KR100381997B1 - 레보노르게스트렐의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템 - Google Patents
레보노르게스트렐의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100381997B1 KR100381997B1 KR10-2000-7000017A KR20007000017A KR100381997B1 KR 100381997 B1 KR100381997 B1 KR 100381997B1 KR 20007000017 A KR20007000017 A KR 20007000017A KR 100381997 B1 KR100381997 B1 KR 100381997B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tts
- active ingredient
- skin
- weight
- steroid hormone
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 title claims description 18
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 title claims description 18
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 120
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 29
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 22
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 11
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 abstract description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- BYEVBITUADOIGY-UHFFFAOYSA-N ethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC BYEVBITUADOIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical group [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Abstract
본 발명은 우수한 접착특성을 가지며, 폴리메타크릴레이트를 기본으로 하는 자체-접착성 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스로 구성되는 것으로 레보노르게스트렐을 단독으로 또는 다른 성스테로이드 호르몬과 함께 장시간에 걸쳐 피부를 통하여 투여하기 위한 물리적 및 화학적으로 안정한 경피적 치료학적 시스템 (TTS) 및 그의 제조를 위한 용매-비함유 활성성분-보호적 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 TTS는 물리적 및 화학적 안정성으로 인해 우수하며, 장시간의 적용기간에 걸쳐 우수한 접착특성을 가지며, 피부를 통하여 단위면적당 높은 비율로 활성성분을 방출한다. 특히, 제조방법은 활성성분을 가능한 한 적게 노출시켜 그들의 변질 및 분해반응을 최소화시키는 잇점을 갖는다.
Description
경구적으로 투여되는 활성성분의 생체내이용율은 주로 불만족스럽다. 다수의 활성성분들의 간에서의 대사는 간을 통한 일차통과중에 일어나서 원치않는 농도관계, 독성 부산물 및 활성에 있어서의 감소 및 활성 손실 까지를 야기시킬 수 있다. 경구투여와 비교하여 활성성분의 경피적 투여는 여러가지 잇점을 가지고 있다. 활성성분의 도입이 더 장시간 동안 더 잘 조절될 수 있으며, 그 결과 혈중 레벨에 있어서의 심한 변동을 피할 수 있다. 또한, 필요한 치료학적 유효용량이 대부준 현저하게 감소될 수 있다. 또한, 환자들은 주로 하루에 1회 또는 수회 섭취하여야 하는 정제보다는 플라스터(plaster)를 더 선호한다.
과거에, 상기 언급한 활성성분의 비경피적 투여의 단점을 피하기 위하여 상이한 질병의 치료를 위한 다양한 활성성분에 대하여 상이한 구조를 갖는 다수의 경피적 치료학적 시스템(TTS)이 제안되었다.
따라서, 이하에 제시되는 기술적 문헌들은 광범한 종류의 전신적 또는 국소적으로 반응하는 활성성분, 용량-조절형 또는 일반적으로 방출 시스템을 기본으로 하는 그들의 비경구적 투여를 기술하고 있다.
이들에는 예를들어 U.S.P. 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,211; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,559,222; 4,568,343; 4,573,995; 4,588,580; 4,645,502; 4,702,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,849,226; 4,908,027; 4,943,435 및 5,004,610호가 있다.
이 세기의 60년대 후반에, 짧은 반감기를 갖지만 높은 활성과 우수한 피부침투력을 갖는 모든 활성성분들은 TTS를 통하여 안전하고 효과적으로 투여하는데 적합하다고 원래 이론적으로 추정되었다. 그러나, TTS에 의한 활성성분의 경피적 투여의 가능성에 관한 이러한 초기의 예상은 충족되지 못하였다. 그 이유는 주로 피부에는 인체에 대해 이종인 물질의 침투에 대한 완전한 장벽으로서의 그의 기능을 유지시키기 위하여 평가할 수 없는 다양한 특성이 천연적으로 갖추어져 있기 때문이다 (참조: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M. Knepp et al., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Issue 1 (1987)).
따라서, 경피적 투여는 여러가지 바람직한 특징들이 적절히 배합되어 있는몇가지 활성성분에 대해서만 이용가능하다. 소정의 활성성분의 경우에는 안전하고 효과적인 경피적 투여를 가능하게 하는 모든 다른 요구되는 특징이 이론적으로나 실제적으로 예견될 수 없다.
경피적 투여에 적합한 활성성분에 대한 필요조건은 다음과 같다:
- 피부를 통한 투과성,
- 플라스터의 부착성에 대하여 활성성분에 의한 역효과가 없어야 함,
- 피부자극이 없어야 함,
- 앨러지 반응이 없어야 함,
- 바람직한 약력학적 특성,
- 바람직한 약동학적 특성,
- 비교적 광범한 치료학적 범위,
- 지속적인 투여에 의한 치료학적 적용과 일치하는 대사적 특성.
분명히, 상기한 필요조건의 리스트는 총망라한 것은 아니다. 활성성분이 경피적 적용에 이용될 수 있기 위해서는 이들 모든 필요조건들의 '정확한' 조합이 바람직하다. 활성성분에 대하여 상기에서 언급한 것은 특성 성분을 함유하는 TTS 조성물 및 그의 구조에도 유사하게 적용된다.
통상적으로, 경피적 치료학적 시스템(TTS)은 불투과성 커버층, 제거가능한 보호층, 및 활성성분을 함유하는 매트릭스 또는 저장소(reservoir)가 장착된 플라스터이다. 활성성분을 함유하는 반투과성막이 사용될 수도 있다. 첫번째 경우에, 이들은 매트릭스 플라스터이며, 두번째 경우에 이들은 막시스템이라고 불리운다.
커버층으로는 통상적으로 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등으로 만들고, 또한 금속화되거나 착색될 수도 있는 필름이 사용된다.
제거가능한 보호층으로는 특히 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 실리콘 및/또는 폴리에틸렌 코팅이 된 종이도 고려된다.
약제학적으로나 의약적으로 통상적으로 사용되는 활성성분-함유 매트릭스로는 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리이소부틸렌, 부틸고무, 스티렌/부타디엔 코폴리머 또는 스티렌/이소프렌 코폴리머를 기본으로 하는 폴리머 물질이 사용된다.
