 130ºC y 150ºC, mediante la incorporación dosificada de rotigotina sólida en la masa fundida para matriz y, opcionalmente, se puede llevar a cabo en ausencia de estabilizadores o antioxidantes adicionales.

En una forma de realización especialmente preferida, la rotigotina se funde, al ser incorporada dosificadamente en forma sólida en la masa fundida caliente para matriz, realizándose que la masa fundida para matriz con un cierto contenido de rotigotina, después de una breve homogeneización, es calandrada y enfriada sobre una lámina. De manera preferida, la rotigotina se somete en este caso sólo durante a lo sumo 5 minutos, de manera especialmente preferida durante menos que 4, 3, 2 minutos o incluso menos que 1 minuto, a una temperatura de 100ºC hasta 200ºC, de manera preferida de 120-160ºC, y de manera especialmente preferida de 130-150ºC.

Un aspecto adicional del invento es, por lo tanto, la utilización de rotigotina para la producción de un TTS según el procedimiento de fusión en caliente a unas temperaturas comprendidas entre 120ºC y 160ºC y de manera especialmente preferida de 130ºC a 150ºC, conduciendo el procedimiento de fusión en caliente a la producción de una matriz adhesiva con un contenido de rotigotina pura de por lo menos 98%, de manera preferida de 99%, medido a 220-272 nm.

En otro modo de realización del invento, la capa de adhesivo del TTS se funde a unas temperaturas muy bajas de 70-75ºC, es decir escasamente por debajo del punto de fusión de la rotigotina. En esta forma de realización, la rotigotina se presenta por lo tanto primeramente en forma sólida en la matriz. Para este modo de realización se deben utilizar adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente, que son apropiados para su elaboración a 70ºC, no debiendo por otro lado ajustarse la viscosidad dinámica de la mezcla de adhesivos de contacto a un valor demasiado bajo, con el fin de evitar el flujo frío de la capa de adhesivo sobre la piel. Por lo tanto, en este procedimiento se deben aplicar unas fuerzas de cizalladura muy altas.

Un aspecto del invento es por lo tanto la producción de un TTS según el procedimiento de fusión en caliente, en el que la capa de adhesivo se funde a unas temperaturas por debajo del punto de fusión de la rotigotina, es decir por debajo de aproximadamente 75ºC, y la rotigotina se incorpora dosificadamente en forma sólida en la masa fundida.

Para la producción a escala inicial del TTS, la capa de adhesivo se produce preferiblemente en un extrusor. Los componentes individuales de la capa de adhesivo se pueden introducir en tal caso por separado o, por el contrario, mezclados previamente en las diferentes conducciones de aportación del extrusor, p.ej. de un extrusor de dos husillos. La mezcla resultante se reúne en el extrusor mediando calentamiento controlado y se puede tratar de un modo continuo y finalmente estratificar.

Puesto que el adhesivo de contacto, capaz de fundirse en caliente, se presenta a la temperatura ambiente en una consistencia sólida, se necesita una fusión previa. Esto se puede realizar por ejemplo mediante un sistema de dosificación de masas fundidas, que consiste en un recipiente con calentamiento controlable, en el que el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, por ejemplo el adhesivo de contacto de silicona, capaz de fundirse en caliente, se funde previamente a unas temperaturas comprendidas entre 70ºC y 200ºC, de manera preferida entre 100ºC y 170ºC y de manera especialmente preferida entre 120ºC y 160ºC, de manera muy especialmente preferida entre 130ºC y 150ºC. El sistema de dosificación de masas fundidas se puede cargar posteriormente de un modo continuo y por consiguiente se puede integrar sin problemas en el sistema continuo. El sistema de dosificación puede ser apropiado para la dosificación volumétrica o gravimétrica.

La rotigotina es soluble solamente en cantidades de vestigios en adhesivos hidrófobos, tales como p.ej. en siliconas, y por lo tanto debe ser dispersada. La viscosidad de la rotigotina fundida es muy baja, por lo que durante el proceso deben poder existir considerables diferencias de viscosidad entre el adhesivo de contacto y la sustancia activa. Con el fin de conseguir una distribución óptima de la sustancia activa en la matriz adhesiva, se pueden integrar por lo tanto, opcionalmente, en el proceso realizado en el extrusor, unos mezcladores estáticos que garantizan un mezclamiento a fondo todavía más homogéneo de la matriz adhesiva. Apropiados mezcladores estáticos se pueden adquirir por ejemplo de la entidad Sulzer Chemtech GmbH. De esta manera, se consiguió disminuir el tamaño de gotitas de las partículas de sustancia activa, o bien de los dominios de fase interna, a un tamaño medio situado por debajo de 20 \mum, tal como lo mostraron investigaciones en microscopio de la matriz adhesiva.

