ES2197495T3

ES2197495T3 - Sistema terapeutico transdermico (tts), que contiene polimeros de poli (met) acrilato con un contenido de grupos de amonio, destinado a la administracion de levonorgestrel.

Info

Publication number: ES2197495T3
Application number: ES98939602T
Authority: ES
Inventors: Hans-Michael Wolff; Christoph Arth
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH; Schwarz Pharma AG
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH; UCB Pharma GmbH
Priority date: 1997-07-04
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-07-02
Also published as: CA2294788A1; IL133762A0; NZ502351A; EP1003477A2; JP2002510315A; DE19728516A1; CA2294788C; US6555131B1; AU749326B2; ZA985863B; WO1999001109A3; DE59807891D1; PT1003477E; DK1003477T3; AU8805598A; ATE236623T1; KR20010021495A; WO1999001109A2; EP1003477B1; DE19728516C2

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (STT) física y químicamente estable para la administración transcutánea de levonorgestrel solo o de otras hormonas sexuales durante largos periodos. Este sistema presenta buenas propiedades de fijación y está constituido por una matriz con contenido de hormonas esteroides con fijación por contacto a base de polimetacrilato. La invención se refiere también a un procedimiento de fabricación de este sistema, que tiene la ventaja de no contener ningún solvente y de bien preservar los principios activos. El STT según la invención se caracteriza por su estabilidad física y química, presenta buenas propiedades de fijación a lo largo de largos periodos y distribuye a través de la piel grandes cantidades de principio activo por unidad de superficie. El proceso de fabricación presenta, entre otras, la ventaja de que los principios activos también están poco expuestos a tensiones térmicas como es posible, con lo que resulta una minimización de las reacciones de degradación o de descomposición.

Description

Sistema terapéutico transdérmico (TTS), que contiene polímeros de poli(met)acrilato con un contenido de grupos de amonio, destinado a la administración de levonorgestrel.

El presente invento se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS, de Transdermales Therapeutisches System) para la administración transepidérmica de esteroides sexuales durante prolongados períodos de tiempo, estando caracterizado el TTS porque tiene una masa de matriz en forma de una capa con un contenido de hormonas esteroides, que contiene por lo menos 2 por ciento en peso de levonorgestrel o por lo menos 2 por ciento en peso de levonorgestrel y por lo menos 2 por ciento en peso de estradiol, a copolímeros de (met)acrilato con un contenido de grupos amonio, por lo menos un plastificante seleccionado entre el conjunto de los ésteres de ácidos orgánicos débiles, un éster de ácido graso y un polietilen-glicol.

La biodisponibilidad de sustancias activas administradas por vía oral es con frecuencia insatisfactoria. La metabolización hepática de muchas sustancias activas puede conducir durante la primera pasada a través del hígado a indeseadas condiciones de concentración, a productos secundarios tóxicos y a la disminución del efecto o incluso a la pérdida de este efecto. En comparación con una administración por vía oral, la administración por vía transdérmica de sustancias activas presenta diferentes ventajas. La aportación de las sustancias activas se puede controlar mejor durante un período de tiempo más largo, con lo cual se evitan altas fluctuaciones de los niveles en sangre. Además, la necesaria dosis activa terapéuticamente puede ser disminuida manifiestamente en la mayor parte de los casos. Por lo demás, un emplasto es con frecuencia más preferido por el paciente que las tabletas que se han de ingerir diariamente una vez o múltiples veces.

En el pasado, con el fin de solventar las desventajas antes mencionadas de la administración por vía no transdérmica de sustancias activas, se tomó en consideración el tratamiento mediante un gran número de sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) con una constitución diversa para diferentes sustancias activas destinadas a la terapia de las más diversas enfermedades.

Así, los documentos técnicos seguidamente mencionados describen, para una amplia pluralidad de sustancias activas que reaccionan sistémica o localmente, la administración parenteral de las mismas sobre la base de sistemas que controlan la dosis o que la ponen en libertad en términos generalizados.

A modo de ejemplo, estos documentos son las patentes de los EE.UU. 3.598.122; 3.598.123; 3.731.683; 3.797.494: 4.031.894; 4.201.211; 4.286.592; 4.314.557; 4.379.454; 4.435.180; 4.559.222; 4.568.343; 4.588.580; 4.645.502;

\break

4.702.282; 4.788.062; 4.816.258; 4.849.226; 4.908.027; 4.943.435 y 5.004.610.

En los últimos años sesenta de la centuria pasada, se suponía originalmente en teoría que cada sustancia activa con un corto tiempo de semivida pero con alta actividad y buena capacidad para pasar a través de la piel era apropiada para una administración segura y efectiva mediante un TTS. Sin embargo, estas esperanzas iniciales en lo referente a las posibilidades de la administración por vía transdérmica de sustancias activas mediante sistemas TTS, no pudieron ser cumplidas. Esto encuentra su fundamento principalmente en el hecho de que la piel está provista, por naturaleza, de un número incontrolablemente grande de propiedades, a fin de conservar su función como barrera intacta contra la penetración en el cuerpo de sustancias no propias del cuerpo. (Véase acerca de ello: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, [Suministro transdérmico de fármacos: problemas y posibilidades], B.M. Knepp y colaboradores, CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, volumen 4, edición 1 (1987)).

Por lo tanto, la administración por vía transdérmica está a disposición solamente para las pocas sustancias activas que presentan una combinación apropiada de muchas características favorables. Para una determinada sustancia activa, todas las características exigidas, que garantizan una administración por vía transdérmica segura y efectiva no son predecibles ni teórica ni prácticamente.

Las exigencias que se han de plantear para una sustancia activa apropiada para la administración por vía transdérmica son:

-: capacidad de pasar a través de la piel;

-: ningún perjuicio para la capacidad adhesiva del emplasto a través de la sustancia activa,

-: evitación de irritaciones de la piel,

-: evitación de reacciones alérgicas,

-: favorables propiedades farmacocinéticas,

-: favorables propiedades farmacodinámicas,

-: una ventana terapéutica relativamente amplia,

-: propiedades metabólicas, que son compatibles con la utilización terapéutica en el caso de una administración continua.