막시스템에서 사용되는 막은 미공성이거나 반투과성이며, 통상적으로 불활성 폴리머, 특히 폴리프로필렌, 폴리비닐아세테이트 또는 실리콘을 기본으로 한다.
활성성분 매트릭스 조성물은 사용되는 활성성분에 따라 자체-접착성이 있을 수 있지만, 자체-접착성이 없는 활성성분 함유 매트릭스를 사용할 수도 있으며, 그 결과로 플라스터 또는 TTS는 그의 구조내에 오버테이프(overtape)를 가져야만 한다.
활성성분의 필요한 유속(flux rate)을 보장하기 위해서는 종종 일가 또는 다가일 수 있으며 8개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있고 알콜/물 혼합물을 포함하는 지방족, 지환족 및/또는 방향족-지방족 알콜, 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방알콜, 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방산 및/또는 그의 에스테르 및 비타민과 같은 피부침투 증진제가 첨가제로서 필요하다.
또한, 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트, 프로필갈레이트, 메티오닌, 시스테인 및/또는 시스테인-하이드로클로라이드와 같은 안정화제가 활성성분-함유 매트릭스에 종종 첨가될 수 있다.
상기에서 보는 바와 같이, 수많은 TTS 구조 및 그들을 위해 사용되는 물질은 공지되어 있다. 어떤 경우든, 약물이 TTS의 형태로 의약적인 필요조건을 충족시키도록 하고자 하는 경우에 고려되어야 할 많은 상호작용 요건이 있다.
활성성분-함유 TTS의 개발을 위해서는 기본적으로 다음과 같은 문제가 고려되어야 한다:
1. 피부를 통한 활성성분의 치료학적으로 필요한 침투율을 얻기 위해서는 대부분 활성성분이 폴리머 매트릭스에 고부하량으로 존재하는 것이 필요하다. 적용이 끝난 후에 TTS에 잔존하는 활성성분은 치료학적으로 사용되지 않으며 플라스터내에 침적된다. 그러나 이것은 환경보호 및 비용 때문에 특히 매우 활성이 크며 고가인 활성성분의 경우에는 바람직하지 못하다.
2. 활성성분 및 임의로 추가의 피부침투증진제가 부하되는 폴리머 매트릭스는 장기간 저장시에 물리적으로 안정하지 못하다. 특히, 활성성분의 재결정화가 일어날 수 있으며, 이것은 활성성분에 대한 TTS의 방출능력의 제어할 수 없는 저하를 야기시킨다.
3. 활성성분 및/또는 피부침투증진제에 의한 폴리머 캐리어의 고부하는 자체-접착성 폴리머 필름의 경우에 경피적 시스템을 최적의 접착특성으로 조절하는 것을 어렵게 만든다.
4. 활성성분의 흡수율이 수일간에 걸친 적용기간 중에 허용될 수 없는 방식으로 저하하며, 따라서 추가의 조절층 및/또는 성분이 필요하다.
5. 활성성분-부하된 층이 유기용액으로 제조되는 경우에, 활성성분-함유 층내에 잔존하는 용매 잔류물의 문제가 건조공정 후에 일어난다. 또한, 제조과정 중에 휘발성 첨가제의 바람직하지 않은 증발의 위험이 있다. 시스템의 물리적 안정성 및 피부적합성으로 인하여 일반적으로 시스템이 용매를 전혀 함유하지 않도록 하는 시도가 이루어졌으며, 따라서 임의로 저장소가 여러개의 층으로 구성되어야만 한다. 이것은 또한 제조비용의 증가를 야기시킨다.
따라서, 상술한 문제점들로 인해 이 분야의 선행기술의 상태를 반영하는 경피적 치료학적 시스템의 다수의 구체예들이 제시되었다.
이에 대한 더욱 최근의 논의는 예를들어 U.S.P. 5,662,926호(Wick et al., 1997)에서 이루어졌다. 이 문헌에는 활성성분, 바람직하게는 니코틴이 균일하게 분포되어 있는 집적(monolithic) 열가소성 폴리머 필름을 함유하는 경피적 시스템, 및 활성성분을 170℃ 내지 200℃의 온도에서 폴리머 용융물내에서 폴리머 캐리어와 혼합시킴으로써 이러한 활성성분-함유 층을 용매 없이 제조하는 방법이 기술되어 있다. 활성성분-함유 매트릭스 필름을 피부에 부착시키기 위해 여기에서는 활성성분 매트릭스상에 적용되는 추가의 접촉성 접착필름이 사용되고, 필요에 따라 활성성분-함유 폴리머 필름상에서 피부와 떨어져 있는 매트릭스의 면에 적용되는 더 큰 면적을 갖는 추가의 플라스터가 사용된다.
특별한 약제학적인 기술적 문제점은 갱년기 징후의 치료를 위해 적용되어야 하는 에스트로겐 플라스터의 개발시에 해결되었다. 적용은 일주일에 단지 1회 또는 2회만 행해진다. 이와 관련하여 경비 및 이 적응증에서의 환자의 순응도 때문에 소위 7-일 플라스터에 대한 관심이 증가되었다. 경비의 문제는 특히 중요한데, 이는 지속적 요법으로 제공되는 대부분의 스테로이드 성호르몬이 매우 고가의 약제이기 때문이다. 또한, 호르몬을 투여하는 경우에는 의약적인 이유로 종종 배합요법이 요구된다. 즉, 천연 에스트로겐인 17β-에스트라디올은 통상적으로 갱년기 증상의 치료를 위해 게스타겐과 함께 지속적으로 또는 연속적으로 사용된다.
