KR100370647B1

KR100370647B1 - 스테로이드 성호르몬의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템

Info

Publication number: KR100370647B1
Application number: KR10-2000-7000015A
Authority: KR
Inventors: 한스미하엘 볼프; 크리스토프 아르트
Original assignee: 슈바르츠 파르마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1997-07-04
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2003-02-05
Also published as: ZA985864B; JP2002508778A; CA2295720A1; DE19728517A1; PT1003490E; CN1195501C; IL133659A0; EP1003490A1; NZ502352A; EP1003490B1; DE19728517C2; AU8802198A; CN1269716A; DE59805536D1; DK1003490T3; ATE223710T1; ES2181257T3; BR9815512A; WO1999001116A1; HK1031693A1

Abstract

본 발명은 부착보조물 및 폴리메타크릴레이트를 기본으로 하는 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스로 구성되는 것으로 스테로이드 성호르몬을 장시간에 걸쳐 피부를 통하여 투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템 (TTS) 및 그의 제조를 위한 용매-비함유 활성성분-보호적 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 TTS는 물리적 및 화학적 안정성을 특징으로 하며, 장시간의 적용기간에 걸쳐 우수한 접착특성을 가지며, 피부를 통하여 단위면적당 높은 비율로 활성성분을 방출한다. 특히, 제조방법은 활성성분을 가능한 한 적게 열에 노출시켜 그들의 변질 및 분해반응을 최소화시키는 잇점을 갖는다.

Description

스테로이드 성호르몬의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템 {TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM(TTS) FOR ADMINISTERING SEXUAL STEROID HORMONES}

경구적으로 투여되는 활성성분의 생체내이용율은 주로 불만족스럽다. 다수의 활성성분들의 간에서의 대사는 간을 통한 일차통과중에 일어나서 원치않는 농도관계, 독성 부산물 및 활성에 있어서의 감소 및 활성 손실 까지를 야기시킬 수 있다. 경구투여와 비교하여 활성성분의 경피적 투여는 여러가지 잇점을 가지고 있다. 활성성분의 도입이 더 장시간 동안 더 잘 조절될 수 있으며, 그 결과 혈중 레벨에 있어서의 심한 변동을 피할 수 있다. 또한, 필요한 치료학적 유효용량이 대부준 현저하게 감소될 수 있다. 또한, 환자들은 주로 하루에 1회 또는 수회 섭취

하여야 하는 정제보다는 플라스터(plaster)를 더 선호한다.

과거에, 상기 언급한 활성성분의 비경피적 투여의 단점을 피하기 위하여 상이한 질병의 치료를 위한 다양한 활성성분에 대하여 상이한 구조를 갖는 다수의 경피적 치료학적 시스템(TTS)이 제안되었다.

따라서, 이하에 제시되는 기술적 문헌들은 광범한 종류의 전신적으로 또는 국소적으로 반응하는 활성성분, 용량-조절형 또는 일반적으로 방출 시스템을 기본으로 하는 그들의 비경구적 투여를 기술하고 있다.

이들에는 예를들어 U.S.P. 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,211; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,559,222; 4,568,343; 4,573,995; 4,588,580; 4,645,502; 4,702,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,849,226; 4,908,027; 4,943,435 및 5,004,610호가 있다.

이 세기의 60년대 후반에, 짧은 반감기를 갖지만 높은 활성과 우수한 피부침투력을 갖는 모든 활성성분들은 TTS를 통하여 안전하고 효과적으로 투여하는데 적합하다고 원래 이론적으로 추정되었다. 그러나, TTS에 의한 활성성분의 경피적 투여의 가능성에 관한 이러한 초기의 예상은 충족되지 못하였다. 그 이유는 주로 피부에는 인체에 대해 이종인 물질의 침투에 대한 완전한 장벽으로서의 그의 기능을 유지시키기 위하여 평가할 수 없는 다양한 특성이 천연적으로 갖추어져 있기 때문이다 (참조: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M. Knepp et al., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Issue 1 (1987)).

따라서, 경피적 투여는 여러가지 바람직한 특징들이 적절히 배합되어 있는몇가지 활성성분에 대해서만 이용가능하다. 소정의 활성성분의 경우에는 안전하고 효과적인 경피적 투여를 가능하게 하는 모든 다른 요구되는 특징이 이론적으로나 실제적으로 예견될 수 없다.

경피적 투여에 적합한 활성성분에 대한 필요조건은 다음과 같다:

- 피부를 통한 투과성,

- 플라스터의 부착성에 대하여 활성성분에 의한 역효과가 없어야 함,

- 피부자극이 없어야 함,

- 앨러지 반응이 없어야 함,

- 바람직한 약력학적 특성,

- 바람직한 약동학적 특성,

- 비교적 광범한 치료학적 범위,

- 지속적인 투여에 의한 치료학적 적용과 일치하는 대사적 특성.

분명히, 상기한 필요조건의 리스트는 총망라한 것은 아니다. 활성성분이 경피적 적용에 이용될 수 있기 위해서는 이들 모든 필요조건들의 '정확한' 조합이 바람직하다.

활성성분에 대하여 상기에서 언급한 것은 특정 성분을 함유하는 TTS 조성물 및 그의 구조에도 유사하게 적용된다.

통상적으로, 경피적 치료학적 시스템(TTS)은 불투과성 커버층, 제거가능한 보호층, 및 활성성분을 함유하는 매트릭스, 또는 활성성분을 함유하는 반투과성막이 있는 저장소(reservoir)가 장착된 플라스터이다. 첫번째 경우에, 이들은 매트릭스 플라스터이며, 두번째 경우에 이들은 막시스템이라고 불리운다.

커버층으로는 통상적으로 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등으로 만들고, 또한 금속화되거나 착색될 수도 있는 필름이 사용된다. 제거가능한 보호층으로는 특히 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 실리콘 및/또는 폴리에틸렌 코팅이 된 종이도 고려된다.

약제학적으로나 의약적으로 통상적으로 사용되는 활성성분-함유 매트릭스로는 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리이소부틸렌, 부틸고무, 스티렌/부타디엔 코폴리머 또는 스티렌/이소프렌 코폴리머를 기본으로 하는 폴리머 물질이 사용된다.

막시스템에서 사용되는 막은 미공성이거나 반투과성이며, 통상적으로 불활성 폴리머, 특히 폴리프로필렌, 폴리비닐아세테이트 또는 실리콘을 기본으로 한다.