Indudablemente, la lista de requisitos, que antes se menciona, no es exhaustiva. Para que una sustancia activa pueda estar a disposición para la administración por vía transdérmica, es deseable la combinación ``correcta'' de todos estos requisitos.

Lo que antes se menciona para las sustancias activas, es válido de igual manera para la composición de un TTS que contiene la respectiva sustancia activa y para la constitución constructiva de éste.

Usualmente, en el caso de los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) se trata de emplastos que están provistos de una capa de cubrimiento impermeable, de una capa protectora retirable y de una matriz que contiene sustancias activas, o de un depósito que contiene sustancias activas con una membrana semipermeable. En el primer caso, estos sistemas se designan como emplastos de matriz y en el segundo caso como un sistema de membrana.

Para la capa de cubrimiento se utilizan usualmente láminas a base de poliésteres, polipropileno, polietileno, poliuretano, etc., que también pueden estar metalizadas o pigmentadas. Para la capa protectora retirable entran en consideración, entre otras, láminas a base de poliésteres, polipropileno, o también papel con un revestimiento de silicona y/o polietileno.

Para las matrices con contenido de sustancias activas, usuales en farmacia o en medicina, se utilizan materiales poliméricos sobre la base de un polímero de poliacrilato, silicona, poliisobutileno, caucho butílico, un copolímero de estireno y butadieno o un copolímero de estireno e isopreno.

Las membranas utilizadas en los sistemas de membranas pueden ser microporosas o semipermeables, y usualmente se forman sobre la base de un polímero inerte, en particular polipropileno, poli(acetato de vinilo) o una silicona.

Mientras que las composiciones de matriz con un contenido de sustancia activa pueden ser autoadhesivas, se establecen sin embargo también, dependiendo de la sustancia activa empleada, matrices que contienen una sustancia activa, que no son autoadhesivas, de manera tal que como consecuencia de ello el emplasto o el TTS puede ser provisto constructivamente con una cinta de cubrimiento superior (Overtape).

Para asegurar el régimen de fluencia necesario de la sustancia activa, se necesitan con frecuencia agentes intensificadores de la penetración a través de la piel, tales como alcoholes alifáticos, cicloalifáticos o aromático-alifáticos, en cada caso uni- o pluri-valentes y que en cada caso abarcan como aditivo hasta 8 átomos de C, una mezcla de alcoholes y agua, un alcohol graso saturado y/o insaturado en cada caso con 8 a 18 átomos de carbono, un ácido graso saturado y/o insaturado en cada caso con 8 a 18 átomos de carbono y/o sus ésteres, así como vitaminas.

Además, se añaden frecuentemente estabilizadores, tales como una poli(vinil-pirrolidona), succinato de \alpha-tocoferol, galato de propilo, metionina, cisteína y/o hidrocloruro de cisteína, a la matriz que contiene sustancias activas.

Como lo muestra la exposición antes mencionada, se conocen numerosas estructuras de TTS y de materiales utilizados para ello. No obstante, han de tomarse en consideración muchos requisitos que interactúan, cuando un medicamento en forma de un TTS debe satisfacer una necesidad medicinal.

Los siguientes planteamientos de problemas han de ser considerados fundamentalmente en el desarrollo de los TTS que contienen sustancias activas:

1.: Para conseguir los regímenes de penetración terapéuticamente necesarios de la sustancia activa a través de la piel se necesita en la mayor parte de los casos una alta carga con sustancia activa de la matriz polimérica. La sustancia activa que queda en el TTS después del final de la aplicación es evacuada a un vertedero junto con el emplasto, sin utilizarse terapéuticamente. Esto, sin embargo, especialmente en el caso de sustancias activas muy eficaces y caras, es indeseable por razones de protección del medio ambiente y de costos.

2.: La matriz polimérica, cargada con sustancias activas y eventualmente cargada de modo adicional con agentes intensificadores de la penetración a través de la piel, no es físicamente estable en el caso de un almacenamiento prolongado. En particular, puede aparecer una recristalización de las sustancias activas que conduzca a una disminución incontrolable de la capacidad de liberación de sustancias activas que posee el TTS.

3.: Una alta carga del material de soporte polimérico con una sustancia activa y/o con agentes intensificadores de la penetración a través de la piel dificulta, en el caso de películas poliméricas autoadhesivas, el ajuste de óptimas propiedades de adhesión del sistema transdérmico.

4.: El régimen de resorción de las sustancias activas disminuye en el caso de utilizaciones durante varios días, de un modo inaceptable, de manera tal que se necesitan adicionales capas y/o componentes de control.

5.: Si las capas cargadas con sustancias activas se producen a partir de soluciones orgánicas, aparece el problema de la permanencia de restos de disolventes en la capa que contiene sustancias activas después del proceso de desecación. Adicionalmente, existe el peligro de una indeseada evaporación de sustancias coadyuvantes volátiles durante la producción. Puesto que por razones de estabilidad física y de compatibilidad con la piel del sistema, ha de pretenderse por regla general una total ausencia de disolventes, el depósito se debe estructurar eventualmente de varias capas. Esto, a su vez, conduce a un aumento de los costos de producción.

Los problemas descritos condicionan por lo tanto un gran número de formas de ejecución de sistemas terapéuticos transdérmicos, que se reflejan en el estado de la técnica en este sector.

Una reciente recopilación acerca de ello la ofrece, por ejemplo, el documento de patente de los EE.UU. U.S.P. 5.662.926 (de Wick y colaboradores, 1997). Este documento describe sistemas transdérmicos, que contienen una película polimérica termoplástica monolítica, en la que está distribuida homogéneamente una sustancia activa, preferiblemente nicotina, así como un procedimiento para la producción sin disolventes de esta capa que contiene sustancias activas por mezclamiento del ingrediente activo con el material de soporte polimérico en la masa fundida polimérica a unas temperaturas de 170ºC a 200ºC. Para la fijación sobre la piel de la película de matriz que contiene sustancias activas, sirve una película adhesiva por contacto adicional, que es aplicada sobre la matriz con sustancias activas y, caso de que sea necesario, adicionalmente un emplasto con mayor área de superficie, que es aplicado sobre la película polimérica que contiene sustancias activas, por encima de la cara de la matriz que está apartada de la piel.