Esto tiene varias ventajas:

Por una parte, se impide de esta manera la formación de mayores reservorios de sustancia activa en la matriz, que pueden conducir a un flujo irregular de la sustancia activa, al perjuicio del equilibrio entre adhesión y cohesión de la matriz adhesiva, o a la recristalización de la sustancia activa.

Por otra parte, se impide un enriquecimiento de la sustancia activa junto a la interfase entre matriz adhesiva y piel, lo cual puede conducir a la irritación de la piel y/o a la protonización de la sustancia activa, con la consecuencia de una disminuida velocidad de flujo por retrodifusión de la base protonada.

El tamaño máximo de los microrreservorios no debería sobrepasar por lo tanto un 80%, de manera preferida un 60% del grosor de la matriz adhesiva, de manera especialmente preferida un 50% del grosor de la matriz adhesiva. El tamaño medio de los microrreservorios está situado de manera preferida en el intervalo hasta de un 40% y de manera especialmente preferida hasta de un 30% del grosor de la matriz.

Referido a un grosor ilustrativo de la matriz de 50 \mum, la fase interna se presenta en la matriz adhesiva, por lo tanto, de manera preferida en forma de gotitas con un tamaño medio de hasta 20 \mum, de manera preferida hasta como máximo de 15 \mum.

La Figura 8 muestra la penetración in vitro de rotigotina a través de la piel de un ratón a partir de diferentes TTS de masa fundida basados en siliconas, los cuales se habían producido mediante extrusión de masas fundidas en el extrusor, empleándose diferentes componentes de fase interna.

Junto a los sistemas de adhesivos de contacto basados en siliconas, entran en cuestión para la utilización en los TTS de fusión en caliente con un cierto contenido de rotigotina, conformes al invento, fundamentalmente también otros adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente.

Adhesivos de contacto, capaces de fundirse en caliente, son conocidos a partir del estado de la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar adhesivos capaces de fundirse en caliente basados en copolímeros de bloques de estireno ("adhesivos de contacto SXS"), que se basan en polímeros con bloques de estireno no elastómeros en los extremos y con bloques elastómeros en el centro. Los bloques elastómeros pueden consistir por ejemplo en bloques de poli(etilen-butileno), poli(etilen-propileno), poli(butadieno) o poli(isopropeno).

Tales adhesivos se describen por ejemplo en los documentos US 5.559.165 y US 5.527.536, y se distinguen por unas buenas propiedades adhesivas, una producción y una elaboración sencillas y una buena compatibilidad con la piel. Los adhesivos de contacto SXS se pueden tanto adquirir comercialmente (p.ej. como Duro Tak 378-3500 de la entidad National Starch & Chemical) como también producir con el propio equipo de extrusión de masa fundida en caliente al realizar la producción de los parches que contienen sustancias activas. Para esto, unas correspondientes cantidades (por lo menos de los siguientes componentes) de un copolímero de bloques de estireno (p.ej. Shell Kraton GX1657 o Kraton D-1107CU) con una resina (p.ej. Keyser Mackay Regalite R1090 o Regalite R1010 o Regalite R1100) y con un aceite (p.ej. Shell Ondina 933 u Ondina 941) se pueden dosificar a partir de los puestos de dosificación individuales dentro del extrusor, y allí se pueden mezclar y fundir. En la última etapa, en los adhesivos de contacto así producidos se puede incorporar dosificadamente la sustancia activa en los extrusores y la masa fundida se puede estratificar sobre láminas. Típicas relaciones de proporciones en peso ilustrativas de polímero : resina : aceite son p.ej. las de 100:120:20 o de 100:200:50. Mediante variación de estas proporciones cuantitativas, las propiedades del adhesivo de contacto SXS se pueden adaptar en cada caso a las deseadas propiedades del TTS (fuerza adhesiva, flujo frío mínimo, período de tiempo de adhesión, perfil de liberación de la sustancia activa, etc.).