활성성분 매트릭스 조성물은 사용되는 활성성분에 따라 자체-접착성이 있을 수 있지만, 자체-접착성이 없는 활성성분 함유 매트릭스를 사용할 수도 있으며, 그 결과로 플라스터 또는 TTS는 그의 구조내에 오버테이프(overtape)를 가져야만 한다.

활성성분의 필요한 유속(flux rate)을 보장하기 위해서는 종종 일가 또는 다가일 수 있으며 8개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있고 알콜/물 혼합물을 포함하는 지방족, 지환족 및/또는 방향족-지방족 알콜, 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방알콜, 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방산 및/또는 그의 에스테르 및 비타민과 같은 피부침투 증진제가 첨가제로서 필요하다.

또한, 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트, 프로필갈레이트, 메티오닌, 시스테인 및/또는 시스테인-하이드로클로라이드와 같은 안정화제가 활성성분-함유 매트릭스에 종종 첨가될 수 있다.

상기에서 보는 바와 같이, 수많은 TTS 구조 및 그들을 위해 사용되는 물질은 공지되어 있다. 어던 경우든, 약물이 TTS의 형태로 의약적인 필요조건을 충족시키도록 하고자 하는 경우에 고려되어야 할 많은 상호작용 요건이 있다.

활성성분-함유 TTS의 개발을 위해서는 기본적으로 다음과 같은 문제가 고려되어야 한다:

1. 피부를 통한 활성성분의 치료학적으로 필요한 침투율을 얻기 위해서는 대부분 활성성분이 폴리머 매트릭스에 고부하량으로 존재하는 것이 필요하다. 적용이 끝난 후에 TTS에 잔존하는 활성성분은 치료학적으로 사용되지 않으며 플라스터내에 침적된다. 그러나 이것은 환경보호 및 비용 때문에 특히 매우 활성이 크며 고가인 활성성분의 경우에는 바람직하지 못하다.

2. 활성성분 및 임의로 추가의 피부침투증진제가 부하되는 폴리머 매트릭스는 장기간 저장시에 물리적으로 안정하지 못하다. 특히, 활성성분의 재결정화가 일어날 수 있으며, 이것은 활성성분에 대한 TTS의 방출능력의 제어할 수 없는 저하를 야기시킨다.

3. 활성성분 및/또는 피부침투증진제에 의한 폴리머 캐리어의 고부하는 자체-접착성 폴리머 필름의 경우에 경피적 시스템을 최적의 접착특성으로 조절하는 것을 어렵게 만든다.

4. 활성성분의 흡수율이 수일간에 걸친 적용기간 중에 허용될 수 없는 방식으로 저하하며, 따라서 추가의 조절층 및/또는 성분이 필요하다.

5. 활성성분-부하된 층이 유기용액으로 제조되는 경우에, 활성성분-함유 층내에 잔존하는 용매 잔류물의 문제가 건조공정 후에 일어난다. 또한, 제조과정 중에 휘발성 첨가제의 바람직하지 않은 증발의 위험이 있다. 시스템의 물리적 안정성 및 피부적합성으로 인하여 일반적으로 시스템이 용매를 전혀 함유하지 않도록 하는 시도가 이루어졌으며, 따라서 임의로 저장소가 여러개의 층으로 구성되어야만 한다. 이것은 또한 제조비용의 증가를 야기시킨다.

따라서, 상술한 문제점들로 인해 이 분야의 선행기술의 상태를 반영하는 경피적 치료학적 시스템의 다수의 구체예들이 제시되었다.

이에 대한 더욱 최근의 논의는 예를들어 U.S.P. 5,662,926호(Wick et al., 1997)에서 이루어졌다. 이 문헌에는 활성성분, 바람직하게는 니코틴이 균일하게 분포되어 있는 집적(monolithic) 열가소성 폴리머 필름을 함유하는 경피적 시스템, 및 활성성분을 170℃ 내지 200℃의 온도에서 폴리머 용융물내에서 폴리머 캐리어와 혼합시킴으로써 이러한 활성성분-함유 층을 용매 없이 제조하는 방법이 기술되어 있다. 활성성분-함유 매트릭스 필름을 피부에 부착시키기 위해 여기에서는 활성성분 매트릭스상에 적용되는 추가의 접촉성 접착필름이 사용되고, 필요에 따라 활성성분-함유 폴리머 필름상에서 피부와 떨어져 있는 매트릭스의 면에 적용되는 더 큰 면적을 갖는 추가의 플라스터가 사용된다.

특별한 약제학적인 기술적 문제점은 갱년기 징후의 치료를 위해 적용되어야하는 에스트로겐 플라스터의 개발시에 해결되었다. 적용은 일주일에 단지 1회 또는 2회만 행해진다. 이와 관련하여 경비 및 이 적응증에서의 환자의 순응도 때문에 소위 7-일 플라스터에 대한 관심이 증가되었다. 경비의 문제는 특히 중요한데, 이는 지속적 요법으로 제공되는 대부분의 스테로이드 성호르몬이 매우 고가의 약제이기 때문이다. 또한, 호르몬을 투여하는 경우에는 의약적인 이유로 종종 배합요법이 요구된다. 즉, 천연 에스트로겐인 17β-에스트라디올은 통상적으로 갱년기 증상의 치료를 위해 게스타겐과 함께 지속적으로 또는 연속적으로 사용된다.

이러한 TTS에 적절한 것으로 알려진 형태는 얇은 접착층으로부터 활성성분을 조절방출시킬 수 있는 집적 활성성분 플라스터이다. 그러나, 실제로 스테로이드 성호르몬을 사용하는 이러한 활성성분 플라스터의 개발은 특히 수일간에 걸쳐 사용되는 경우에는 주로 고가의 수단에 의해서만 해결될 수 있으며 개발 및/또는 제조 비용을 증가시키는 이하에 개략적으로 언급하는 문제들중의 하나 또는 여러개에 직면하게 된다. 이들은 본질적으로 다음과 같은 문제점들이 있다:

1. 스테로이드 성호르몬은 단위시간당 피부를 통하여 비교적 느린 속도로 접착필름으로부터 방출되며, 따라서 장기간에 걸쳐 혈액중에서 치료학적으로 필요한 호르몬 레벨을 유지시키기 위해서는 비교적 큰 플라스터가 적용되어야 하고/하거나, 필요한 경표피적 수송율을 얻기 위해서 소위 침투촉진제를 활성성분(들)과 함께 투여해야만 한다.

