CN1269716A - 用于将性甾体激素给药的透皮治疗系统(tts) - Google Patents

用于将性甾体激素给药的透皮治疗系统(tts) Download PDF

Info

Publication number
CN1269716A
CN1269716A CN98808860A CN98808860A CN1269716A CN 1269716 A CN1269716 A CN 1269716A CN 98808860 A CN98808860 A CN 98808860A CN 98808860 A CN98808860 A CN 98808860A CN 1269716 A CN1269716 A CN 1269716A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tts
active component
base material
skin
steroid hormone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98808860A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1195501C (zh
Inventor
H·M·沃尔夫
C·阿斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Pharma AG filed Critical Schwarz Pharma AG
Publication of CN1269716A publication Critical patent/CN1269716A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1195501C publication Critical patent/CN1195501C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及长时间透皮给予性甾体激素的透皮治疗系统(TTS)。本发明系统由固着助剂和含甾体激素的聚甲丙烯酸酯基料组成。本发明也涉及其不用溶剂、节省活性物质的制备方法。本发明TTS的特征在于是物理和化学稳定的。显示长时间给药时好的粘合特性和在单位表面上经皮肤高速度地释放活性物质。制备方法的一个优点是活性物质遭受尽可能少的热暴露,由此所述活性物质产生最少的分解或崩解反应。

Description

用于将性甾体激素给药的透皮治疗系统(TTS)
本发明涉及在较长的一段时间内经皮肤单独地或与其它性甾体激素一起给予性甾体激素的透皮治疗系统(TTS)，以及不使用溶剂来制备该系统的方法，该方法对活性成分具有特别的保护作用。
口服给予活性组分的生物利用度常常是不令人满意的。首次通过肝脏时，多种活性组分在肝中的代谢可导致不理想的与浓度相关的毒副产品和活性降低以及甚至丧失活性。与口服给药相比，透皮给予活性组分具有各种优点。可在较长的一段时间内较好地控制活性组分的引入，其结果是避免了血中浓度大幅度波动。另外，在大多数情况下，所需治疗有效剂量可明显降低。而且，在膏剂和片剂中，病人常常选择前者，因为片剂每天必须服用一次或多次。
在过去，为了克服非透皮给予上述活性组分的缺点，针对治疗不同疾病的各种活性组分来说，提出了大量具有不同结构的透皮治疗系统(TTS)。
因此，下列技术文献描述了各种各样起全身作用或局部作用的活性组分，其非胃肠道给药或者基于控释系统或者基于常规的释放系统。
例如，这些文献是美国专利3598122；3598123；3731683；3797494；4031894；4201211；4286592；4314557；4379454；4435180；4559222；4568343；4573995；4588580；4645502；4702282；4788062；4816258；4849226；4908027；4943435和5004610。
在本世纪后60年中，最初从理论上设想所有半衰期短而活性高和透皮好的活性组分会适于通过TTS来安全和有效地给药。这些早期对通过TTS透皮给予活性组分可能性的期望没有实现。其主要原因是皮肤天然具有未知的各种特性来维持其对体外物质渗透完整屏障的功能。(参见：Transdermal Drug Delivery：Problems and Possibilities，B.M.Knepp等人，CRC Critical Review and Therapeutic Drug CarrierSystems，第4卷，第1版(1987))
所以，透皮给药仅仅适用于少数的那些具有许多有利特性合适组合的活性组分。对于给定的活性组分来说，不能通过理论或实践的方式预见允许安全和有效透皮给药所需的全部特性。
对适于透皮给药的活性组分的要求如下：
-经皮肤的渗透性，
-活性组分对膏药的粘合没有不利影响，
-避免皮肤刺激，
-避免过敏反应，
-有利的药代动力学特性，
-有利的药效学特性，
-较宽的治疗窗(window)，
-治疗应用与连续给药一致的代谢特性。
无容置疑的是，上文所列的要求不是穷举的。为了使活性组分适于透皮使用，所有这些要求的“正确”组合是合乎需要的。
上文对活性组分所描述的内容类似地应用于含有特定组分的TTS组合物并应用于其结构。