A causa del efecto oxidante de los adhesivos de SXS, a matrices adhesivas, basadas en SXS, se les añaden preferiblemente agentes antioxidantes. Un ejemplo de un apropiado antioxidante, obtenible comercialmente, es Irganox® (de CIBA).

Otro ejemplo lo constituyen adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente, que se basan en copolímeros de etileno y acetato de vinilo ("adhesivos de contacto de EVA"). Tales adhesivos de EVA se describen por ejemplo en el documento US 4.144.317. Los adhesivos de EVA se distinguen por unas buenas propiedades adhesivas, una producción y una elaboración sencillas y una buena compatibilidad con la piel. Los adhesivos de EVA se pueden adquirir, p.ej. de la entidad Beardow Adams (13/BA).

Tanto con adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente del tipo SXS, como también con adhesivos de contacto capaces de fundirse en caliente del tipo de EVA, se pudieron producir unos TTS con un cierto contenido de rotigotina, los cuales contenían matrices adhesivas de fusión en caliente y liberaban rotigotina en una cantidad relevante (Figura 7).

Las Figuras 9 y 9a muestran la penetración in vitro de rotigotina a través de la piel de un ratón o bien a través de la piel de un ser humano a partir de TTS de fusión en caliente basados en un EVA, con diferentes contenidos de rotigotina, que se habían producido mediante extrusión de masas fundidas en un extrusor.

Un objeto del invento es, por lo tanto, un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que contiene una matriz adhesiva con un cierto contenido de rotigotina, caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto, capaz de fundirse en caliente, en el que la sustancia activa rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol) está dispersa o bien parcial o totalmente disuelta, realizándose que el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente es del tipo SXS o del tipo EVA.

Una forma de realización del invento es, por lo tanto, un TTS de fusión en caliente, que comprende una matriz adhesiva, la cual contiene:

(b): 1-40% en peso, de manera preferida 5-30% en peso, de manera especialmente preferida 9-30% en peso y de manera muy especialmente preferida 15-25% en peso de rotigotina o de un profármaco de rotigotina,

(c): 0-40% en peso, de manera preferida 2-25% en peso, de manera especialmente preferida 5-25% en peso de un componente de fase interna, que de manera preferida se selecciona entre el conjunto formado por los polisacáridos, los polisacáridos sustituidos, los poli(óxidos de etileno), los poli(acetatos de vinilo), las poli(vinil-pirrolidonas) con o sin plastificantes, los poli(etilenglicoles), los poli(propilenglicoles), los acrilatos, los copolímeros de poli(vinil-pirrolidonas) y (poli)acetato de vinilo, los copolímeros de etileno y acetato de vinilo, así como los poli(alcoholes vinílicos) con plastificantes, p.ej. glicerol,

(d): 0-10% en peso, de manera preferida 0-5% en peso, y de manera especialmente preferida 0-3% en peso, de otras sustancias coadyuvantes, p.ej. agentes conferidores de pegajosidad, antioxidantes, estabilizadores y fomentadores de la penetración,

estando seleccionado el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente de (a), de manera preferida, entre el conjunto formado por

(a1): un adhesivo de contacto de EVA,

(a2): un adhesivo de contacto de SXS, o

(a3): una mezcla de

(i): 70-99% en peso de un adhesivo de silicona resistente a las aminas,

(ii): 1-30% en peso, de manera preferida 3-15% en peso y de manera muy especialmente preferida 4-10% en peso de un apropiado plastificante, de manera preferida una cera orgánica y de manera especialmente preferida ceresina u ozoquerita,

pudiendo añadirse al adhesivo de contacto de EVA (a1) y al adhesivo de contacto de SXS (a2), opcionalmente, plastificantes, y cuando está presente un adhesivo de contacto de SXS, añadiéndose un antioxidante.

Si un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente por sí mismo, por ejemplo del tipo de SXS o del tipo de EVA, se debe ajustar a determinados requisitos de elaboración, también en este caso se pueden añadir opcionalmente otros componentes de recetas, p.ej. otros plastificantes, agentes conferidores de pegajosidad, antioxidantes, polímeros anfífilos, etc.