2. 스테로이드 성호르몬은 저장조건에 따라 자체-접착필름에서 물리적으로 불안정한데, 즉 특히 저장중에 활성성분 방출능의 억제할 수 없는 저하와 관련이있는 활성성분의 재결정화의 위험이 있다.

3. 활성성분 흡수율은 수일에 걸친 사용중에 허용될 수 없는 방식으로 저하되며, 따라서 추가의 조절층 또는 조절성분이 필요하다.

4. 활성성분 및 침투촉진제의 고부하는 개발중에 TTS의 접착특성을 최적으로 조정하는 것을 어렵게 만든다.

예를들어, 자체-접착 저장소층의 냉류는 인간에 대한 적용시에 활성성분-함유 매스가 플라스터의 가장자리를 넘어서 새어나올 수 있고, 따라서 가장자리를 더럽힐 수 있다는 특별한 문제를 나타낸다. 또한, 수분의 작용 (예를들어 샤워, 수영을 하거나, 심한 발한이 있을 때)에 의해 야기되고/되거나, 근육 또는 피부 움직임의 결과로서 높은 전단응력으로 인한 TTS의 부분적이거나 완전한 분리를 피부/플라스터 경계부위에서 관찰할 수 있다.

5. 경피적 적용을 위한 저장소층은 주로 용액으로부터 제조되며, 따라서 건조공정후에 활성성분-함유 층내에 잔존하는 용매 잔류물 및 임의로 관련된 기화 및/또는 제조과정중의 휘발성 첨가제의 바람직하지 않은 증발의 문제들이 나타난다. 시스템의 물리적 안정성 및 피부 적합성으로 인해 일반적으로 제거되어야 하는 용매가 완전히 없도록 하기 위해서는 저장소를 임의로 여러 층으로 만들어야 하지만, 이것은 제조경비를 더 많이 들게 만든다.

본 기술분야의 상태에 따라 특히 활성성분 또는 성분들이 자체-접착 매트릭스내에 혼입되는 집적시스템을 이용하여 에스트로겐 및/또는 게스타겐 및/또는 안드로겐을 경피적으로 적용하는 것과 관련하여, 이러한 그룹의 활성성분들은 비교적우수한 용매 특성을 가지고 있기 때문에 바람직하게는 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 접착제가 침투촉진제, 결정화-억제제 (WO 95/09618, WO 93/08795), 활성성분 용해도-증진제 (DE OS 44 05 898) 및 수결합물질 (DE 39 33 460)의 부재 (EP 0 416 8412, WO 93/10772) 또는 존재 (WO 96/08255, DE 44 05 898)하에서 사용한다.

일반적으로, 기술된 제형은 제조과정중에 다시 정량적으로 제거되어야만 하는 유기용매의 사용을 필요로 한다. 또한, 집적 TTS의 비교적 간단한 구조에도 불구하고 접착특성, 활성성분 방출의 재현성 및 저장안정성에 관한 통상적인 약제학적 품질요건은 상술한 어려움 때문에 개발 및 제조에 고도의 기술비용을 사용하여야만 제공될 수 있다. 수일간의 적용기간에 걸쳐 혈액중의 필요한 활성성분 레벨을 유지시키기 위해서 특히 게스타겐을 투여하는 경우에는 대면적 플라스터가 적용되어야만 하며, 따라서 무엇보다도 먼저 사용특성 및 관련된 환자의 순응도가 나빠지게 되고 다른 한편으로는 제조경비가 더 증가하게 된다.

또한, 캐리어 물질로서 폴리스티렌 블럭 코폴리머를 기본으로 하는 성스테로이드를 함유하는 집적시스템은 문헌에 공지되어 있으며, 그의 사용은 원칙적으로 유기용매를 사용하지 않고 용융물로부터 자체-접착성 활성성분 저장소를 제조할 수 있게 한다. 즉, WO 94/26257호에는 콜로포늄의 에스테르를 함유하며 그의 에스트라디올- 및/또는 레보노르게스트렐-함유 접착매트릭스는 장시간에 걸쳐 고온에서 용융시키고 집중적으로 반죽함으로써 제조될 수 있는 스테로이드-함유 접착제가 기술되어 있다. 이러한 방법으로 생산되는 경피적 치료학적 시스템은 활성성분(들)및/또는 약제학적 첨가제가 제고공정의 조건하에서 부분적으로 분해하며 플라스터의 접착특성 및/또는 피부적합성이 수일간에 걸쳐서 불충분하고, 특히 게스타겐 성분의 경우에는 도달될 수 있는 혈장농도가 치료학적으로는 불충분하다는 단점을 갖는다.

더구나, 팽윤성 폴리머를 물중의 고무접착제 매스에 가하고 이것으로부터 에스트라디올이 유리될 수 있고, 몇가지 개별적인 경우에 있어서는 고온용융방법에 따른 제조가 가능한 활성성분 플라스터가 EP 0 186 019호로부터 공지되어 있다. 이들 제형의 경우에도 충분량의 스테로이드 성호르몬을 용액중의 플라스터 매트릭스에 함유시키기가 어렵고 이들을 피부를 통하여 장시간에 걸쳐 대략 일정한 속도로 방출시키는 것이 어렵다.

또한, 에스트라디올의 경표피적 방출을 위한 제형은 DE 44 29 667호로부터 공지되어 있는데, 이것은 제형의 성분들을 저장중에 에스트라디올 헤미하이드레이트가 침전되는 것을 방지하기 위해 첨가되는 글리세롤과 함께 용융시킴으로써 유기용매를 사용하지 않고 제조된다. 상세한 설명 및 실시예에 언급되어 있는, 폴리스티렌 블럭 코폴리머를 기본으로 하는 접착제 제형은 기술의 상황에 상응하며, 즉 이러한 형태의 TTS의 활성성분 흡수 및 방출능은 특히 게스타겐 및 안드로겐의 경우에, 일반적으로 수일간에 걸친 호르몬 플라스터에 적용하기에는 너무 낮다.