一般来说，透皮治疗系统(TTS)是膏药，它具有不能渗透的覆盖层、可揭去的保护层和含有活性组分的基料或具有半渗透膜的含有活性组分的储药库。前者被称为基料膏药，后者被称为膜系统。
对于覆盖层，通常使用由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚尿烷等制备的膜，它们也可被敷以金属或着色。对于可除去的保护层，考虑使用由聚酯、聚丙烯或甚至含有聚硅氧烷和/或聚乙烯敷层的纸制备的膜。
对于通常可药用或医用的含活性组分的基料，可使用以聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物为基础的聚合物材料。
在膜系统中所使用的膜可以是多微孔膜或半透膜并且通常基于惰性聚合物、特别是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷。
尽管依赖于所使用的活性组分，活性组分基质组合物可能是自粘性的，但是也可以存在非自粘性包含活性组分的基质，因此膏药或TTS在其结构上必须具有一附加胶布(overtape)。
为了确保所需要的活性组分的流出速度，通常，作为添加剂的皮肤渗透促进剂是必需的，如脂肪族、环脂族和/或芳香-脂肪族醇，它们可以是单价的或多价的并且可以具有最多8个C-原子，包括醇/水混合物，饱和的和/或不饱和的具有8-18个碳原子的脂肪醇，饱和的和/或不饱和的具有8-18个碳原子的脂肪酸和/或它们的酯以及维生素。
因此，通常将稳定剂如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸盐(或酯)、没食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐加到包含活性组分的基质中。
如上所述，所使用的众多TTS结构和材料是已知的。无论如何，当一个药物要满足TTS形式中的医学要求时，应该考虑很多相互影响作用。
在包含活性组分的TTS的开发中，主要应该考虑下列问题：
1.为了获得治疗上必需的活性组分通过皮肤时的渗透速度，大多数情况下要求在聚合物基质中加入高含量的活性组分。在敷用结束后，保留在TTS中的活性组分没有起到治疗作用而是滞留在膏药中。然而，这是不理想的，特别是在高活性的和昂贵的活性组分的情况下，从环境保护和费用考虑，更是如此。
2.用于负载活性组分和任选地还有皮肤渗透促进剂的聚合物基料在长期贮存时，其物理性质不稳定。尤其，可发生活性组分再结晶，这导致无法控制的、TTS释放活性组分的能力降低。
3.在自粘性聚合物膜中，高负载活性组分和/或皮肤渗透促进剂的聚合物载体使得透皮系统最佳粘着性的调节困难。
4.在用不适宜的方法应用几天后，活性组分的吸收速度降低，因此，需要附加的控制层和/或控制组分。
5.如果负载活性组分的层是由有机溶液制备的，那么干燥后，出现下列问题，即溶剂残留物滞留在含活性组分的层中。除此之外，在生产过程中，存在不希望的、挥发性添加剂蒸发的危险。由于系统的物理稳定性和与皮肤相容性的原因，通常，必须尝试制备一种完全不含溶剂的系统，因此，如果可以，必须分数层构建储药库。这再次导致生产费用提高。
因此，上述问题需要有各种各样透皮治疗系统的实施方案，这反映在对本领域技术的描述之中。
例如，近期在美国专利5,662,926(Wick等人，1997)中，就此提出综述。该文献描述了包含单片热塑性聚合物膜的透皮系统，在所述膜中均匀地分布着活性组分，优选尼古丁，也描述了通过将活性组分与聚合物载体材料在170℃-200℃的聚合物熔融状态下混合来无溶剂生产包含该活性组分层的方法。为了将包含活性组分的基料附着在皮肤上，有一附加的应用在活性组分基料上的接触粘膜，并且如果需要，有一附加的具有较大面积并应用在远离皮肤基料一侧上的含活性组分聚合物膜上的硬膏。
在开发必须用于治疗更年期病的雌激素膏剂中要解决具体的药物技术问题。每周仅仅使用一次或两次。从花费和病人顺应的原因考虑，被称作7-天的膏剂越来越受到关注。花费方面是特别重要的，这是因为许多性甾体激素是能产生连续治疗作用的但费用高的药物。另外，从医学的角度来看，给予激素时，常常需要联合治疗。因此，经常连续不断地或者顺序地与促孕激素一起给予天然雌激素-17β-雌二醇来治疗更年期病。
一种已知的这种TTS的具体形式是由单片的活性组分膏剂代表的，它使得从一薄薄的粘着层中控释活性成分成为可能。然而，实际上，含有性甾体激素的该活性组分膏药的开发将会遇到下述一个或几个困难，特别是当使用几天时，通常，仅仅可通过昂贵的手段来解决并且它们增加了开发和/或生产的费用。基本上存在下列问题：
1.性甾体激素以每单位时间相对低的速度从粘合膜释放透过皮肤，这样，必须应用相对大的膏药以便在经过一段较长的时间后，血液中能够保持治疗必需的激素水平和/或必需与活性组分一起给予所谓的渗透促进剂以便获得所需要的透皮转运速度。
2.在自粘膜中，性甾体激素是物理上不稳定的，这依赖于贮存条件，也就是说，在贮存期间，特别存在活性组分结晶的危险，这涉及不可控制的活性组分释放能力的降低。
3.在通过不适宜的方法使用几天后，活性组分的吸收速度降低，这样，需要附加的控制层或控制成分。
4.高负载活性组分和渗透促进剂使得在开发期间TTS最佳粘着性的调节困难。