En comparación con la liberación de rotigotina a partir de diferentes adhesivos de fusión en caliente, se mostró que es máxima la eficiencia del TTS con el adhesivo de fusión en caliente basado en una silicona. Una disminución de la liberación de rotigotina a un nivel que ya no es efectivo terapéuticamente, aparece a partir de los TTS de fusión en caliente basados en SXS y basados en EVA, en un momento, en el que todavía se encuentra en la matriz adhesiva aproximadamente un 30% en peso de la rotigotina. Al contrario que esto, el TTS de fusión en caliente basado en una silicona se pudo agotar casi totalmente.

Por lo tanto, es muy especialmente preferido un TTS de fusión en caliente con un cierto contenido de rotigotina sobre la base de un adhesivo de contacto de fusión en caliente basado en una silicona, tal como se describe más arriba.

Parte experimental

Ejemplo comparativo

TTS de silicona basado en un disolvente

1,8 g de rotigotina (base libre) se disuelven en 2,4 g de etanol y se añaden a 0,4 g de Kollidon 90F (disueltos en 1 g de etanol). Esta mezcla se añade a una solución al 74% de polímeros de siliconas (8,9 g de BioPSA 7-4201 + 8,9 g de BioPSA 7-4301 [de Dow Corning]) en heptano. Después de haber añadido 2,65 g de un éter de petróleo, la mezcla se agita a 700 rpm (revoluciones por minuto) durante 1 hora, con el fin de obtener una dispersión homogénea. Después de una estratificación sobre un poliéster, se secó a 50ºC. El peso del parche fue finalmente de 50 g/cm^{2}.

Ejemplo 1 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, con 15% de rotigotina, a la escala de laboratorio (a) Adhesivo de contacto de silicona obtenido por fusión en caliente

Se utilizaron unos adhesivos de fusión en caliente basados en siliconas, que contenían el adhesivo de silicona Bio-PSA 7-4300 (de Dow Corning, Michigan) en mezcla con los plastificantes ozoquerita o ceresina en unas concentraciones de 5%, 10% o 15% del peso total de la mezcla de adhesivos de contacto (adquirida de la entidad Dow Corning).

(b) Producción del TTS

8,5 g de una mezcla de adhesivos de contacto basados en siliconas, como se describen en (a), se calentaron a 160ºC durante aproximadamente 20 minutos, hasta que resultó una masa fundida homogénea. Se añadieron 1,5 g de rotigotina (base libre) y la mezcla se mantuvo a 160ºC durante otros 5 minutos. Luego la mezcla se homogeneizó manualmente y se estratificó sobre una lámina previamente calentada (a 120ºC, con una anchura de rendija de 250 \mum). Se recortaron trozos con un tamaño de 5 cm^{2}.

Ejemplo 2 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, con una fase interna

La producción se efectuó de una manera correspondiente a la del Ejemplo 1, añadiéndose, en común con la rotigotina, además 0,5 g de un componente de fase interna.

Ejemplo 3 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, a la escala de laboratorio, mediando variación de los parámetros

Los TTS se produjeron fundamentalmente tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2. En esta caso, los diferentes parámetros, tales como el tipo de cera, el contenido de cera, la concentración del componente de fase interna, el contenido de sustancia activa, la densidad del parche se hicieron variar de la siguiente manera:

TABLA 1 TTS de fusión en caliente basado en una silicona

1

El contenido de rotigotina y el peso de la matriz adhesiva se determinaron de la siguiente manera: Se troquelaron y pesaron individualmente 10 parches de 5 cm^{2}, 10 cm^{2} o 20 cm^{2}, este peso se corrigió de manera sustractiva mediante el peso medio de las láminas limpias (medido en trozos de tamaño idéntico, es decir asimismo en cada caso de 5, 10 ó 20 cm^{2}).

Ejemplo 4 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en SXS o en EVA, a la escala de laboratorio

8,5 g del adhesivo de contacto de fusión en caliente del tipo SXS (Duro-Tak 34-4230; de National Starch & Chemical) o bien 8,5 g del adhesivo de fusión en caliente de EVA se calentaron a 160ºC durante aproximadamente 20 minutos, hasta que se obtuvo una masa fundida homogénea. Se añadieron a esto 1,5 g y respectivamente 1,65 g de la base de rotigotina y la mezcla se homogeneizó manualmente. La mezcla se estratificó luego en un cilindro colado en coquilla (en inglés chill roll) atemperado previamente (a 120ºC). Se recortaron trozos de 5 cm^{2} (para experimentos de penetración) y de 20 cm^{2} (para la determinación del peso de un parche). El peso de la matriz se puede tomar a partir de la siguiente Tabla 2.