Problemas técnicos farmacéuticos especiales han de resolverse en el caso del desarrollo de emplastos con estrógenos, que tienen que ser aplicados para el tratamiento de trastornos climatéricos. La aplicación debería efectuarse solamente una vez o dos veces por semana. Encuentran atención creciente en este contexto los denominados emplastos de 7 días por razones de costos y de la capacidad de distensión de los pacientes en esta indicación. Los aspectos de costos desempeñan en el presente caso una importancia especial, toda vez que muchas hormonas esteroides sexuales constituyen medicamentos de alto precio, que están previstos para una terapia permanente. Además, en el caso de la administración de hormonas, por razones medicinales no infrecuentemente se desea una terapia en combinación. Así, por regla general, el agente estrógeno natural - 17\beta-estradiol - se administra conjuntamente con un agente gestágeno para el tratamiento de trastornos climatéricos ya sea de modo continuo o de manera consecutiva.

Una forma de ejecución suficientemente conocida de tales TTS, la constituyen los emplastos monolíticos con sustancias activas, que hacen posible una entrega controlada de los ingredientes activos a partir de una delgada capa de pegamento adhesivo. En la práctica, sin embargo, el desarrollo de tales emplastos con sustancias activas que contienen hormonas esteroides sexuales, en particular en el caso de una utilización durante varios días, se tropieza con una o varias de las dificultades seguidamente mencionadas, que con frecuencia pueden ser orilladas solamente mediante costosas medidas, y aumentan los costos de desarrollo y/o producción. Se trata en lo esencial de los siguientes planteamientos de problemas:

1.: La hormona esteroide sexual es puesta en libertad a través de la piel desde las películas de pegamento adhesivo en un régimen relativamente bajo por unidad de tiempo, con la consecuencia de que se tienen que aplicar emplastos con un área de superficie relativamente grande, a fin de poder constituir el nivel de hormonas en la sangre, que es terapéuticamente necesario, durante un período de tiempo prolongado, y/o de que se tienen que administrar los denominados agentes aceleradores de la penetración juntamente con el o los ingredientes activos, a fin de conseguir el necesario régimen de transporte transepidérmico.

2.: La hormona esteroide sexual es físicamente inestable en la película autoadhesiva, dependiendo de las condiciones de conservación, es decir existe en particular el peligro de una recristalización de las sustancias activas durante el almacenamiento, que está vinculada con una disminución no controlable de la capacidad de liberación de sustancias activas.

3.: El régimen de resorción de sustancias activas disminuye de un modo inaceptable en el caso de una utilización durante varios días, por lo que se necesitan adicionales capas o componentes de control.

4.: Una alta carga con una sustancia activa y con agentes aceleradores de la penetración dificulta en el desarrollo el ajuste de propiedades adhesivas óptimas del TTS.

: Plantean problemas especiales p.ej. un flujo en frío de la capa de depósito autoadhesiva, que en el caso de la utilización en seres humanos puede conducir a una salida de masa con un contenido de sustancia activa más allá del borde del emplasto, y por consiguiente a bordes sucios. Además, se puede comprobar un desprendimiento parcial o total del TTS, debido a una acción de la humedad (p.ej. en el caso de una ducha, natación o sudor fuerte) y/o debido a fuertes solicitaciones por cizalladura como consecuencia de movimientos musculares y respectivamente de la piel junto a la superficie límite de interfase entre la piel y el emplasto.

5.: Las capas de depósito para la aplicación por vía transdérmica se producen frecuentemente a partir de soluciones, de modo que aparece el problema causado por la permanencia de restos de disolventes en la capa que contiene sustancias activas después del proceso de desecación y eventualmente por la separación por evaporación que se efectúa con ello y/o por una evaporación indeseada de sustancias coadyuvantes volátiles durante la producción. Con el fin de conseguir una ausencia total de disolventes, que ha de pretenderse por regla general por razones de la estabilidad física y de la compatibilidad del sistema con la piel, el depósito debe ser constituido eventualmente en varias capas, lo cual conduce a un encarecimiento de la producción.

Para la aplicación por vía transdérmica de agentes estrógenos y/o gestágenos y/o andrógenos mediante sistemas monolíticos, en los que la(s) sustancia(s) activa(s) se incorpora(n) en una matriz autoadherente de pegamento adhesivo, pasan a utilizarse de acuerdo con el estado de la técnica - entre otras razones a causa de su capacidad de disolución relativamente buena para este grupo de sustancias activas - preferiblemente pegamentos adhesivos sobre la base de copolímeros de acrilato, sin la adición (según los documentos de patente europea EP 0 416 8412 y de solicitud de patente internacional WO 93/10772) o con la adición (véanse los documentos WO 96/08255 y de patente alemana DE 44 05 898), de sustancias que favorecen la penetración, que inhiben la cristalización (documentos WO 95/09618, WO 93/08795), que aumentan aún más la solubilidad de las sustancias activas (documento DE OS 44 05 898) y que fijan agua (documento DE 39 33 460).

Las recetas descritas exigen en tales casos por regla general el empleo de disolventes orgánicos, que tienen que ser eliminados de nuevo de una manera cuantitativa en el marco de la producción. También - a pesar de la estructura relativamente sencilla de los TTS monolíticos - las usuales exigencias cualitativas farmacéuticas en lo que se refiere a las propiedades adhesivas, a la reproducibilidad de la liberación de sustancias activas y a la estabilidad en almacenamiento a causa de las dificultades antes descritas, se pueden garantizar solamente con un alto esfuerzo técnico en el desarrollo y la producción. Con frecuencia, tienen que aplicarse emplastos con una gran área de superficie, en particular para la administración de agentes gestágenos, con el fin de conservar el nivel de sustancias activas en la sangre, que se necesita terapéuticamente, durante un período de tiempo de utilización de varios días, con lo cual, por una parte se empeoran las propiedades para el uso, y vinculado con ello la capacidad de distensión de los pacientes y, por otra parte, aumentan aún más los costos para la formulación.