例如，自粘性储药库层的冷流动表现出特殊的问题，在用于人时，它可导致含活性组分物质在膏药边缘外的渗漏并因此导致弄脏边缘。此外，由于潮湿的作用(例如在淋浴、游泳、大汗期间)和/或由于导致肌肉和皮肤移动的强拉力的作用引起的TTS部分或完全分离可在皮肤/膏药边界观察到。
5.因为透皮应用的储药库层通常是从溶液中制备的，所以干燥后，出现下列问题，即，溶剂残留物滞留在含活性组分的层上，以及在生产过程中，存在或不存在相关的蒸发和/或不希望的挥发性添加剂的蒸发。通常，由于系统的物理稳定性和与皮肤相容性的原因，任选地应该努力尝试获得一种完全不含溶剂的系统，应该分数层构建储药库，但是，这将导致生产费用更高。
关于以单片系统透皮应用雌激素和/或促孕激素和/或雄激素，其中将活性组分或活性组分的混合物混入自粘性基料，根据现有技术的描述-其中，由于它们对该组活性组分具有较好的溶剂特性-优选使用不加(EP04168412，WO93/10772)或加有(WO96/08255，DE4405898)渗透促进剂、结晶抑制剂(WO95/09618，WO93/08795)、活性组分增溶剂(DE OS4405898)和结合水(DE3933460)物质的基于丙烯酸酯共聚物的粘合剂。
通常，所述制剂要求使用有机溶剂，该有机溶剂必须在生产过程中又定量地除去。而且，尽管单片TTS结构相对简单，但由于上文所述的困难，对粘着性、活性成分释放的重现性和储存稳定性的常规药物质量要求需要高额的开发和生产技术费用才能实现。常常是为了维持使用的几天内血液中所需的活性组分浓度，必须使用大面积的膏药，特别是给予促孕激素时更是如此，其结果是，首先，使用特性和相关病人的顺应性变得更坏，另一方面，制备费用进一步增加。
而且，文献中公开了以聚苯乙烯嵌段共聚物作为载体材料的性甾体单片系统，该系统的使用原则上允许经熔融而不使用有机溶剂来生产自粘性活性组分储药库。因此，在WO94/26257中描述含有载体物质的粘合剂，其中含有松香的酯并因此可通过长时间在高温下熔融或强化捏和来制备含有雌二醇和/或左炔诺孕酮的粘合基料。以这种方式生产的透皮治疗系统有这样一些缺点，即，活性组分和/或药物添加剂在制备过程的条件下部分分解，在几天内膏药的粘合性和/或皮肤相容性不足，和特别是对于促孕激素成分来说，可得到的血浆浓度不足以达到治疗水平。
再者，EP0186019公开了活性组分膏药，其中将可膨胀的聚合物加到在水中的橡胶粘合物质中，由此可释放雌二醇，为此，在某些具体情况下，可能使用热溶法来制备。这些制剂仍难以保持溶液状态的膏药基料中足够量的性甾体激素并且也难以在长的时间内以大约恒定的速率将这些活性组分通过皮肤释放。
另外，DE4429667中公开了透皮释放雌二醇的制剂，不使用有机溶剂而通过熔融制剂成分来制备，加入甘油来防止储存期间雌二醇半水合物沉淀。在本申请说明书和实施例中命名的基于聚苯乙烯嵌段共聚物的的粘合制剂相应于现有技术状态，即该类型TTS的活性组分摄取和释放容量通常在使用激素膏药的几天内太低，特别是促孕激素和雄激素为活性组分时更是如此。
除了单片系统外，文献中也充分公开了多层基料和储药库的系统，其中活性组分储药库层、粘合层和/或释放控制层在功能上和/或空间地相互分离。EP0285563描述了结合使用雌激素和促孕激素的TTS。其中，活性组分储药库中含有作为活性成分溶剂和释放控制剂的乙醇。而且，膜也参与控制甾体激素的释放，位于储药库和分别安置的粘合层之间。使用此TTS可能的期限极大地取决于储药库中乙醇的含量(J.A.Simon等人(1991)，Fertility and Sterility，56：1029-1033)，在人使用期间，此TTS在吸收期间持续减少并因此限制了系统起作用期限。因此，除了活性组分，增加吸收的另一成分也以较高的速率释放，这取决于环境、储存和使用的条件，有物理不稳定、减少粘合力和/或局部皮肤刺激的危险。
被称作“增强”的系统是已知的，其中除将活性组分外渗透促进剂也被释放到皮肤上和还含有分离的储药库、控制和粘合层，这些在现有技术中有所描述，而且也描述了透皮使用睾酮(US5152997)。
这种TTS对病人有益处，不再需要粘合到较易渗透的阴囊皮肤，相反地，由于无渗透助剂的睾酮膏药的活性组分低吸收性，不得不将其粘合于阴囊皮肤(参见DE OS3523065)。然而，使用超过24小时时，这种“增强”的系统的应用会增加局部刺激皮肤的危险，这是由控制睾酮皮肤渗透的添加剂引起的。特别是在不适宜的使用条件下(出汗、皮肤强烈运动、淋温)，问题的发生涉及粘合特性。
最后，在透皮系统的开发中，基于丙烯酸酯和甲丙烯酸酯的聚合物是特别有意义的，这是因为对各种活性组分的溶解和释放具有较好的能力。为了避免在制备基于聚(甲)丙烯酸酯的基料系统中使用溶剂，DE4310012描述了皮肤治疗系统，其中一层或多层是由聚(甲)丙烯酸酯混合物制成的并且通过熔融来生产，首先混合的成分由含有功能基的(甲)丙烯酸酯聚合物组成，其次混合的成分控制流动行为并且只含有少量的功能基。具有功能基的聚(甲)丙烯酸酯复合系统应该使控制活性组分在皮肤上或通过皮肤的释放成为可能并且使制备方法简单。然而，虽然与使用溶剂的方法相比在制备方法具有优点，但根据经验这些系统显示各种缺点并由下列原因引起：1.在(1)聚合物熔融物制备，(2)活性组分或活性组分的混合物均匀混合和/或(3)热的含有活性组分的物质在合适载体材料上涂敷过程中所有TTS成分较长时间的热暴露，并且聚合物熔融物和/或含有活性组分的聚合物膜储存期间增加了降解或分解反应的危险。2.含有聚(甲)丙烯酸酯层最佳粘合/粘着平衡方面的困难，因为在熔融制备含活性组分聚合物基料过程中丙烯酸酯共聚物不可能以共价键交联，以及因在皮肤上应用和/或储存期间聚合物冷流动发生的问题。在聚(甲)丙烯酸酯的聚合物基料中活性组分/甾体激素，特别是17β-雌二醇与高含量的游离氨基强烈结合，其结果是与不含游离氨基的聚(甲)丙烯酸酯基料相比在相同负载活性组分的情况下降低了性甾体的流动速度(参见图1，对比实施例)。