TABLA 2

Lote Nº	Adhesivo	Fase interna/	Contenido	Contenido	Peso (n=10)	Pureza %
(Ch.B)		contenido	teórico de sustancia	medido de sustancia	[g/m^{2}]	(220 nm
		[% p/p]	activa [% p/p]	activa [% p/p]		/272 nm)
20103041	SXS	-	15	14,96	85	94,9/94,3
20103048	EVA	-	16,2	18,24	58	98,1/99,7
20103047	EVA	-	16,2	15,96	127	98,8/99,9

Ejemplo 5 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, con 15% de rotigotina y 5% de una fase interna, en un extrusor A. Preparación de una masa fundida preliminar de la mezcla de una silicona y un adhesivo de contacto

La cantidad deseada de la mezcla de una silicona y un adhesivo de contacto, tal como se describe en el Ejemplo 1, se cargó dentro de un elemento para dosificación (Meltex GR 12-1, de la entidad Melzer), en el que la mezcla se calentó preliminarmente a 140ºC. Luego la mezcla se dosificó volumétricamente en el extrusor.

B. Producción de la matriz adhesiva según el procedimiento de fusión en caliente

Se utilizaron un extrusor de doble husillo para una escala de producción desde pequeña hasta intermedia (de la entidad Dr. Collin GmbH, 25x24D) así como un extrusor de doble husillo para la gran escala técnica (ZSK25, de la entidad Werner Pfleiderer, Stuttgart). Condiciones del proceso 5 kg/h, zonas calientes a 120-140ºC. Para la estratificación se utilizó un aparato Melzer CL200.

Ejemplo 6 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en una silicona, en un extrusor, mediante variación de los parámetros

El TTS se produjo fundamentalmente tal como se describe en el Ejemplo 5. En tal caso los parámetros se hicieron variar de la siguiente manera:

2

Ejemplo 7 Producción de un TTS de fusión en caliente basado en EVA en un extrusor

Los TTS se produjeron fundamentalmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 5, teniendo los TTS las siguientes composiciones:

TABLA 4

Lote Nº	Escala	Contenido de	Contenido teórico	Contenido medido	Peso	Pureza de la
(Ch.B)		fase interna	de sustancia activa	de sustancia activa	(n=10)	rotigotina [%]
		[% p/p]	[% p/p]	(n=5) [% p/p]	[g/m^{2}]	(220 nm/272 nm)
20103048	pequeña	-	16,2	18,24	85	98,1/99,7
20103048	pequeña	-	16,2	15,96	127	98,8/99,9
20109019	grande	-	9	8,62	93	98,9/99,9
20109045	grande	-	15	15,08	104	99,4/n.d.
20109020	grande	-	20	18,57	89	96,1/n.d.

Ejemplo 8 Determinación del flujo de sustancia activa en el modelo de la piel de un ratón

Para las mediciones del flujo a través de la piel de un ratón se utilizó la piel del vientre y la de la espalda con un grosor de aproximadamente 120 a 150 \mum. Un TTS con un área troquelada de 2,55 cm^{2} se fija en una celda horizontal de difusión por el lado de la capa córnea de la piel del vientre y de la espalda de ratones afeitados. Inmediatamente a continuación, la cámara de aceptor de la celda se llena sin burbujas de aire con una solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6, previamente atemperada a 32ºC, y el medio de liberación se regula termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.

En los tiempos de tomas de muestras, el medio de liberación se intercambia por un medio de nueva aportación regulado termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC. La liberación de rotigotina se determina por HPLC, tal como se describe en el Ejemplo 10.

Ejemplo 9 Determinación del flujo de rotigotina en el modelo de la piel de un ser humano

La determinación del flujo de rotigotina a través de la piel de un ser humano se llevó a cabo en lo esencial tal como se describe en la cita de H. Tanojo y colaboradores, J. Control Rel. 45 (1997) 41-47.