이러한 TTS의 수행에 적절한 것으로 알려진 형태는 얇은 접착층으로부터 활성성분을 조절방출시킬 수 있는 집적 활성성분 플라스터이다. 그러나, 실제로 스테로이드 성호르몬을 사용하는 이러한 활성성분 플라스터의 개발은 특히 수일간에 걸쳐 사용되는 경우에는 주로 고가의 수단에 의해서만 해결될 수 있으며 개발 및/또는 제조 비용을 증가시키는 이하에 개략적으로 언급하는 문제들중의 하나 또는 여러개에 직면하게 된다. 이들은 본질적으로 다음과 같은 문제점들이 있다:
1. 스테로이드 성호르몬은 단위시간당 피부를 통하여 비교적 느린 속도로 접착필름으로부터 방출되며, 따라서 장기간에 걸쳐 혈액중에서 치료학적으로 필요한 호르몬 레벨을 유지시키기 위해서는 비교적 큰 플라스터가 적용되어야 하고/하거나, 필요한 경표피적 수송율을 얻기 위해서 소위 침투촉진제를 활성성분(들)과 함께 투여해야만 한다.
2. 스테로이드 성호르몬은 저장조건에 따라 자체-접착필름에서 물리적으로 불안정한데, 즉 특히 저장중에 활성성분 방출능의 억제할 수 없는 저하와 관련이 있는 활성성분의 재결정화의 위험이 있다.
3. 활성성분 흡수율은 수일에 걸친 사용중에 허용될 수 없는 방식으로 저하되며, 따라서 추가의 조절층 또는 조절성분이 필요하다.
4. 활성성분 및 침투촉진제의 고부하는 개발중에 TTS의 접착특성을 최적으로 조정하는 것을 어렵게 만든다.
예를들어, 자체-접착 저장소층의 냉류는 인간에 대한 적용시에 활성성분-함유 매스가 플라스터의 가장자리를 넘어서 새어나올 수 있고, 따라서 가장자리를 더럽힐 수 있다는 특별한 문제를 나타낸다. 또한, 수분의 작용 (예를들어 샤워, 수영을 하거나, 심한 발한이 있을 때)에 의해 야기되고/되거나, 근육 또는 피부 움직임의 결과로서 높은 전단응력으로 인한 TTS의 부분적이거나 완전한 분리를 피부/플라스터 경계부위에서 관찰할 수 있다.
5. 경피적 적용을 위한 저장소층은 주로 용액으로부터 제조되며, 따라서 건조공정후에 활성성분-함유 층내에 잔존하는 용매 잔류물 및 임의로 관련된 기화 및/또는 제조과정중의 휘발성 첨가제의 바람직하지 않은 증발의 문제들이 나타난다. 시스템의 물리적 안정성 및 피부 적합성으로 인해 일반적으로 제거되어야 하는 용매가 완전히 없도록 하기 위해서는 저장소를 임의로 여러 층으로 만들어야 하지만, 이것은 제조경비를 더 많이 들게 만든다.
본 기술분야의 상태에 따라 특히 활성성분 또는 성분들이 자체-접착 매트릭스내에 혼입되는 집적시스템을 이용하여 에스트로겐 및/또는 게스타겐 및/또는 안드로겐을 경피적으로 적용하는 것과 관련하여, 이러한 그룹의 활성성분들은 비교적 우수한 용매 특성을 가지고 있기 때문에 바람직하게는 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 접착제가 침투촉진제, 결정화-억제제 (WO 95/09618, WO 93/08795), 활성성분 용해도-증진제 (DE OS 44 05 898) 및 수결합물질 (DE 39 33 460)의 부재 (EP 0 416 8412, WO 93/10772) 또는 존재 (WO 96/08255, DE 44 05 898)하에서 사용한다.
일반적으로, 기술된 제형은 제조과정중에 다시 정량적으로 제거되어야만 하는 유기용매의 사용을 필요로 한다. 또한, 집적 TTS의 비교적 간단한 구조에도 불구하고 접착특성, 활성성분 방출의 재현성 및 저장안정성에 관한 통상적인 약제학적 품질요건은 상술한 어려움 때문에 개발 및 제조에 고도의 기술비용을 사용하여야만 제공될 수 있다. 수일간의 적용기간에 걸쳐 혈액중의 필요한 활성성분 레벨을 유지시키기 위해서 특히 게스타겐을 투여하는 경우에는 대면적 플라스터가 적용되어야만 하며, 따라서 무엇보다도 먼저 사용특성 및 관련된 환자의 순응도가 나빠지게 되고 다른 한편으로는 제조경비가 더 증가하게 된다.
또한, 캐리어 물질로서 폴리스티렌 블럭 코폴리머를 기본으로 하는 성스테로이드를 함유하는 집적시스템은 문헌에 공지되어 있으며, 그의 사용은 원칙적으로 유기용매를 사용하지 않고 용융물로부터 자체-접착성 활성성분 저장소를 제조할 수 있게 한다. 즉, WO 94/26257호에는 콜로포늄의 에스테르를 함유하며 그의 에스트라디올- 및/또는 레보노르게스트렐-함유 접착매트릭스는 장시간에 걸쳐 고온에서 용융시키고 집중적으로 반죽함으로써 제조될 수 있는 스테로이드-함유 접착제가 기술되어 있다. 이러한 방법으로 생산되는 경피적 치료학적 시스템은 활성성분(들) 및/또는 약제학적 첨가제가 제고공정의 조건하에서 부분적으로 분해하며 플라스터의 접착특성 및/또는 피부적합성이 수일간에 걸쳐서 불충분하고, 특히 게스타겐 성분의 경우에는 도달될 수 있는 혈장농도가 치료학적으로는 불충분하다는 단점을 갖는다.
더구나, 팽윤성 폴리머를 물중의 고무접착제 매스에 가하고 이것으로부터 에스트라디올이 유리될 수 있고, 몇가지 개별적인 경우에 있어서는 고온용융방법에 따른 제조가 가능한 활성성분 플라스터가 EP 0 186 019호로부터 공지되어 있다. 이들 제형의 경우에도 충분량의 스테로이드 성호르몬을 용액중의 플라스터 매트릭스에 함유시키기가 어렵고 이들을 피부를 통하여 장시간에 걸쳐 대략 일정한 속도로 방출시키는 것이 어렵다.
