JP2002508778A - 性ステロイドホルモンの適用のための経皮治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 固定補助材及びポリメタクリレートベースのステロイドホルモン含有マトリックスより成る長時間にわたり皮膚から性ステロイドホルモンを適用するための経皮治療系（ＴＴＳ）並びに溶剤不含の作用物質保護性のその製法が記載されている。本発明によるＴＴＳは、物理的及び化学的安定性により優れており、長い適用時間にわたり良好な付着特性を有し、作用物質を単位面積当たり高率で皮膚に、かつ皮膚を通って放出する。製造法は、特に作用物質が熱的に僅かに負荷されるので、その崩壊−又は分解反応が最小になるという利点を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 性ステロイドホルモンの適用のための経皮治療系 本発明は皮膚を通して長時間にわたり性ステロイドホルモンを適用するための 経皮治療系（ＴＴＳ）及び溶剤を用いずに、特に作用物質を保護する方法でそれ を製造する方法に関する。 経口適用される作用物質の生物学的利用能は、屡々不満足である。多くの作用 物質の肝臓代謝は、最初の肝臓通過の際に不所望の濃度割合で、毒性副生成物を もたらし、かつ作用を低下するか又は全く作用を消失させることがあり得る。経 口適用に比べて作用物質の経皮適用は、種々の利点を有する。作用物質供給を長 時間にわたり良好に制御でき、これにより、高い血液濃度変動を避けることがで きる。更に、必要な治療に有効な用量を大抵明らかに減少させることができる。 更に、患者にとっては、１日１回又は数回服用しなければならない錠剤よりもプ ラスターは屡々より好ましい。 過去において、作用物質の非経皮適用の前記の欠点の克服のために、異なる疾 病の治療のための種々の作用物質に対する異なる構成を有する多くの経皮治療系 （ＴＴＳ）が提案された。 例えば、後に記載の技術文献は、広い多種多様な、 全身的又は局所的に作用する作用物質又はそれらの用量コントロール性又は一般 的放出性の系をベースとする非経腸適用に関して記載している。 それらの例は次の米国特許明細書である：U.S.P.3598122;3598123;3731683;37 97494;4031894;4201211;4286592;4314557;4379454;4435180;4559222;4568343;45 73995;4588580;4645502;4702282;4788062;4816258;4849226;4908027;4943435及 び5004610. 今世紀の６０年代後半に、短い半価時間であるが高い作用効果及び皮膚透過性 を有する各々の作用物質は、ＴＴＳを用いて、確実かつ有効に適用するために好 適であることが最初に理論的に考えられた。ＴＴＳを用いる作用物質の経皮適用 の可能性に関する最初のこの期待は、しかしながら満足できなかった。このこと は、主として、体に好適でない物質の体内への侵入に対する完全なバリアとして のその機能を適切に得るためには、皮膚は本来概観不可能な多様な特性から構成 されていることにその原因がある(これに関しては：Transdermal Drug Deliverl y:Problems and Possibilities,B.M.Knepp et al.，CRC Critical Review and T herapeutic Drug Carrier Systems.Vol．4，Issuel(1987)参照)。 従って、多くの最適な特徴の好適な組み合わせを有する僅かな作用物質に関し てのみ、この経皮適用が提供されている。特定の作用物質にとって、確実かつ有 効な経皮適用を保証する全ての必要な特徴は、なお理 論的にも実際にも予測可能ではない。 経皮適用に好適である作用物質に課せられる要件は次の通りである： −皮膚透過性、 −作用物質によりプラスターの接着能が悪影響されない、 −皮膚刺激性の回避、 −アレルギー反応の回避、 −好適な薬物学的速度特性、 −好適な薬物学的運動特性、 −比較的広い治療窓、 −連続的適用時の治療使用で終始一貫した代謝特性。 明らかに、前記要件のリストは、徹底的なものではない。作用物質を経皮的適 用可能にするために、「適切な」これらの要件の全ての組み合わせが望ましい。 作用物質に関して前記のことは、それぞれの作用物質を含有するＴＴＳ−組成 物及びその構造的構成にも同様に当てはまる。 通常、経皮治療系（ＴＴＳ）は、非透過性カバー層、引き剥がし可能な保護層 及び作用物質含有マトリックス又は半透膜を有する作用物質含有リザーバーを備 えているプラスターである。第１の場合に、これはマトリックスプラスターと称 され、第２の場合には膜系と称される。 カバー層のためには、通常、金属化されたか又は着 色されていてもよいポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタ ン等が使用される。引き剥がし可能な保護層には、特にポリエステル、ポリプロ ピレン又はシリコン−及び／又はポリエチレン被覆を有する紙もこれに該当する 。 