집적시스템 이외에 다층 매트릭스 및 저장소 시스템이 또한 문헌으로부터 적합한 것으로 공지되어 있는데, 여기에서는 활성성분 저장소층, 접착층 및/또는 방출-조절층이 서로 기능적으로 및/또는 공간적으로 분리되어 있다. EP 0 285 563호에는 에스트로겐 및 게스타겐의 배합적용을 위한 TTS가 기술되어 있다. 여기에서 활성성분 저장소는 용매 및 활성성분에 대한 방출-조절제로서 에탄올을 함유한다. 또한 저장소와 별도로 배열된 접착층 사이에 위치하는 막도 스테로이드 호르몬의 방출을 조절하는데 관여한다. 이러한 TTS의 적용가능한 기간은 특히, 적용시에 흡수과정에서 지속적으로 감소하며 따라서 시스템의 기능적 수명을 제한하는 저장소내의 에탄올 함량에 따라 크게 좌우된다 (J.A. Simon et al. (1991), Fertility and Sterility, 56: 1029-1033). 여기에서는 활성성분 이외에 흡수를 증가시키는 또 다른 성분이 또한 환경적 저장 및 적용조건에 따라 비교적 고속으로 방출되기 때문에 물리적 불안정성, 접착력 감소 및/또는 국소적인 피부자극의 위험이 있다.

활성성분들 이외에 침투촉진제가 피부상에 방출되고 별도의 저장소, 조절 및 접착층을 함유하는 소위 '증진된(enhanced)' 시스템은 또한 테스토스테론의 경표피적 적용을 위한 것으로 본 기술분야에서 공지되어 있다 (U.S. 5,152,997).

이러한 TTS는 이것이 침투보조제의 부재하에서는 테스토스테론 플라스터의 활성성분의 낮은 흡수로 인하여 비교적 투과성인 음경 피부에 부착될 필요까지는 없다는(이것은 사실과는 다르다) 잇점을 갖는다 (예를들어 DE OS 35 23 065호에 따라). 그러나, 이러한 '증진된' 시스템의 적용은 24시간 이상 사용했을 때는 테스트로스테론의 피부침투를 조절하는 첨가제에 의해 야기된 국소적인 피부자극의 더 큰 위험과 관련이 있다. 특히, 바람직하지 않은 적용조건 (발한, 강력한 피부 움직임, 샤워)의 경우에는 접착특성과 관련된 문제가 일어난다.

마지막으로, 경피적 시스템의 개발에 있어서는 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하는 폴리머가 특히 중요한데, 이것은 다수의 활성성분을 흡수하고 방출하는 그들의 비교적 우수한 능력 때문이다. 폴리(메트)아크릴레이트를 기본으로 하는 매트릭스 시스템의 제조시에 용매의 사용을 피하기 위해서 DE 4310012호에는 하나 또는 여러개의 층이 폴리(메트)아크릴레이트로부터 만들어지고 용융물로부터 생산되며, 제 1 혼합성분은 작용그룹을 함유하는 (메트)아크릴성 폴리머로 구성되고, 제 2 혼합성분은 유동성을 조절하며 단지 극소량의 작용그룹을 함유하는 피부의 치료학적 시스템이 기술되어 있다. 작용그룹을 갖는 폴리(메트)아크릴레이트로 구성된 복합시스템은 피부상에 또는 피부를 통한 활성성분(들)의 조절된 방출을 가능하게 하며, 간단한 제조를 용이하게 하는 것으로 예상된다. 그러나, 용매-기본 방법과 비교하여 제조방법에 있어서의 잇점은 이들 시스템에서 경험상 다수의 단점을 가지며, 이들은 다음에 의해 야기된다:

1. (1) 폴리머 용융물의 제조, (2) 활성성분 또는 성분들의 균질한 혼입 및/또는 (3) 적합한 캐리어 물질상에 뜨거운 활성성분-함유 매스의 코팅 과정중에 모든 TTS 성분들이 더 장기간 동안 지속적으로 열에 대해 노출되어 폴리머 용융물내에서 및/또는 활성성분-함유 폴리머 필름의 저장중에 변질 또는 분해반응의 위험이 증가한다.

2. 용융물내에서 활성성분-함유 폴리머 매트릭스의 제조중에 아크릴레이트 코폴리머와 공유결합간의 교차결합이 불가능하기 때문에, 피부에 대한 적용 중에 및/또는 저장 중에 폴리머 매스의 냉류로 인하여 일어날 수 있는 문제와 함께 폴리(메트)아크릴레이트-함유 층의 응집/접착 평형을 최적화시키는데 어려움이 있다.

3. 활성성분/스테로이드 호르몬의 강력한 결합, 특히 고함량의 유리 아미노 그룹을 갖는 폴리(메트)아크릴레이트에 의한 폴리머 매트릭스내의 17β-에스트라디올의 강력한 결합의 결과로 성스테로이드의 유속이 동일한 활성성분 부하량에서 유리 아미노 그룹을 함유하지 않는 폴리(메트)아크릴레이트 매트릭스에 비해 감소한다 (참조 도 1, 비교실시예).

상기 리스트에서 보는 바와 같이, 다수의 플라스터 구조물 및 이들을 위해 사용된 물질들은 공지되어 있다. 마찬가지로, 오늘날에도 다수의 활성성분을 TTS 이용성을 갖도록 경피적 치료학적 시스템에 혼입시키고자 하는 요구가 큰데 이렇게 함으로써 고가의 구조물 없이 치료학적으로 필요한 활성성분의 방출을 제공할 수 있으며, 전반적으로 성분들이 최적의 관계를 갖게 된다.

이것은 또한 경피적으로 투여되는 경우의 성스테로이드 형태의 활성성분, 특히 에스트로겐, 게스타겐 및 안드로겐에 대해서도 적용된다.

따라서, 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 성스테로이드를 사용한 TTS의 단점을 피하고, 성스테로이드를 단독으로 또는 다른 성스테로이드와 함께 경표피적으로 투여하기 위한 것으로서 우수한 접착특성을 가지며 간단히 제조할 수 있고 피부에 대해 적합성이 있으며 장기간의 저장 및 적용기간에 걸쳐 물리적 및 화학적으로 안정하고, a) 단위면적당 가능한 한 많은 양의 활성성분을 피부상에 및 피부를 통하여 방출하고, b) 용매를 함유하지 않으며, c) 사용된 활성성분 또는 성분들이 가능한 한 최소의 열에 노출되도록 한 TTS를 제공하는 것이다.