또한, 에스트라디올의 경표피적 방출을 위한 제형은 DE 44 29 667호로부터 공지되어 있는데, 이것은 제형의 성분들을 저장중에 에스트라디올 헤미하이드레이트가 침전되는 것을 방지하기 위해 첨가되는 글리세롤과 함께 용융시킴으로써 유기용매를 사용하지 않고 제조된다. 상세한 설명 및 실시예에 언급되어 있는, 폴리스티렌 블럭 코폴리머를 기본으로 하는 접착제 제형은 기술의 상황에 상응하며, 즉 이러한 형태의 TTS의 활성성분 흡수 및 방출능은 특히 게스타겐 및 안드로겐의 경우에, 일반적으로 수일간에 걸친 호르몬 플라스터에 적용하기에는 너무 낮다.
집적시스템 이외에 다층 매트릭스 및 저장소 시스템이 또한 문헌으로부터 적합한 것으로 공지되어 있는데, 여기에서는 활성성분 저장소, 접착층 및/또는 방출-조절층이 서로 기능적으로 및/또는 공간적으로 분리되어 있다. EP 0 285 563호에는 에스트로겐 및 게스타겐의 배합적용을 위한 TTS가 기술되어 있다. 여기에서 활성성분 저장소는 용매 및 활성성분에 대한 방출-조절제로서 에탄올을 함유한다. 또한 저장소와 별도로 배열된 접착층 사이에 위치하는 막도 스테로이드 호르몬의 방출을 조절하는데 관여한다. 이러한 TTS의 적용가능한 기간은 특히, 적용시에 흡수과정에서 지속적으로 감소하며 따라서 시스템의 기능적 수명을 제한하는 저장소내의 에탄올 함량에 따라 크게 좌우된다 (J.A. Simon et al. (1991), Fertility and Sterility, 56: 1029-1033). 여기에서는 활성성분 이외에 흡수를 증가시키는 또 다른 성분이 또한 환경적 저장 및 적용조건에 따라 비교적 고속으로 방출되기 때문에 물리적 불안정성, 접착력 감소 및/또는 국소적인 피부자극의 위험이 있다.
활성성분들 이외에 침투촉진제가 피부상에 방출되고 별도의 저장소, 조절 및 접착층을 함유하는 소위 '증진된(enhanced)' 시스템은 또한 테스토스테론의 경표피적 적용을 위한 것으로 본 기술분야에서 공지되어 있다 (U.S. 5,152,997).
이러한 TTS는 이것이 침투보조제의 부재하에서는 테스토스테론 플라스터의 활성성분의 낮은 흡수로 인하여 비교적 투과성인 음경 피부에 부착되어야 할 필요까지는 없다는(이것은 사실과는 다르다) 잇점을 갖는다 (예를들어 DE OS 35 23 065호에 따라). 그러나, 이러한 '증진된' 시스템의 적용은 24시간 이상 사용했을 때는 테스트로스테론의 피부침투를 조절하는 첨가제에 의해 야기된 국소적인 피부자극의 더 큰 위험과 관련이 있다. 특히, 바람직하지 않은 적용조건 (발한, 강력한 피부 움직임, 샤워)의 경우에는 접착특성과 관련된 문제가 일어난다.
마지막으로, 경피적 시스템의 개발에 있어서는 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하는 폴리머가 특히 중요한데, 이것은 다수의 활성성분을 흡수하고 방출하는 그들의 비교적 우수한 능력 때문이다. 폴리(메트)아크릴레이트를 기본으로 하는 매트릭스 시스템의 제조시에 용매의 사용을 피하기 위해서 DE 4310012호에는 하나 또는 여러개의 층이 폴리(메트)아크릴레이트로부터 만들어지고 용융물로부터 생산되며, 제 1 혼합성분은 작용그룹을 함유하는 (메트)아크릴성 폴리머로 구성되고, 제 2 혼합성분은 유동성을 조절하며 단지 극소량의 작용그룹을 함유하는 피부의 치료학적 시스템이 기술되어 있다. 작용그룹을 갖는 폴리(메트)아크릴레이트로 구성된 복합시스템은 피부상에 또는 피부를 통한 활성성분(들)의 조절된 방출을 가능하게 하며, 간단한 제조를 용이하게 하는 것으로 예상된다. 그러나, 용매-기본 방법과 비교하여 제조방법에 있어서의 잇점은 이들 시스템에서 경험상 다수의 단점을 가지며, 이들은 다음에 의해 야기된다:
1. (1) 폴리머 용융물의 제조, (2) 활성성분 또는 성분들의 균질한 혼입 및/또는 (3) 적합한 캐리어 물질상에 뜨거운 활성성분-함유 매스의 코팅 과정중에 모든 TTS 성분들이 더 장기간 동안 지속적으로 열에 대해 노출되어 폴리머 용융물내에서 및/또는 활성성분-함유 폴리머 필름의 저장중에 변질 또는 분해반응의 위험이 증가한다.
2. 용융물내에서 활성성분-함유 폴리머 매트릭스의 제조중에 아크릴레이트 코폴리머와 공유결합간의 교차결합이 불가능하기 때문에, 피부에 대한 적용 중에 및/또는 저장 중에 폴리머 매스의 냉류로 인하여 일어날 수 있는 문제와 함께 폴리(메트)아크릴레이트-함유 층의 응집/접착 평형을 최적화시키는데 어려움이 있다.
3. 활성성분/스테로이드 호르몬의 강력한 결합, 특히 고함량의 유리 아미노 그룹을 갖는 폴리(메트)아크릴레이트에 의한 폴리머 매트릭스내의 17β-에스트라디올의 강력한 결합의 결과로 성스테로이드의 유속이 동일한 활성성분 부하량에서 유리 아미노 그룹을 함유하지 않는 폴리(메트)아크릴레이트 매트릭스에 비해 감소한다 (참조 도 1, 비교실시예).
상기 리스트에서 보는 바와 같이, 다수의 플라스터 구조물 및 이들을 위해 사용된 물질들은 공지되어 있다. 마찬가지로, 오늘날에도 다수의 활성성분을 TTS 이용성을 갖도록 경피적 치료학적 시스템에 혼입시키고자 하는 요구가 큰데 이렇게 함으로써 고가의 구조물 없이 치료학적으로 필요한 활성성분의 방출을 제공할 수 있으며, 전반적으로 성분들이 최적의 관계를 갖게 된다.
이것은 또한 경피적으로 투여되는 경우의 활성성분 레보노르게스트렐에 대해서도 적용된다.