如上所示，已知许多用于这些目的的膏药结构和材料。类似地，今天对于许多混入透皮治疗系统的并且可以使用的活性组分仍然极大地需要，该系统可以释放治疗所需的活性组分，不昂贵并且总的来说各种成分具有最佳的关系。
这种系统也应用于经皮给药时性甾体类型的活性组分，特别是雌激素、促孕激素和雄激素。
所以，本发明的任务是避免上文所述的性甾体TTS的缺陷并且提供具有好的粘合特性单独或与其它性甾体一起透皮给药的TTS，该TTS制备简单，与皮肤相容并且在长的储存和使用期间物理和化学性质是稳定的，并且
a)在单位区域内在皮肤上和通过皮肤释放尽可能多的活性组分，
b)不含溶剂，并且
c)其中所使用的活性组分或活性组分的混合物遭受尽可能少的热暴露。
为了完成这项任务，获得了含有甾体激素的TTS及其不使用溶剂的制备方法，这种特定的组合物令人惊奇地完成了上文所述的任务。
本发明的透皮治疗系统(TTS)含有层形式的含甾体激素的基料物质，其中基料物质具有在最高200℃熔融挤出的含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物，并且也含有至少一种单一的或与乙烯丙烯酸酯三元共聚物和/或聚乙二醇混合的增塑剂以及至少2％重量的存在于基料物质中且没有熔融的各甾体激素，并且在外侧具有覆盖层。由覆盖层和含有甾体的基料物质构成的层压材料，除了释放在皮肤表面外，由较大的不含活性组分的皮肤膏包围，该皮肤膏用来将TTS结合到使用的位置和/或覆盖开口边缘的含活性组分的基料，或者在其释放表面具有不含活性组分的粘合膜。有利的是，共价交联的丙烯酸酯共聚物或聚硅氧烷基聚合物可用作不含活性组分的粘合膜。本发明TTS所产生的释放速度是如此的高以致于与现有技术中已知的膏药系统相比可延长应用时间而没有增加应用面积(参见图1)。
与单片基料系统相反，在本发明TTS开发中，可以有利地一方面将TTS的粘合/粘着特性而另一方面将活性组分的溶解性、溶出速度和释放行为相互尽可能分别地调到最佳。而且，本发明TTS有下列惊奇之处：
(1)聚合物基料中活性组分的浓度比现有技术高，在长期储存过程中系统提供了足够的物理稳定性，并且
(2)可以省去引入含活性组分层和不含活性组分层之间的独立的分离层或膜。
令人惊奇的是，在本发明的TTS类型中，含有活性组分的基料和作为结合助剂的皮肤膏药的粘合特性以特定的方式相互补充，这种方式是TTS粘合后，活性组分基料和皮肤之间立即产生紧密接触，甚至在使用仅仅约3.5mm宽度的不含活性组分粘合边缘的较小面积皮肤膏药时(例如，总面积20cm2具有圆形边缘(包括结合助剂)的正方形TTS，含有活性组分基料的面积可高达约15cm2)，可保持数天。如果按照本发明将作为结合助剂的可交联粘合层直接涂敷在活性组分层上，由此获得的由覆盖层、活性组分层和粘合层构成的自粘性TTS也在长期的应用过程中提供令人惊奇高的甾体释放速度(参见图1，实施例2)。
尽管高负载基料物质具有至少2％的重量活性组分，但由于基料物质的特别的定性和定量组合物，没有观察到混合的活性组分有再结晶的趋向，虽然，尤其是在含激素膏药的情况下，对潮湿的敏感性是一个大的问题。其结果是，保持小的TTS的活性粘合表面，可延长TTS的功能期并因此可考虑病人的顺应性。惊奇的是可以将超过10％重量的NETa(＝炔诺酮乙酸盐)混入基料物质。
而且，惊奇的是，本发明基料组合物中，柠檬酸三丁酯作为增塑剂是特别有利的。
其中含有甾体激素的基料物质是固体溶液本发明的实施方案是特别有利的。
此外，本发明TTS可含有单一的雌激素或促孕激素或其组合物。
最后，作为一个实施方案，本发明的TTS可含有雄激素。
有利的是，用于TTS的在基料侧的载体膜具有金属蒸气或金属氧化物涂层。
本发明中，如下给出下列术语的定义：
a)“无溶剂”：在制备聚合物基料时不使用溶剂，在“基于溶剂”的方法中，制备期间不得不再大量地除去溶剂。
b)“较长的使用期”：本发明TTS可用于皮肤上，治疗性使用长达7天。
c)“固体溶液”：药物活性组分以分子分散的形式存在于膏药基料中。
d)“经皮”：与透皮具有相同的意思和功能。
e)“热最少暴露活性组分”：活性组分不用熔融即被加到通过熔融挤出加热的基料物质中，在加入活性组分后冷却。
本发明制备TTS方法的特征在于通过熔融挤出来生产可涂敷的含甾体激素的基料物质，其中称重活性成分并且不用预熔融使将其连续混入加热最高达200℃的熔融的热聚合物中，然后将热的含活性组分聚合物熔融物直接以0.02-0.4mm的厚度涂敷在可剥离的保护层(＝底物)上并且然后用覆盖层覆盖获得的2-层层压材料。为了将活性组分基料结合在皮肤上和/或为了覆盖开口边缘的基料，可使用较大的不含活性组分的皮肤膏药或将不含活性组分的由交联的丙烯酸酯共聚物制备的粘合膜直接层压在含有活性组分的聚合物基料上。本发明TTS具有保护膜，该膜在将制剂用于皮肤前被揭去。