薬物学的又は医学的に慣用の作用物質含有マトリックスを得るためには、ポリ アクリレート、シリコーン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、スチレン／ブタジ エン−コポリマー又はスチレン／イソプレン−コポリマーをベースとするポリマ ー材料が使用される。 膜系中で使用される膜は、ミクロ孔性又は半透性であってよく、通常は不活性 のポリマー、殊にポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル又はシリコーンをベースとし て形成されていて良い。 作用物質含有マトリックス組成物は、自己粘着性であってよいが、使用作用物 質に依存して、非自己粘着性である作用物質含有マトリックスをも生じるので、 その結果として、このプラスター又はＴＴＳが構造的にオーバーテープを備えて いるべきである。 作用物質の必要な流出率の確保のために、屡々、皮膚浸透性増強剤、例えばそ れぞれ１価又は多価のそれぞれ８個までのＣ−原子を有する脂肪族、環状脂肪族 及び／又は芳香−脂肪族アルコール、アルコール／水−混合物、それぞれ８〜１ ８のＣ−原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪アルコール、それぞれ８〜１ ８個のＣ−原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪酸及び／又はそれらのエス テル並びにビタミンが添加剤として必要である。 更に、屡々、安定剤、例えばポリビニルピロリドン、α−トコフェロールスク シネート、プロピルガレート、メチオニン、システイン及び／又はシステイン− 塩酸が作用物質含有マトリックスに添加される。 前記記載が示しているように、多くのＴＴＳ−構造及びそのために使用される 物質は公知である。いずれにせよ、ＴＴＳの形の医薬品が医学的必要性を満足す べき場合には、多くの相互作用的な要件が考慮されるべきである。 次の問題を、作用物質含有ＴＴＳの開発の際に原則的に考慮すべきである： １.治療に必要な作用物質の皮膚への浸透速度を達成するために、大抵は、ポリ マーマトリックス中の高い作用物質負荷が必要である。適用終了時にＴＴＳ中に 残留している作用物質は、治療的には未使用でプラスターと一緒に廃棄される。 しかしながら、殊に高作用及び高価な作用物質の場合には、環境保護−及び経費 的理由から、このことは望ましくない。 ２.作用物質で負荷され、かつ場合によっては付加的に皮膚浸透増強剤で負荷さ れたポリマーマトリックスは、長時間保存の場合には、物理的に安定ではない。 殊にＴＴＳの作用物質放出能力のコントロール不能な 低下をもたらす作用物質再結晶化が起こりうる。 ３.作用物質及び／又は皮膚浸透性増強剤でのポリマー担体物質の高い負荷率 は、自己粘着性ポリマー膜の場合にはこの経皮系の最適付着特性の調節を困難に する。 ４.作用物質再吸収率は数日間にわたる使用の際には認容不可能な程度まで低下 し、付加的な制御層及び／又は制御成分が必要になる。 ５.作用物質負荷層を有機溶液から製造する場合には、乾燥プロセスの後に作用 物質含有層中の残溶剤の残留の問題が現れる。付加的に、その製造の間の揮発性 助剤の不所望な気化の危険がある。物理的安定性及びこの系の皮膚認容性の理由 から、通常、完全な溶剤不含性を得る努力がなされているが、このリザーバーは 、場合によっては複数層で構成しなければならない。このことが、更に製造コス トを高める。 従って、これら記載の問題が、この分野の多くの技術水準で反映している経皮 的治療系の実施態様を制限している。 これに対する新規の展望は、例えばＵＳＰ ５６６２９２６明細書(Wick et a l．1997)に示されている。この文献は、作用物質、例えばニコチンがその中に均 一に分配されている、モノリスの、熱可塑性ポリマーフィルムを含有する経皮系 並びに有効成分をポリマー担体物質と共にポリマー融液中で１７０〜２００℃ の温度で混合することによるこの作用物質含有層の溶剤不含の製法を記載してい る。皮膚上へこの作用物質含有マトリックス膜を固定するために、作用物質マト リックス上に施与される付加的接触膜、必要な場合には付加的に、皮膚とは反対 のマトリックス側上に作用物質含有ポリマー膜上に施与される大面積のプラスタ ーが役立つ。 更年期障害の治療のために適用されるべきエストロゲンプラスターの開発の際 には、特別な薬剤学的技術問題を解決しなければならない。その適用は１週間に １回又は２回のみ行うべきである。この場合に、経費−及び患者の要望の理由か ら、この指示の場合にはいわゆる７日−プラスターへの関心が高まっている。こ こで、長時間治療の見込まれる多くの性テロイドホルモンは高価な医薬品である ので、特に費用が重要である。更に、ホルモン適用の場合には、医学的理由から 組み合わせ治療が望ましいことは稀ではない。例えば天然のエストロゲン（１７ β−エストラジオール）は更年期障害の治療のために、通常は連続的に又は継続 的にゲスターゲンと一緒に適用される。 