이러한 목적을 달성하기 위하여, 스테로이드 호르몬-함유 TTS 및 용매를 사용하지 않는 그의 제조방법이 이용될 수 있으며, 청구범위에 상응하는 그의 특별한 조성물은 놀랍게도 상술한 목적을 만족시킬 수 있다.

본 발명은 스테로이드 성호르몬을 단독으로 또는 다른 스테로이드 성호르몬과 함께 장시간에 걸쳐 피부를 통해 투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템 (Transdermal Therapeutic System; TTS), 및 용매를 사용하지 않고, 특히 활성성분에 대해 보호적인 그의 제조방법에 관한 것이다.

도 1은 실시예 1 및 2 및 비교실시예의 플라스터 및 시판제제의 에스트라디올 혈장농도의 시간-의존적 면적-표준화된 코스를 나타낸 것이다.

본 발명에 따르는 경피적 치료학적 시스템(TTS)은 층의 형태로 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스를 함유하며, 여기에서 매트릭스 매스는 200℃ 이하에서 용융-압출된 암모늄 그룹-함유 (메트)아크릴레이트 코폴리머를 가지며, 단독으로 또는 에틸렌아크릴레이트 터폴리머와의 혼합물로서 적어도 하나의 가소제 및/또는 폴리에틸렌글리콜, 및 용융되지 않고 매트릭스 매스내에 존재하는 적어도 2 중량%의 각각의 스테로이드 호르몬을 함유하고, 그의 외부면을 향하여 커버층이 제공된다. 커버층과 스테로이드-함유 매트릭스 매스로 제조된 적층물은 피부상에서의 그의 방출면을 제외하고는 적용 부위에 TTS를 부착시키는 작용을 하고/하거나 개방된 가장자리에서 활성성분-함유 매트릭스를 덮어주기 위한 것으로서 더 큰 활성성분-비함유 피부 플라스터에 의해서 둘러싸이거나, 방출표면상에 활성성분-비함유 접착필름을 갖는다. 유리하게는, 공유적으로 교차결합 가능한 아크릴레이트 코폴리머 또는 실리콘-기본 폴리머가 활성성분-비함유 접착필름으로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 TTS에 의해 도달될 수 있는 방출율은 적용면적을 증가시키지 않고도 선행기술에서 공지된 플라스터 시스템에 비하여 적용시간을 증가시킬 수 있을 정도로 높다 (참조, 도 1).

집적 매트릭스 시스템과는 반대로, 본 발명에 따르는 TTS를 개발함에 있어서는 한편으로는 TTS의 응집/부착특성을, 다른 한편으로는 활성성분의 용해도, 용해속도 및 방출방식을 대부분 별도로 유리하게 최적화시킬 수 있었다. 더구나, 본 발명에 따르는 TTS에 관하여는 다음과 같은 놀라운 점이 있다:

(1) 선행기술에 비해 높은 폴리머 매트릭스내의 활성성분 농도에서 장기간의 저장중에 시스템의 충분한 물리적 안정성이 제공된다.

(2) 활성성분-함유 층과 활성성분-비함유 층의 사이에 별도의 분리층 또는 막의 도입이 삭제될 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에 따르는 TTS의 형태에서 활성성분-함유 매트릭스 및 접착보조물로서 제공된 피부 플라스터의 접착특성은 TTS를 접착시킨 직후에 활성성분 매트릭스와 피부 사이에서 긴밀한 접촉이 이루어지고, 단지 약 3.5 ㎜ 폭의 활성성분-비함유 접착 가장자리를 갖는 비교적 작은 면적의 피부 플라스터를 사용하는 경우에도 수일간에 걸쳐 유지되는 방식으로 서로 보완작용을 한다 (실예: 총면적이 20 ㎠이고 가장자리가 둥근 (부착보조물을 포함하여) 정사각형 TTS의 경우에 활성성분-함유 매트릭스의 면적은 약 15 ㎠ 이하일 수 있다). 본 발명에 따라 교차결합 가능한 접착층이 부착보조물로서 활성성분층상에 직접 피복된다면, 이러한 방식으로 수득된 커버층, 활성성분층 및 접착층으로 구성된 자체-접착성 TTS는 또한 놀랍게도 장시간의 적용기간에 걸쳐 높은 스테로이드 방출율을 나타낸다 (참조 도 1, 실시예 2).

적어도 2 중량%의 활성성분(들)을 갖는 매트릭스 매스의 높은 부하량에도 불구하고, 특히 호르몬-함유 플라스터의 경우에 수분에 대한 민감성이 큰 문제가 이기는 하지만, 매트릭스 매스의 특별한 정성적 및 정량적 조성으로 인해 혼입된 활성성분이 재결정화하는 경향은 관찰되지 않았다. 이 결과, TTS의 활성 접착표면은 작게 유지될 수 있으며, TTS의 기능적 수명은 연장될 수 있고 따라서 환자의 순응도가 고려될 수 있다. 놀랍게도, 매트릭스 매스내에 10 중량% 이상의 NETa (=노르에티스테론 아세테이트)가 혼입될 수 있다.

또한, 본 발명에 따르는 매트릭스 조성물내에서 트리부틸 시트레이트가 가소제로서 특히 유리하다는 것은 놀라운 것이다.

본 발명에 따르는 구체예에서는 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스가 고체용액인 것이 특히 유리하다.

또한, 본 발명에 따르는 TTS는 에스트로겐 또는 게스타겐을 단독으로 또는 이들의 배합물로 함유할 수도 있다.

마지막으로, 본 발명에 따르는 TTS는 그의 구체예로서 안드로겐을 함유할 수도 있다.

유리하게는, TTS에 사용된 캐리어 필름은 매트릭스 면상에서 금속 증기 또는 금속 옥사이드 코팅을 갖는다.

본 발명과 관련하여 다음과 같은 용어 및/또는 단어들은 이하에 제시된 바와 같이 정의된다:

a) '용매-비함유': 폴리머 매트릭스의 제조에 용매가 사용되지 않는 것으로, 이 용매는 '용매-기본' 방법에서 행해지는 것과 같이 제조공정중에 대부분 다시 제거되어야 하는 것이다.

b) '더 긴 적용기간': TTS가 7일 까지의 기간 동안 치료학적 적용을 위해 피부에 적용될 수 있다.

c) '고체용액': 약제학적 활성성분이 플라스터 매트릭스내에 분자적으로 분산된 형태로 존재한다.

d) '경표피적': 경피적인 것과 동일한 의미 및 기능.

e) '열에 최소한으로 노출되는 활성성분': 활성성분을 용융시키지 않고 용융-압출에 의해 가열된 매트릭스 매스에 첨가하고, 활성성분의 첨가 후에 냉각시킨다.