本发明方法的重要优点是不用有机溶剂来生产活性组分储药库(I)以及(II)以连续的并且特别是节省成本的方法来制备含有活性组分的基料物质并进一步制备成含有活性组分的层。制备时间可被缩短到几分钟并且同时含活性组分聚合物熔融物中分解反应的危险被降到最低。惊奇的是，发现聚合物熔融物中的性甾体于下文实施例所述条件下完全溶解，而不受短的制备时间影响。
此外，因连续制备含甾体激素聚合物物质，避免了放大问题。也就是说，为了增加批量规模或装料量，不需要为了制备含活性组分聚合物熔融物或层压物而更换较大的生产设备，这种更换通常需要花费时间和昂贵的设备、鉴定和批准工作以及可能也需要改变配方。
用下列实施例来解释本发明：
A)载有一种活性组分的TTS
I、实施例1
将Eudragit RS100(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯并具有约5％三甲基铵乙基甲丙烯酸酯氯化物的共聚物)、柠檬酸三丁酯(TBC)和17β-雌二醇半水合物在相继工艺区连续装载在装备有三个剂量装置的二螺杆挤压机，并在130-150℃的温度下以150g/分钟的物质总输出量熔融挤出混合物。从剂量装置1，将Eudragit RS100以97.2g/分钟的速度引入挤压机的工艺部分，从剂量装置2，以45.82g/分钟的速度引入柠檬酸三丁酯，并且最后从剂量装置3以6.975g/分钟的速度引入17β-雌二醇半水合物。离开挤压机后，将获得的热雌二醇聚合物熔融物经加热的入口管以连续流的方式直接引入并到涂敷设备的出口，用狭缝型喷嘴层压在大约100μm厚的聚硅氧烷化的聚酯膜(＝保护膜)上，以使得含活性组分的基料层的面积重量约为80g/m2。经过滚动冷却装置后，用约20微米厚的聚酯膜(＝载体膜)覆盖两层层压物。由此获得的网状三层层压物在滚上滚动，然后压印为8cm2的片。按半水合物计算，所得TTS含有约2.88mg的17β-雌二醇。为了用于皮肤，揭去聚硅氧烷化的聚酯膜后，在TTS上粘合有16cm2不含活性组分的膏药(“覆盖带”(overtape))，由基于交联的丙烯酸酯共聚物的粘合膜和载体膜构成。
II.实施例2
(1)制备含活性组分的储药库层
按实施例所述方法，通过熔融挤压和热溶涂敷来制备含活性组分的储药库层。
(2)制备不含活性组分的粘合膜
用医用叶片涂敷器，将750g基于丙烯酸酯共聚物(具有至少一种丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物)的可交联粘合剂溶液(例如，Duro-Tak87-2852)涂敷在约100μm厚的聚酯膜上，该膜的一面涂敷有蒸发的铝并且两面都涂敷有聚硅氧烷，以便在40-80℃除去溶剂并干燥大约18分钟后，得到20g/m2面积重量的含活性组分的粘合膜。
(3)制备TTS
揭去保护膜后，将(1)中获得的储药库层覆盖在(2)中获得的不含活性组分的粘合膜上，并将所得4-层层压物(由保护膜、粘合膜、含有活性组分的基料层和载体膜构成)压印成10cm2片。按半水合物计算，获得的自粘性TTS大约含有3.6mg的17β-雌二醇。
III.对比实施例
(在与DE4310012相对应的组合物中的聚甲丙烯酸酯混合物)
将Eudragit RS100(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯并具有约5％三甲基铵甲丙烯酸酯氯化物的共聚物)、Eudragit E100(甲丙烯酸丁酯、甲丙烯酸甲酯和氨基含量为25％的2-二甲基氨基乙基甲丙烯酸酯的共聚物)、柠檬酸三丁酯(TBC)和17β-雌二醇半水合物在相继工艺区连续装载在装备有四个剂量装置的二螺杆挤压机。在130-150℃的温度下以150g/分钟的物质总输出量熔融挤出混合物。从剂量单位1和2，将Eudragit RS100(1)和Eudragit E100(2)分别以(1)42.75g/分钟和(2)59.85g/分钟的速度引入挤压机的第一个工艺区，在接下来的两个工艺区，以39.9g/分钟的速度借助剂量装置3引入TBC并且以7.5g/分钟的速度借助剂量装置4引入雌二醇半水合物。进一步的过程按实施例1来进行，由此，将涂敷后的3-层层压物(网状的、由保护膜、具有80g/m2面积重量的含有活性组分基料和载体膜构成)压印为16cm2的片。按半水合物计算，所得自粘性TTS含有约6.4mg的17β-雌二醇。
IV.体外研究
体外测定雌二醇的流出
为了体外评价活性组分的释放情况，将5cm2压印面积的TTS固定在由裸鼠皮肤制备的改良Franz扩散池中。此后立即使用作为释放介质的蒸馏水填充该池，除去气泡并将温度保持在37±0.5℃。
每次取样时，使用新鲜的温度保持在37±0.5℃的水替代释放介质。
使用高效液相色谱法测定取出的释放介质中雌二醇的含量。实施例1和2以及对比实施例和声称每天释放50μg雌二醇的商购基料膏药的研究结果显示在表1中。如流出速度比较表明，本发明TTS中雌二醇经皮肤的释放量明显高于对比系统。
表1：雌二醇的流出速度
TTS 雌二醇含量(半水合物)mg/cm2 重量％ 累计流出速度(μg/cm2)，平均值，n＝324小时后  48小时后  72小时后
实施例1实施例2对比实施例(DE4310012)商购制剂(基料膏药)      0.360.360.400.20     4.653.725.002.50     74.2    131.6    171.133.1    71.0     104.424.0    48.0     70.522.9    38.8     51.8