따라서, 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 성스테로이드를 사용한 TTS의 단점을 피하고, 레보노르게스트렐을 단독으로 또는 다른 성스테로이드와 함께 경표피적으로 투여하기 위한 것으로서 우수한 접착특성을 가지며 간단히 제조할 수 있고 피부에 대해 적합성이 있으며 장기간의 저장 및 적용기간에 걸쳐 물리적 및 화학적으로 안정하고, a) 가능한 한 많은 양의 활성성분을 피부상에 및 피부를 통하여 방출하고, b) 용매를 함유하지 않으며, c) 사용된 활성성분 또는 성분들이 가능한 한 최소량의 열에 노출되도록 한 TTS를 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 활성성분인 레보노르게스트렐을 단독으로또는 다른 성스테로이드와 함께 함유하는 TTS 및 용매를 사용하지 않는 그의 제조방법이 이용될 수 있으며, 청구범위에 상응하는 그의 특별한 조성물은 놀랍게도 상술한 목적을 만족시킬 수 있다.
본 발명은 레보노르게스트렐을 단독으로 또는 다른 스테로이드 성호르몬과 함께 장시간에 걸쳐 피부를 통해 투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템 (Transdermal Therapeutic System; TTS), 및 용매를 사용하지 않고, 특히 활성성분에 대해 보호적인 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 경피적 치료학적 시스템(TTS)은 층의 형태로 스테로이드 호르몬-함유, 특히 레보노르게스트렐-함유 매트릭스 조성물을 함유하며 (여기에서 매트릭스 조성물은 200℃ 이하에서 용융물로 압출되는 암모늄 그룹-함유 (메트)아크릴레이트 코폴리머 및 적어도 하나의 가소제 및 지방산 에스테르, 및 필요에 따라, 폴리에틸렌글리콜, 및 전용융시키지 않고 혼합되어 매트릭스 조성물내에 존재하는 적어도 2 중량%의 각각의 성호르몬을 함유한다), 외부면을 향한 커버층을 갖는다. 본 발명에 따르는 TTS는 피부에 부착시키기 위한 추가의 접착층을 필요로하지 않는다. 매트릭스층은 활성성분을 함유하며, 또한 TTS를 피부에 부착시킨다. 본 발명에 따르는 TTS에 의해 도달될 수 있는 방출율은 적용면적을 증가시키지 않고도 선행기술에서 공지된 플라스터 시스템에 비하여 적용시간을 증가시킬 수 있을 정도로 높다 (참조, 도 1).
본 발명에 따르는 TTS를 개발함에 있어서는 놀랍게도, 한편으로는 TTS의 응집/부착특성을, 다른 한편으로는 활성성분의 용해도, 용해속도 및 방출방식을 유리하게 최적화시킬 수 있었다. 본 발명에 따르는 암모늄 그룹-함유 (메트)아크릴레이트 코폴리머와 트리에틸시트레이트 및 활성성분인 레보노르게스트렐의 배합을 기본으로 하는 활성성분인 레보노르게스트렐의 증가된 유리는 특히 놀라운 것이다. 더구나, 본 발명에 따르는 TTS에 관하여는 다음과 같은 놀라운 점이 있다:
(1) 선행기술과는 달리 폴리머 매트릭스내의 높은 활성성분의 농도와 동시에 장기간의 저장중에 시스템의 충분한 물리적 안정성이 제공된다.
(2) 활성성분-함유 층과 활성성분을 함유하지 않는 층의 사이에 별도의 분리층 또는 막의 도입이 삭제될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 TTS의 형태에서는 활성성분-함유 매트릭스의 탁월한 유동특성이 탁월한 접착특성과 조합되어 있다. TTS를 접착시킨 직후에 활성성분 매트릭스와 피부 사이에서 긴밀한 접촉이 이루어진다. 본 발명의 구체예중의 하나에 따라 교차결합성 접착층이 부착보조물로서 활성성분층상에 직접 적층된다면, 이러한 방식으로 수득된 커버층, 활성성분층 및 접착층으로 구성된 자체-접착성 TTS는 또한 놀랍게도 장시간의 적용기간에 걸쳐 높은 스테로이드 방출율을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 커버층과 활성성분층으로 구성된 TTS는 피부상에서의 그의 방출면적을 제외하고는 그의 적용부위에 부착시키기 위한 더 큰 활성성분-비함유 피부 플라스터에 의해 둘러싸일 수 있다. 이 구체예에서 이 부착보조물의 돌출된 폭은 활성성분-함유 매트릭스층이 탁월한 접착특성을 가지고 있기 때문에 매우 좁을 수 있다. 유리하게는 이 부착보조물은 가장자리에서 2-4 ㎜의 폭으로 TTS를 둘러싼다.
본 발명에 따르면 TTS가 특정의 활성성분을 열에 대한 노출을 최소로 하는상태로 함유하는 것이 특히 유리하다. 이것은 용융-압출에 의해 가열된 매트릭스 조성물에 용융시키지 않고 첨가된다.
본 발명에 따르는 구체예에서는 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 조성물이 고체용액인 것이 유리하다.
본 발명에 따르는 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 조성물은 가소제로서 시트르산 트리에스테르 및 바람직하게는 지방산 에스테르로서 올레산 또는 노나노산의 에스테르를 함유한다.
본 발명의 구체예에는 에스트로겐 또는 게스타겐을 단독으로 또는 이들의 배합물로 함유하는 TTS가 포함된다.
유리하게는, TTS에 사용된 캐리어 필름은 매트릭스 면상에서 금속 증기 또는 옥사이드 층을 갖는다.
본 발명과 관련하여 다음과 같은 용어 및/또는 단어들은 이하에 제시된 바와 같이 정의된다:
a) '용매-비함유': 폴리머 매트릭스의 제조에 용매가 사용되지 않는 것으로, 이 용매는 '용매-기본' 방법에서 행해지는 것과 같이 제조공정중에 대부분 다시 제거되어야 하는 것이다.
b) '더 긴 적용기간': TTS가 7일 까지의 기간 동안 치료학적 적용을 위해 피부에 적용될 수 있다.
c) '고체용액': 약제학적 활성성분이 플라스터 매트릭스내에 분자적으로 분산된 형태로 존재한다.
d) '경표피적': 경피적인 것과 동일한 의미 및 기능.
e) '열에 최소한으로 노출되는 활성성분': 활성성분을 용융시키지 않고 용융-압출에 의해 가열된 매트릭스 조성물에 첨가하고, 활성성분의 첨가 후에 냉각시킨다.