このようなＴＴＳの充分に公知の１実施形は、薄い粘着層から有効成分をコン トロール下に放出することを可能にするモノリスの作用物質プラスターである。 しかしながら、実際には、殊に数日間にわたる使用の際の性ステロイドホルモン を有するこのような作用物 質プラスターの開発は、屡々経費のかかる手段によってのみ回避でき、開発−及 び／又は製造コストを高める次に挙げるような１以上の困難に遭遇する。これは 主として次の問題である： １.性ステロイドホルモンは、粘着膜から、比較的低い単位時間当たりの速度で 放出され、その結果、数日間にわたる使用の際の治療に必要な血中ホルモン濃度 を形成するためには比較的大表面積のプラスターを適用しなければならず、かつ ／又は必要な経表皮移行速度を得るためには、いわゆる浸透促進剤を有効成分と 一緒に適用しなければならない。 ２.性ステロイドホルモンは、自己粘着性膜中では、保存条件に依存して物理的 に不安定であり、即ち、殊に貯蔵の間の作用物質結晶化の危険があり、これは作 用物質放出能のコントロール不能な低下に結びついている。 ３.作用物質再吸収速度は、数日間にわたる使用時に、認容不能な程度に低下し て、付加的にコントロール層又はコントロール成分が必要になる。 ４.作用物質及び浸透促進剤の高い負荷は、開発時のＴＴＳの最適付着特性の調 節を困難にする。 特別な問題は、例えば、自己粘着性のリザーバー層の冷間流動性であり、これ は、ヒトでの使用の際に作用物質含有組成物がプラスター縁部から漏れ出し、こ れに伴い縁部汚染をもたらすことがあり得る。更に、 水分作用（例えばシャワー、水泳、強い発汗）により起こされる及び／又は筋肉 −運動又は皮膚運動の結果としての皮膚／プラスターの界面での強い剪断応力に よる、ＴＴＳの部分的又は完全な分離を観察することができる。 ５.経皮適用のためのリザーバー層は、屡々溶液から製造されるので、乾燥工程 の後の作用物質含有層中の溶剤の残留及び場合によっては、それに伴う製造の間 の蒸発及び／又は揮発性助剤の不所望な気化の問題が起こる。この系の物理的安 定性及び皮膚認容性の理由から、通常努力されべき完全な溶剤不含性を得るため には、このリザーバーは、場合によっては複数の層で構成されているべきである が、これは製造のコストをより高める。 自己粘着性接着剤マトリックス中に作用物質が導入されるモノリス系を用いる エストロゲン及び／又はゲスターゲン及び／又はアンドロゲンの経皮適用のため に、技術水準では、一特にこれら作用物質群のその相対的に良好な溶解特性の故 に−有利にアクリレート−コポリマーベースの接着剤が、浸透促進剤の添加なし で（ＥＰ０４１６８４１２、ＷＯ９３／１０７７２）又は添加して（ＷＯ９６／ ０８２５５、ＤＥ４４０５８９８）、結晶化抑制物質（ＷＯ９５／０９６１８、 を９３／０８７９５）、作用物質溶解性を更に高める物質（ＤＥＯＳ ４４０５ ８９８）及び水結合性物質 （ＤＥ ３９３３４６０）を添加して使用される。 この場合に、記載の処方は、通常、製造の間に再び定量的に除去すべき有機溶 剤の使用を必要とする。比較的簡単なモノリスＴＴＳの構成にも関わらず、慣用 の薬剤学的品質要件又は付着特性、作用物質放出の再現性及び貯蔵安定性を、前 記の困難の故に、非常に高い経費を用いてのみ開発時及び生産時に保証すること ができるだけである。屡々、必要なゲスターゲンの適用の場合には、治療に必要 な血液中の作用物質濃度を数日間の使用にわたり保持するためには、大表面積の プラスターを適用しなければならず、その結果として、一方では使用特性及びそ れに伴う患者のコンプライアンスが悪化し、他方でこの製剤のコストが更に高ま る。 更に、文献から、担体物質としてのポリスチレンブロックコポリマーをベース とし、その使用が原則的に融液からの自己粘着性の作用物質リザーバーの製造が 有機溶剤の使用なしに可能である性ステロイドを有するモノリス系が公知である 。例えばＷＯ９４／２６２５７は、コロホニウムのエステルを含有し、融解及び 高い温度での長時間にわたる強力な練和によりエストラジオール及び／又はレボ ノルゲストレル含有接着マトリックスの製造を行うことができるステロイド含有 粘着剤が記載されている。この方法で製造される経皮治療系は、作用物質及び／ 又は薬剤学的添加剤がその 製造プロセスの条件下に部分的に分解し、数日間にわたるプラスターの付着特性 及び皮膚認容性が不満足であり−殊にゲスターゲン成分にとっては−達成可能な 血漿濃度が治療的に充分でないと言う欠点を有する。 更に、ＥＰ ０１８６０１９からは、ゴム接着樹脂組成物に水中で膨潤可能な ポリマーを添加し、これからエストラジオールを放出させることができる作用物 質プラスターが公知であり、ここでは、個々の場合に、同様にホットメルト−法 による製造が可能である。これらの処方でも、プラスターマトリックス中に充分 な量の性ステロイドホルモンを溶解保持し、これを長時間にわたりほぼ一定の割 合で皮膚から遊離させることは困難である。 更に、ＤＥ ４４２９６６７からは、有機溶剤を使用せずに処方成分の溶融に より製造されるエストラジオールの経表皮放出のための処方が公知であり、この 際には、貯蔵時のエストラジオール−半水和物の沈殿の保護のためにグリセリン の添加が行なわれている。この場合に、明細書又は実施例中に挙げられているポ リスチレンブロックコポリマーをベースとする接着剤処方物は技術水準に属し、 即ちこのような種類のＴＴＳによる作用物質吸収能及び−放出能は、数日間に渡 るホルモンプラスターの使用のためには、一般に、殊にゲスターゲン及びアンド ロゲンの場合には低すぎる。 モノリス系と並んで、文献からは多層構造のマトリックス−及びリザーバー系 も公知であり、ここでは、作用物質リザーバー層、接着層及び／又は放出コント ロール層が機能的に及び／又は空間的に相互に分離されている。ＥＰ ０２８５ ５６３号明細書は、エストロゲン及びゲスターゲンの組み合わせ適用のためのＴ ＴＳを記載している。この場合には、この作用物質リザーバーは、作用成分の溶 剤及び放出コントロール剤としてのエタノールを含有している。ステロイドホル モン放出のコントロールには、更にリザーバーと分離して配置された接着層との 間に存在する膜が関与している。このようなＴＴＳの可能な使用時間は、特に、 著しくリザーバー中のエタノール含量に依存し(J.A.Simon et.al(1991).Fertili ty and Sterility,56:1029-1033)、これはヒトでの使用の際に再吸収の間に連続 的に減少し、これに伴いこの系の機能的寿命が限られる。作用物質と共に、更に もう一つの再吸収を高める成分が比較的高い割合で放出されるので、環境−、貯 蔵−及び使用条件に応じて物理的不安定性、低下性接着力及び／又は局所的皮膚 刺激の危険性が存在する。 作用物質以外になお浸透性促進剤が皮膚上に放出され、別のリザーバー層、制 御層及び接着層を有する、いわゆる「増強された」系が、技術水準から同様にテ ストステロンの経表皮使用のために公知である（Ｕ． Ｓ．５１５２９９７）。 このＴＴＳは、それが比較的浸透性の陰嚢皮膚上に付着してはならない患者に とっての利点を有し、そうでないのは、低すぎる作用物質吸収の故に、浸透助剤 なしでのテストステロンプラスターの場合である（例えばＤＥＯＳ ３５２３０ ６５）。しかしながら、２４時間以上にわたるこのような増強された系の使用は 、テストステロンの皮膚浸透性を制御する添加剤により引き起こされる局所的皮 膚刺激の高い危険性と結びつく。殊に、不所望の適用条件（発汗、強い皮膚運動 、シャワー）の場合に、付着特性に関する問題が現れることがある。 最後に、経皮系の開発において、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステ ルをベースとするポリマーは、多くの作用物質に関するその比較的良好な吸収能 及び放出能の故に特に重要である。ポリ（メタ）アクリレートベースのマトリッ クス系の製造の場合の溶剤の使用を避けるために、ＤＥ ４３１００１２明細書 には、その中で１以上の層がポリ（メタ）アクリレートの混合物から構成されて おり、かつ融液から製造され、最初の混合成分は官能基を含有する（メタ）アク リルポリマーからなり、第２の混合成分は流動特性を調節し、些細な量の官能基 を含有するだけである経皮治療系を記載している。官能基を有するポリ（メタ） アクリレートを有する組成の系は、皮膚上への又は皮 膚を通る作用物質のコントロールされた放出及び製造の簡単な方法を可能とする 。このような系においては、溶剤ベースの方法に比べた製造の利点を有するが、 経験的に次に基づく一連の欠点を有する： １．（１）ポリマー融液の製造、（２）作用物質の均一な導入及び／又は（３） 適当な担体物質上はの熱い作用物質含有組成物の被覆の間の、ポリマー融液中の 及び／又は作用物質含有ポリマー膜の貯蔵の間の崩壊−又は分解反応の高い危険 性を伴う全てのＴＴＳ−成分の長時間の熱負荷、 ２.皮膚上での使用及び／又は貯蔵の間のポリマー組成物の冷間流動により現れ うる問題と結びついている、融液中での作用物質含有ポリマーマトリックスの製 造の間の共有結合によるアクリレートコポリマーの架橋は不可能であるので、ポ リ（メタ）アクリレート含有層の凝集／付着バランスの至適化時の困難。 高い遊離アミノ基含量を有するポリメタクリレートによるポリマーマトリック ス中の作用物質／ステロイドホルモン、殊に１７−β−エストラジオールの強力 な結合、この結果としての遊離のアミノ基不含のポリメタクリレート−マトリッ クスに比べたこの性ステロイドの流出率（同じ作用物質負荷の場合の）は低下さ れる（図１、比較例参照）。 前記リストが示しているように、多くのプラスター構造及びこのために使用さ れる物質は公知である。同 様に今日まで、経皮治療系中で適用された作用物質にとって、治療に必要な作用 物質放出を可能にし、構造的にコストがかからず、その成分の全般的観点で最適 の関係を示すＴＴＳを提供する大きな需要がある。 このことは、性ステロイドの分野の作用物質にとっても、それらが経皮適用す べき場合、殊にエストロゲン、ゲスターゲン及びアンドロゲンにも当てはまる。 従って、本発明の課題は、性ステロイドを含有するＴＴＳの前記欠点を避け、 構造的に簡単で皮膚認容性の、長い貯蔵時間及び適用時間にわたり物理的及び化 学的に安定な、良好な付着特性を有する性ステロイドの経皮適用のためのＴＴＳ を提供することであり、これは、 ａ）単位面積当たりできるだけ多くの作用物質を皮膚上に又は皮膚を通って放出 し、 ｂ）溶剤不含であり、かつ ｃ）使用される作用物質が熱的に最小に負荷されている。 この課題を解決するために、その特別な組成が意外にも前記の課題を満足する 、ステロイドホルモン含有ＴＴＳ及び溶剤の使用なしでのその製法が提供される 。 本発明による経皮治療系（ＴＴＳ）は、１層の形でステロイドホルモン含有マ トリックス組成物を含有し、ここで、このマトリックス組成物は、２００℃まで の温度で溶融押出され、アンモニウム基含有（メタ）アクリレートコポリマー及 び少なくとも１種の可塑剤のみを又はエチレンアクリレート−ターポリマー及び ／又はポリエチレングリコールと混合して、かつマトリックス組成物中に溶融せ ずに残っているステロイドホルモン少なくとも２質量％を含有し、外側に１つの カバー層を備えている。カバー層とステロイド含有マトリックス組成物から成る ラミネートは、皮膚上のその放出面を除き、大きな作用物質不含のスキンプラス ターで被われていて、これはＴＴＳを適用箇所に固定するために及び／又は作用 物質含有マトリックスを開放縁部で被う役割をするか又は、放出面上に皮膚側で 作用物質不含の接着膜が施与されている。有利に、作用物質不含の接着膜として 、共有架橋可能なアクリレートコポリマー又はシリコーンベースポリマーを使用 することができる。本発明のＴＴＳで得られる放出率は、技術水準から公知のプ ラスター系に比べて、適用面積を大きくすることなしに適用時間を延長すること ができるほど高い（図１参照）。 本発明によるＴＴＳの開発時に、モノリス構造のマトリックス系とは反対に、 有利に、一方でＴＴＳの凝集／付着特性及び他方で作用物質可溶性、−溶解速度 及び−放出特性が充分に相互に別々に至適化することが可能である。更に、本発 明のＴＴＳにとっては、意外にも、 （１）−技術水準と比べて−ポリマーマトリックス中の高い作用物質濃度で、長 時間貯蔵の際にもこの系の充分な物理的安定性が確保され、かつ （２）作用物質含有層と不含層との間の別個の分離層又は膜の設置を断念するこ とができる。 意外にも、本発明のＴＴＳ中に作用物質含有マトリックスの、及び固定補助材 として存在するスキンプラスターの付着特性は、ＴＴＳの接着の直後に作用物質 マトリックスと皮膚との間の緊密な接触を形成し、これが、約約３.５ｍｍ幅の 接着ベルトを有する比較的小さい面積のスキンプラスターの使用の際にも数日間 にわたり保持されるように相補なう（例えば：合計２０ｃｍ²の大きさの正方形 で、角に丸みの付けられたＴＴＳ（固定補助材を包含）の場合に、作用物質含有 マトリックスの面積は約１５ｃｍ²までの大きさであり得る）。本発明により架 橋可能な固定補助材としての接着剤層を直接作用物質層上に貼ると、こうして得 られるカバー層、作用物質層及び付着層からなる自己粘着性のＴＴＳは、長い適 用時間にわたり同様に意想外に高いステロイド放出率をも示す（図１、例２参照 ）。 作用物質少なくとも２質量％を有するマトリックス組成物の高い負荷率にも関 わらず、このマトリックス組成物の特別な定性的及び定量的組成に基づき、まさ にホルモン含有プラスターにおける水分敏感性が重大 な問題であるにも関わらず、導入された作用物質の再結晶傾向は観察されない。 その結果として、ＴＴＳの活性付着表面を小さく保持することができ、ＴＴＳの 機能性寿命は延長され、かつこれに伴って、患者の要望に耐えることができる。 意外にも、このマトリックス組成物中にＮＥＴａ（＝ノルエチステロンアセテー ト）１０質量％以上を導入することができる。 更に、本発明の作用物質含有マトリックス組成物中で、可塑剤としてクエン酸 トリブチルが特に有利であることは意外であった。 ステロイドホルモン含有マトリックス組成物が固溶体である本発明の実施形が 特に有利である。 更に、本発明によるＴＴＳは、エストロゲン又はゲスターゲンが単独で又はそ れらの組み合わせで含有されていて良い。 最後に本発明によるＴＴＳは１実施形ではアンドロゲンを含有することができ る。 このＴＴＳに使用される担体膜は、マトリックス側上に１つの金属蒸気−又は 酸化物被覆を有するのが有利である。 本発明においては、次に記載の概念及び／又は用語は次のように理解すべきで ある： ａ）”溶剤不含”：ポリマーマトリックスの製造のために、その製造法の過程で 、例えばいわゆる”溶媒ベース−法”で行われるように再び充分に除かれる溶 剤は使用されない、 ｂ）”長い適用時間”：ＴＴＳは治療使用のために皮膚上で７日まで適用できる 、 ｃ）”固溶体”：この薬剤学的作用物質はプラスターマトリックス中に分子分散 形で分配されて存在する、 ｄ）”経表皮”：経皮と意味的にも機能的にも同じである、 ｅ）”熱的に最小に負荷された作用物質”：作用物質は、溶融されずに、溶融押 出し時に加熱されているマトリックス組成物に供給され、作用物質添加の後に冷 却される。 本発明によるＴＴＳの製造法は、次の特徴を有する：被覆可能なステロイドホ ルモン含有マトリックス組成物を溶融押出しにより製造し、この際、有効成分を ２００℃の熱いポリマー融液中に連続的に秤量導入し、予め溶融せずに導入し、 熱い作用物質含有ポリマー融液を、引き続き、直接、引き剥がし可能な保護層（ ＝基材）上に０.０２〜０.４ｍｍの厚さで被覆し、得られた２層ラミネートをカ バー層で被う。作用物質マトリックスを皮膚上に固定するため及び／又は開放縁 部でのこのマトリックスを被うために、作用物質不含の大きいスキンプラスター を使用する又は架橋されたアクリレートコポリマーからの作用物質不含の接着膜 を直接、作用物質含有ポリマーマトリックス上にラミネートさせることができる 。本発明によるこのＴＴＳ は、製剤の皮膚上への適用の前に除かれる保護膜を備えている。 本発明の方法の重要な１つの利点は、作用物質リザーバー（Ｉ）が有機溶剤を 使用せずに製造され、（ＩＩ）作用物質含有マトリックス組成物の調製および作 用物質含有層へのその更なる加工は、連続的及び特に経費節約性の操作工程で行 うことができ：このプロセス時間は数分まで短縮でき、これに伴い同時に作用物 質含有ポリマー融液中の分解反応の危険性を最小に減少させることができること である。この場合に、意外にも短いプロセス時間にも関わらず、ポリマー融液中 の性ステロイドの完全な溶解が、実施例に更に説明されている方法条件下で確保 されることが判明した。 更に、ステロイドホルモン含有ポリマー組成物の連続的製造の結果として、ス ケーリングーアップの問題も回避される。即ち、バッチ−又はチャージ寸法を高 めるために、作用物質含有ポリマー融液及びラミネートの製造時に、通常、時間 及びコストのかかる設備、品質向上及び確認作業及び場合によっては処方変更に 結びつく大きな生産装置の交換を必要としない。 次に本発明を実施例につき説明する：Ａ）作用物質で負荷されているＴＴＳ Ｉ．例１ ３個の配量ユニットを備えた２軸押出機に連続的に順次に接続されているプロ セス帯域中にオイドラギッ ト（Eudragit）ＲＳ１００（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロ リド約５％を有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートとからのコポリ マー）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）及び１７β−エストラジオール−半水和 物を装入し、この際、この混合物を１３０〜１５０℃の温度で、組成物１５０ｇ ／ｍｉｎの全処理量で溶融押出しをする。配量ユニット１からオイドラギットＲ Ｓ１００を９７．２ｇ／ｍｉｎの速度で、この押出機の作業部分に供給し、配量 ユニット２からクエン酸トリブチルを４５．８２ｇ／ｍｉｎの速度で、かつ、最 後に配量ユニット３から１７β−エストラジオール半水和物を６．９７５ｇ／ｍ ｉｎの速度で供給する。押出機を出た後に得られる熱いエストラジオールーポリ マー融液を加熱供給管を経て連続流で直接被覆装置の排出ヘッドに導き、スリッ トノズルを用いて約１００μｍの厚さのシリコーン化ポリエステルシート（＝保 護シート）上に、作用物質含有マトリックス層の面積質量が約８０ｇ／ｍ²にな るように積層させる。この２層ラミネートをローラ冷却装置の通過の後に約２０ μｍの厚さのポリエステルシート（＝担体シート）で被う。こうして得られた帯 状３層ラミネートをローラ上に巻き上げ、引き続き８ｃｍ²の大きさの片に打ち 抜く。得られるＴＴＳは、半水和物として計算して１７β−エストラジオール約 ２.８８ｍｇを含有する。このＴＴＳを、シリコーン 化ポリエステルシートの除去の後に、皮膚上への適用するために架橋されたアク リレートコポリマー及び担体シートをベースとする１６ｃｍ²の大きさの作用物 質不含のスキンプラスター（オーバーテープ）で被覆する。 ＩＩ．例２ （１） 作用物質含有リザーバー層の製造 作用物質含有リザーバー層の製造は、例１の記載と同様に溶融押出し及びホ ットメルト−被覆により行う。 （２）作用物質不含の粘着膜の製造 少なくとも１種のアクリル酸及びメタクリル酸の誘導体とのアクリレートコ ポリマーをベースとする架橋可能な接着剤の溶液（例えばＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７ −２８５２）７５０ｇをドクター塗布装置を用いて、片側がアルミニウム蒸着処 理され、両側がシリコーンで被覆された約１００μｍの厚さのポリエステルシー ト上に塗布して、溶剤の除去の後に４０〜８０℃で及び約１８分の乾燥時間の後 に２０ｇ／ｍ²の面積質量を有する作用物質含有粘着膜を生じさせる。 （３）ＴＴＳの製造 （２）により得られた作用物質不含の粘着膜上に、（１）からのリザーバー層 を、保護シートの除去の後に貼りつけ、生じた、保護シート、粘着膜、作用物質 含有マトリックス層及び担体シートよりなる４層構造 のラミネートを１０ｃｍ²の大きさの片に打ち抜く。こうして製造された自己粘 着性のＴＴＳは、１７β−エストラジオール（半水和物として計算して）約３． ６ｍｇを含有する。ＩＩＩ．比較例 （ＤＥ ４３１００１２による組成のポリメタクリレート混合物） ４個の配量ユニットを備えた二軸押出機に連続的に順次に接続された処理帯域 中にオイドラギットＲＳ１００（トリメチルアンモニウムメタクリレートクロリ ド約５％を有するエチルアクリレート及びメチルメタクリレートとからのコポリ マー）、オイドラギットＥ１００（２５％のアミノ基含有率を有するブチルメタ クリレート、メチルメタクリレート及び２−ジメチルアミノエチル−メタクリレ ートからのコポリマー）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）及び１７β−エストラ ジオール半水和物を装入する。この混合物を１３０〜１５０℃の温度で１５０ｇ ／ｍｉｎの全処理率で溶融押出しを行う。オイドラギットＲＳ１００（１）及び オイドラギットＥ１００（２）を配量ユニット１又は２を用いて（１）４２.７ ５ｇ／ｍｉｎ又は（２）５９.８５ｇ／ｍｉｎの速度で押出機の第１処理帯域中 に入れる。引き続く２つの処理帯域中でＴＢＣを配量ユニット３を用いて、３９ .９ｇ／ｍｉｎの速度で、かつエストラジオール−半水和物を配量ユニット４を 用いて７.５ｇ／ｍｉｎの速度で添加する。更なる加工処理を例１と同様に行い 、この際、被覆の後に帯状で得られる保護シート、８０ｇ／ｍｉｎ²の面積質量 を有する作用物質含有マトリックス及び担体シートから成る３層構造のラミネー トから、１６ｃｍ²の大きさの片を打ち抜く。生じる自己粘着性のＴＴＳは半水 和物として計算して１７β−エストラジオール約６．４ｍｇを含有する。ＩＶ．試験管内試験 試験管内のエストラジオール流出性測定 試験管内での作用物質放出の評価のために、打ち抜かれた５ｃｍ²の面積を有 するＴＴＳを、変性フランツ−拡散セル中で無毛マウスの皮膚標本上に固定させ る。直後にこのセルに放出媒体としての蒸留水を空気不含で充填し、３７±０. ５℃で恒温保持する。 試料取り出し時に、この放出媒体を新たな３７±０.５℃に恒温保持された水 と交換する。 それぞれ取り出された放出媒体中のエストラジオール含有率を高圧液体クロマ トグラフィを用いて測定する。この試験の結果を第１表中に、例１及び２及び比 較例及び１日当たりのエストラジオール５０μｇの公然放出率の市販のマトリッ クスプラスターに関して示す。流出率の対比が示しているように、本発明による ＴＴＳは、比較系におけるよりも明らかにより多くのエストラジオールが皮膚を 通って放出する。 第１表：エストラジオール−流出率 Ｖ.本発明によるＴＴＳからのエストラジオールの生物学的利用能 開放ヒト薬物学的研究で、エストラジオール生物学的利用能を８人の閉経後婦 人で、４回クロスオーバー研究計画で第１表に記載のＴＴＳを用いて試験した。 各々のＴＴＳ−タイプを６日の時間にわたる繰り返し適用、即ち３日後のプラス ター交換を用いて適用した。比較製剤及びテスト製剤の数に相応して、それぞれ ２つの直接連続的プラスター適用を用いて合計４処理を実施した。 ２処理の間の洗浄相は、少なくとも１週間であった。経表皮で再吸収された作 用物質量を測定するために、被検者から特定時間間隔で採血した。血漿中のエス トラジオール濃度の定量測定のために、敏感なＧＣ／ ＭＳ−法を用いた（定量限界：５ｐｇ／ｍｌ）。 得られたエストラジオール血漿濃度の６日間にわたる時間的面積標準化経過（ それぞれ３日後のＴＴＳ−交換で）を、図１中に試験プラスター及び比較プラス ターに関して示す。この図が示しているように、本発明によるＴＴＳでは、比較 例及び試験市販製品のＴＴＳと比べた単位面積当たりの明らかに高い血漿中のエ ストラジオール濃度が得られた。Ｂ） １種以上の作用物質で負荷されているＴＴＳ 例３ ４個の配量ユニットを備えた二軸押出機に連続的に、順次に接続された処理プ ロセス帯域中に、オイドラギットＲＳ１００（トリメチルアンモニウムエチルメ タクリレートクロリド約５％を有するエチルアクリレートとメチルメタクリレー トからのコポリマー）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、１７β−エストラジオ ール−半水和物及びノルエチステロンアセテートを装入し、この際、この混合物 を物質１１６.７ｇ／ｍｉｎの全処理量で、１３０〜１５０℃の温度で溶融押出 しを行った。配量ユニット１からオイドラギットＲＳ１００を、６２.２４ｇ／ ｍｉｎの速度で、この押出機の処理部分に供給し、配量ユニット２からクエン酸 トリブチルを２９．３４ｇ／ｍｉｎの速度で、配量ユニット３から１７β−エス トラジオール−半水和物を４.６６７ｇ／ｍｉｎの速度で、かつ最後に配量ユニ ット４からノルエチステロンアセテートを２０.４１７ｇ／ｍｉｎの速度で供給 した。