V.本发明TTS中雌二醇的生物利用度
在开放的人药理学研究中，使用表1所示的TTS，按4-重交叉研究设计方案对8名绝经后的妇女进行雌二醇生物利用度试验。在6天的时间内重复给予各自类型的TTS，即，3天后更换膏药。与对比和试验制剂号相对应，总共治疗4次，每次有2个紧跟在后面的膏药施用。
两次治疗之间的洗出期至少为1周。为了测定透皮吸收活性组分的量，以特定的时间间隔从受试者中取血。使用灵敏的GC/MS方法(定量限度：5pg/mL)来定量测定血浆的雌二醇浓度。
图1中显示了试验膏药和对比膏药6天(各自在3天后更换TTS)所获得的雌二醇血浆浓度的随时间的正态分布曲线。由该图可见，与相应于对比实施例和试验的商购制剂的TTS相比，使用本发明TTS时血浆中每单位面积下雌二醇的浓度明显要高。
B)载有多种活性组分的TTS
实施例3
将Eudragit RS100(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯并具有约5％三甲基铵乙基甲丙烯酸酯氯化物的共聚物)、柠檬酸三丁酯(TBC)、17β-雌二醇半水合物和炔诺酮乙酸盐在相继工艺区连续装载在装备有四个剂量装置的的二螺杆挤压机，并在130-150℃的温度下以116.7g/分钟的物质总输出量熔融挤出混合物。从剂量装置1，将Eudragit RS100以62.24g/分钟的速度引入挤压机的工艺部分，从剂量装置2，以29.34g/分钟的速度引入柠檬酸三丁酯，从剂量装置3，以4.667g/分钟的速度引入17β-雌二醇半水合物，最后从剂量装置4，以20.417g/分钟的速度引入炔诺酮乙酸盐。离开挤压机后，将获得的热雌二醇-炔诺酮乙酸盐聚合物熔融物经可加热的进料管以连续流的方式直接引入并到涂敷设备的出口，用狭缝型喷嘴层压在大约100μm厚的聚硅氧烷化的聚酯膜(＝保护膜)上，使得储药库层的面积重量约为80g/μm。经过滚动冷却装置后，用约20微米厚的聚酯膜(＝载体膜)覆盖两层层压物。由此获得的网状三层层压物在滚上滚动，然后压印为16cm2的片。所得TTS储药库含有约5.12mg的17β-雌二醇(按半水合物计算)和大约22.40mg的炔诺酮乙酸盐。为了用于皮肤，揭去聚硅氧烷化的聚酯膜后，在TTS上粘合有32cm2不含活性组分的膏药(“覆盖带”(overtape))，由基于交联的丙烯酸酯共聚物的粘合膜和载体膜构成。
表4
雌二醇(E2)和炔诺酮乙酸盐(NETa)经切除的鼠皮肤的流出速度
实施例6 活性组分含量mg/cm2重量％ 累计流出速度(μg/cm2)，平均值，n＝324小时后 48小时后 72小时后
E2(半水合物)NETa 0.31.4 4.017.5 16.034.3 33.273.9 48.9114.5
体外研究
按II中所述方法进行测定。与试验样品的活性组分含量一起，表4中给出了所测定的流出速度。由表4可见，使用本发明的方法可产生高NETa含量和高的经切除皮肤制品的流出速度相结合的TTS。

Claims (11)

1.用于用使TTS与皮肤结合的固着助剂长时间将性甾体给药的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS包含层形式的含甾体激素的基料物质，其中包含具有铵基(甲)丙烯酸酯共聚物和至少一种单一的或与乙烯丙烯酸酯三聚物混合形式的增塑剂，至少2％重量的以分子分散形式分布在基料物质中的各甾体激素，并且它被较大的不含活性组分的用于与使用部位结合的膏药包围，其在皮肤上的释放表面除外。
2.权利要求1的TTS，其特征在于，在边缘上，在含有甾体激素的基料物质上，涂敷有不含活性组分的由交联的丙烯酸酯共聚物构成的粘合膜，该膜将含活性组分的基料结合在皮肤上。
3.权利要求1或2的TTS，其特征在于，其中含有至少一种活性组分，该活性组分遭受最小的热暴露。
4.权利要求1-3的TTS，其特征在于，含甾体激素的基料物质是固体溶液。
5.权利要求1-4的TTS，其特征在于，含甾体激素的基料物质含有至少一种增塑剂。
6.权利要求1-5的TTS，其特征在于，含甾体激素的基料物质含有柠檬酸三酯作为增塑剂。
7.权利要求1-6的TTS，其特征在于，其中含有单一的雌激素或促孕激素或其组合物。
8.权利要求1-7的TTS，其特征在于，其中含有雄激素。
9.权利要求1-8的TTS，其特征在于，载体膜在其基料侧具有金属蒸汽氧化物涂层。
10.权利要求1和3-9的透皮治疗系统(TTS)的制备方法，其特征在于，(1)通过熔融挤出来制备均匀的可涂敷的含甾体激素的基料物质，即连续称重至少2％重量的各甾体激素并不用熔融便混入加热到最高达200℃的聚合物熔融物中，该聚合物由含铵基甲丙烯酸酯共聚物和至少一种单一的或与乙烯丙烯酸酯三聚物混合的增塑剂构成，(2)用(1)中制备的热的含活性组分的聚合物熔融物连续涂敷载体到厚度为0.02-0.4mm，(3)由(2)获得的2-层层压物用覆盖层覆盖，和(4)较大的不含活性组分的膏药涂敷在其上面来使TTS结合在皮肤上。