본 발명에 따르는 TTS의 제조방법은 피복가능한 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 조성물을 용융-압출에 의해 생성시킨다는 사실을 특징으로 하는데, 여기에서는 활성성분을 평량하여 전용융시키지 않고 200℃ 이하로 가열하여 뜨거운 폴리머 용융물 내에 연속적으로 혼입시킨 다음에 뜨거운 활성성분-함유 폴리머 용융물을 분리가능한 보호층 (=기질)상에 0.02 내지 0.4 ㎜의 두께로 직접 피복시킨 다음 수득된 2-층 적층물을 커버층으로 덮는다.
필요에 따라, 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머로 만들어진 활성성분-비함유 접착필름을 활성성분-함유 폴리머 매트릭스상에 직접 적층시킬 수 있다. 본 발명에 따르는 TTS에는 보호필름이 제공되는데, 이것은 제제를 피부에 적용하기 전에 제거한다.
본 발명에 따르는 방법의 필수적인 잇점은 활성성분 저장소 (I)가 어떠한 유기용매도 사용하지 않고 제조되며, (II) 활성성분-함유 매트릭스 조성물의 제조 및 이것을 활성성분-함유 층으로 더 가공하는 단계가 연속적이며 경비-절약형 공정단계로 수행될 수 있어서 가공시간을 수분으로 감소시킬 수 있고, 따라서 동시에 활성성분-함유 폴리머 용융물내에서의 분해반응의 위험을 최소로 줄일 수 있다는 사실에 있다. 놀랍게도, 실시예에서 더 상세히 설명되는 공정조건하에서 짧은 공정시간에도 불구하고 폴리머 용융물내에서 성스테로이드(들)의 완전한 용해가 이루어지는 것이 확인되었다.
또한, 스테로이드 호르몬-함유 폴리머 매스의 연속적인 제조의 결과로 규모-증가(scaling-up)의 문제를 피할 수 있다. 즉, 배취 크기 또는 충전 크기를 증가시키기 위해서, 더 큰 생산설비 또는 활성성분-함유 폴리머 용융물 또는 적층물의 제조에 일반적으로 시간-소모적이며 고가인 설비, 품질 조절 및 인증 작업 뿐만 아니라 제형에 있어서의 변화를 요하는 변화는 필요하지 않다.
본 발명은 이하의 실시예를 참고로 하여 설명된다.
레보노르게스트렐과 에스트라디올의 배합-TTS
I. 실시예 1 내지 4
동일한 방향으로 움직이는 스크류들이 있고 두개의 계량장치가 장착된 2-압출기를 두개의 연속적인 공정대에서 균일한 고체혼합물 A 및 액체혼합물 B로 연속적으로 충진시킨다 (혼합물 A 및 B의 조성은 표 1을 참조). 배취를 혼합물 A는 690 g/h의 속도로 계량장치 1로부터 제 1 공정부로 도입시키고 혼합물 B는 310 g/h의 속도로 계량장치 2로부터 제 2 공정부로 도입시킴으로써 150℃의 온도에서 총처리량을 1 ㎏/h로 하여 용융-압출시킨다.
수득된 뜨거운 폴리머 용융물을 약 100 ㎛ 두께의 실리콘-피복된 폴리에스테르 필름 (=보호필름)상에 층으로서 적용하여 폴리머 매스의 적용중량이 ㎡ 당 약80 g이 되도록 한다. 보호필름과 매트릭스 조성물로 구성된 2-층 물질을 실온으로 냉각시킨 다음 약 20 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름 (=캐리어 필름)으로 덮고, 이렇게하여 수득된 3-층 적층물을 16 ㎠ 면적을 갖는 조각으로 찍어낸다.
생성된 배합-TTS는 표 2에 제시된 양의 활성성분을 함유한다.
| 성분 | 실시예 1함량 (중량%) | 실시예 2함량 (중량%) | 실시예 3함량 (중량%) | 실시예 4함량 (중량%) |
| 혼합물 A | ||||
| 레보노르게스트렐 | 2.9 | 7.0 | 7.0 | 2.9 |
| 에스트라디올 | 4.3 | 3.6 | 3.6 | / |
| 유드라짓 RL 100 | 30.9 | / | / | / |
| 유드라짓 RS 100 | / | 44.7 | 44.7 | 97.1 |
| 유드라짓 E 100 | 61.9 | 44.7 | 44.7 | / |
| 혼합물 B | ||||
| 트리에틸시트레이트 | 67.7 | / | / | / |
| 트리부틸시트레이트 | / | 51.0 | 51.0 | 100.0 |
| 폴리에틸렌글리콜400 | 32.3 | 32.6 | 32.6 | / |
| 올레산에틸에스테르 | / | 16.4 | / | / |
| 노나노산에틸에스테르 | / | / | 16.4 | / |
II. 시험관내 실험
시험관내에서의 피부-투과 측정
시험관내에서 활성성분의 방출을 평가하기 위해서, 5 ㎠의 면적으로 찍어 낸 TTS를 변형된 프란쯔 확산셀 (modified Franz duffusion cell)내에서 무모 마우스 피부표본상에 고정시킨다. 그후 즉시, 셀을 기포가 없도록 방출매질인 증류슈로채우고, 32±0.5℃의 항온으로 유지시킨다.
샘플을 채취하는 시점에 방출매질은 32±0.5℃의 항온으로 유지된 신선한 물로 대체시킨다.
