ES2726763T3 - Parche que contiene fentanilo - Google Patents
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico con una capa de cobertura, una matriz adhesiva con un contenido de fentanilo como principio activo y con una capa protectora desprendible, caracterizado por una matriz adhesiva de copolímero de acrilato que está libre de aceleradores de la penetración, siendo la matriz adhesiva copolímero de acrilato básico, en particular copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, con un compuesto de titanio orgánico como reticulante, caracterizado por un contenido residual de disolvente de fentanilo, en particular alcohol etílico, inferior al 0,25 % en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con el principio activo, siendo el compuesto de titanio orgánico titanato de polibutilo y siendo el contenido de titanato de polibutilo del 0,1 al 1 %, preferentemente del 0,4 al 0,6 % en peso, calculado como base molar.
Description
DESCRIPCIÓN
Parche que contiene fentanilo
La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico con una capa de cobertura, una matriz adhesiva con un contenido de fentanilo como principio activo y con una capa protectora desprendible.
El fentanilo se había patentado ya en 1984 en la aplicación mediante un parche transdérmico (documento US 45 88 580). Ha demostrado su eficacia excelentemente en la terapia de estados de dolor intenso y/o crónico, en particular en el posoperatorio y también en el caso de pacientes oncológicos. En esta clase de sustancias de los opiáceos y, así, también en el caso del fentanilo, como efectos secundarios hay que observar náuseas, problemas circulatorios, estreñimiento o prurito y depresión respiratoria potencialmente mortal, lo cual requiere un suministro lento y continuo en el cuerpo. Debido a la mala biodisponibilidad oral de < 10 %, no son aplicables formas orales de liberación retardada (comprimidos de liberación retardada). La aplicación transdérmica evita el efecto de primer paso en el hígado, la absorción de la sustancia a través de la piel es buena y se puede conseguir de esta manera una concentración en sangre uniforme y prolongada si se logra desarrollar una formulación transdérmica adecuada. Por estas razones, la aplicación de fentanilo a partir de un parche transdérmico representa una cuota de mercado continuamente creciente en el caso de la terapia de estados de dolor intensos.
En el caso de un sistema transdérmico como Durogesic™, el fentanilo liberado por la formulación penetra en la barrera cutánea para llegar, a través de la hipodermis irrigada, a la circulación sanguínea sistémica y desde ahí desplegar de manera central el efecto analgésico mediante la reacción en los receptores opiáceos en el cerebro. No obstante, a causa de la alta lipofilia del análogo opiáceo, también se realiza una acumulación en el tejido adiposo, a partir del cual puede realizarse nuevamente una liberación a la circulación en un momento posterior; en este caso, se habla de depósito cutáneo.
La penetración de fármacos a través de la piel está determinada en su mayor parte por las propiedades fisicoquímicas de la sustancia. En este sentido, desempeñan un papel fundamentalmente el coeficiente de distribución de octanol/agua así como el tamaño molecular (Potts RO, Guy RH en: Gurny R, Teubner A; Dermal and transdermal drug delivery, Wiss. Verlagsges. Stuttgart (1993)). Puesto que el paciente prefiere usar un parche eficaz con un tamaño tan discreto y pequeño como sea posible, existe también en este caso el deseo de aumentar la velocidad de penetración, habiendo realmente solo dos posibilidades si no se quiere agravar la piel por "microinyecciones", microlesiones o la aplicación de fuente de energía externas (por ejemplo, iontoforesis o similar):
1. Facilitar la difusión por la adición de aceleradores de la penetración o aplicación de tensión eléctrica (iontoforesis)
2. Aumentar la concentración del fármaco en la base incluso más allá del límite de solubilidad (sobresaturación).
Como aceleradores de la penetración se utilizan, entre otras cosas, alcoholes, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes simples y polialcoholes, laurocaprama y tensioactivos. Sin embargo, muchas de estas sustancias actúan interfiriendo con la función de barrera de la piel y, con ello, pueden clasificarse como más o menos irritantes para la piel. No obstante, están descritos numerosos sistemas en escritos de patente (cf. los documentos WO 8910108, WO 9956782, WO 9932153, etc.).
Resulta más compatible el uso de sistemas en los que el principio activo está presente en forma sobresaturada. Habitualmente, el flujo máximo de una sustancia a través de la piel está limitado por su solubilidad en la córnea (stratum corneum), que representa la principal barrera de penetración. Esta concentración de saturación se ajusta entonces cuando el principio activo en el vehículo, por ejemplo, en la matriz del sistema transdérmico, está presente asimismo en una concentración que corresponde a la solubilidad en el vehículo. Una posibilidad de aumentar aún más esta denominada actividad termodinámica máxima consiste en incorporar el fármaco en una concentración que supere la solubilidad en el vehículo. Esto es posible, por ejemplo, por la incorporación del fentanilo en copolímeros de acrilato (documento WO 20024386). Sin embargo, el ajuste de la sobresaturación tiene que realizarse de manera tan sensible que las sobresaturaciones sean tan altas como sea posible, pero también tan estables como sea necesario, puesto que, como es sabido, los sistemas sobresaturados son metaestables y tras el almacenamiento se convierten al estado saturado por recristalización. Esto tiene entonces la desventaja de que estos sistemas, a causa de la cristalización, dan como resultado reclamaciones del producto como consecuencia de aspectos deficientes y también de fuerza adhesiva deficiente. Asimismo, es necesario un contacto íntimo entre el sistema transdérmico y la piel para obtener un porcentaje eficaz de fentanilo en el área objetivo de la circulación sanguínea.
No obstante, como ya se ha mencionado, el fentanilo se incluye entre los pocos fármacos que, a causa de las propiedades fisicoquímicas de la sustancia, permea muy bien a través de la barrera cutánea y migra y se acumula adecuadamente en polímeros. Puesto que el índice terapéutico del fentanilo es bajo y además también existe un potencial adictivo, como en todos los opiáceos, un deseo adicional en el desarrollo de un parche transdérmico de fentanilo es incorporar tan poca sustancia como sea posible, pero tanta como sea necesario, para que se pueda mantener una concentración terapéutica en sangre durante varios días.
El objetivo de la presente invención es configurar un sistema terapéutico transdérmico mejorado del tipo mencionado previamente.
De acuerdo con la invención, este objetivo se consigue por que se usa una matriz adhesiva de copolímero de acrilato que está libre de aceleradores de la penetración, siendo la matriz adhesiva copolímero de acrilato básico, en particular copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, con un compuesto de titanio orgánico como reticulante, caracterizado por un contenido residual de disolvente de fentanilo, en particular alcohol etílico, inferior al 0,25 % en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con principio activo, siendo el compuesto de titanio orgánico titanato de polibutilo y siendo el contenido de titanato de polibutilo del 0,1 al 1 %, preferentemente del 0,4 al 0,6 % en peso, calculado como base molar.
Se ha descubierto que la incorporación de fentanilo como base en un copolímero de acrilato reticulado del tipo muy específico no solo consigue una saturación tan estable que logra un producto eficaz sin tener que añadir aceleradores de la penetración, sino que obtiene una adhesión óptima a la piel que es la forma que está dada, en el caso del contacto íntimo entre el sistema dérmico y la barrera cutánea exterior durante varios días hasta como máximo media semana, a pesar de una removilidad en cualquier momento sin que se produzcan sensaciones de dolor ni irritaciones cutáneas.
Se probaron varios polímeros de acrilato de la empresa National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países Bajos (nombre comercial Durotak). Así, se comprobó que un copolímero que contiene pequeñas cantidades de ácido acrílico (Durotak 387-4350), así como un polímero de injerto (Durotak 87-9301 elite) que no contiene ningún grupo ácido o básico pero sí un injerto de octilamida acrílica, son demasiado reactivos y dan como resultado una degradación considerable de fentanilo en un período de tiempo muy corto. Los adhesivos sin grupos funcionales (Durotak 87-4098) han resultado ser lo suficientemente estables, pero los adhesivos con bajo porcentaje de acrilato de hidroxietilo (Durotak 387-2510) son considerablemente superiores en cuanto a la actividad termodinámica a la misma concentración, lo cual se ha demostrado por mejores velocidades de permeación in vitro en piel humana escindida en células de Franz.
No obstante, el uso de un adhesivo con acrilato de hidroxietilo (Durotak 387-2510) en presencia de fentanilo da como resultado un reblandecimiento del polímero, lo cual da como resultado una intensa fuerza adhesiva y un "flujo frío" de la matriz adhesiva. Ambos son indeseados o hacen que el parche sea inadecuado.
Se probaron varios tipos de ajuste de fuerza adhesiva de estos copolímeros de acrilato muy determinados a base de disolvente, como los que se ponen a disposición por la empresa National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países Bajos, con el nombre comercial Durotak. La siguiente tabla reproduce las composiciones de formulación:
Como puede verse, las propiedades que permiten llevarlo puesto se consiguen por la reticulación del Durotak básico. Existen muchas otras posibilidades de influir sobre la cohesión y las propiedades adhesivas de este adhesivo de la empresa National Starch & Chemical (Durotak 387-2510, 387-2516) por ejemplo, por reticulantes de titanio, o por la adición de sustancias sólidas como Aerosil o talco, que han tenido un éxito absoluto en otros sistemas (documento JP 2000 04447), o por la adición de otros polímeros como silicona, resinas, poliisobutilenos (documentos WO 9902141, WO 9300058), pero, solo cuando se utiliza el adhesivo Durotak 387-2510 anteriormente mencionado, una aplicación de titanato de polibutilo produce el mejor resultado, lo cual fue sorprendente. Aparentemente, se obtiene un tipo específico y desconocido de almacenamiento del principio activo en las cavidades correspondientemente ajustadas por la reticulación del copolímero de acrilato, sin que se produzca un enlace o la inclusión irreversible. También es evidente que, con la adición de titanato de polibutilo a una formulación con fentanilo, como está listado en la tabla, resulta una fuerza adhesiva in vitro de aproximadamente 3 N/25 mm; por el contrario, el placebo, así, la formulación sin fentanilo, posee valores de fuerza adhesiva que son superiores al factor 2 (6 N/25 mm).
La incorporación del reticulante de titanio requiere algunas habilidades por parte del experto. Según la fuente de suministro del titanato de polibutilo, puede ser que este tenga que incorporarse de manera distinta. Por ejemplo, el reticulante de Aldrich (Alemania) puede añadirse de una sola vez fácilmente, tras disolverse en algo de etanol, a la masa adhesiva que contiene principio activo. Si se procede de la misma manera con el reticulante de Synetix (Vertec™, Reino Unido), entonces se producen partículas marrones en el laminado tras algunas semanas. Por este motivo, este reticulante tiene que disolverse previamente en heptano, después añadir etanol a la mezcla (relación de mezcla 60:40), de manera que resulte una solución de reticulante al 3 %. Este se añade lentamente con agitación intensa de la masa adhesiva que contiene principio activo. Solamente entonces se obtiene incluso tras el almacenamiento una matriz impecable.
Se recomienda al experto asegurar mediante ensayos previos que durante la adición del reticulante se proceda cuidadosamente para que no se produzca una degradación aumentada del fentanilo, en particular al aparecer la impureza D (Farmacopea Europea). Este producto aparece ya durante el almacenamiento en condiciones de estrés de solo 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa en una cantidad de aproximadamente el 1 %, con respecto al fentanilo. Si se homogeneiza primero el reticulante en la masa adhesiva libre de principio activo y solo entonces se añade el principio activo disuelto, debería obtenerse un laminado libre de impurezas D.
Aparte de eso, el soporte de la matriz desempeña un papel importante en el caso de las propiedades que permiten llevarlo puesto. Puesto que el sistema transdérmico en la máxima dosificación de 100 |jg de fentanilo por hora de velocidad de emisión consigue ya un tamaño de al menos 40 cm2, lo cual es considerable, resulta ventajosa una cierta flexibilidad para la comodidad de uso.
Se probaron distintos materiales de lámina transparentes que, a partir de la química del material, se extendieron por PET (poliéster), BOPP (polipropileno orientado biaxialmente), Pe (polietileno, poliolefina), PU (poliuretano) y PS (copolímero de poliestireno). En este sentido, era asimismo importante hasta qué punto el fentanilo presentaba un comportamiento de migración con respecto a los materiales. Se demostró que el PU no consiguió ninguna cohesión a la matriz adhesiva y, por este motivo, era inadecuado. El PE mostró propiedades que permiten llevarlo puesto muy agradables, pero aproximadamente el 8-10 % del principio activo migró en el plazo de menos de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa en esta lámina de soporte y, por lo tanto, ya no estaba a disposición para la absorción transdérmica. El fentanilo como materia prima es muy caro, no se quiso utilizar un recargo de producción para remediarlo. Por este motivo, esto también era inadecuado, porque la cantidad de fentanilo que migra a la lámina se modifica con el tiempo. No se comprobó ninguna migración en el PET, seguido del BOPP, que también resulta preferente a causa de la flexibilidad algo mayor.
Como lámina protectora se utiliza una lámina de poliéster siliconizada conocida por el experto, por ejemplo, Hostaphan RN 100 de Mitsubishi, Alemania, con siliconización de tipo easy/easy. La lámina protectora no debería ser demasiado fina (al menos 36 jm de grosor de capa, preferentemente 100 jm de grosor de capa), para que incluso los sistemas más grandes de 30 cm2 y más aún puedan manejarse bien por los pacientes.
Los sistemas terapéuticos dérmicos de acuerdo con la invención están proporcionados preferentemente de manera que constan de una capa de cobertura impermeable para el principio activo, una capa adhesiva que contiene principio activo que se adhiere a la capa de cobertura y una capa protectora desprendible.
Esta forma más sencilla de un sistema terapéutico dérmico puede producirse de manera conocida para el experto al mezclarse con el principio activo una solución del adhesivo o mezcla de adhesivos en un disolvente de bajo punto de ebullición, aplicarse la mezcla uniformemente sobre una capa protectora desprendible, eliminarse cuantitativamente el disolvente por calentamiento, y cubrirse el producto obtenido con un soporte. La capa adhesiva que contiene principio activo aplicada tiene un grosor de 20 a 500 jm .
El siguiente ejemplo de realización sirve para explicar con más detalle la invención:
Ejemplo de acuerdo con la invención 1:
A 23,44 g de una solución al 42 % (m/m) de un adhesivo de acrilato (Durotak 387-2510, empresa National Starch & Chemical B.V., Zutphen, Países Bajos) se añaden 0,056 g de titanato de polibutilo lentamente con agitación intensa en forma de una solución al 3 % de heptano : alcohol etílico 60:40 y se homogeneiza. A esto se agregan 1,1 g de fentanilo, disueltos en 11,4 g de etanol. Mediante una agitación de una hora, la masa adhesiva que contiene principio activo se homogeneiza y, a continuación, se extiende con una rasqueta sobre una lámina de poliéster siliconado de 100 |jm de grosor (FL 2000 100 j 1—S, empresa Loparex B.V., Apeldoorn, Países Bajos) en un grosor de capa húmeda de 310 jm . Tras el secado (10 minutos a 70 °C y 5 minutos a 100 °C), se forra el laminado transparente y homogéneo con una película de poliéster (Hostaphan RN15, empresa Mitsubishi, Francfort, Alemania). Un parche de 10 cm2 de tamaño con un peso de matriz de 55,0 g/m2 contiene 5,5 mg de fentanilo.
El siguiente ejemplo de realización muestra que el parche preparado de acuerdo con la invención ha demostrado ser bioequivalente en el entrecruzamiento respecto al producto original Durogesic en un estudio de biodisponibilidad comparable en 6 sujetos de prueba sanos cuando los dos productos de parche se aplican respectivamente durante 3 días:
La formulación correspondió al ejemplo 1 de acuerdo con la invención a excepción de que, en lugar de una película de poliéster (Hostaphan RN15, empresa Mitsubishi, Francfort, Alemania), se forró con una película de BOPP (T respaphan NAA 40 jm , empresa T respaphan, Francfort, Alemania). Cada parche probado de 10 cm2 de tamaño con un peso de matriz de 55,0 g/m2 contenía 5,5 mg de fentanilo. El preparado comparativo fue el parche de membrana de 25 jg de Durogesic™. Los resultados de la cinética están resumidos en la tabla:
La tolerancia cutánea y los efectos secundarios han resultado ser comparables en los dos productos.
El grafico de la figura 1 muestra el curso de la concentración en sangre de los dos productos.
Las condiciones de secado indicadas en los ejemplos fueron aquellas que se emplearon a escala de laboratorio para preparar el parche. En el caso de la preparación a mayor escala, las condiciones pueden desviarse de ello. Así, por ejemplo, a escala piloto, el producto se transporta a un túnel de secado con 4 zonas de secado a una velocidad de 2 m/min; las zonas individuales presentan temperaturas de 40 °C, 60 °C, 90 °C y 120 °C. En el caso de la preparación a escala de producción, pueden predominar nuevamente otras condiciones que deben determinarse en los ensayos de escalado.
Claims (9)
1. Sistema terapéutico transdérmico con una capa de cobertura, una matriz adhesiva con un contenido de fentanilo como principio activo y con una capa protectora desprendible, caracterizado por una matriz adhesiva de copolímero de acrilato que está libre de aceleradores de la penetración, siendo la matriz adhesiva copolímero de acrilato básico, en particular copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, con un compuesto de titanio orgánico como reticulante, caracterizado por un contenido residual de disolvente de fentanilo, en particular alcohol etílico, inferior al 0,25 % en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con el principio activo,
siendo el compuesto de titanio orgánico titanato de polibutilo y siendo el contenido de titanato de polibutilo del 0,1 al 1 %, preferentemente del 0,4 al 0,6 % en peso, calculado como base molar.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado por un contenido de fentanilo en una concentración del 0,1 al 30 % en peso, en particular del 5 al 18 % en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con el principio activo.
3. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por
a) un copolímero de acrilato de unidades que resultan exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y acrilato de 2-hidroxietilo, o
b) un copolímero de acrilato de unidades que resultan exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo, acrilato de 2-hidroxietilo y acetato de vinilo.
4. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un copolímero de acrilato como matriz adhesiva, que puede obtenerse por secado a una temperatura de aproximadamente 70 °C o a una temperatura por encima de 70 °C.
5. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un copolímero de acrilato como matriz adhesiva de acuerdo con la reivindicación 1, que puede obtenerse por reticulación de los grupos hidroxilo del copolímero de acrilato y posterior adición del principio activo.
6. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un grosor de capa de la matriz adhesiva de 20 a 500 pm.
7. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por una capa de cobertura a base de polipropileno, en particular por una lámina de polipropileno orientada biaxialmente y dirigida longitudinal y transversalmente.
8. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores 1 a 6, caracterizado por una capa de cobertura a base de poliéster, en particular por un tejido de poliéster.
9. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que la capa de cobertura está configurada como soporte de la matriz.
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