11.制备权利要求2和3-9的TTS的方法，其特征在于，通过熔融挤出来制备均匀的可涂敷的含甾体激素的基料物质，即连续称重并不用熔融便混入至少2％重量的各甾体激素到加热到最高达200℃的聚合物熔融物中，该聚合物由含铵基甲丙烯酸酯共聚物和至少一种单一的或与乙烯丙烯酸酯三元聚合物混合的增塑剂构成，用该热的含活性组分的聚合物熔融物涂敷合适载体到厚度为0.02-0.4mm，然后涂敷使TTS结合在皮肤上的不含活性组分的由交联的丙烯酸酯共聚物构成的粘合膜。
CNB988088606A 1997-07-04 1998-06-29 用于将性甾体激素给药的透皮治疗系统(tts) Expired - Fee Related CN1195501C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728517.1 1997-07-04
DE19728517A DE19728517C2 (de) 1997-07-04 1997-07-04 TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1269716A true CN1269716A (zh) 2000-10-11
CN1195501C CN1195501C (zh) 2005-04-06

Family

ID=7834591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988088606A Expired - Fee Related CN1195501C (zh) 1997-07-04 1998-06-29 用于将性甾体激素给药的透皮治疗系统(tts)

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6562367B1 (zh)
EP (1) EP1003490B1 (zh)
JP (1) JP2002508778A (zh)
KR (1) KR100370647B1 (zh)
CN (1) CN1195501C (zh)
AT (1) ATE223710T1 (zh)
AU (1) AU749474B2 (zh)
BR (1) BR9815512A (zh)
CA (1) CA2295720A1 (zh)
DE (2) DE19728517C2 (zh)
DK (1) DK1003490T3 (zh)
ES (1) ES2181257T3 (zh)
HK (1) HK1031693A1 (zh)
IL (1) IL133659A (zh)
NZ (1) NZ502352A (zh)
PT (1) PT1003490E (zh)
WO (1) WO1999001116A1 (zh)
ZA (1) ZA985864B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438859C (zh) * 2001-08-24 2008-12-03 Lts勒曼治疗系统股份公司 含有活性物质芬太尼的透皮治疗体系(tts)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19821788C1 (de) 1998-05-15 1999-12-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales Therapeutisches System (TTS) Pergolid enthaltend
DE19828274C2 (de) * 1998-06-25 2002-11-28 Rottapharm Bv Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19828273B4 (de) 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
AU2978400A (en) * 1999-02-02 2000-08-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of manufacture for transdermal matrices
DE10012908B4 (de) * 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10033855A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales System mit Sulfonsäuresalz eines ACE-Hemmers
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
US20060067995A1 (en) * 2004-07-02 2006-03-30 Heng Wan Sia P Topical and/or transdermal bioactive compound delivery system
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
EP3395336A1 (en) * 2017-04-28 2018-10-31 Nitto Denko Corporation Transdermal absorption preparation