Para esto se obtuvo a partir del abdomen la piel de un ser humano en un grosor de aproximadamente 250 \mum. Un TTS con un área de superficie de 2,545 cm^{2} se aplicó sobre la piel de ser humano con igual área, estando apoyada la piel, hacia el lado del aceptor, sobre una membrana de silicona (Figura 11). Como fase de aceptor se utilizó una PBS [solución salina tamponada con fosfato] (0,066 molar) a un pH de 6,2 y a una temperatura de 32 \pm 0,5ºC. Los experimentos se llevaron a cabo con un caudal de 5 ml/h durante 72 horas, sacándose muestras cada 3 horas. En los momentos de las tomas de muestras, el medio de liberación se intercambia por un medio de nueva aportación, regulado termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC y se mide por HPLC la cantidad de la rotigotina liberada. La determinación de la velocidad de flujo Q(t) se efectuó, refiriéndose al área de la celda de medición (0,552 cm^{2}) de acuerdo con la fórmula:

Q(t) = \mu g/cm^{2} = \text{concentración de rotigotina por volumen del aceptor}/0,552 cm^{2}.

Ejemplo 10 Analítica de la rotigotina (a) Analítica de la liberación de sustancia activa

La medición del flujo de sustancia activa a partir de preparados de piel se efectuó mediante una HPLC (con una columna RPC18 LichroCART 75-4 Superspher 60select) en las siguientes condiciones: 650 partes en volumen (PV) de agua, 350 PV de acetonitrilo, 0,5 PV de ácido metanosulfónico; temperatura ambiente; longitud de onda: 272 nm; caudal 2 ml.

(b) Analítica de la sustancia activa en la matriz

(b1): Tratamiento de la matriz

: La matriz adhesiva se mezcló con 0,1% de ácido metanosulfónico, se sacudió, se centrifugó y se midió.

(b2): Analítica del contenido de sustancia activa

: El contenido de sustancia activa se determina mediante una HPLC isocrática en las siguientes condiciones:

: Agente eluyente: 65 partes en volumen de agua con 0,05% de ácido metanosulfónico; 35 partes en volumen de acetonitrilo con 0,05% de ácido metanosulfónico.

: Columna: LiChroCART 75 x 4 mm, Superspher 60 RP-select B 5 \mum.

: Caudal: 2 ml/min, temperatura de la columna: 30ºC.

: Detección por UV (272 nm).

(b3): Analítica de la estabilidad de la sustancia activa

: La pureza de la rotigotina se determinó mediante un método de HPLC en gradiente con una fase acuosa y una fase orgánica (de acetonitrilo) cada vez con adición de 0,05% de ácido metanosulfónico. Comienzo con 5% de porción orgánica, aumento a lo largo de 35 minutos hasta 60% de porción orgánica.

: Columna: LiChrospher 100 CN, 125 mm x 4,6 mm, 5 \mum.

: Caudal: 1,0 ml, temperatura de la columna: 40ºC.

: Detección por UV (con 2 longitudes de onda, 272 y 220 nm).

(b4): Determinación de la viscosidad dinámica

: La viscosidad dinámica se determinó tal como se describe en el documento RE 36754.

Claims

1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) que comprende una matriz adhesiva con un cierto contenido de sustancia activa, que contiene la sustancia activa rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol), caracterizado porque la matriz adhesiva contiene un adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente, consistiendo el adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente en un adhesivo de contacto o en una mezcla de diferentes adhesivos de contacto o en una mezcla de un adhesivo de contacto con un plastificante, y teniendo éste a 160ºC una viscosidad dinámica de a lo sumo 100 Pa.s.

2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la rotigotina está dispersa o bien parcial o totalmente disuelta en el mencionado adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente.

3. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la matriz de contacto con un cierto contenido de rotigotina se prepara dosificando la rotigotina a una temperatura comprendida entre 120ºC y 160ºC en la masa fundida exenta de disolvente de la matriz adhesiva.

4. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que el mencionado adhesivo de contacto, capaz de fundirse en caliente, consiste en una mezcla de un adhesivo de contacto de silicona, resistente a las aminas, con por lo menos un plastificante apropiado.

5. TTS de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el plastificante es una cera orgánica.

6. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 4-5, en el que el plastificante es ceresina u ozoquerita.

7. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la rotigotina se presenta en una proporción de 4-40% en peso en la capa de adhesivo.

8. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la rotigotina se presenta en una proporción de 9-30% en peso en la capa de adhesivo.

9. TTS de acuerdo con una de las precedentes 1-7, en el que la rotigotina se presenta en una proporción de 20-40% en peso en la capa de adhesivo.

10. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la rotigotina se presenta en forma de base de sustancia activa.

11. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la matriz adhesiva con un cierto contenido de sustancia activa contiene además un componente de fase interna, que se selecciona entre el conjunto formado por:

(a): polímeros hidrófilos o anfífilos,

(b): copolímeros hidrófilos o anfífilos,

(d): condensados de glicerol y ácidos grasos o polioles,

(e): apropiadas mezclas de los componentes (a)-(d).

12. TTS de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el componente de fase interna se selecciona entre el conjunto formado por los polisacáridos, los polisacáridos sustituidos, los poli(óxidos de etileno), los poli(acetatos de vinilo), las poli(vinil-pirrolidonas), los copolímeros de poli(vinil-pirrolidona) y (poli)acetato de vinilo, los poli(etilenglicoles), los poli(propilenglicoles), los copolímeros de etileno y acetato de vinilo, ésteres con ácidos grasos de glicerol así como mezclas de poli(alcoholes vinílicos) con glicerol.

13. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la matriz adhesiva comprende:

(a): 50-99% en peso del mencionado adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente,

(b): 4-40% en peso de rotigotina,

(c): 0-40% en peso de un componente de fase interna,

(d): 0-10% en peso de otras sustancias coadyuvantes.

\newpage

14. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3 ó 7-13, en el que el mencionado adhesivo de contacto capaz de fundirse en caliente se selecciona entre el conjunto formado por:

(a1): un adhesivo de contacto de EVA,

(a2): un adhesivo de contacto de SXS, o

(a3): una mezcla de

(i): 70-99% en peso de un adhesivo de silicona resistente a las aminas,

(ii): 1-30% en peso de un apropiado plastificante.

\vskip1.000000\baselineskip

15. TTS para la administración por vía transdérmica de rotigotina de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, conteniendo el TTS una capa con un cierto contenido de rotigotina, que está caracterizado porque:

(a): contiene una proporción de rotigotina de por lo menos 20% en peso,

(b): tiene un contenido de rotigotina de por lo menos 2,0 mg/cm^{2} y

(c): contiene opcionalmente una cantidad, que retarda la liberación de sustancia activa, de una cera orgánica y/o de un componente de fase interna.

\vskip1.000000\baselineskip

16. TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que en lugar de rotigotina se utiliza o está presente un profármaco de rotigotina.

17. TTS de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el profármaco de rotigotina es un éster o un carbamato de rotigotina.

18. Procedimiento para la producción de un TTS, que comprende una matriz adhesiva que contiene rotigotina como sustancia activa, caracterizado porque los componentes de la matriz adhesiva, antes de la estratificación, se funden sin disolventes y se homogeneizan a unas temperaturas comprendidas entre 70 y 200ºC.

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la fusión y la homogeneización de los componentes de la matriz adhesiva se llevan a cabo en un extrusor.

20. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que el procedimiento de fusión en caliente tiene lugar a unas temperaturas comprendidas entre 120ºC y 160ºC.

21. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la rotigotina se incorpora en una forma sólida en la masa fundida de la matriz adhesiva.

22. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que la rotigotina se presenta en la matriz adhesiva, producida según un procedimiento de fusión en caliente, en una pureza de por lo menos 98%, medida por HPLC a 220 nm y 272 nm.

23. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en el que en lugar de rotigotina se utiliza o está presente un profármaco de rotigotina.

24. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el profármaco de rotigotina es un éster o un carbamato de rotigotina.

25. Utilización de rotigotina en la producción de un TTS según el procedimiento de fusión en caliente, caracterizada porque la rotigotina se incorpora en la matriz adhesiva, previamente fundida sin disolventes, del TTS a unas temperaturas comprendidas entre 70ºC y 200ºC.

26. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que el procedimiento de fusión en caliente tiene lugar a unas temperaturas comprendidas entre 120ºC y 160ºC.

27. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que la rotigotina se incorpora en forma sólida en la masa fundida de la matriz adhesiva.

28. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que la rotigotina se presenta en la matriz adhesiva, producida según un procedimiento de fusión en caliente, en una pureza de por lo menos 98%, medida por HPLC a 220 nm y 272 nm.

29. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que en lugar de rotigotina se utiliza o está presente un profármaco de rotigotina.

30. Utilización de acuerdo con la reivindicación 29, en la que el profármaco de rotigotina es un éster o un carbamato de rotigotina.