본 발명에 따르는 TTS의 제조방법은 피복가능한 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스를 용융-압출에 의해 생성시킨다는 사실을 특징으로 하는데, 여기에서는 활성성분을 평량하여 전용융시키지 않고 200℃ 이하로 가열된 뜨거운 폴리머 용융물 내에 연속적으로 혼입시킨 다음에 뜨거운 활성성분-함유 폴리머 용융물을 분리가능한 보호층 (=기질)상에 0.02 내지 0.4 ㎜의 두께로 직접 피복시킨 다음 수득된 2-층 적층물을 커버층으로 덮는다. 피부상에 활성성분 매트릭스를 부착시키고/시키거나 매트릭스의 개방된 가장자리를 덮기 위해서 더 큰 활성성분-비함유 피부 플라스터를 사용할 수 있거나, 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머로 만든 활성성분-비함유 접착필름을 활성성분-함유 폴리머 매트릭스상에 직접 적층시킬 수 있다. 본 발명에 따르는 TTS에는 보호필름이 제공되는데, 이것은 제제를 피부에 적용하기 전에 제거한다.

본 발명에 따르는 방법의 필수적인 잇점은 활성성분 저장소 (I)가 어떠한 유기용매도 사용하지 않고 제조되며, (II) 활성성분-함유 매트릭스 매스의 제조 및 이것을 활성성분-함유 층으로 더 가공하는 단계가 연속적이며 특히 경비-절약형 공정단계로 수행될 수 있다는 사실에 있다. 공정시간은 수분으로 단축시킬 수 있고, 따라서 동시에 활성성분-함유 폴리머 용융물내에서의 분해반응의 위험을 최소로 줄일 수 있다. 놀랍게도, 실시예에서 더 상세히 설명되는 공정조건하에서 짧은 공정시간에도 불구하고 폴리머 용융물내에서 성스테로이드(들)의 완전한 용해가 이루어지는 것이 확인되었다.

또한, 스테로이드 호르몬-함유 폴리머 매스의 연속적인 제조의 결과로 규모-증가(scaling-up)의 문제를 피할 수 있다. 즉, 배취 크기 또는 충전 크기를 증가시키기 위해서, 더 큰 생산설비 또는 활성성분-함유 폴리머 용융물 또는 적층물의 제조에 일반적으로 시간-소모적이며 고가인 설비, 품질 조절 및 인증 작업 뿐만 아니라 임의로 제형에 있어서의 변화를 요하는 변화는 필요하지 않다.

본 발명은 이하의 실시예를 참고로 하여 설명된다.

A) 하나의 활성성분이 부하된 TTS

I. 실시예 1

3가지 용량 유니트가 장착된 2-스크류 압출기를 연속적인 반응대에서 유드라짓 (Eudragit) RS 100 (약 5% 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 클로라이드를 함유하는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 코폴리머), 트리부틸시트레이트 (TBC) 및 17β-에스트라디올 헤미하이드레이트를 연속적으로 충진시키고, 혼합물을 130-150℃의 온도에서 분당 매스 150 g의 총처리량으로 용융-압출시킨다. 용량 유니트 1로부터 유드라짓 RS 100을 97.2 g/분의 속도로 압출기의 공정부에 도입시키고, 용량 유니트 2로부터는 트리부틸 시트레이트를 45.82 g/분의 속도로 도입시키고, 마지막으로 용량 유니트 3으로부터 17β-에스트라디올 헤미하이드레이트를 6.975 g/분의 속도로 도입시킨다. 압출기를 제거한 후, 수득된 뜨거운 에스트라디올-폴리머 용융물을 가열된 유입튜브를 통하여 연속적 스트림으로 코팅장치의 유출헤드에 직접 도입시키고, 슬릿형 노즐을 사용하여 활성성분-함유 매트릭스층이 ㎡당 약 80 g이 되도록 하는 방식으로 약 100 ㎛ 두께의 실리콘화 폴리에스테르 필름 (=보호필름)상에 적층시킨다. 롤냉각장치를 통과시킨 후에 2-층 적층물을 약 20 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름 (=캐리어 필름)으로 덮는다. 이렇게하여 수득된 웹-형태의 3-층 적층물을 롤상에 감은 다음 이것은 8 ㎠ 조각으로 잘라낸다. 생성된 TTS는 헤미하이드레이트로서 계산하여 약 2.88 ㎎의 17β-에스트라디올을 함유한다. 피부상에 적용하기 위해서는 실리콘화된 폴리에스테르 필름을 제거한 후에 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 접착필름 및 캐리어 필름으로 구성된 16 ㎠ 활성성분-비함유 피부 플라스터 ('오버테이프')를 TTS 상에 부착시킨다.

II. 실시예 2

(1) 활성성분-함유 저장소층의 제조

활성성분-함유 저장소층의 제조는 실시예 1 에 기술한 바와 같이 용융-압출 및 뜨거운 용융물 코팅에 의해 수행된다.

(2) 활성성분-비함유 접착필름의 제조

아크릴산 및 메타크릴산의 적어도 하나의 유도체를 갖는 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 교차결합성 접착제 (예를들어 Duro-Tak 87-2852)의 용액 750 g을 닥터-블레이드 도포기를 사용하여 한면은 증발된 알루미늄으로 피복되고 두면은 실리콘으로 피복된 약 100 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름상에 피복시켜 40 내지 80℃에서 용매를 제거하고 약 18분 동안 건조시킨 후에 20 g/㎡의 면적중량을 갖는 활성성분-함유 접착필름을 수득한다.

(3) TTS의 제조

(2)에 따라 수득된 활성성분-비함유 접착필름 상에 (1)로부터 수득한 저장소층을 보호필름을 제거한 후에 피복시키고, 보호필름, 접착필름, 활성성분-함유 매트릭스층 및 캐리어 필름으로 구성된 생성된 4-층 적층물을 10 ㎠ 조각으로 잘라낸다. 이렇게하여 수득된 자체-접착성 TTS는 헤미하이드레이트로서 계산하여 약 3.6 ㎎의 17β-에스트라디올을 함유한다.