この押出機を出た後、得られる熱いエストラジオール−ノルエチステロン アセテート−ポリマー融液を、加熱可能な供給管を経て連続的流として、直接、 被覆装置の排出ヘッドに供給し、スリットノズルを用いて約１００μｍ厚さのシ リコーン化ポリエステルシート（＝保護シート）上にラミネートさせて、リザー バー層の面積質量が約８０ｇ／μｍであるようにする。次いで、この２層ラミネ ートにローラ冷却装置の通過の後に約２０μｍ厚さのポリエステルシート（＝担 体シート）で被覆する。こうして得られた帯状の３層ラミネートをローラに巻き 上げ、引き続き、１６ｃｍ²大きさの片を打ち抜く。得られるＴＴＳ−リザーバ ーは、１７β−エストラジオール（半水和物として計算して）約５.１２ｍｇ及 びノルエチステロンアセテート２２.４ｍｇを含有する。皮膚上に適用するため に、シリコーン化ポリエステルシートの除去の後に、このＴＴＳを、架橋された アクリレートコポリマーをベースとする粘着膜及び担体膜より成る３２ｃｍ²の 大きさの作用物質不含のスキンプラスター（オーバーテープ）で被覆する。 第４表 摘出マウス皮膚を通るエストラジオール（Ｅ２）−及びノルエチステロンアセ テート（ＮＥＴａ）の流出率 試験管内検査 この測定は、ＩＩ．に記載と同様に行う。測定流出率を、試料の作用物質含分 と一緒に第４表中に示す。この表から明らかなように、本発明の方法によれば、 高いＮＥＴａ−含分を有する組合せＴＴＳが、摘出皮膚標本を通る高い流出率を 有して製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 皮膚上でのＴＴＳの固定補助材を有する長い時間にわたる性ステロイドの 経経皮適用のための経皮治療系（ＴＴＳ）において、このＴＴＳは、アンモニウ ム基含有（メタ）アクリレートコポリマー及び少なくともも１種の可塑剤を単独 で又はエチレンアクリレート−ターポリマーと混合して、少なくとも２質量％の マトリックス組成物中に分子分散した形で分配されているステロイドホルモンを 含有する１層の形のステロイドホルモン含有マトリックス組成物を含有し、かつ これは、皮膚上のその放出面を除いて、適用位置への固定のための作用物質不含 の大きいプラスターにより包囲されていることを特徴とする、経皮適用系。 2. ステロイドホルモン含有マトリックス組成物上の縁部側に、作用物質含有 マトリックスを皮膚上に固定する架橋されたアクリレートコポリマーから成る作 用物質不含の粘着膜が塗布されている、請求項１に記載のＴＴＳ。 3. 少なくとも１種の熱的に最小に負荷された作用物質を含有する、請求項１ 又は２に記載のＴＴＳ。 4. ステロイドホルモン含有マトリックス組成物は固溶体である、請求項１か ら３までのいずれか１項に記載のＴＴＳ。 5. ステロイドホルモン含有マトリックス組成物は 、少なくとも１種の可塑剤を含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記 載のＴＴＳ。 6. ステロイドホルモン含有マトリックスは可塑剤としてクエン酸トリエステ ルをを含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載のＴＴＳ。 7. これはエストロゲン又はゲスターゲンを単独で又はそれらの組合せで含有 する、請求項１から６までのいずれか１項に記載のＴＴＳ。 8. これはアンドロゲンを含有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の ＴＴＳ。 9. 担体シートは、マトリックスの側に金属蒸気−又は酸化物被覆を有する、 請求項１から８までのいずれか１項に記載のＴＴＳ。 10．請求項１及び３から９までのいずれか１項に記載の経皮治療系（ＴＴＳ） を製造するために、 （１）均一な、被覆可能なステロイドホルモン含有マトリックス組成物を溶融押 出しにより取得し、この際、アンモニウム基含有メタクリレートコポリマー及び 少なくとも１種の可塑剤のみから又はエチレンアクリレート−ターポリマーと混 合して成る２００℃までの熱いポリマー融液中に、各々のステロイドホルモン少 なくとも２質量％までを連続的に秤量し、非溶融状態で導入し、 （２）連続的に担体を、（１）で得られた熱い作用物質含有ポリマー融液で０. ０２〜０.４ｍｍの厚さで被 覆し、 （３） （２）で得られた２層ラミネートにカバー層を備えさせ、かつ （４）この上に、ＴＴＳを皮膚上に固定するための作用物質不含の大きいプラス ターを施こすことを特徴とする、経皮治療系の製法。 11．均一な被覆可能なステロイドホルモン含有マトリックス組成物を溶融押出 しにより形成させ、この際、アンモニウム基含有メタクリレートコポリマー及び 少なくとも１種の可塑剤のみから又はエチルアクリレート−ターポリマーと混合 して成る２００℃までの熱いポリマー融液中に、各々のステロイドホルモンの１ 種少なくとも２質量％までを秤量し、非溶融状態で導入し、連続的に適当な担体 にこの熱い作用物質含有ポリマー融液で０.０２〜０.４ｍｍの厚さで被覆し、こ の上に、皮膚に固定するための架橋されたアクリレートコポリマーより成る作用 物質不含の粘着膜を施こす、請求項２及び３から９のいずれか１項に記載のＴＴ Ｓの製法。