Además, a partir de la bibliografía se conocen sistemas monolíticos con esteroides sexuales, constituidos sobre la base de copolímeros en bloques de poliestireno como materiales de soporte, cuya utilización permite en principio una producción de depósitos autoadhesivos de sustancias activas a partir de una masa fundida, sin el empleo de disolventes orgánicos. Así, en el documento WO 94/26257 se describen pegamentos adhesivos con un contenido de esteroides, que contienen ésteres de colofonia, y en los cuales la producción de una matriz adhesiva con un contenido de estradiol y/o levonorgestrel se puede efectuar por fusión y amasadura intensa a una alta temperatura durante prolongados períodos de tiempo. Los sistemas terapéuticos transdérmicos que se producen de esta manera, presentan la desventaja de que

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sustancia(s) activa(s) y/o los aditivos farmacéuticos se descomponen parcialmente en las condiciones del proceso de producción, de que las propiedades adhesivas y/o la compatibilidad con la piel del emplasto durante varios días son insuficientes, y - en particular para el componente de agente gestágeno - no son suficientes terapéuticamente las concentraciones en plasma que se pueden conseguir.

A partir del documento EP 0.186.019 se conocen además emplastos con sustancias activas, en los que a una masa de resina adhesiva del tipo de caucho se le han añadido polímeros hinchables en agua, y a partir de las que se puede poner en libertad estradiol, siendo posible en algún caso individual asimismo una producción de acuerdo con el procedimiento de fusión en caliente (hotmelt). También en el caso de estas recetas es difícil mantener en solución cantidades suficientes de hormonas esteroides sexuales en la matriz del emplasto y ponerlas en libertad durante prolongados períodos de tiempo en un régimen aproximadamente constante a través de la piel.

Además, por el documento DE 44 29 667 se conocen recetas para la entrega transepidérmica de estradiol, que se producen, sin la utilización de disolventes orgánicos, por fusión de los ingredientes de una receta, estando prevista una adición de glicerol como protección contra la precipitación del hemihidrato de estradiol durante el almacenamiento. Las formulaciones adhesivas que se mencionan en la memoria descriptiva y respectivamente en los Ejemplos, sobre la base de copolímeros en bloques de poliestireno, corresponden en este caso al estado de la técnica, es decir que las capacidades de aceptación y entrega de sustancias activas por los TTS de este tipo son demasiado bajas para una utilización del emplasto con hormonas durante varios días, por lo general, en particular en el caso de agentes gestágenos y andrógenos.

A partir de la cita de Indian J. Pharm. Sci. (1994), 56(4), 121-5 se conoce un sistema terapéutico transdérmico, que contiene estradiol como sustancia activa, un copolímero de (met)acrilato con un contenido de grupos amonio (Eudragit RL), triacetina y ácido cítrico; al contrario que el estradiol, el levonorgestrel es un agente gestágeno que no contiene ningún grupo hidroxilo fenólico y por lo tanto tiene propiedades fisicoquímicas totalmente diferentes con respecto a las del estradiol. Acompañando a ello, el estradiol y el levonorgestrel se diferencian manifiestamente en su solubilidad en substratos para TTS así como en su capacidad para penetrar a través de la piel.

También la producción se efectúa de acuerdo con el procedimiento con utilización de disolventes, de manera tal que los disolventes añadidos deben ser eliminados de nuevo durante tal producción.

El documento DE 38 23 970 A1 divulga un sistema terapéutico transdérmico en forma de una matriz con sustancias activas que contiene un copolímero de (met)acrilato con un contenido de grupos amino, una sustancia conferidora de pegajosidad, un éster de ácido graso como mediador de la resorción, así como estradiol como sustancia activa. En lo referente a la sustancia activa como a la producción del emplasto, sirve lo señalado en la cita bibliográfica antes mencionada. También, junto a la del polímero de soporte que forma la matriz, se necesita la adición de una sustancia conferidora de pegajosidad, con el fin de garantizar la aplicabilidad del emplasto mediante pegamiento sobre la piel.

Junto a los sistemas monolíticos, son suficientemente conocidos por la bibliografía también sistemas de matriz y de depósito constituidos por varias capas, en los que están separadas entre sí funcional y/o espacialmente la capa de depósito con sustancias activas, la capa de pegamento adhesivo y/o las capas de control de la liberación. El documento EP 0.285.563 describe un TTS para la aplicación combinada de agentes estrógenos y gestágenos. El depósito de sustancias activas contiene en tal caso etanol como agente de control de la disolución y de la liberación para los ingredientes activos. En el control de la liberación de hormonas esteroides participa además una membrana, que se encuentra entre el depósito y la capa adhesiva dispuesta por separado. La posible duración de utilización de tales TTS depende, entre otros factores, en gran manera del contenido de etanol en el depósito (J.A. Simon y colaboradores (1991), Fertility and Sterility, 56: 1029-1033), que disminuye progresivamente por resorción en la utilización en seres humanos y por consiguiente limita el tiempo de vida funcional del sistema. Puesto que junto a las sustancias activas se pone en libertad en un régimen relativamente alto un componente adicional, que aumenta la resorción, dependiendo de las condiciones del medio ambiente, de almacenamiento y de utilización, existe el riesgo de una inestabilidad física, de una fuerza adhesiva en disminución y/o de irritaciones locales de la piel.

Un denominado sistema ``intensificado'', en el que, aparte de la sustancia activa, se ponen en libertad junto a la piel además agentes aceleradores de la penetración, y que contiene capas separadas de depósito, de control y de adhesivo, es conocido por el estado de la técnica asimismo para la administración por vía transepidérmica de testosterona (documento U.S. 5.152.997).

Este TTS tiene para los pacientes la ventaja de que no debe de ser pegado sobre la piel relativamente permeable del escroto, lo cual sucede a causa de una absorción de sustancias activas, por lo demás demasiado pequeña, en el caso de emplastos con testosterona sin agentes mediadores de la penetración (p.ej. de acuerdo con el documento DE OS 35 23 065). Una utilización de tales sistemas ``intensificados'' durante más de 24 horas está vinculada sin embargo con un riesgo aumentado de irritaciones locales de la piel, debido a las sustancias aditivas que controlan la penetración de testosterona a través de la piel. En particular en el caso de desfavorables condiciones de aplicación (sudoración, fuertes movimientos de la piel, duchas), pueden aparecer problemas en lo que se refiere a las propiedades adhesivas.

Finalmente, en el desarrollo de sistemas transdérmicos tienen interés especial los polímeros sobre la base de ésteres de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, a causa de su capacidad relativamente buena de recepción y entrega para un gran número de sustancias activas. Con el fin de evitar la utilización de disolventes en la producción de sistemas de matriz sobre la base de poli(met)acrilatos, en el documento DE 4310012 se describe un sistema terapéutico transdérmico en el que una o varias capas está(n) constituida(s) por mezclas de poli(met)acrilatos y se produce(n) a partir de una masa fundida, y el primer componente de la mezcla consta de polímeros (met)acrílicos, que contienen grupos funcionales, el segundo componente de la mezcla regula el comportamiento de fluidez y contiene solamente cantidades insignificantes de grupos funcionales. Los sistemas compuestos con poli(met)acrilatos que tienen grupos funcionales deben hacer posible una entrega controlada de la o las sustancia(s) activa(s) junto a, o a través de, la piel, y un modo sencillo de producción. A las ventajas en la producción en con respecto a los procedimientos basados en disolventes, se oponen sin embargo en tales sistemas, de acuerdo con la experiencia, una serie de desventajas, que son debidas a:

1.: Una carga térmica largamente persistente de todos los componentes de un TTS en (1) la producción de la masa fundida del polímero, (2) la incorporación homogénea de la o las sustancia(s) activa(s) y/o (3) el revestimiento de la masa caliente, con un contenido de sustancias activas, sobre apropiados materiales de soporte, con un riesgo aumentado de reacciones de descomposición y respectivamente desintegración en la masa fundida del polímero y/o durante el almacenamiento de las películas de polímero con un contenido de sustancias activas.

2.: Pueden aparecer dificultades en la optimización del equilibrio de cohesión y adhesión de la capa con un contenido de poli(met)acrilatos, puesto que no es posible una reticulación del copolímero de acrilatos mediante enlaces covalentes durante la producción de la matriz de polímero con un contenido de sustancias activas en la masa fundida, que están vinculadas con problemas, que pueden aparecer por causa de un flujo en frío de la masa polimérica al aplicarla sobre la piel y/o durante su almacenamiento.

3.: Una fuerte unión de las sustancias activas u hormonas esteroides, en particular de 17\beta-estradiol en la matriz del polímero por medio de los polimetacrilatos con un alto contenido de grupos amino libres, con lo cual se disminuyen los regímenes de fluencia del esteroide sexual con respecto a matrices de polimetacrilatos sin grupos amino libres - a igualdad de carga con sustancias activas - (véase la Figura 1, Ejemplo comparativo).

Tal como lo muestra la exposición antes mencionada, se conocen muchas estructuras de emplastos y muchos materiales utilizados para ello. No obstante, hasta hoy en día existe para muchas sustancias activas elaboradas dentro de sistemas terapéuticos transdérmicos una gran necesidad de poner a disposición sistemas TTS, que hagan posible una entrega de sustancias activas solicitadas terapéuticamente, sin ser al mismo tiempo costosos constructivamente, y en la visión general de sus ingredientes constituyan una relación óptima.

Esto es válido también para la sustancia activa levonorgestrel, cuando ésta tenga que ser administrada por vía transcutánea.

Por lo tanto, es misión del presente invento evitar las desventajas antes mencionadas de los TTS con esteroides sexuales y poner a disposición un sistema TTS sencillo constructivamente, compatible con la piel, y estable física y químicamente por una prolongada duración de almacenamiento y aplicación, para la administración por vía transepidérmica de levonorgestrel, a solas o con estradiol, que tenga buenas propiedades de adhesión, que

a): ponga en libertad por unidad de superficie la mayor cantidad que sea posible de sustancia activa junto a y a través de la piel,

b): esté exenta de disolventes y

c): en el que la o las sustancia(s) activa(s) empleada(s) esté(n) cargadas térmicamente en un grado mínimo.

Para resolver el problema planteado por esta misión, se pone a disposición un sistema TTS que contiene la sustancia activa levonorgestrel a solas o con estradiol, y también se pone a disposición un procedimiento para su producción sin utilización de disolventes, cuya composición especial, correspondiendo a las reivindicaciones de esta patente, satisfaga sorprendentemente el antes mencionado planteamiento del problema.

El sistema terapéutico transdérmico (TTS) conforme al invento contiene una masa de matriz en forma de una capa con un contenido de levonorgestrel, teniendo la masa de matriz un copolímero de (met)acrilato con un contenido de grupos amonio, extrudido en masa fundida a una temperatura hasta de 200ºC, y por lo menos un plastificante y un éster de ácido graso y polietilen-glicol, así como por lo menos 2% en peso de cada una de las hormonas esteroides incorporadas no fundidas previamente, que están presentes en la masa de matriz, y estando provista de una capa de cubrimiento en dirección hacia fuera. El TTS conforme al invento no necesita ninguna capa adhesiva adicional para la fijación a la piel. La capa de matriz tiene tanto un contenido de sustancia activa y también fija al TTS a la piel. Los regímenes de liberación que se pueden conseguir a partir de los TTS conformes al invento son tan altos, que el tiempo de aplicación puede ser prolongado con respecto a los sistemas de emplastos conocidos por el estado de la técnica, sin aumentar la magnitud del área de la superficie de aplicación (compárese la Figura 1).