III. 비교실시예

(DE 43 10 012에 상응하는 조성물에서의 폴리메타크릴레이트 혼합물)

4개의 용량 유니트가 장착된 2-스크류 압출기를 연속적인 반응대에서 유드라짓 (Eudragit) RS 100 (약 5% 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 클로라이드를 함유하는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 코폴리머), 유드라짓 E 100 (아미노 그룹 함량이 25%인 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 코폴리머), 트리부틸시트레이트 (TBC) 및 17β-에스트라디올 헤미하이드레이트를 연속적으로 충진시킨다. 혼합물을 130-150℃의 온도에서 분당 150 g의 총처리량으로 용융-압출시킨다. 유드라짓 RS 100 (1) 및 유드라짓 E 100 (2)는 용량 유니트 1 및 2를 이용하여 각각 (1) 42.75 g/분 및 (2) 59.85 g/분의 속도로 압출기의 제 1 반응대에 적용한다. 다음의 두개의 공정대에서, TBC는 용량 유니트 3을 사용하여 39.9 g/분의 속도로 적용하고, 에스트라디올 헤미하이드레이트는 용량 유니트 4에 의해 7.5 g/분의 속도로 적용한다. 후속공정은 실시예 1에 따라 수행하며, 이에 따라 코팅한 후에 보호필름, 면적중량이 80 g/분²인 활성성분-함유 매트릭스 및 캐리어 필름으로 구성된 웹 형태의 3-층 적층물을 수득하고, 이것을 16 ㎠ 크기의 조각으로 잘라낸다. 생성된 자체-접착성 TTS는 헤미하이드레이트로서 계산하여 약 6.4 ㎎의 17β-에스트라디올을 함유한다.

IV. 시험관내 실험

시험관내에서 에스트라디올의 유속 측정

시험관내에서 활성성분의 방출을 평가하기 위해서, 5 ㎠의 면적으로 잘라 낸 TTS를 변형된 프란쯔 확산셀 (modified Franz duffusion cell)내에서 무모 마우스로부터 얻은 피부표본상에 고정시킨다. 그후 즉시, 셀을 기포가 없도록 방출매질인 증류슈로 채우고, 37±0.5℃의 항온으로 유지시킨다.

샘플을 채취하는 시점에 방출매질은 37±0.5℃의 항온으로 유지된 신선한 물로 대체시킨다.

분리된 방출매질내의 활성성분 함량을 고성능 액체크로마토그라피를 사용하여 측정한다. 실험의 결과는 실시예 1 및 2 및 비교실시예 및 1일에 에스트라디올 50 ㎍의 공인된 방출율을 갖는 시판 매트릭스 플라스터에 대하여 표 1에 나타내었다. 유속의 비교에서 보는 바와 같이, 비교 시스템에 비해 본 발명에 따른 TTS로부터 명백히 더 많은 양의 에스트라디올이 피부를 통하여 방출된다.

에스트라디올 유속

TTS	에스트라디올 함량 (헤미하이드레이트)㎎/㎠	중량%	누적 유속(㎍/㎠), 평균값, n=324시간 후 48시간 후 72시간 후
실시예 1	0.36	4.65	74.2	131.6	171.1
실시예 2	0.36	3.72	33.1	71.0	104.4
비교실시예(DE 43 10 012)	0.40	5.00	24.0	48.0	70.5
시판제제(매트릭스플라스터)	0.20	2.50	22.9	38.8	51.8

V. 본 발명에 따른 TTS로부터의 에스트라디올의 생체내이용율

개방된 인간의 약물학적 시험에서 에스트라디올의 생체내이용율은 8명의 폐경기 여성에게서 표 1에 제시된 TTS를 사용하여 4-배 교차실험으로 시험하였다. 각각의 형태의 TTS를 6일간의 기간에 걸쳐 반복투여하여 적용하는데, 즉 플라스터는 3일 후에 바꿔준다. 비교 및 시험제제에 상응하는 총 4회의 처리 (각각 2회의 직접적인 플라스터 적용)를 수행하였다.

2회의 처리 사이에 세척기는 적어도 일주일이었다. 경표피적으로 흡수된 활성성분의 양을 측정하기 위하여 지정된 시간간격에서 피검자로부터 혈액을 채취하였다. 민감성 GC/MS 방법 (정량화 한도: 5 pg/㎖)을 사용하여 혈장내의 에스트라디올 농도를 정량적으로 측정하였다.

6일간에 걸친 수득된 에스트라디올 혈장농도의 시간-의존적 면적-표준화된 코스 (각각 3일후에 TTS 교환)는 시험 플라스터 및 비교 플라스터에 대해 도 1에 나타내었다. 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 TTS는 비교실시예에 상응하는 TTS 및 시험된 시판제제와 비교하여 혈장내에서 단위면적당 명백하게 더 높은 에스트라디올 레벨에 도달하였다.

B) 한가지 이상의 활성성분으로 충진된 TTS

실시예 3

4가지 용량 유니트가 장착된 2-스크류 압출기를 연속적인 반응대에서 유드라짓 (Eudragit) RS 100 (약 5% 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 클로라이드를 함유하는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 코폴리머), 트리부틸시트레이트 (TBC), 17β-에스트라디올 헤미하이드레이트 및 노르에티스테론 아세테이트를 연속적으로 충진시키고, 혼합물을 130-150℃의 온도에서 분당 매스 116.7 g의 총처리량으로 용융-압출시킨다. 용량 유니트 1로부터 유드라짓 RS 100을 62.24 g/분의 속도로 압출기의 공정부에 도입시키고, 용량 유니트 2로부터는 트리부틸 시트레이트를 29.34 g/분의 속도로 도입시키고, 용량 유니트 3으로부터 17β-에스트라디올 헤미하이드레이트를 4.667 g/분의 속도로 도입시키고, 마지막으로 용량 유니트 4로부터는 노르에티스테론 아세테이트를 20.417 g/분의 속도로 도입시킨다. 압출기를 제거한 후, 수득된 뜨거운 에스트라디올-노르에티스테론아세테이트-폴리머 용융물을 가열가능한 공급튜브를 통하여 연속적 스트림으로 코팅장치의 유출헤드에 직접 도입시키고, 슬릿형 노즐을 사용하여 저장소층의 면적중량이 ㎡당 약 80 g이 되도록 하는 방식으로 약 100 ㎛ 두께의 실리콘화 폴리에스테르 필름 (=보호필름)상에 적층시킨다. 롤냉각장치를 통과시킨 후에 2-층 적층물을 약 20 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름 (=캐리어 필름)으로 덮는다. 이렇게하여 수득된 웹-형태의 3-층 적층물을 롤상에 감은 다음 이것은 16 ㎠ 조각으로 잘라낸다. 생성된 TTS 저장소는 헤미하이드레이트로서 계산하여 약 5.12 ㎎의 17β-에스트라디올 및 약 22.40 ㎎의 노르에티스테론 아세테이트를 함유한다. 피부상에 적용하기 위해서는 실리콘화된 폴리에스테르 필름을 제거한 후에 TTS를 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 접착필름 및 캐리어 필름으로 구성된 32 ㎠ 활성성분-비함유 피부 플라스터 ('오버테이프')로 덮는다.