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6139868A (en) * 1986-08-28 2000-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
CA2075517C (en) * 1992-04-01 1997-03-11 John Wick Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
DE4332094C2 (de) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0889723B1 (de) * 1996-03-25 2002-06-05 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches system mit geringer applikationsdicke und hoher flexibilität sowie herstellungsverfahren
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438859C (zh) * 2001-08-24 2008-12-03 Lts勒曼治疗系统股份公司 含有活性物质芬太尼的透皮治疗体系(tts)

Also Published As

Publication number Publication date
KR100370647B1 (ko) 2003-02-05
DE19728517C2 (de) 1999-11-11
US6562367B1 (en) 2003-05-13
JP2002508778A (ja) 2002-03-19
DE59805536D1 (de) 2002-10-17
BR9815512A (pt) 2001-11-27
CN1195501C (zh) 2005-04-06
AU8802198A (en) 1999-01-25
DK1003490T3 (da) 2002-10-14
DE19728517A1 (de) 1999-01-07
ATE223710T1 (de) 2002-09-15
HK1031693A1 (en) 2001-06-22
ES2181257T3 (es) 2003-02-16
IL133659A0 (en) 2001-04-30
ZA985864B (en) 1998-10-23
KR20010021493A (ko) 2001-03-15
PT1003490E (pt) 2003-01-31
EP1003490A1 (de) 2000-05-31
CA2295720A1 (en) 1999-01-14
NZ502352A (en) 2001-08-31
EP1003490B1 (de) 2002-09-11
IL133659A (en) 2004-07-25
WO1999001116A1 (de) 1999-01-14
AU749474B2 (en) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1195501C (zh) 用于将性甾体激素给药的透皮治疗系统(tts)
CN1269717A (zh) 供左炔诺孕酮给药用的透皮治疗系统(tts)
JP4556039B2 (ja) ペルゴリド含有経皮吸収治療システム（ｔｔｓ）
CN1188189C (zh) 基质层含有17－脱乙酰基诺孕酯的经皮贴片及基质的用途
CA2065311C (en) Solid matrix system for transdermal drug delivery
AU2002365624B2 (en) Transdermal therapeutic systems containing steroid hormones and propylene glycol monocaprylate
KR100559089B1 (ko) 호르몬의 경피 적용용 에스트라디올 함유 패치
KR100561961B1 (ko) 옥시부티닌 함유 경피 흡수 치료 시스템
JP2587365B2 (ja) 経皮吸収性製剤の製法
AU717335B2 (en) New devices intended for the transdermic administration of trimegestone
JP2008524144A (ja) 活性成分としてプロゲステロンａ特異的リガンド（ｐｒａｓｌ）を有する経皮用硬膏剤
MXPA00000079A (en) Transdermal therapeutic system (tts) for administering sexual steroid hormones
MXPA00000065A (en) Therapeutical system for transdermal delivery of levonorgestrel
JP2002521426A (ja) ホルモンの経皮投与用エストラジオール含有パッチ
MXPA01001042A (en) Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee