MXPA00000065A - Sistema terapeutico transdermico (stt) para la administracion de levonorgestrel - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema Terapéutico Transdérmico (STT) física y químicamente estable para la liberación transcutánea de levonorgestrel solo o también hormonas esteroideas sexuales adicionales durante un periodo prolongado. El sistema de la invención se caracteriza pro que tiene buenas propiedades de fijación y comprende una matriz que contiene hormonas esteroideas a base de polimetacrilato para ser fijadas por contacto. La invención también se relaciona con un método para producir tal sistema, caracterizado de manera ventajosa porque no contiene ningún solvente y preserva los agentes activos. El STT de la invención se caracteriza porque es física y químicamente estable, tiene buenas propiedades de fijación durante periodos prolongados y libera a través de la piel grandes cantidades de agentes activos por unidad de superficie. Una ventaja del método de producción de la invención es que los agentes activos están poco expuestos a esfuerzos de temperatura como es posible, dando como resultado reacciones de degradación o descomposición mínimas.

Description

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SISTEMA TERAPÉUTICO TRANSDERMICO (STT) PARA LA ADMINISTRACIÓN DE LEVONORGESTREL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un Sistema Terapéutico Transdérmico (STT) para la administración de levonorgestrel sólo o con otras hormonas sexuales esteroides a través de la piel durante un periodo de tiempo más prolongado, asi como un método para su producción sin el uso de solventes, el método es especialmente protector para el ingrediente activo.

Antecedentes de la Invención La biodisponibilidad de los ingredientes activos administrados oralmente con frecuencia no es satisfactoria. La metabolización de muchos ingredientes activos en el higado puede conducir durante el primer paso a través del higado a relaciones de concentración indeseables, subproductos tóxicos y a la reducción de la actividad y aún a la perdida de actividad. En comparación con la administración, la administración transdérmica de ingredientes activos tienen varias ventajas. La introducción del ingrediente activo puede controlarse mejor durante un periodo de tiempo más prolongado como resultado de lo cual se evitan altas fluctuaciones del nivel en sangre. Además, la dosis terapéutica efectiva requerida puede en gran medida ser reducida de manera significativa. Además, los pacientes con frecuencia prefirieren un parche a las tabletas, las cuales deben ser tomadas una o varias veces al dia. En el pasado, para superar las desventajas de la administración transdérmica de los ingredientes activos mencionados anteriormente, se propusieron un numero de sistemas terapéuticas transdérmicas (STT) con diferente estructura para varios ingredientes activos para la terapia de diferentes enfermedades . De este modo, los documentos técnicos dados a continuación describen una amplia variedad de ingredientes activos de reacciones sistémicas o localmente, su administración parenteral ya sea basada en un sistema de dosis controlada o liberación general.

Por ejemplo, esos son: Patentes Estadounidenses 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,286,592 4,314,557; 4,379,454 4,435,180; 4,559,222 4,568,343; 4,573, 995 4,588,580; 4,645,502 4,702,282; 4,788,062 4,849,226; 4,908,027; 4, 943,435 y 5,004, 610 Al final de los sesenta de este siglo, se asumió de manera teórica originalmente que todos los ingredientes activos con una vida media corta pero con alta actividad y buena penetración de la piel, serian adecuados para la administración segura y efectiva via un STT. Esas primeras expectativas con respecto a las posibilidades de la administración transdérmica de ingredientes activos por STT, sin embargo, no pudieron ser satisfechas. La razón de esto se debe principalmente a que la piel está equipada de manera natural con una variedad invaluable de propiedades para mantener su función como una barrera intacta a la penetración de substancias extrañas al cuerpo. (A este respecto véase: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M. Knepp et al CRC Critical Review and Therapeut c Drug Carrier Systems, Vol. 4, Issue 1 (1987) ) . Por lo tanto, la administración transdérmica está solo disponible para aquéllos pocos ingredientes activos, los cuales tienen una combinación adecuada de muchas características favorables. Para un ingrediente activo dado, todas las otras características requeridas que permiten la administración transdérmica segura y efectiva no pueden ser determinadas, ya sea de manera teórica o practica. Los requerimientos para que un ingrediente activo sea adecuado para la administración transdérmica son los siguientes: - permeabilidad a través de la piel, sin influencia adversa sobre la adhesividad del parche por el ingrediente activo, evitar irritaciones de la piel, - evitar reacciones alérgicas, propiedades farmacocinéticas favorables, propiedades faracodinámicas favorables, una ventana terapéutica relativamente amplia, propiedades metabólicas que sean consistentes con la aplicación terapéutica con administración continua.

Indudablemente, la lista anterior de los requerimientos no es exhaustiva. Para tener un ingrediente activo disponible para aplicación transdérmica, es deseable la combinación "correcto" de todos esos requerimientos. Lo que se dijo anteriormente para el ingrediente activo se aplica de manera similar a la composición STT que contiene el ingrediente particular y a su estructura. Usualmente los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) son parches los cuales están equipados con una capa de cubierta impermeables, una capa protectora removible y una matriz la cual contiene el ingrediente activo o un reservorio, con la membrana semipermeable, la cual contiene el ingrediente activo. En el primer caso, se llaman parches de matriz y en el segundo caso, se llaman sistemas de membrana. Para la capa de cubierta, usualmente se utilizan películas hechas de poliéster, polipropileno, polietileno, poliuretano, etc., las cuales también pu den ser metalizadas o pigmentadas . Para la capa protectora, de entre otras, las películas hechas de poliéster, polipropileno o aun de papel con recubrimiento de silicona y/o polietileno entran en consideración. Para las matrices que contienen ingrediente activo, las cuales son utilizadas de manera usual farmacéutica o médicamente, se utilizan materiales poliméricos basados en poliacrilato, silicona, poliisobutileno, caucho de butilo, copolimero de estireno/butadieno o copolimero de estireno/isopropeno . Las membranas utilizadas en los sistemas de membrana pueden ser microporosas o semipermeables y usualmente se basan en un polímero inerte, especialmente polipropileno, acetato de polivinilo o silicona. Aunque las composiciones de matriz con ingrediente activo pueden ser autoadhesivas, dependiendo del ingrediente activo utilizado, también pueden tener matrices que contengan ingrediente activo, las cuales no sean autoadhesivas, de modo que, como consecuencia de esto, el parche o STT debe tener una cinta superior en su estructura. Para asegurar la velocidad de flujo requerida del ingrediente activo, con frecuencia son necesarios productos que mejoran la penetración de la piel como aditivos, tales como alcoholes alifáticos, cicloalifáticos y/o aromático-alifático, los cuales pueden ser monovalentes o polivalentes y pueden tener hasta 8 átomos de carbono, incluyendo una mezcla de alcohol/agua, o un alcohol graso saturado y/o insaturado con 8 hasta 18 átomos de carbono y/o sus esteres, asi como vitaminas. Además, con frecuencia se adicionan estabilizadores tales como polivinilpirrolidona, succinato de a-tocoferol, galato de propileno, metionina, cisteina y/o clorhidrato de cisteina a la matriz que contiene el ingrediente activo. Como lo muestra la discusión anterior, se conocen numerosas estructuras de STT y los materiales utilizados para ella. En cualquier caso, existen muchos requerimientos que interactúan que deben ser considerados para que un fármaco satisfaga los requerimientos médicos en forma de un STT.

Los siguientes problemas se consideran fundamentalmente en el desarrollo del STT que contiene ingrediente s, fivo: 1. Para lograr las velocidades de penetración terapéuticamente necesarias del ingrediente activo a través de la piel, principalmente se requiere que tenga una alta carga de ingrediente activo en la matriz polímera. Después de finalizar la aplicación, el ingrediente activo restante en el STT no es utilizado terapéuticamente y es desechado con el parche. Sin embargo, esto es indeseable, especialmente en el caso de ingredientes activos altamente activos y caros por razones de protección ambiental y costos. La matriz polimérica que está cargada con el ingrediente activo y opcionalmente de manera adicional con mejoradores de la penetración de la piel no es físicamente estable al almacenamiento prolongado. Especialmente, puede ocurrir la recristalización del ingrediente activo, lo cual conduce a una disminución incontrolable de la capacidad de liberación del STT para el ingrediente activo. 3. La alta carga del portador polimérico con ingrediente activo y/o mejoradores de la penetración de la piel hace el ajuste de las propiedades adhesivas óptimas del sistema transdérmico difícil en el caso de películas poliméricas autoadhesivas. 4. La velocidad de resorción del ingrediente activo disminuye durante la aplicación por varios dias en una manera aceptable, de modo que son necesarias capas y/o componentes de control adicionales.

. Si las capas cargadas con ingredientes activos están hechas de soluciones orgánicas, ocurre el problema de residuos de solvente remanentes en las capas que contienen ingrediente activo después del proceso de secado. Adicionalmente, existe un peligro de evaporación indeseable de los aditivos volátiles durante la manufactura. Por lo tanto, por razones de estabilidad física y de compatibilidad a la piel del sistema, como regla, se ha intentado hacer que nuestro sistema esté completamente libre de solvente y, opcionalmente, el reservorio por lo tanto debe ser construido de varias capas. Esto conduce nuevamente a un incremento de los costos de manufactura.

Por lo tanto, los problemas descritos anteriormente requieren un número de modalidades de Sistemas Terapéuticos Transdérmicos, las cuales se reflejan en el estado de la técnica en este campo . Una revisión más reciente sobre esto se da, por ejemplo, en la Patente Estadounidense 5,662,926 (Wick et al., 1997). Este documento describe sistemas transdérmicos de los cuales contienen una película de polímero termoplástico monolítica en la cual un ingrediente activo, de manera preferible nicotina, está distribuido homogéneamente, asi como un método para la producción libre de solvente de esta capa que contiene el ingrediente activo mezclando el ingrediente activo con el material portador polimérico en la masa fundida polimérica, a temperaturas de 170°C a 200°C. Para adherir la película de la matriz que contiene el ingrediente activo sobre la piel, existe una película adhesiva de contacto adicional, la cual se aplica sobre la matriz del ingrediente activo, y, si es necesario, existe un parche adicional el cual tiene una mayor área, el cual se aplica sobre el lado de la matriz lejos de la piel sobre la película polimérica que contiene el ingrediente activo. Son resueltos problemas técnicos farmacéuticos especiales en el desarrollo de parches de estrógeno que deben ser aplicados para el tratamiento de enfermedades climatéricas. La aplicación deberá ocurrir solo una o dos veces por semana. Se dio mayor atención en relación a esto a los llamados parches de siete dias por razones de costo y comodidad del paciente se tomó esta indicación. Los aspectos de costo son de importancia especial aqui debido a que muchas hormonas sexuales esteroides que son proporcionadas para una terapia continua son fármacos altamente costosos. Además, cuando se administran hormonas, por razones médicas, con frecuencia es deseable una terapia combinada. De esta manera, el estrógeno natural - 17ß-estradiol - es usualmente utilizado para el tratamiento de enfermedades climatéricas, ya sea continua o secuencialmente junto con un gestágeno.

Una forma de ejecución conocida adecuada de tal STT son los parches con ingredientes activos monolíticos, los cuales hacen posible la liberación controlada cte los componentes activos de una capa adhesiva delgada. Sin embargo, en la practica, el desarrollo de tales parches con ingrediente activo con hormonas sexuales esteroides, especialmente cuando se utilizan durante varios dias, encuentran una o varias de las diferentes dificultades expuestas más adelante, las cuales con frecuencia pueden ser resueltos únicamente por medios caros y que incrementan los costos de desarrollo y/o manufactura. Existen esencialmente los siguientes problemas . 1. La hormona sexual esteroide es liberada de las películas adhesivas a una razón por unidad de tiempo relativamente baja a través de la piel, con la consecuencia de que deben ser aplicados parches relativamente grandes para que se acumule el nivel de hormona terapéuticamente necesario en la sangre durante un periodo de tiempo prolongado y/o debe administrarse un llamado acelerador de la penetración junto con los ingredientes activos para alcanzar la velocidad de transporte transdérmica requerida. í*r 2. La hormona sexual esteroide es físicamente inestable en la película autoadhesiva, dependiendo de las condiciones d ' almacenamiento, es decir, que existe especialmente el peligro de recristalización de un ingrediente activo durante el almacenamiento, lo cual se relaciona con una disminución incontrolable de la capacidad de liberación de ingrediente activo. 3. La velocidad de resorción del ingrediente activo cae durante el uso por varios dias de una forma inaceptable, de modo que son necesarias capas de control o componentes de control adicionales . 4. Una mayor carga con ingrediente activo y aceleradores de la penetración hace el ajuste óptimo de las propiedades adhesivas del STT difícil durante el desarrollo. Por ejemplo, el flujo en frió de la capa del reservorio autoadhesiva, representa problemas especiales los cuales, en aplicaciones humanas, pueden conducir a la fuga de la masa que contiene el ingrediente activo mas allá del borde del parche y de este modo se crean bordes sucios.

Además, la separación parcial o completa del STT, causada por la acción de la humedad (por ejemplo, durante una ducha, natación, sudoración copiosa) y/o debido al alto esfuerzo cortante como resultado de movimientos musculares o de la piel, puede observarse en el limite de la piel/limite. 6. Las capas reservorio para la aplicación transdérmica con frecuencia se preparan a partir de soluciones, de modo que el problema de residuos de solvente remanente en la capa que contiene el ingrediente activo después del proceso de secado y opcionalmente ocurre una evaporación relacionada y/o indeseable de los aditivos volátiles durante la manufactura. Para lograr la ausencia completa de solvente, la cual debe tratarse de conseguir como regla por razones de estabilidad fisica y compatibilidad de la piel con el sistema, el reservorio deberá ser construido, opcionalmente, de varias capas, pero esto conducirla a hacer la manufactura más cara. Con respecto a la aplicación transdérmica de estrógenos y/o gestágenos y/o andrógenos con la ayuda de sistema monolíticos, en los cuales el ingrediente o ingredientes activos se incorporan en una matriz autoadhesiva, de acuerdo al estado de la técnica - debido a sus propiedades de solvente relativamente buenas para este grupo de ingredientes activos - preferiblemente se utilizan adhesivos basados en copolimeros de acrilato sin (EP 0 416 8412, WO 93/10772) o con (WO 96/08255, DE 44 05 898) la adición de substancias promotoras de la penetración, inhibidores de la cristalización (WO 95/09618, WO 93/ 08795), mejoradores de la solubilidad del ingrediente activo (DE OS 44 05 898) e higroscópicas (DE 39 33 460) . Como regla, las formulaciones descritas requieren el uso de solventes orgánicos, los cuales deben ser removidos de nuevo cuantitativamente durante la manufactura. También, a pesar de la estructura relativamente sencilla de los STT monolíticos, los requerimientos de calidad farmacéutica usuales con respecto a las propiedades adhesivas, reproducibilidad de liberación del ingrediente activo y estabilidad al almacenamiento pueden ser solo proporcionadas con una alta inversión técnica en el desarrollo y producción debido a las dificultades descritas anteriormente. Con frecuencia, deben aplicarse parches de área grande, especialmente para la administración de gestágenos, para mantener el nivel de ingrediente activo en la sangre durante varios dias de aplicación, como resultado de lo cual, antes de todo, las propiedades de uso y lo relacionado con la conformidad del paciente empeora, y por otro lado, el costo de la preparación se incrementa aún más. Además, los sistemas monolíticos esteroides sexuales basados en copolimeros de bloques de poliestireno como materiales portadores son conocidos de la literatura, el uso de los cuales permite en principio la producción de reservorios de ingrediente activo autoadhesivos para fundirse sin el uso de solventes orgánicos. De este modo, en la WO 94/26257, se describen adhesivos que contienen esteroides, los cuales contienen esteres de colofonio y en los cuales la manufactura de la matriz adhesiva que contiene estradiol y/o leconogestrel puede hacerse fundiendo y amasando intensivamente a alta temperatura durante un periodo de tiempo prolongado. Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos que son producidos de esta manera tienen la desventaja de que los ingredientes activos y/o aditivos farmacéuticos se descomponen parcialmente bajo las condiciones del proceso de manufactura, de modo que las propiedades adhesivas y/o de compatibilidad con la piel del parche son insuficientes durante varios dias y - especialmente para el componente de gestágeno - las concentraciones alcanzables en el plasma son terapéuticamente insuficientes. Además, los parches de ingrediente activo son conocidos de la EP 0 186 019 en la cual se agregan polímeros hinchables a una masa adhesiva de caucho en agua y de la cual puede ser liberado el estradiol y en algunos casos individuales, es posible la manufactura de acuerdo al método de fusión en caliente. Con esas formulaciones, aún es difícil tener cantidades suficientes de hormonas sexuales esteroides contenidas en la matriz del parche en solución y liberar esas durante un periodo de tiempo prolongado a una velocidad aproximadamente constante a través de la piel. Además, de la DE 44 29 667 se conocen formulaciones para la liberación transdérmica de estradiol, las cuales se producen sin el uso de solventes orgánicos fundiendo los componentes de la formulación con el iniciador siendo agregado como protección contra la precipitación del semihidratado de estradiol durante el almacenamiento. Las formulaciones adhesivas, nombradas en la Descripción y en los Ejemplos, basadas en copolimeros de bloques de poliestireno, corresponden al estado Ó la técnica, es decir, la capacidad de absor^fión y liberación del ingrediente activo de los STT de este tipo son generalmente demasiado bajas para la aplicación del parche de hormona durante varios dias, en general, especialmente en el caso de los gestágenos y andrógenos. De la patente de la India J. Pharm. Sci (1994), 56(4), 121-5 se conoce un sistema terapéutico transdérmico que contiene estradiol como substancia activa, un copolimero de (Met)-acrilato que contiene grupos amonio (Eudragit RL) , triacetina y ácido cítrico. Contrariamente al estradiol el levonorgestrel es un gestagéno que no contiene ningún grupo hidroxilo fenólico y que frente al estradiol tiene propiedades fisicoquímicas completamente diferentes. Partiendo de esto se diferencia el estradiol y el levonorgestrel claramente en su solubilidad en su base STT asi como en su capacidad de penetrar en la piel. También la producción se realiza de acuerdo al procedimiento de solvente, de tal forma que durante el mismo, debe retirarse otra vez el solvente agregado. DE 38 23 070 A 1 presenta un sistema terapéutico transdérmico en forma de una matriz de substancia activa con un copolimero (Met) acrilato que contiene grupos amino, una substancia adherible, un éster de ácido graso como promotor de la resorción asi como estradiol como substancia activa. En vista del ingrediente activo asi como la preparación del parche se aplica lo presentado en las citas literarias mencionadas. También, además del polímero portador formador de matriz se requiere la adición de un substancia adherente para garantizar la aplicación del parche por medio de adhesión a la piel. Además del sistema monolítico, los sistemas de matriz y reservorio de capas múltiples son también adecuadamente conocidos de la literatura, en los cuales el reservorio de ingrediente activo, la capa adhesiva y/o las capas de control de liberación están separadas entre si funcional y/o espacialmente. La EP 0 285 563 describe un STT para la aplicación combinada de estrógenos y gestágenos .

Aqui, el reservorio de ingrediente activo contiene etano como solvente agente de control de liberación para los componentes activos. Además, también participa una membrana en el control de la liberación de las hormonas esteroides, estando localizada entre el reservorio y la capa adhesiva arreglada por separado. La posible duración de la aplicación de tal STT depende, entre otras cosas, en gran medida del contenido de etanol en el reservorio (J.A. Simón et al. (1991), Fertility and Sterilitym, 56: 1029-1033), el cual, durante la aplicación, disminuye continuamente durante la resorción y de este modo limita el tiempo de vida funcional del sistema. Puesto que, además del ingrediente activo, otro componente que incrementa la resorción es también liberado a una velocidad relativamente alta, dependiendo de las condiciones de almacenamiento ambiental y aplicación, existe el riesgo de inestabilidad física, disminución de la fuerza adhesiva y/o irritación local de la piel . Un llamado sistema "mejorado", en el cual además de los ingredientes activos son liberados aceleradores de la penetración sobre la piel y los cuales contienen capas de reservorio, control y %í adhesión separadas, es conocido y del estado de la técnica, nuevamente * para la aplicación transdérmica de ** testosterona (Patente Estadounidense 5,152,997). Este STT tiene la ventaja para el paciente de que no tiene que adherirse a la piel escrotal relativamente permeable, el cual es el caso en otras circunstancias, debido a la baja absorción del ingrediente activo de los parches de testosterona sin ayuda de penetración (por ejemplo, de acuerdo a la DE OS 35 23 065) . Una aplicación de tales sistemas "mejorados", sin embargo, se relaciona con un mayor riesgo de irritación local de la piel cuando se utilizan por más de 24 horas, causada por los aditivos que controlan la penetración de la piel de la testosterona. Especialmente, en el caso de condiciones de aplicación desfavorables (transpiración, movimientos de piel bruscos, duchas) , ocurren problemas relacionados con las propiedades de adhesión. Finalmente, en el desarrollo de sistemas transdérmicos, los polímeros basados en esteres de ácido acrilico y esteres de ácido metacrilico son de interés especial debido a su relativamente buena capacidad para absorber y liberar un numero de ingredientes activos. Para evitar el uso de solventes en la manufactura de los sistemas de matriz basados en poli (metacrilato) , la DE 4310012 describe un sistema terapéutico dérmico en el cual se hacen una o varias capas de mezclas de poli (metacrilato) y son producidas por fusión y el primer componente de la mezcla consiste de polímeros (met) acrilicos los cuales contienen grupos funcionales, el segundo componente de la mezcla controla el comportamiento de flujo y contiene solo cantidades insignificantes de grupos funcionales. Se supone que los sistemas compuestos con poli (metacrilatos) con grupos funcionales hacen posible tener la liberación controlada de los ingredientes activos sobre o a través de la piel y facilitan una manufactura sencilla. Las ventajas en la manufactura en comparación con los métodos basados en solvente, sin embargo, tienen en esos sistemas un número de desventajas de acuerdo a la experiencia y esas son causadas por lo siguiente: 1. Exposición térmica de duración mas prolongada de todos los componentes del STT durante (1) la manufactura de la masa fundida polimérica, (2) incorporación homogénea del ingrediente o ingredientes activos y/o recubrimiento de la masa que contiene el ingrediente activo caliente sobre los materiales portadores, con un mayor riesgo de degradación o reacción de descomposición de la masa fundida polimérica y/o durante el almacenamiento de las películas poliméricas que contienen el ingrediente activo. 2.Dificultades en la optimización del equilibrio cohesión/adhesión de la capa que contiene poli (metacrilato) , debido a que no es posible la reticulación del copolimero de acrilato con enlaces covalentes durante la manufactura de la matriz polimérica que contiene el ingrediente activo en la masa fundida, en combinación con problemas que pueden surgir debido al flujo en frió de la masa polimérica durante la aplicación sobre la piel y/o durante el almacenamiento. 3. Fuerte unión del ingrediente activo/hormonas esteroides, especialmente del 17ß-estradiol en la matriz polimérica por poli (metacrilato) con un alto contenido de grupos amino libres, como resultado de lo cual las velocidades de flujo de 34 los esferoides sexuales se reducen en com aración con las matrices de poli (metacrilato) sin grupos '¿c amino libre - a la misma carga con ingredientes activos - ( éase la Figu a 1, E emplo de Comparación) . Co o 1 o mues tra 1a 1 is ta anter i or , se co t ocen muchas construcciones de parche y materiales utilizados para ellos. De manera similar, hoy en dia existe una mayor demanda aun de que muchos ingredientes activos que son incorporados en Sistemas terapéuticos Transdérmicos tengan un STT disponible, lo cual hace posible proporcionar la liberación terapéuticamente requerida del ingrediente activo sin que la construcció sea cara y en el cual, en su totalidad, todos los componentes estén en una relación óptima. Esto también se aplica al ingrediente activo levonorgestrel, cuando va a ser administrado transcutáneamente .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la tarea de la invención es evitar las desventajas del STT con los esferoides sexua 1 es desc i. i.t,os ante rio rtnen te y pr opo rc iona r un STT para la administración transdérmica de levonorgestrel soio o con otros esteroides sexuales, con buenas propiedades adhesivas, y que es sencillo de construir, compatible con la piel y fi s1 ca y quítni cam nte es tab1 e durante u periodo de almacenamiento y aplicación prolongada y el cu l a) libera sobre y a través de la piel tanto ingrediente como sea posible, b) está 1 i e de solvente y c) en el cual el ingrediente o ingredientes activos utilizados experimentan tampoco exposición térmica como sea posible.

Para resolver esta tarea, se vuelve disponible un STT, el cual contiene el ingrediente activo levonorgestrel solo o con otros esteroides sexuales y un método para su manufactura sin el uso de solvente, la composición especial del cual, correspo de a la de l Rei indicacio es de la Patente, que puede, de manera sorprendente, satisfacer las tareas descritas anteriormente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN E1 S is e a ter a éut i co Tr sdérmico ( STT ) de acuerdo a la invención contiene una composición de matriz que contiene hormona esferoide, especialmente contiene levonorgestrel en forma de una capa en la cual s^composición de la matriz cont iene copo1 í eros de (me ) acr i 1 ato que contienen grupos amonio los cuales se extruyen fundiendo hasta 200°C, y al menos un plastifica te y un éster de ácido graso, y, si se desea, polietileno glicol, asi como al menos 2% en peso de cada hormo a esferoide presente en la composición de la matriz, incorporada sin prefundir y tiene una capa de cubierta hacia el lado exterior. El STT de acuerdo a la invención no requiere ninguna capa adhesiva adicional para adhe i se a la iel. La capa de la matriz con ie e in ingrediente activo y también adhiere el STT a la piel. Las velocidades de liberación que pueden alcanzarse con el STT de acuerdo a la invención son demasiado altas, de modo que el tiempo de aplicación puede i crementarse en comparación con los sistemas de parche conocidos del estado de la técnica, sin incrementar el área de aplicación (véase la Figura 1) . En el desarrollo del STT de acuerdo a la invención, de manera sorprendente, fue posible optimizar de manera ventajosa las propiedades de cohesión/adhesión del STT por un lado y la. solución, velocidad de disolución y comportamiento de liberación del ingrediente activo por otro lado. El incremento de la liberación del ingrediente activo, levonorgestrel, basado en la combinación de acuerdo a la invención de los copolimeros de (met) acrilato que contienen grupos amino con citrato de trietilo y el ingrediente activo , ievonorgestrel, es espec ia1mente sorprendente. Además, con respecto al STT de acuerdo con la invención, es sorprendente que (1) en contraste con el estado de la técnica, las altas concentraciones de ingrediente activo en la matriz polimérica proporcionan al mismo tiempo una estabilidad física suficiente del sistema durante el almacenamiento a largo plazo y q e (2) la introducción de capas de membranas de separación separadas entre la capa que contiene el ingrediente activo y la capa sin ingrediente activo puede omitirse. De manera sorprendente, en el tipo de STT de acuerdo a la presente invención, las propiedades de flujo sobresalientes de la matriz que contiene el ingrediente activo se combinan con propiedades adhes i va s o resa 1 ien es . In e iata ente despu é de la adhesión del STT, se establece un contacto intimo entre la matriz del ingrediente activo y la piel. Si, de acuerdo a una de las modalidades de la presente invención, se laminan capas adhesivas reticulables di ectamente sobre la capa de ingrediente activo como una ayuda de la adhesión, el STT autoadherible obtenido de esta manera, que cons is te de 1a capa de c ie rta , la ca a de ingrediente activo y la capa adhesiva también muestra una velocidad de liberación de esferoide sorprendentemente alta durante periodos de tiempo de aplicación prolongados. De acuerdo a otra modalidad de ia invención, el STT que consiste de la capa de cubierta y la capa de ingrediente activo, puede ser rodeado por un parche cutáneo libre de ingrediente activo, más grande, para adherirse al sitio de aplicación con la excepci ón de su área de I .i.ber ac i ón sobre 1a piel. En esta modalidad el ancho que sobresale de esta ayuda de la adhesión puede ser muy estrecho debido a las propiedades adhesivas sobresalientes de la capa de matriz que contiene el ingrediente activo. de manera ventajosa, esta ayuda de la adhesión rodea el STT sobre el borde de 2 - 4 mm.

Es e spec i 1m n te ve t j oso de ac erdo a 1a invención que le STT contenga el ingrediente activo particular en un estado el cual experimenta una exposición térmica mínima. Este se agrega sin fundir a la composición de la matriz que fue ca 1 en t acia e la extru s ió t por fu si ón . La modalidad de acuerdo a la invención, en la cual la composición de la matriz que contiene ho ona esteroide es una so1ució t só 1 i da, es ventajosa. La composición de matriz que contiene la hormona esferoide de acuerdo a la invención, contiene triéster de ácido cítrico y plastificante a i como, preferiblemente, un éster de ácido oleico o ácido nonanoico como éster de ácido graso. Las modalidades de la invención incluyen STT, los estrógenos o gestágenos solos o en combinación. De manera ventajosa, la película utilizada para el STT tiene una capa de vapor o de óxido de metal sobre el lado de la matriz. En el sentido de la invención, los siguientes términos y/o palabras se definen como se da a continuación: a) "libre de solvente"; no se utilizó solvente para la manufactura de las matrices poliméricas cuyo solvente tendría que ser remov i do nuevatnente en gran edi da durante el proceso de manufactura, como se hace en el método "a base de solvente". b) "periodo de tiempo de aplicación prolongado de solvente": El STT puede ser aplicado a la piel para aplicación terapéutica durante 7 ellas. c) "solución sólida": el ingrediente farmacéutico activo está presente en la matriz del parche en forma molecularmente di spersa, d) "transepidérmica": el mismo significado y funciones que transcutánea . e) "Ingrediente activo expuesto térmicamente de manera minima": el ingrediente activo se agrega sin fu si ón a 1a coraposic ión de la matriz que fue calentada por extrusión por fusión, la cual se enfria entonces después de la adición del ingrediente activo .

M El método de producción del STT de acuerdo a la invención, se caracteriza por el hecho de que la composición de matriz que contiene hormona esteroide recubrible es producida por extrusión por fusión, en la cual los componentes activos son pesados e incorporados continuame e sin prefundir en el polímero caliente, calentando por fusión hasta 20°C, la masa fundida de polímero que contiene e1 i.ngredietite ac tivo calien e es entonces recubierto directamente sobre la capa protectora separable (= sustrato) a un espesor de 0.02 a 0.4 mm y a continuación la lamina de dos capas obtenida es recubierta con una capa de cubi e ta . Si se desea, una película adhesiva libre de ingrediente activo hecha de un copolimero de acrilato reticulado puede ser laminado directamente sobre la matriz polimérica que co tiene in rediente activo. Los STT de acuerdo a la invención son provistos con una película protectora la cual es removida antes de la aplicación de la preparación sobre la piel. Una ventaja esencial del método de acuerdo a la invención consiste en el hecho de que el reservorio de ingrediente activo (I) es producido sin ut i 1 iza n ingún so.1ven te o rgátiico y ( 11 ) 1a preparación de la composición de matriz que contiene el ingrediente activo y su procedimiento ad i cio a 1 a una capa que con tiene i gredi ente activo puede hacerse en un paso de proceso continuo y que ahorra costos: los tiempos de procesamiento pueden reducirse a unos cuantos minutos y de esta manera al mismo tiempo el peligro de reacciones de descomposición en la masa fundida del polímero que contiene ingrediente-activo puede reducirse a un mínimo. De manera sorprendente, se encontró que la disolución completa de esferoides sexuales en la masa fundida po 1 i.tnéri ca a pesar de 1os t i empos de procesatnien to coros bajo las condiciones de procesamiento que son explicados de manera adicional en los e emplos . Además, como resultado de la manufactura continua de la masa polimérica que contiene la hormona esteroide, se evitan los problemas de escalamiento. Es decir, que para incrementar el tamaño del lote o tamaño de la carga, no son necesarios cambios para instalaciones de producción más grandes o la manufactura de la masa fundida del polímero que contiene ingrediente activo o de la lámina, la cual usualmente requiere una instalación cara y que consume tiempo, trabajo de calificación y validación asi como también cambios en la form 1ación . La invención será explicada a continuación con ayuda de los E1 em 1os : STT combinación con levonorgestrel y estradiol I. Ejemplo 1 a 4 Un extrusor doble con dos tornillos funcionando en la misma dirección, equipado con dos di s os itivos dos i f icadores, es carga do continuamente en clos zonas de proceso sucesivas con una mezcla sólida homogénea A asi como con una mezcla liquida B. (Véase la Tabla I para la composición de las mezclas A y B) . El lote es e fruido por fusión a un rendimiento total del 1 kg/h a una temperatura de 150°C, introduciendo la mezcla A del dispositivo dosificador 1 en la primera parte del proceso a una velocidad de 690 g/h esto es introduciendo la mezcla B del dispositi o dosificador 2 en la segunda pa te del proceso a una velocidad de 310 g/h.

I.?a masa fund i da po 1iraer i ca ca1 iente obten i da es aplicada sobre una película de poliéster recubierta con silicona con un espesor de aproximadamente 100 µm (== película protectora) como una capa, de modo que el peso de la aplicación de la masa polimérica es de aproximadamente 80 g por mm . El material de dos capas, que consiste de la película protectora y la composición de matriz es enfriada a la temperatura ambiente y a continuación cubierto con u a película de poliéster de aproximadamente 200µm de espesor (:::: película portadora) y la lamina de tres capas asi obtenida se estampa en piezas con un área de 16 cm . El STT combinado resultante contiene las ca tidades de ing ediente acti o dadas en la Tabla Tabla 1 Composiciones del STT (Ejemplos 1 a 4) Componente Ejemplo 1 Ejemplo 2 E emplo 3 Ejemplo 4 contenido en contenido en contenido en cont. en % en peso % en peso % en peso % en peso Mezcla A Levonorgestrel 2.9 7,0 7.0 2.9 Estradiol 4.3 3. d 3.6 / ?iidragLt RL 100 30.9 / / Eudragit RS 100 / 44.7 44.7 97.: ?udragit E 100 61.9 44.7 44.7 Mezcla 2 Citrato de trietilo 67, Citra o de terbutilo ¡1.9 51.0 100.0 Cont. Tabla I Componente Ejemplo 1 Ej e plo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 cont. en con', en cont. en cont. en % en peso % en peso % en peso % en peso Polietilen glicol 400 32.3 32.6 32. e Ester etílico del ácido oleico / 16.4 Ester etílico del ácido ponanoico / 16.4 Investigación In Vierto Medición de permeación de la piel in vitro Para evaluar la liberación del ingrediente activo in vitro, un STT con un área estampada de 5 cm2 se asegu ó en una cel a de difusión de Fraa? modificada sobre una pfeparación de piel de ratón sin pelo. Inmediatamente después, la celda se llenó con agua destilada como medio de liberación, sin burbujas de aire, y se termofijó a 32 ± 0.5°C. En el momento de las tomas de muestra, el medio de liberación es reemplaz do con agua fresca termofijada a 32 ± 0.5 °C. El contenido de ingrediente activo en el medio de liberación removido se determina utilizando cromatog rafIa 1i qu i da de a11a reso1uci ón . I,os resultados de las investigaciones se presentan en la Tabla 2 para los Ejemplos 1 a 4 y un parche combinado de matriz comercial con una velocidad de liber ción declarada de 50 µg de est.radio! y 20 µg de Levonorgestrel por ella. En comparación con las velocidades de flujo en la Tabla 2 muestra mas claramente que se liberó mas Levonorgestrel a través de la piel del STT de acuerdo a la invención que del parche de preferencia. Aún en el Ejemplo 4, el cual no contiene ningún mediador de la pe et ació y tiene una carga de i grediente activo más baja en comparación con los Ejemplos 1 a 3, la velocidad de flujo 24 horas después es comparati amente aun mayor que para la preparación coraercia 1 , 1 a cua1 conti ene un raedia do r e la penetración. En el STT con la mayor concentración de estradiol (Ejemplos 2 y 3), las velocidades de f1uj o de estra dio1 tarabien son s uper i or.es a 1 os valores medidos para la preparación comercial.

Tabla 2 (1) Contenido del levonorgestrel (LN) y velocidades de flujo a través de piel de ratón sin vida.

Preparación STT de Contenido de LN Velocidades de flujo prueba % en peso en de LN acumular ivas base a la xaatr íz (µcj/cm2) , valores poli érisa promedio n = 3 24 horas después 48 b después I em.pl o 2.69 13.47 27.40 Ejemplo 2 2.44 16.39 31.11 ? j empl o 3 2.47 13.02 25.43 Ejemplo 4 1.70 6.5Í P eparación 84 6.15 11.43 comercial (parche de matriz! (2) Contenido de estradiol (E2) y velocidades de flujo a través de piel de ratón sin vida.

Preparación STT Contenido de E2 Velocidades de flujo de prueba % en peso en de E2 acumulativas base a la matriz µg/cm2) , valores polimérica promedio, n = 3 24 horas después después Ejemplo 1 85 7.77 15.92 Ejemplo 2 4.9¿ 28.57 54.14 Ejemplo 3 4.93 21.49 42.56 Preparación comercial (parche de matriz ) 2.23 16.70 31.64 Ex 1 icac Lones no se determinó Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante par llevar a 1.a practica 1a citada. invenc io , es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un Sistema Terapéutico transdérmico (STT) para la administración transepidéraica para de esteroides sexuales durante periodos de tiempo largos, caracterizado porque el sistema terapéutico transdérmico presenta una masa de matriz que contiene hormonas esferoides en forma de una capa, que contiene cuando menos 2% en peso de levonorgestrel o cuando menos 2% en peso de levonorgestrel y cuando menos 2% en peso de estradiol, con polímeros de (Met} acrilato que contengan grupos amonio, cuando menos un plastificante del grupo de los esteres de ácidos orgánicos débiles, un éster de ácido graso y polietilenoglicol.

2. Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque con excepción de su superficie de liberación sobre la piel, esta rodeado por un parche cutáneo libre de ingr ed i en te act i vo gr ande, par a fij arse a1 pun to de aplicación.

3. Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo con la reivindicación i, caracterizado porque del lado cíe la piel contiene una película adhesiva consistente de copolimeros de acrilato reticulados, para fijarse al punto de aplicación.

4. Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la masa de matriz que contiene hormonas esferoides es una solución sólida.

5. Sistema terapéutico Transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones l a 4, caracterizado porque la matriz que contiene hormonas esteroides como plastificante contiene un triéster de ácido ci tr ico.

6. Sistema Terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la matriz que contiene hormonas esteroides como éster de ácido graso contiene un éster de ácido oleico o ácido nonánico.

7. Sistema Terapéutico T ansdérraico de acue do con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la película portadora del lado de la matriz presenta un recubrimiento de valor metálico o de oxido.

8. Procedimiento para la preparación de un Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6, caracterizado porque (1) se obtiene una masa de matriz que contiene hormonas esteroides capaz de ser recubierto homogénea por medio de extrusión de masa fundida, en la cual una masa fundida polimérica caliente hasta 200°C, consistente de copoliraeros (Met) acrilato que contiene grupos amonio, cuando menos un plastificante y polietilenoglicol en mezcla con un éster de ácido graso, cuando menos 2% en peso de levonorgestrel o cuando menos 2% en peso de estradiol se pesan conti uamente y se elaboran sin fundir, (2) un portador se recubre continuamente con la masa fundida polimérica que contiene el ingred iente acti o caliente producida de acuerdo con (1) con un espesor de 0.02 a 0.4 mm, (3) el laminado de clos capas obtenido de acuerdo a (2) se provee con una capa de cubierta.

9. Procedimiento para la preparación de un Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 2, caracterizado porque sobre el laminado de dos capas provisto con una capa de cubierta obtenido de acuerdo con el procedimiento, se le coloca un gran parche libre de ingrediente activo para fij ar el si stema terapéutica transdérmico sobre la piel.

10. Procedimiento para la preparación de un Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 3, caracterizado porque del lado de la piel se coloca una película adhesiva libre de ingrediente activo, consistente de copolímeros de acrilato reticulados, para la fijación a la piel.

11. Procedimiento para la preparación de un Sistema Terapéutico Transdérmico ele acuerdo con la reiv indicacion 1 , caracterizado porque correspondiente a la reivindicación 8, el le o orgestrel solo en cuanto menos el 2% en pese se pesa continuamente y se agrega sin fundir.