절제된 마우스 피부를 통한 에스트라디올 (E2)-노르에티스테론 아세테이트 (NETa)의 유속

실시예 6	활성성분 함량㎎/㎠ 중량%	누적 유속 ㎍/㎠, 평균값, n=324시간 후 48시간 후 72시간 후
E2 (헤미하이드레이트)	0.3	4.0	16.0	33.2	48.9
NETa	1.4	17.5	34.3	73.9	114.5

시험관내 시험

측정은 상기 II에서 기술한 바와 같이 수행한다. 측정된 유속은 시험샘플의 활성성분 함량과 함께 표 2에 제시되었다. 표 2로부터 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 방법에 의해 높은 NETa 함량 및 절제된 피부표본을 통한 높은 유속을 나타내는 배합 TTS가 생산될 수 있다.

본 기술분야의 상태에 따라 특히 활성성분 또는 성분들이 자체-접착 매트릭스내에 혼입되는 집적시스템을 이용하여 에스트로겐 및/또는 게스타겐 및/또는 안드로겐을 경피적으로 적용하는 것과 관련하여, 이러한 그룹의 활성성분들은 비교적 우수한 용매 특성을 가지고 있기 때문에 바람직하게는 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 접착제가 침투촉진제, 결정화-억제제 (WO 95/09618, WO 93/08795), 활성성분 용해도-증진제 (DE OS 44 05 898) 및 수결합물질 (DE 39 33 460)의 부재 (EP 0 416 8412, WO 93/10772) 또는 존재 (WO 96/08255, DE 44 05 898)하에서 사용한다.

Claims

암모늄 그룹-함유 (메트)아크릴레이트 코폴리머 및 단독으로 또는 에틸아크릴레이트 터폴리머와의 혼합물로 적어도 하나의 가소제, 및 매트릭스 매스내에 분자적으로 분산된 형태로 분포된 적어도 2 중량%의 각각의 스테로이드 호르몬을 함유하는 층상 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스를 함유하며, 피부상의 그의 방출면을 제외하고는 적용부위에 부착시키기 위한 더 큰 활성성분-비함유 플라스터에 의해 둘러싸여 있음을 특징으로 하는, 피부에 대한 TTS의 부착보조물을 가지며 장시간에 걸쳐 성스테로이드를 경피투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템 (TTS).
제 1 항에 있어서, 활성성분-함유 매트릭스를 피부에 부착시키는, 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머로 구성된 활성성분-비함유 접착필름이 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스상의 가장자리에 적용됨을 특징으로 하는 TTS.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 열에 대한 노출이 최소로 된 적어도 하나의 활성성분을 함유함을 특징으로 하는 TTS.
제 1 항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스가 고체용액임을 특징으로 하는 TTS.
제 1항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스가 적어도 하나의 가소제를 함유함을 특징으로 하는 TTS.
제 1항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스가 가소제로서 시트르산 트리에스테르를 함유함을 특징으로 하는 TTS.
제 1항에 있어서, 에스트로겐 또는 게스타겐을 단독으로 또는 이들의 배합물로 함유함을 특징으로 하는 TTS.
제 1항에 있어서, 안드로겐을 함유함을 특징으로 하는 TTS.
제 1항에 있어서, 캐리어 필름이 매트릭스 면상에서 금속 증기 또는 옥사이드 피복을 가짐을 특징으로 하는 TTS.
(1) 200℃ 이하로 가열되고 암모늄 그룹-함유 메타크릴레이트 코폴리머 및 단독으로 또는 에틸렌아크릴레이트 터폴리머와의 혼합물인 적어도 하나의 가소제로 구성된 폴리머 용융물에 적어도 2 중량%의 각각의 스테로이드 호르몬을 연속적으로 평량하여 비용융된 상태로 혼입시킴으로써 용융-압출에 의해 균일하며 피복가능한 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스를 생성시키고,

(2) 캐리어를 (1)에 따라 생성된 뜨거운 활성성분-함유 폴리머 용융물로 0.02 내지 0.4 ㎜의 두께로 연속적으로 피복시키고,

(3) (2)에 따라 수득된 2-층 적층물에 커버층을 제공하고,

(4) 그의 상부에 TTS를 피부에 부착시키기 위한 더 큰 활성성분-비함유 플라스터를 적용함을 특징으로하여 제 1항에 따른 경피적 치료학적 시스템(TTS)을 제조하는 방법.
제 10항에 있어서, 200℃ 이하로 가열되고 암모늄 그룹-함유 (메트)아크릴레이트 코폴리머 및 단독으로 또는 에틸렌아크릴레이트 터폴리머와의 혼합물인 적어도 하나의 가소제로 구성된 폴리머 용융물에 적어도 2 중량%의 각각의 스테로이드 호르몬을 비용융된 상태로 연속적으로 평량하여 혼입시킴으로써 용융-압출에 의해 균일하며 피복가능한 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 매스를 생성시키고, 적합한 캐리어를 뜨거운 활성성분-함유 폴리머 용융물로 0.02 내지 0.4 ㎜의 두께로 연속적으로 피복시킨 다음, 피부에 대한 부착을 위해 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머로 구성된 활성성분-비함유 접착필름을 적용함을 특징으로 하는 TTS를 제조하는 방법.