En el desarrollo del TTS conforme al invento, se ha conseguido de manera sorprendente optimizar ventajosamente las propiedades de cohesión y adhesión del TTS, por una parte, y el comportamiento de solubilidad, velocidad de disolución y de liberación de las sustancias activas, por otra parte. Es especialmente sorprendente la liberación aumentada de la sustancia activa levonorgestrel por causa de la combinación conforme al invento de copolímeros de (met)acrilato con un contenido de grupos amonio con citrato de trietilo y la sustancia activa levonorgestrel. Además, para los TTS conformes al invento resulta sorprendente que

(1): con respecto al estado de la técnica se garanticen altas concentraciones de sustancias activas en la matriz polimérica, y al mismo tiempo una estabilidad física suficiente del sistema en el caso de un almacenamiento a largo plazo, y que

(2): se pueda prescindir de la incorporación de capas de separación o membranas separadas entre la capa que contiene sustancias activas y la capa libre de sustancias activas.

Sorprendentemente, en el TTS del presente invento conforme a la clase señalada en el prefacio, las sobresalientes propiedades de fluencia de la matriz con un contenido de sustancias activas se complementan con su sobresaliente propiedad de adherencia. Inmediatamente después de haber pegado el TTS sobre la piel, se produce un íntimo contacto entre la matriz de sustancia activa y la piel. Si, de acuerdo con una forma de ejecución del presente invento, se aplican como revestimiento capas de pegamento adhesivo reticulable, como medio auxiliar de fijación, directamente sobre la capa de sustancias activas, los TTS autoadhesivos así obtenidos, que constan de una capa de cubrimiento, una capa con sustancias activas y una capa adhesiva, presentan un régimen de liberación de esteroides, asimismo sorprendentemente alto, durante prolongados períodos de tiempo de aplicación.

De acuerdo con una forma adicional de ejecución del invento, el TTS, que consta de una capa de cubrimiento y una capa de sustancia activa, puede estar rodeada, con excepción de su superficie de liberación sobre la piel, por un emplasto cutáneo de mayor tamaño, exento de sustancias activas, junto al sitio de aplicación. En el caso de esta forma de ejecución, este medio auxiliar de fijación puede ser muy estrecho por causa de las sobresalientes propiedades adhesivas de la capa de matriz con un contenido de sustancias activas, concernientes a su capacidad de aguante. Ventajosamente, este medio auxiliar de fijación rodea al TTS en cada caso con 2-4 mm por el borde.

Es especialmente ventajoso conforme al invento el hecho de que el TTS contiene la respectiva sustancia activa en forma cargada térmicamente en un grado mínimo. Ésta se aporta en estado no fundido a la masa de matriz calentada durante la extrusión de la masa fundida.

Es ventajosa la forma de ejecución conforme al invento, en la que la masa de matriz con un contenido de hormonas esteroides es una solución sólida.

La masa de matriz conforme al invento, con un contenido de hormonas esteroides, contiene como plastificante un triéster de ácido cítrico, así como preferiblemente como éster de ácido graso un éster de ácido oleico o de ácido nonanoico.

Ciertas formas de ejecución del invento abarcan sistemas TTS que contienen agentes estrógenos o gestágenos a solas o en combinación.

Ventajosamente la lámina de soporte utilizada para el TTS contiene por el lado de la matriz un revestimiento de vapor metálico o de óxidos.

En el sentido del invento los conceptos y/o las palabras que seguidamente se mencionan se entienden de la siguiente manera:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 a) ``exentos/as de disolventes'': \+  para la producción de las
matrices  poliméricas no se utilizan disolventes,\cr  \+  que se
tengan que eliminar de nuevo ampliamente en el curso del proceso\cr 
\+  de producción, tal como sucede en el denominado\cr  \+ 
procedimiento ``basado en disolventes''.\cr \+\cr  b) ``prolongados
períodos de tiempo \+  los TTS para la aplicación terapéutica  se
pueden aplicar a la piel\cr  de aplicación'': \+  durante unos
períodos de tiempo hasta de 7 días.\cr \+\cr  c) ``solución
sólida'': \+  la sustancia activa farmacéutica se presenta 
distribuida en una manera\cr  \+  molecularmente dispersa en la
matriz del emplasto.\cr \+\cr  d) ``vía transepidérmica'': \+  es
equivalente en el sentido y la función con la vía transcutánea.\cr
\+\cr  e) ``sustancia activa cargada \+  la sustancia activa se
aporta en estado no  fundido a la masa de matriz\cr  térmicamente en
un grado mínimo'': \+  calentada durante la extrusión de la  masa
fundida,\cr  \+  que es enfriada después de haber añadido la
sustancia
activa.\cr}

El procedimiento para la producción del TTS conforme al invento está caracterizado porque una masa de matriz con un contenido de hormonas esteroides, capaz de revestirse, se produce mediante extrusión de una masa fundida, habiendo sido los ingredientes activos pesados e introducidos continuamente en una masa fundida polimérica caliente hasta 200ºC, e incorporados en un estado no previamente fundido, la masa fundida polimérica caliente, que contiene sustancias activas, se aplica como revestimiento directamente a continuación sobre una capa de protección desprendible (= substrato) en un espesor de 0,02 a 0,4 mm, y el estratificado de 2 capas, que se ha obtenido, se provee de una capa de cubrimiento.

Caso de que se desee, también una película adhesiva exenta de sustancias activas, a base de un copolímero de acrilato reticulado, se puede estratificar directamente sobre la matriz polimérica que contiene sustancias activas. Los TTS conformes al invento son provistos de una lámina protectora, que se elimina antes de la aplicación de la formulación sobre la piel.

Una ventaja esencial del procedimiento conforme al invento consiste en que el depósito de sustancia activa (I) se produce sin la utilización de disolventes orgánicos, y (II) la formulación de la masa de matriz con un contenido de sustancias activas y su elaboración ulterior para formar una capa, que contiene sustancias activas, se efectúan en una fase de trabajo continua y ahorrativa de costos: Los tiempos del proceso se pueden acortar a unos pocos minutos y por consiguiente al mismo tiempo se reducen a un mínimo el peligro de reacciones de descomposición en la masa fundida de polímero que contiene sustancias activas. Sorprendentemente, se encontró en tal caso que la total disolución del o de los esteroide(s) sexual(es) en la masa fundida polimérica se garantiza a pesar de los cortos tiempos de proceso en las condiciones de procedimiento que se explican adicionalmente en los Ejemplos.

Además, mediante la producción continua de la masa polimérica con un contenido de hormonas esteroides, se evitan los problemas del aumento de escala (scaling-up). Es decir que, en el caso de un aumento de la magnitud de las tandas, no se necesita para la producción de la masa fundida polimérica que contiene sustancias activas y del estratificado ningún cambio a instalaciones de producción de mayor tamaño, lo que usualmente está vinculado con trabajos costosos en tiempo y gastos para instalación, cualificación y validación, así como eventualmente también con modificaciones de las recetas.

El invento se explica con ayuda de los siguientes Ejemplos:

TTS combinado con levonorgestrel y estradiol

I. Ejemplos 1 a 4

Un extrusor de dos husillos que giran en igual sentido, equipado con dos dosificadores, se alimenta continuamente en dos zonas de proceso consecutivas con una mezcla homogénea de sustancias sólidas A así como con una mezcla líquida B. (Acerca de la composición de las mezclas A y B véase la Tabla 1). La tanda se extrude en estado fundido con un caudal global de 1 kg/h a una temperatura de 150ºC, pesándose e incorporándose a partir del dosificador 1 la mezcla A en la primera parte del procedimiento en un caudal de 690 g/h y a partir del dosificador de líquido 2 la mezcla B en la segunda parte del procedimiento en un caudal de 310 g/h.

La masa fundida polimérica caliente que se ha obtenido, se aplica sobre una lámina de poliéster siliconizada

\hbox{(= lámina}

protectora) con un grosor de aproximadamente 100 \mum en forma de una capa, de tal manera que el peso aplicado de la masa polimérica sea de aproximadamente 80 g por m^{2}. El material de dos capas, que consta de una lámina protectora y una masa de matriz, se cubre después del enfriamiento a la temperatura ambiente con una lámina de poliéster (= lámina de soporte) que tiene un grosor de aproximadamente 20 \mum, y el estratificado de tres capas así obtenido se troquela en trozos con un tamaño de 16 cm^{2}.

Los resultantes TTS en combinación tienen los contenidos de sustancias activas que se indican en la Tabla 2.

Los Ejemplos comparativos 1 y 4 en la Tabla 1 sirven para la diferenciación con respecto a los TTS conformes al invento que se mencionan en los Ejemplos 2 y 3.

TABLA 1

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{5}{|c|}{Composición
de los TTS (Ejemplos 1 a 4)}\\\hline  Ingrediente  \+ Ejemplo  \+
Ejemplo 2  \+ Ejemplo 3  \+ Ejemplo \\   \+ comparativo 1  \+
contenido en  \+ contenido en  \+ comparativo 4 \\   \+ contenido en
 \+ % en peso  \+ % en peso  \+ contenido en \\   \+ % en peso  \+ 
\+   \+ % en peso \\\hline  Mezcla A \+ \+ \+ \+ \\  Levonorgestrel 
\+ 2,9  \+ 7,0  \+ 7,0  \+ 2,9 \\  Estradiol  \+ 4,3  \+ 3,6  \+ 3,6
 \+ ./. \\  Eudragit RL 100  \+ 30,9  \+ ./.  \+ ./.  \+ ./. \\ 
Eudragit RS 100  \+ ./.  \+ 44,7  \+ 44,7  \+ 97,1 \\  Eudragit E
100  \+ 61,9  \+ 44,7  \+ 44,7  \+ ./. \\  Mezcla B \+ \+ \+ \+ \\ 
Citrato de trietilo  \+ 67,7  \+ ./.  \+ ./.  \+ ./. \\  Citrato de
tributilo  \+ ./.  \+ 51,0  \+ 51,0  \+ 100,0 \\ 
Polietilen  -  glicol 400  \+ 32,3  \+ 32,6  \+ 32,6  \+
./. \\  Ester etílico de \+ \+ \+ \+ \\  ácido oleico  \+ ./.  \+
16,4  \+ ./.  \+ ./. \\  Ester etílico de \+ \+ \+ \+ \\  ácido
nonanoico  \+ ./.  \+ ./.  \+ 16,4  \+ ./.
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

II. Investigaciones in vitro Mediciones in vitro de la penetración a través de la piel

Para la evaluación in vitro de la liberación de sustancias activas, un TTS con un área de superficie troquelada de 5 cm^{2} se fija en una celda de difusión de Franz modificada sobre una preparación de piel de ratones depilados. Inmediatamente a continuación, la celda se llena sin burbujas de aire con agua destilada como medio para liberación y se regula termostáticamente a una temperatura de 32 \pm 0,5ºC.

En los momentos de toma de muestras, el medio para liberación se intercambia por un agua fresca, regulada termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.

El contenido de sustancias activas en el medio para liberación en cada caso retirado, se determina mediante cromatografía de líquido a alta presión. Los resultados de las investigaciones se representan en la Tabla 2 para los Ejemplos 1 a 4 y para un emplasto combinado de matriz usual en el comercio con una liberación declarada de 50 \mug de estradiol y 20 mg de levonorgestrel por día. Como lo muestra la confrontación de los regímenes de fluencia en la Tabla 2, a partir de los TTS conformes al invento se libera manifiestamente más cantidad de levonorgestrel a través de la piel que en el caso del emplasto de referencia. Incluso en el caso del Ejemplo 4, que no contiene ningún mediador de la penetración, y que en comparación con los Ejemplos 1 a 3 presenta una menor carga con sustancias activas, el régimen de fluencia después de 24 horas está situado comparativamente todavía más alto que en el caso de la formulación comercial, que contiene un agente mediador de la penetración. Los regímenes de fluencia de estradiol están situados en los TTS con más alta concentración de estradiol (Ejemplos 2 y 3) asimismo por encima de los valores medidos para la formulación comercial.

TABLA 2

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline\multicolumn{4}{|l|}{(1)
Contenido de levonorgestrel (LN) y regímenes de fluencia a través de
 la piel extirpada de un ratón}\\\hline  Formulación de ensayo 
\+\multicolumn{1}{|l|}{Contenido de LN
}\+\multicolumn{1}{|l|}{Regímenes de fluencia de}\+ \\  de TTS 
\+\multicolumn{1}{|l|}{% en peso referido a
}\+\multicolumn{1}{|l|}{LN acumulativos ( \mu g/cm ^{2} )}\+ \\  
\+\multicolumn{1}{|l|}{la matriz polimérica
}\+\multicolumn{1}{|l|}{valores medios, n = 3}\+ \\   \+ 
\+\multicolumn{1}{|l|}{después de 24 h
}\+\multicolumn{1}{|l|}{después de 48 h}\\\hline  Ejemplo 1  \+ 2,69
 \+ 13,47  \+ 27,40 \\  Ejemplo 2  \+ 2,44  \+ 16,89  \+ 31,11 \\ 
Ejemplo 3  \+ 2,47  \+ 13,02  \+ 25,43 \\  Ejemplo 4  \+ 1,70  \+
6,50  \+ -  -  - \\  Formulación comercial \+ \+ \+ \\ 
(emplasto con matriz)  \+ 0,84  \+ 6,15  \+ 11,48
\\\hline\multicolumn{4}{|l|}{(2) Contenido y regímenes de fluencia
de estradiol (E2) a través de la  piel extirpada de un
ratón}\\\hline  Formulación de ensayo de 
\+\multicolumn{1}{|l|}{Contenido de E2
}\+\multicolumn{1}{|l|}{Regímenes de fluencia  de}\+ \\  TTS 
\+\multicolumn{1}{|l|}{% en peso referido a
}\+\multicolumn{1}{|l|}{E2 acumulativos ( \mu g/cm ^{2} )}\+ \\  
\+\multicolumn{1}{|l|}{la matriz polimérica
}\+\multicolumn{1}{|l|}{valores medios, n = 3}\+ \\   \+ 
\+\multicolumn{1}{|l|}{después de 24 h
}\+\multicolumn{1}{|l|}{después de 48 h}\\\hline  Ejemplo 1  \+ 1,85
 \+ 7,77  \+ 15,92 \\  Ejemplo 2  \+ 4,94  \+ 28,57  \+ 54,14 \\ 
Ejemplo 3  \+ 4,98  \+ 21,49  \+ 42,56 \\  Formulación comercial \+
\+ \+ \\  (emplasto con matriz)  \+ 2,23  \+ 16,70  \+ 31,64
\\\hline\multicolumn{4}{|l|}{Explicaciones : -  -  - = no
determinado}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Claims

1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración por vía transepidérmica de esteroides sexuales durante prolongados períodos de tiempo, estando caracterizado este TTS porque presenta una masa de matriz en forma de una capa, con un contenido de hormonas esteroides, que contiene por lo menos 2 por ciento en peso de levonorgestrel o por lo menos 2 por ciento en peso de levonorgestrel y por lo menos 2 por ciento en peso de estradiol, copolímeros de (met)acrilatos con un contenido de grupos amonio, por lo menos un plastificante seleccionado entre el conjunto de los ésteres de ácidos orgánicos débiles, un éster de ácido graso y polietilen-glicol.

2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque con excepción de su superficie de liberación sobre la piel, está rodeado por un emplasto cutáneo de mayor tamaño, exento de sustancias activas, para la fijación al sitio de aplicación.

3. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque por el lado situado frente a la piel contiene una película adhesiva exenta de sustancias activas, que consta de un copolímero de acrilato reticulado, para la fijación al sitio de aplicación.

4. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la masa de matriz con un contenido de hormonas esteroides es una solución sólida.

5. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la matriz con un contenido de hormonas esteroides contiene como plastificante un triéster de ácido cítrico.

6. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la matriz con un contenido de hormonas esteroides contiene como éster de ácido graso un éster de ácido oleico o ácido nonanoico.

7. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la lámina de soporte presenta por el lado de la matriz un revestimiento de vapor metálico o de óxidos.

8. Procedimiento para la protección de un TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6, caracterizado porque

(1): se produce una masa de matriz homogénea con un contenido de hormonas esteroides capaz de revestirse mediante extrusión de una masa fundida, por el recurso de que en una masa fundida polimérica caliente hasta 200ºC, que consta de un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amonio, por lo menos un plastificante y polietilen-glicol en mezcla con un éster de ácido graso, se pesan e introducen continuamente por lo menos 2 por ciento en peso de levonorgestrel o por lo menos 2 por ciento en peso de levonorgestrel y por lo menos 2 por ciento en peso de estradiol, y se incorporan en estado no fundido,

(2): de modo continuo un soporte se reviste con la masa fundida polimérica caliente que contiene sustancias activas, en un grosor de 0,02 a 0,4 mm,

(3): el estratificado de 2 capas, obtenido de acuerdo con (2), se provee de una capa de cubrimiento.

9. Procedimiento para la producción de un TTS de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 2, caracterizado porque sobre el estratificado de dos capas obtenido de acuerdo con el invento, provisto de una capa de cubrimiento, se aplica un emplasto exento de sustancias activas, de mayor tamaño, para la fijación sobre la piel.

10. Procedimiento para la producción de un TTS de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 3, caracterizado porque por el lado situado frente a la piel se aplica una película adhesiva exenta de sustancias activas, que consta de un copolímero de acrilato reticulado, para la fijación a la piel.

11. Procedimiento para la producción de un TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, de modo correspondiente a la reivindicación 8, se pesa e introduce continuamente levonorgestrel a solas en una proporción de por lo menos 2 por ciento en peso, y se incorpora en estado no fundido.