분리된 방출매질내의 활성성분 함량을 고성능 액체크로마토그라피를 사용하여 측정한다. 실험의 결과는 실시예 1 내지 4 및 1일에 에스트라디올 50 ㎍ 및 레보노르게스트렐 20 ㎍의 공인된 방출율을 갖는 시판 매트릭스 배합플라스터에 대하여 표 2에 나타내었다. 표 2에서의 유속의 비교에서 보는 바와 같이, 대조 플라스터에 비해 본 발명에 따른 TTS로부터 명백히 더 많은 양의 레보노르게스트렐이 피부를 통하여 방출된다. 침투조정제를 함유하지 않으며 실시예 1 내지 3에 비해 더 낮은 활성성분 충진량을 갖는 실시예 4에서 조차도 24시간 후의 유속이 침투조정제를 함유하는 시판제제에 비해 비교적 더 높게 유지되었다. 더 높은 에스트라디올 농도를 갖는 TTS (실시예 2 및 3)에서는 에스트라디올의 유속이 또한 시판제제에 대해 측정된 값보다 더 높다.
| TTS 시험제제 | LN 함량폴리머 매트릭스를 기준으로 한 중량% | 누적 LN 유속(㎍/㎠), 평균값, n=324시간 후 | 48시간 후 |
| 실시예 1 | 2.69 | 13.47 | 27.40 |
| 실시예 2 | 2.44 | 16.89 | 31.11 |
| 실시예 3 | 2,47 | 13.02 | 25.43 |
| 실시예 4 | 1.70 | 6.50 | - |
| 시판제제(매트릭스 플라스터) | 0.84 | 6.15 | 11.48 |
(2) 에스트라디올 (E2) 함량 및 절제된 마우스 피부를 통한 유속
| TTS 시험제제 | E2 함량폴리머 매트릭스를 기준으로 한 중량% | 누적 E2 유속(㎍/㎠), 평균값, n=324시간 후 | 48시간 후 |
| 실시예 1 | 1.85 | 7.77 | 15.92 |
| 실시예 2 | 4.94 | 28.57 | 54.14 |
| 실시예 3 | 4.98 | 21.49 | 42.56 |
| 시판제제(매트릭스 플라스터) | 2.23 | 16.70 | 31.64 |
상기 표에서 - 는 측정되지 않음을 의미한다.
본 기술분야의 상태에 따라 특히 활성성분 또는 성분들이 자체-접착 매트릭스내에 혼입되는 집적시스템을 이용하여 에스트로겐 및/또는 게스타겐 및/또는 안드로겐을 경피적으로 적용하는 것과 관련하여, 이러한 그룹의 활성성분들은 비교적 우수한 용매 특성을 가지고 있기 때문에 바람직하게는 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로 하는 접착제가 침투촉진제, 결정화-억제제 (WO 95/09618, WO 93/08795), 활성성분 용해도-증진제 (DE OS 44 05 898) 및 수결합물질 (DE 39 33 460)의 부재 (EP 0 416 8412, WO 93/10772) 또는 존재 (WO 96/08255, DE 44 05 898)하에서 사용한다.
Claims (17)
- 장시간에 걸쳐 성스테로이드를 경피적으로 투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템(TTS)에 있어서,TTS가 적층된 스테로이드 호르몬 함유 매트릭스 조성물를 가지고, 이 재료가 레보노르게스트렐 적어도 2중량% 또는 레보노르게스트렐 적어도 2중량% 및 에스트라디올 적어도 2중량%, 암모늄기 함유(메트)아크릴레이트 코폴리머, 약유기산의 에스테르, 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 군으로 이루어진 적어도 1종의 가소제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피적 치료학적 시스템(TTS).
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 피부상의 그의 방출면을 제외하고는 적용부위에서의 부착을 위해 더 큰 활성성분-비함유 피부 플라스터에 의해 둘러싸임을 특징으로 하는 TTS.
- 제 1 항에 있어서, 피부면 상에 적용부위에서의 접착을 위해 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머로 구성된 활성성분-비함유 접착필름을 함유함을 특징으로 하는 TTS.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스 조성물이 고체용액임을 특징으로 하는 TTS.
- 제 1항, 제 4항, 제 5항 또는 제 7항중 어느 한항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스가 가소제로서 시트르산 트리에스테르를 함유함을 특징으로 하는 TTS.
- 제 1항, 제 4항, 제 5항 또는 제 7항중 어느 한항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스가 지방산 에스테르로서 올레산 또는 노나노산의 에스테르를 함유함을 특징으로 하는 TTS.
- 삭제
- 제 1항, 제 4항, 제 5항 또는 제 7항중 어느 한항에 있어서, 캐리어 필름이 매트릭스 면상에서 금속 증기 또는 옥사이드 피복을 가짐을 특징으로 하는 TTS.
- (1) 용융압출에 의해 암모늄기 함유 (메트)아크릴레이트 코폴리머, 적어도 1종의 가소제 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 200℃까지 가열된 폴리머 용융물을 지방산 에스테르, 레보노르게스트렐 적어도 2중량%, 또한 레보노르게스트렐 적어도 2중량% 및 에스트라디올 적어도 2중량%와 혼합하여 연속적으로 계량공급하고, 용융하지 않고 가함에 의해, 균일한 피복가능의 스테로이드 호르몬 함유 매트릭스 조성물을 제조하고,(2) 캐리어를 (1)에 따라 생성된 뜨거운 활성성분-함유 폴리머 용융물로 0.02 내지 0.4 ㎜의 두께로 연속적으로 피복시키고,(3) (2)에 따라 수득된 2-층 적층물에 커버층을 제공함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 TTS를 제조하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 방법에 따라 수득되고 커버층이 제공된 2-층 적층물상에 피부에 TTS를 부착시키기 위한 더 큰 활성성분-비함유 플라스터를 적용함을 특징으로 하여 제 4 항에 따른 TTS를 제조하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머로 구성된 활성성분-비함유 접착필름을 피부에 대한 부착을 위해 피부면 상에 적용함을 특징으로 하여 제 5 항에 따른 TTS를 제조하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 레보노르게스트렐을 단독으로 약 2 중량% 이하의 양으로 연속적으로 평량하여 용융시키지 않고 혼입시킴을 특징하여 제 5항을 따르는 TTS를 제조하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 스테로이드 호르몬-함유 매트릭스가 지방산 에스테르로서 올레산 또는 노나노산의 에스테르를 함유함을 특징으로 하는 TTS.
- 제 8항에 있어서, 캐리어 필름이 매트릭스 면상에서 금속 증기 또는 옥사이드 피복을 가짐을 특징으로 하는 TTS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19728516A DE19728516C2 (de) | 1997-07-04 | 1997-07-04 | TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol |
| DE19728516.3 | 1997-07-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010021495A KR20010021495A (ko) | 2001-03-15 |
| KR100381997B1 true KR100381997B1 (ko) | 2003-04-26 |
Family
ID=7834590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-7000017A KR100381997B1 (ko) | 1997-07-04 | 1998-07-02 | 레보노르게스트렐의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6555131B1 (ko) |
| EP (1) | EP1003477B1 (ko) |
| JP (1) | JP2002510315A (ko) |
| KR (1) | KR100381997B1 (ko) |
| CN (1) | CN1269717A (ko) |
| AT (1) | ATE236623T1 (ko) |
| AU (1) | AU749326B2 (ko) |
| BR (1) | BR9815510A (ko) |
| CA (1) | CA2294788C (ko) |
| DE (2) | DE19728516C2 (ko) |
| DK (1) | DK1003477T3 (ko) |
| ES (1) | ES2197495T3 (ko) |
| IL (1) | IL133762A0 (ko) |
| NZ (1) | NZ502351A (ko) |
| PT (1) | PT1003477E (ko) |
| WO (1) | WO1999001109A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA985863B (ko) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19918106A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
| MX2008012265A (es) * | 2006-03-24 | 2009-02-20 | Auxilium Int Holdings Inc | Procedimiento para la preparacion de un laminado extruido por fusion en caliente. |
| EP3141248A1 (en) | 2006-03-24 | 2017-03-15 | Auxilium International Holdings, Inc. | Stabilized compositions containing alkaline labile drugs |
| WO2008106646A2 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Introgen Therapeutics, Inc | Methods and formulations for topical gene therapy |
| HUP0900698A2 (en) * | 2009-11-06 | 2011-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical compositions of enhanced stability containing drospirenone and ethynyl estradiol and process for their preparation |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3823070A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-02-22 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Selbstklebendes heftpflaster |
| DE69010076T2 (de) * | 1989-05-25 | 1994-12-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Transdermales therapeutisches Mittel. |
| CA2075517C (en) * | 1992-04-01 | 1997-03-11 | John Wick | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| WO1996008255A1 (en) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for delivery of levonorgestrel |
| JP4102901B2 (ja) * | 1994-09-14 | 2008-06-18 | スリーエム カンパニー | 経皮薬剤導入用マトリックス |
| DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
| EP0889723B1 (de) * | 1996-03-25 | 2002-06-05 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermales therapeutisches system mit geringer applikationsdicke und hoher flexibilität sowie herstellungsverfahren |
| US5762956A (en) * | 1996-04-24 | 1998-06-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal contraceptive delivery system and process |
| DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
-
1997
- 1997-07-04 DE DE19728516A patent/DE19728516C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-02 AU AU88055/98A patent/AU749326B2/en not_active Ceased
- 1998-07-02 DK DK98939602T patent/DK1003477T3/da active
- 1998-07-02 WO PCT/EP1998/004079 patent/WO1999001109A2/de active IP Right Grant
- 1998-07-02 AT AT98939602T patent/ATE236623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 JP JP50634599A patent/JP2002510315A/ja not_active Ceased
- 1998-07-02 US US09/462,009 patent/US6555131B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 DE DE59807891T patent/DE59807891D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 NZ NZ502351A patent/NZ502351A/xx unknown
- 1998-07-02 PT PT98939602T patent/PT1003477E/pt unknown
- 1998-07-02 EP EP98939602A patent/EP1003477B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 CN CN98808863A patent/CN1269717A/zh active Pending
- 1998-07-02 KR KR10-2000-7000017A patent/KR100381997B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 CA CA002294788A patent/CA2294788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 IL IL13376298A patent/IL133762A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 ES ES98939602T patent/ES2197495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 BR BR9815510-5A patent/BR9815510A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-03 ZA ZA985863A patent/ZA985863B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1003477E (pt) | 2003-08-29 |
| DK1003477T3 (da) | 2003-07-28 |
| AU749326B2 (en) | 2002-06-20 |
| WO1999001109A2 (de) | 1999-01-14 |
| IL133762A0 (en) | 2001-04-30 |
| NZ502351A (en) | 2002-09-27 |
| US6555131B1 (en) | 2003-04-29 |
| CA2294788A1 (en) | 1999-01-14 |
| AU8805598A (en) | 1999-01-25 |
| DE19728516C2 (de) | 1999-11-11 |
| EP1003477B1 (de) | 2003-04-09 |
| ZA985863B (en) | 1998-10-19 |
| DE59807891D1 (de) | 2003-05-15 |
| EP1003477A2 (de) | 2000-05-31 |
| ATE236623T1 (de) | 2003-04-15 |
| JP2002510315A (ja) | 2002-04-02 |
| DE19728516A1 (de) | 1999-01-07 |
| KR20010021495A (ko) | 2001-03-15 |
| WO1999001109A3 (de) | 1999-03-25 |
| ES2197495T3 (es) | 2004-01-01 |
| CA2294788C (en) | 2005-06-21 |
| CN1269717A (zh) | 2000-10-11 |
| BR9815510A (pt) | 2002-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100381997B1 (ko) | 레보노르게스트렐의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템 | |
| KR100370647B1 (ko) | 스테로이드 성호르몬의 투여를 위한 경피적 치료학적 시스템 | |
| JP4556039B2 (ja) | ペルゴリド含有経皮吸収治療システム（ｔｔｓ） | |
| US6783769B1 (en) | Transdermal therapeutic system TTS containing tolterodine | |
| US6555129B1 (en) | Transdermal therapeutic system (TTS) containing oxybutynin | |
| SK280493B6 (sk) | Samolepiaca náplasť na transdermálnu aplikáciu sys | |
| MXPA00000065A (en) | Therapeutical system for transdermal delivery of levonorgestrel | |
| MXPA00000079A (en) | Transdermal therapeutic system (tts) for administering sexual steroid hormones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |