ES2275972T3 - Preparacion farmaceutica de tipo absorcion percutanea y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea que comprende un sustrato y, superpuestas en una cara del mismo en este orden, una capa (A) adhesiva sensible a la presión que comprende un adhesivo sensible a la presión, reticulado mediante tratamientos de reticulación física con irradiación ultravioleta o irradiación por haces de electrones, o reticulado con un agente reticulante seleccionado de entre el grupo constituido por un compuesto organometálico, un alcoholato metálico o un compuesto de quelato metálico, y un fármaco básico, y una capa adhesiva (B) sensible a la presión que comprende un adhesivo sensible a la presión reticulado con otro agente reticulante distinto de un compuesto organometálico, de un alcoholato metálico y de un compuesto de quelato metálico.
Description
Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea y procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a una
preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea para la
administración por vía percutánea de un fármaco básico y a un
procedimiento para producirla.
Recientemente se están desarrollando varias
preparaciones farmacéuticas de tipo parche que incluyen cataplasmas
y preparaciones para tiras como preparaciones farmacéuticas de tipo
absorción percutánea para administrar un fármaco a un cuerpo vivo a
través de la piel. De estas preparaciones, son especialmente
atractivas las preparaciones para tiras que contienen un fármaco
que ejerce una acción farmacológica general. Por ejemplo, se
propusieron las preparaciones farmacéuticas de tipo absorción
percutánea en forma de tira que contienen cualquier compuesto de
entre nitroglicerina, dinitrato de isosórbido, varios fármacos
estereoideos, fármacos no estereoideos, anestésicos, agentes
antihipertensores y similares, como ingrediente activo en la capa
adhesiva sensible a la presión, y algunos de ellos se han
introducido en el mercado. Estas preparaciones farmacéuticas de
tipo absorción percutánea emplean un adhesivo sensible a la presión
a base de acrílicos o de caucho sintético que contiene alguno de
los diversos fármacos absorbibles por vía percutánea. Por su
aplicación a la piel, el fármaco se absorbe constantemente dentro
del cuerpo a través de la piel para presentar una excelente acción
farmacológica.
La patente US nº 4.585.452 da a conocer una
forma de liberación lenta adecuada para la administración
transdérmica de un fármaco que comprende una primera capa adhesiva
a base de un polímero acrílico y que presenta dispersa en ella un
fármaco.
La patente US nº 5.186.938 da a conocer un
sistema de dosificación transdérmica de bicapa adhesiva que
comprende una primera capa componente conformada por una lámina que
contiene nitroglicerina de un adhesivo sensible a la presión
acrílico por lo menos parcialmente reticulado y una segunda capa de
componente resistente al paso del fármaco.
Las preparaciones farmacéuticas de tipo
absorción percutánea para la administración percutánea continua de
fármacos destinados a tratamientos de varias enfermedades o la
prevención de las mismas se desea que tengan suficiente adherencia
a la piel y proporcionen una excelente sensación confortable.
Además, se desea que las preparaciones tengan una propiedad tal que
el desprendimiento de las mismas en la piel después de llevarlas no
produzca los trastornos en los que el adhesivo queda en parte sobre
la superficie de la piel, es decir, el denominado adhesivo
restante. Sin embargo, las preparaciones farmacéuticas de tipo
absorción percutánea en uso hasta ahora, en particular, las
preparaciones farmacéuticas de tipo absorción percutánea, han
presentado el problema de que las propiedades del adhesivo sensible
a la presión cambian durante el desgaste y la capa de adhesivo
sensible a la presión tiende a presentar una insuficiencia de
cohesión en el desprendimiento, dando como resultado el adhesivo
restante.
Por otra parte, una preparación farmacéutica de
tipo absorción percutánea, después de la aplicación a la piel,
bloquea las glándulas sudoríparas en la piel y, como resultado, se
produce transpiración, p. ej., un fenómeno en el que el sudor se
queda entre la piel y la preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea. El grado de esta transpiración varía considerablemente
dependiendo de las estaciones. El sudor de la persona que en su
mayor parte está constituido por agua, y la transpiración en exceso
da lugar a que la preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea se desprenda de la piel o ejerza otras influencias. El
sudor contiene varios componentes además de agua, tales como ácido
láctico, urea, amoniaco y sales inorgánicas.
Sin embargo, hasta ahora se ha creído que las
influencias de la transpiración están comprendidas dentro del
intervalo de fluctuaciones atribuibles a las diferencias entre
individuos, diferencias estacionales, etc., e investigaciones para
disminuir las influencias de la transpiración se han dirigido
solamente hacia modificaciones menores tales como mejoras de la
propiedad en adhesivos sensibles a la presión y en la adición de
aditivos u otros ingredientes. No se ha realizado ninguna
investigación suficiente sobre la estabilidad de una preparación
farmacéutica de tipo absorción percutánea en relación con los
componentes del sudor, especialmente de otros componentes del sudor
aparte del agua.
Un objetivo de la invención consiste en
proporcionar una preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea estable para la absorción percutánea de fármacos básicos
que no experimente una disminución de la fuerza de cohesión de la
capa adhesiva sensible a la presión incluso en presencia de
componentes del sudor debida a la transpiración durante el desgaste
y que está exenta de una insuficiencia de cohesión y de adhesivo
restante resultante cuando se desprende. Otro objetivo de la
invención consiste en proporcionar un procedimiento para producir la
preparación farmacéutica.
Los presentes inventores realizaron intensas
investigaciones para satisfacer estos objetivos. Como resultado,
descubrieron que en las preparaciones farmacéuticas de tipo
absorción percutánea que contienen un ácido básico, el ácido
láctico contenido en el sudor es absorbido por la capa adhesiva
sensible a la presión bajo la influencia de un fármaco básico y
este ácido láctico actúa en las reticulaciones en el adhesivo
sensible a la presión, que se han formado con un agente reticulante
específico, es decir, un compuesto organometálico, alcoholato
metálico o compuesto de quelato metálico, para reducir la fuerza de
cohesión de la capa adhesiva sensible a la presión. Cuando esta
preparación farmacéutica se desprende, la fuerza de cohesión
reducida de la capa adhesiva sensible a la presión produce una
tendencia a la insuficiencia de cohesión y por consiguiente produce
el fenómeno de adhesivo restante. Por otra parte, se ha descubierto
que cuando un agente reticulante que forma reticulaciones no
susceptibles a la influencia del ácido láctico (p. ej., un compuesto
de poliisocianato) se utiliza para reticular un adhesivo sensible a
la presión que contiene un fármaco básico, entonces la formación de
reticulaciones es inhibida por el fármaco básico contenido en el
adhesivo.
Los inventores han descubierto además que cuando
una capa adhesiva sensible a la presión que comprende un fármaco
básico y un adhesivo sensible a la presión reticulado con un agente
reticulante que no se inhibe en la formación de reticulaciones por
presencia de un fármaco básico, p. ej., un agente de reticulación
tal como un compuesto organometálico, alcoholato metálico o
compuesto de quelato metálico, o un adhesivo sensible a la presión
no reticulado se forma en una cara de un sustrato y una capa
adhesiva sensible a la presión que comprende un adhesivo sensible a
la presión reticulado con un agente de reticulación que forma
reticulaciones no susceptibles a la influencia del ácido láctico,
es decir, otro agente de reticulación distinto de un compuesto
organometálico, alcohol metálico y compuesto de quelato metálico, se
forma en esta capa adhesiva sensible a la presión, es decir, en la
cara que debe aplicarse a la piel, entonces puede obtenerse una
preparación farmacéutica estable que no produzca una disminución de
la fuerza de cohesión de las capas adhesivas sensibles a la presión
aun cuando se absorba el ácido láctico en el sudor y que esté libre
de adhesivo restante cuando se desprenda. De esta manera, la
presente invención se ha completado.
La invención proporciona lo siguiente.
[1] Una preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea que comprende un sustrato y, superpuesta en
una cara del mismo en este orden, una capa (A) adhesiva sensible a
la presión que comprende un adhesivo sensible a la presión,
reticulado mediante tratamientos de reticulación física con
irradiación ultravioleta o irradiación de haces de electrones, o
reticulado con un agente reticulante seleccionado de entre el grupo
constituido por un compuesto organometálico, un alcoholato metálico
o un compuesto de quelato metálico, y un fármaco básico, y una capa
adhesiva (B) sensible a la presión que comprende un adhesivo
sensible a la presión reticulado con otro agente reticulante aparte
de un compuesto organometálico, de un alcoholato metálico y de un
compuesto de quelato metálico.
[2] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea descrita en [1] anteriormente en la que el
adhesivo sensible a la presión de la capa (B) adhesiva sensible a la
presión es un adhesivo sensible a la presión reticulado con uno o
más agentes de reticulación seleccionados de entre el grupo
constituido por compuestos de poliisocianato, peróxidos orgánicos,
derivados de melamina, compuestos polifuncionales, resinas amino,
compuestos de silano, compuestos de diol, compuestos de poliol,
compuestos de bisfenol y sulfuros.
[3] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea anterior descrita en [1] o [2] anteriormente en
la que por lo menos una de entre la capa (A) adhesiva sensible a la
presión y la capa (B) adhesiva sensible a la presión contiene un
ingrediente plastificante líquido.
[4] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea descrita en cualquiera de entre [1] a [3]
anteriormente en la que el adhesivo sensible a la presión de la
capa (A) adhesiva sensible a la presión y el adhesivo sensible a la
presión de la capa (B) adhesiva sensible a la presión tienen la
misma composición.
[5] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea descrita en cualquiera de entre [1] a [4]
anteriormente en la que por lo menos uno de los adhesivos sensibles
a la presión de la capa (A) adhesiva sensible a la presión y el
adhesivo sensible a la presión de la capa (B) adhesiva sensible a la
presión son cada uno adhesivo sensible a la presión de copolímero
acrílico.
[6] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea descrita en [5] anteriormente en la que el
adhesivo sensible a la presión de copolímero acrílico de cada una de
entre la capa (A) adhesiva sensible a la presión y la capa (B)
adhesiva sensible a la presión comprende un copolímero obtenido por
copolimerización de entre el 60 y el 98% en peso de por lo menos un
(met)acrilato de alquilo en el que el alquilo tiene de 4 a
12 átomos de carbono con del 2 al 40% en peso de por lo menos un
monómero funcional.
[7] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea descrita en [6] anteriormente en la que el
monómero funcional es un monómero que tiene uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por el grupo carboxilo,
un grupo hidroxilo, un grupo sulfo, un grupo amino, un grupo amido,
un grupo alcoxilo, un grupo ciano y un grupo aciloxi.
[8] La preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea descrita en [7] anteriormente en la que el
monómero funcional es uno o más monómeros seleccionados del grupo
constituido por ácido (met)acrílico, (met)acrilato de
2-hidroxietilo, ácido estirensulfónico,
(met)acrilamida, vinilpirrolidona, (met)acrilato de
2-aminoetilo, acrilonitrilo, (met)acrilato
de 2-metoxietilo y acetato de vinilo.
\newpage
[9] Un procedimiento para producir una
preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea que
comprende:
- (1)
- una etapa de formación de una capa (A) adhesiva sensible a la presión que comprende un adhesivo sensible a la presión y un fármaco básico en una cara de un sustrato; y
- (2)
- una etapa de reticulación de un adhesivo sensible a la presión con otro agente reticulante distinto de un compuesto organometálico, alcoholato metálico y compuesto de quelato metálico en ausencia de cualquier fármaco básico para obtener un adhesivo sensible a la presión reticulado y formar una capa (B) adhesiva sensible a la presión que comprende el adhesivo sensible a la presión reticulado sobre la capa (A) adhesiva sensible a la presión.
A continuación se explicará la invención con
detalle.
El sustrato que debe utilizarse en la
preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea de la
invención no está particularmente limitado. Sin embargo, se
prefiere que está realizado en un material que impida que el
fármaco y otros aditivos (p. ej., un plastificante y un acelerador
de absorción), incorporado en las capas adhesivas sensibles a la
presión que pasan a través del sustrato y que salen de la parte
trasera que produzcan una disminución en el contenido. Es decir, el
sustrato se realiza preferentemente en un material impermeable a
estos ingredientes.
Ejemplos de sustrato incluyen las películas de
un solo material, tales como las películas de poliésteres (p. ej.,
poli(tereftalato) de etileno), poliamidas (p. ej., nilones),
poliolefinas (p. ej., polietileno y polipropileno),
poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilo)
plastificado, copolímeros plastificados de acetato de vinilo/cloruro
de vinilo, poli(cloruro de vinilideno), copolímeros de
etileno/acetato de vinilo, acetato de celulosa, etilcelulosa,
copolímeros de etileno/acrilato de etilo, politetrafluoroetileno,
poliuretanos y resinas ionómeras y papeles metálicos, p. ej.,
papeles de aluminio. Ejemplos de los mismos incluyen además
películas laminadas que comprenden una combinación de dos o más de
estas películas.
El espesor del sustrato no está especialmente
limitado. Sin embargo, desde el punto de vista de no alterar la
sensación de suavidad de la preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea, el espesor del sustrato está comprendido
generalmente entre 1 y 25 \mum, preferentemente entre 1 y 15
\mum.
El sustrato presenta preferentemente una
película porosa laminada al mismo de manera que mejora el anclaje
(adherencia) de la capa adhesiva sensible a la presión al sustrato.
En este caso, se forman capas adhesivas sensibles a la presión en
la cara de la película porosa.
Ejemplos de esta película porosa incluyen
papeles, telas tejidas, telas no tejidas y películas perforadas
mecánicamente.
El adhesivo sensible a la presión que debe
utilizarse en la capa (A) adhesiva sensible a la presión no está
particularmente limitada siempre que tenga las propiedades adhesivas
sensibles a la presión a la temperatura ordinaria. Sin embargo, se
prefieren los adhesivos sensibles a la presión de copolímero
acrílico desde los puntos de vista de adherencia a la piel,
solubilidad del fármaco, estabilidad del fármaco, etc. Puede
utilizarse un solo adhesivo sensible a la presión o una combinación
de dos o más adhesivos sensibles a la presión. Los adhesivos
sensibles a la presión de copolímero acrílico no están
particularmente limitados, y ejemplos de los mismos incluyen los
copolímeros de por lo menos un (met)acrilato de alquilo con
por lo menos un monómero funcional. La expresión "monómero
funcional" tal como se utiliza en la presente memoria significa
un monómero que tiene por lo menos un doble enlace insaturado en la
molécula y que tiene además un grupo funcional como cadena lateral
o en la misma. Los copolímeros de por lo menos un
(met)acrilato de alquilo con por lo menos un monómero
funcional preferentemente son los copolímeros obtenidos por
copolimerización de 60 a 98% en peso, preferentemente del 65 al 97%
en peso, de por lo menos un (met)acrilato de alquilo con
desde el 2 al 40% en peso, preferentemente desde el 3 al 35% en
peso, de por lo menos un monómero funcional (con la condición de que
la suma de los monómeros sea el 100% en peso).
Ejemplos de (met)acrilato de alquilo
incluyen los ésteres obtenidos del ácido acrílico o metacrílico y
alcoholes lineales o ramificados, primarios, secundarios o
terciarios en los que el grupo alquilo tiene de 4 a 12 átomos de
carbono.
Ejemplos específicos de (met)acrilato de
alquilo incluyen (met)acrilato de butilo,
(met)acrilato de pentilo, (met)acrilato de hexilo,
(met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de octilo,
(met)acrilato de nonilo, (met)acrilato de decilo,
(met)acrilato de undecilo, (met)acrilato de dodecilo y
(met)acrilato de 2-etilhexilo.
Ejemplos de monómero funcional incluyen los
monómeros funcionales que tienen por lo menos un doble enlace
insaturado en la molécula y que tienen además uno o más grupos
funcionales seleccionados, por ejemplo, de entre el grupo
constituido por los grupos carboxilo, hidroxilo, sulfo, amino,
amido, alcoxilo, ciano y aciloxi como cadena lateral o en la misma.
Ejemplos específicos de monómero funcional incluyen monómeros de
(met)acrilato de alquilo modificado por alcoxilo obtenidos
modificando el grupo alquilo de un (met)acrilato de alquilo
con un grupo alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono (p. ej. metoxi o etoxi) (tales como, p. ej.,
(met)acrilato de 2-metoxietilo y
(met)acrilato de 2-etoxietilo),
acrilonitrilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo,
vinilpirrolidonas (p. ej.,
N-vinil-2-pirrolidona),
vinilcaprolactama, ácido (met)acrílico, (met)acrilato
de 2-hidroxietilo, ácido estirensulfónico,
(met)acrilamida y (met)acrilato de
2-aminoetilo.
Estos (met)acrilatos de alquilo pueden
utilizarse solos o en combinación con dos o más de los mismos, y los
monómeros funcionales pueden utilizarse solos o en combinación con
dos o más de los mismos.
Ejemplos de adhesivos sensibles a la presión de
copolímero acrílico incluyen los copolímeros de acrilato de
2-etilhexilo y ácido acrílico, copolímeros de
acrilato de 2-etilhexilo,
N-vinil-2-pirrolidona
y ácido acrílico y copolímeros de acrilato de
2-etilhexilo y acrilato de
2-hidroxietilo.
Puede incorporarse un ingrediente plastificante
líquido en la capa (A) adhesiva sensible a la presión.
El ingrediente plastificante líquido no está
particularmente limitado siempre que sea líquido a temperatura
ordinaria y compatible con el adhesivo sensible a la presión que
debe utilizarse (p. ej., un adhesivo sensible a la presión de
copolímero acrílico).
Cuando un ingrediente plastificante líquido
compatible con el adhesivo sensible a la presión (adhesivo sensible
a la presión de copolímero acrílico) se incorpora en la capa de
adhesivo sensible a la presión y se mezcla con el adhesivo sensible
a la presión (adhesivo sensible a la presión de copolímero acrílico)
para formar una mezcla homogénea estable, entonces funciona para
plastificar la capa de adhesivo sensible a la presión. Este
ingrediente plastificante líquido puede incorporarse también con el
fin de aumentar más la solubilidad del fármaco en el adhesivo
sensible a la presión.
La cantidad de ingrediente plastificante líquido
que debe incorporarse está comprendida generalmente entre 10 y 200
partes en peso, preferentemente entre 25 y 150 partes en peso, por
100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión. Cuando la
cantidad de ingrediente plastificante líquido incorporado es de 10
partes en peso o mayor, preferentemente 25 partes en peso o mayor,
por 100 partes en peso de adhesivo sensible a la presión, se
aseguran efectos suficientes con respecto a la plastificación,
solubilidad del plástico, etc. Cuando la cantidad del ingrediente
plastificante líquido incorporada es de 200 partes en peso o menor,
preferentemente 150 partes en peso o menor, por 100 partes en peso
del adhesivo sensible a la presión, la capa adhesiva sensible a la
presión puede evitarse teniendo una fuerza de cohesión excesivamente
reducida y, por consiguiente, dando lugar a problemas tales como el
adhesivo restante en la superficie de la piel después del
desprendimiento.
Ejemplos de ingrediente plastificante líquido
incluyen los ésteres de ácidos grasos que tienen de 12 a 16 átomos
de carbono, monoglicéridos de ácidos grasos que tienen 8 a 10 átomos
de carbono, ésteres de ácidos dibásicos que tienen 6 a 10 átomos de
carbono y tensioactivos no iónicos. Dichos ingredientes de
plastificante líquido pueden utilizarse solos o en combinación con
dos o más de los mismos.
Aunque el adhesivo sensible a la presión en la
capa (A) de adhesivo sensible a la presión puede ser un adhesivo
sensible a la presión no reticulado, es deseable reticular el
adhesivo mediante una técnica de reticulación apropiada
especialmente cuando se incorpora un ingrediente plastificante
líquido. La reticulación puede proporcionar una fuerza de cohesión
moderada a la capa de adhesivo sensible a la presión.
Las reacciones de reticulación incluyen
generalmente la reticulación física por irradiación ultravioleta,
irradiación de haces de electrones y similares y la reticulación
química con agentes de reticulación tales como compuestos de
poliisocianato, peróxidos orgánicos, compuestos organometálicos,
alcoholatos metálicos, compuestos de quelato metálico y compuestos
polifuncionales. En la invención, sin embargo, el adhesivo sensible
a la presión de la capa (A) de adhesivo sensible a la presión, que
contiene un fármaco básico, y el adhesivo sensible a la presión de
la capa (B) adhesiva sensible a la presión, que se describirá a
continuación, difieren en el método de reticulación.
Para el adhesivo sensible a la presión de la
capa (A) de adhesivo sensible a la presión, que contiene un fármaco
básico, los agentes de reticulación reactivos con el fármaco básico,
tales como, p. ej., compuestos de poliisocianato, no pueden
utilizarse porque el fármaco básico inhibe estos agentes de
reticulación para formar reticulaciones. Por lo tanto es necesario
que el adhesivo sensible a la presión de la capa adhesiva (A)
sensible a la presión esté reticulado mediante un tratamiento de
reticulación en el que la formación de reticulación no está inhibida
por la presencia del fármaco básico.
Por lo tanto, para reticular el adhesivo
sensible a la presión de la capa (A) adhesiva sensible a la presión,
puede hacerse uso, por ejemplo, de: tratamientos de reticulación
con un agente de reticulación que no esté inhibido para formar
reticulaciones mediante el fármaco básico, tales como, p. ej., un
compuesto organometálico (ejemplos del cual incluyen acetato de
cinc y glucinato de cinc y amonio), un alcoholato metálico (ejemplos
del cual incluyen el titanato de tetraetilo, titanato de
tetraisopropilo, isopropilato de aluminio y butirato de aluminio) o
un compuesto quelante metálico (ejemplos del cual incluyen el
bis(acetilacetona)titanato de diisopropilo, titanato
de tetraoctilenglicol, isopropilato de aluminio, diisopropilato de
(acetoacetato de etilo)aluminio, tris(acetoacetato de
etilo) de aluminio y tris(acetilacetonato) de aluminio));
tratamientos de reticulación física con irradiación ultravioleta o
irradiación con rayos de electrones; o similares. Dichas técnicas
de reticulación pueden utilizarse solas o en combinación con dos o
más de las mismas.
El fármaco que debe estar contenido en la capa
(A) de adhesivo sensible a la presión no está particularmente
limitado siempre que sea un fármaco básico capaz de ser absorbido
por vía percutánea. Ejemplos del mismo incluyen los derivados
heterocíclicos que no están en forma de sal farmacológicamente
aceptable sino en forma libre y que tienen dentro de la molécula de
fármaco por lo menos un elemento seleccionado de entre derivados del
ácido carboxílico, derivados de aminoácidos, derivados de aminas,
derivados de ácido ámico, derivados de aminas aromáticas y un átomo
de nitrógeno.
Ejemplos específicos del fármaco que debe estar
contenido en la capa adhesiva (A) sensible a la presión incluyen
metoprolol, propanolol, azelastina, diazepam, clonidina, bisoprolol,
pindolol, ifenprodil y metoclopramida.
El fármaco básico puede estar incorporado dentro
de la capa adhesiva (A) sensible a la presión en forma de solución o
dispersión.
El fármaco básico que debe estar contenido en la
capa adhesiva (A) sensible a la presión puede ser un fármaco general
o un fármaco tópico.
Ejemplos de fármaco general incluyen
corticoesteroides, agentes analgésicos antiinflamatorios, sedantes
hipnóticos, agentes tranquilizantes, antihipertensores, diuréticos
hipotensores, antibióticos, anestésicos, antibacterianos, agentes
antimicóticos, vitaminas, vasodilatadores coronarios,
antihistamínicos, antitusígenos, hormonas sexuales, antidepresores,
vasodilatadores cerebrales, antiheméticos, agentes antitumorales y
biofármacos. Ejemplos de fármacos tópicos incluyen anestésicos
tópicos, antibióticos dentales, desinfectantes bactericidas, agentes
preventivos/terapéuticos de la infección, agentes antiinflamatorios
y hormonas de la corteza suprarrenal.
El contenido de fármaco básico en la capa
adhesiva (A) sensible a la presión está comprendido en el intervalo
entre generalmente entre 0,2 y 80% en peso, preferentemente entre el
1 y el 60% en peso, referido al peso total de la capa adhesiva (A)
sensible a la presión.
El adhesivo sensible a la presión que debe
utilizarse en la capa adhesiva (B) sensible a la presión no está
especialmente limitado siempre que tenga propiedades adhesivas
sensibles a la presión a la temperatura ordinaria. Sin embargo, se
prefiere que los adhesivos sensibles a la presión de copolímero
acrílico desde los puntos de vista de adherencia a la piel,
solubilidad del fármaco, estabilidad del fármaco y reactividad en la
reticulación. Puede utilizarse un solo adhesivo sensible a la
presión o una combinación de dos o más adhesivos sensibles a la
presión. Los adhesivos sensibles a la presión de copolímero acrílico
para su utilización en la capa adhesiva (B) sensible a la presión
no están especialmente limitados, y ejemplos de los mismos incluyen
los copolímeros de por lo menos un (met)acrilato de alquilo
con por lo menos un monómero funcional. Los copolímeros de por lo
menos un (met)acrilato de alquilo con por lo menos un
monómero funcional preferentemente son copolímeros obtenidos por
copolimerización del 60 al 98% en peso, preferentemente del 65 al
97% en peso, de por lo menos un (met)acrilato de alquilo con
entre el 2 y el 40% en peso, preferentemente entre el 3 y el 35% en
peso, de por lo menos un monómero funcional (con la condición de
que la suma de los monómeros sea el 100% en peso).
Ejemplos de (met)acrilato de alquilo
incluyen los ésteres obtenidos a partir del ácido acrílico o
metacrílico y alcoholes lineales o ramificados, primarios,
secundarios o terciarios en los que el grupo alquilo tiene de 4 a 12
átomos de carbono.
Ejemplos específicos de (met)acrilato de
alquilo incluyen los mismos (met)acrilatos de alquilo que los
enumerados anteriormente con respecto a la capa adhesiva (A)
sensible a la presión.
Ejemplos de monómero funcional incluyen los
monómeros funcionales que tienen por lo menos un doble enlace
insaturado en la molécula y que además tienen uno o más grupos
funcionales seleccionados, por ejemplo, de entre el grupo
constituido por los grupos carboxilo, hidroxilo, sulfo, amino,
amido, alcoxilo, ciano y aciloxi como una cadena lateral o en la
misma. Ejemplos específicos de monómero funcional comprenden los
monómeros de (met)acrilato de alquilo modificados por
alcoxilo obtenidos modificando el grupo alquilo de un
(met)acrilato de alquilo con un grupo alcoxilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi
o etoxi) (tales como, p. ej., (met)acrilato de
2-metoxietilo y (met)acrilato de
2-etoxietilo, acrilonitrilo, acetato de vinilo,
propionato de vinilo, vinilpirrolidonas (p. ej.,
N-vinil-2-pirrolidona),
vinilcaprolactama, ácido (met)acrílico, (met)acrilato
de 2-hidroxietilo, ácido estirensulfónico,
(met)acrilamida y (met)acrilato de
2-aminoetilo.
Estos (met)acrilatos de alquilo pueden
utilizarse solos o en combinación de dos o más de ellos, y estos
monómeros funcionales pueden utilizarse solos o en combinación de
dos o más de los mismos.
Ejemplos de adhesivos sensibles a la presión de
copolímero acrílico incluyen los mismos adhesivos acrílicos
sensibles a la presión como los enumerados anteriormente en la
presente memoria con respecto a la capa adhesiva (A) sensible a la
presión.
Para reticular el adhesivo sensible a la presión
de la capa adhesiva (B) sensible a la presión, puede utilizarse
otro agente de reticulación aparte de un compuesto organometálico,
alcoholato metálico y compuesto de quelato metálico. En otras
palabras, el adhesivo sensible a la presión de la capa adhesiva (B)
sensible a la presión está sustancialmente desprovisto de un
compuesto organometálico, alcoholato metálico y compuesto de quelato
metálico. Ejemplos de otro agente de reticulación aparte del
compuesto organometálico, alcoholato metálico y compuesto de
quelato metálico incluye los compuestos de poliisocianato, peróxidos
orgánicos, derivados de melamina, compuestos polifuncionales,
resinas amino, compuestos de silano, compuestos de diol, compuestos
de poliol, compuestos de bisfenol y sulfuros. Estos agentes de
reticulación pueden utilizarse solos o en combinación de dos o más
de ellos.
La capa adhesiva (B) sensible a la presión no
contiene ningún fármaco básico inmediatamente después de la
producción del mismo. Sin embargo, superponiendo la capa adhesiva
(A) sensible a la presión, que contiene un fármaco básico, sobre la
capa adhesiva (B) sensible a la presión a continuación, se forma un
gradiente de concentración y el fármaco se desplaza dentro de las
capas superpuestas debido al gradiente de concentración.
Normalmente, la preparación farmacéutica tendrá una concentración
farmacéutica uniforme. Como resultado, debido a la influencia del
fármaco básico que se ha desplazado dentro de la capa adhesiva (B)
sensible a la presión, el ácido láctico contenido en el sudor
procedente de la transpiración durante el uso es absorbido por la
capa adhesiva sensible a la presión. En el caso en que el adhesivo
sensible a la presión en la capa adhesiva (B) sensible a la presión
se haya reticulado con un compuesto organometálico, alcoholato
metálico o compuesto de quelato metálico como agente de
reticulación, el ácido láctico absorbido por la capa adhesiva
sensible a la presión actúa sobre las reticulaciones del adhesivo
sensible a la presión para reducir la fuerza de cohesión de la capa
adhesiva sensible a la presión y de esta manera produce una
insuficiencia de cohesión cuando se desprende la preparación
farmacéutica. Debido a esto, el adhesivo sensible a la presión de la
capa adhesiva (B) sensible a la presión, que está situada sobre la
cara que debe aplicarse a la piel, se reticula con un agente de
reticulación que es diferente de un compuesto organometálico,
alcoholato metálico y compuesto de quelato metálico. De esta
manera, puede obtenerse una preparación farmacéutica estable en la
que la capa adhesiva sensible a la presión no produzca una
disminución en la fuerza de cohesión incluso cuando el ácido
láctico contenido en el sudor sea absorbido por éste, y que está
libre por consiguiente de una insuficiencia de cohesión y del
adhesivo resultante restante cuando se desprende.
La cantidad de agente de reticulación que debe
añadirse varía dependiendo de los tipos de agente de reticulación y
del adhesivo sensible a la presión. Sin embargo, la cantidad de éste
está comprendida generalmente en el intervalo entre 0,01 y 2 partes
en peso, preferentemente entre 0,03 y 1,5 partes en peso, por cada
100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión que va a
reticularse.
Un ingrediente plastificante líquido puede estar
contenido en la capa adhesiva (B) sensible a la presión. El
ingrediente plastificante líquido no está especialmente limitado
siempre que sea líquido a la temperatura ordinaria y compatible con
el adhesivo sensible a la presión que va a utilizarse (p. ej., un
adhesivo sensible a la presión de copolímero acrílico).
La cantidad de ingrediente plastificante líquido
que debe incorporarse en la capa adhesiva (B) sensible a la presión
está comprendida generalmente entre 100 y 200 partes en peso,
preferentemente entre 25 y 150 partes en peso, por cada 100 partes
en peso del adhesivo sensible a la presión. Cuando la cantidad de
ingrediente plastificante líquido incorporada sea de 10 partes en
peso o mayor, preferentemente de 25 partes en peso o mayor, por
cada 100 partes en peso de adhesivo sensible a la presión, se
obtienen suficientes efectos con respecto a la plastificación,
solubilidad del fármaco, etc. Cuando la cantidad de ingrediente
plastificante líquido incorporada sea de 200 partes en peso o
inferior, preferentemente de 150 partes en peso o inferior, por
cada 100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión, puede
evitarse que la capa adhesiva sensible a la presión tenga una
fuerza de cohesión excesivamente reducida y, por consiguiente, que
aparezcan problemas tales como adhesivo restante sobre la
superficie de la piel después del desprendimiento.
Desde los puntos de vista de la prevención de la
deslaminación en la interfase entre las capas de adhesivo (A) y (B)
sensibles a la presión después de la unión de las dos capas
adhesivas sensibles a la presión, la aceleración del movimiento del
fármaco de una a otra capa adhesiva sensible a la presión, y la
mejora de la adherencia entre las dos capas adhesivas sensibles a
la presión, se prefiere que el adhesivo sensible a la presión de la
capa adhesiva (A) sensible a la presión y el adhesivo sensible a la
presión de la capa adhesiva (B) sensible a la presión tengan la
misma composición. La expresión "misma composición" implica que
los adhesivos sensibles a la presión son del mismo tipo o que
cuando se utilizan dos o más tipos de adhesivos sensibles a la
presión, las dos capas son iguales en los tipos de adhesivos
sensibles a la presión y en las proporciones de los mismos.
Los espesores de la capa adhesiva (A) sensible a
la presión y de la capa adhesiva (B) sensible a la presión son
tales que el espesor total de la capa adhesiva (A) sensible a la
presión y la capa adhesiva (B) sensible a la presión superpuestas
sobre éstas está comprendido generalmente entre 20 y 200 \mum,
preferentemente entre 40 y 150 \mum, desde los puntos de vista de
aplicación a la piel y facilidad de desprendimiento. Aunque la capa
adhesiva (A) sensible a la presión y la capa adhesiva (B) sensible a
la presión puedan tener cada una cualquier espesor deseado, la
relación del espesor de la capa adhesiva (A) sensible a la presión y
la de la capa adhesiva (B) sensible a la presión está generalmente
comprendida entre 1:1 y 20:1, preferentemente entre 2:1 y 15:1.
Pueden incorporarse aditivos en cada una de las
capas adhesivas (A) sensibles a la presión y de las capas adhesivas
(B) sensibles a la presión según se necesite. Ejemplos de éstos
incluyen antioxidantes, varios pigmentos, varias cargas,
estabilizantes, coadyuvantes de disolución del fármaco e
inhibidores de disolución del fármaco.
La preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea de la invención puede producirse, por ejemplo, mediante
un procedimiento que comprende las etapas (1) y (2) siguientes.
Es decir, la preparación farmacéutica puede
producirse mediante:
la etapa (1) de formación de una capa adhesiva
(A) sensible a la presión que comprende un adhesivo sensible a la
presión y un fármaco básico sobre una cara de un sustrato; y
la etapa (2) de reticulación de un adhesivo
sensible a la presión con otro agente reticulante aparte de un
compuesto organometálico, alcoholato metálico y compuesto de quelato
metálico en ausencia de cualquier fármaco básico para obtener un
adhesivo sensible a la presión reticulado y formar una capa adhesiva
(B) sensible a la presión que comprende el adhesivo sensible a la
presión reticulado sobre la capa adhesiva (A) sensible a la
presión.
En la etapa (1), puede formarse una capa
adhesiva (A) sensible a la presión, por ejemplo, por un
procedimiento que comprende disolver o dispersar un adhesivo
sensible a la presión (p. ej., un adhesivo sensible a la presión de
copolímero acrílico) y un fármaco básico en un disolvente o medio de
dispersión opcionalmente junto con un agente de reticulación, un
ingrediente plastificante líquido, y otros aditivos, aplicando la
solución o dispersión resultante en una cara de un sustrato y
secando el recubrimiento para formar la capa adhesiva (A) sensible
a la presión. Un procedimiento alternativo es el que comprende
aplicar la solución o dispersión a un separador (p. ej., una
película de poliéster tratada con un material para desprendimiento),
secar el recubrimiento para formar una capa adhesiva sensible a la
presión y a continuación transferir la capa adhesiva sensible a la
presión a una cara de un sustrato para formar la capa adhesiva (A)
sensible a la presión.
En la etapa (2), puede formarse una capa
adhesiva (B) sensible a la presión, por ejemplo, de la forma
siguiente. Un adhesivo sensible a la presión (p. ej., un adhesivo
sensible a la presión de copolímero acrílico) y otro agente
reticulante aparte de un compuesto organometálico, alcoholato
metálico y quelato metálico se disuelven o dispersan en un
disolvente o medio de dispersión opcionalmente junto con un
ingrediente plastificante líquido y otros aditivos. La solución o
dispersión resultante se aplica a una cara de un separador (p. ej.,
una película de poliéster tratada con un material de
desprendimiento) y se seca el recubrimiento para formar una capa de
adhesivo sensible a la presión que comprende un adhesivo sensible a
la presión reticulado. A continuación, esta capa de adhesivo
sensible a la presión se une a la capa de adhesivo (A) sensible a la
presión por un procedimiento conocido de modo que las capas de
adhesivo sensibles a la presión se ponen en contacto directo entre
sí. De este modo, puede formarse la capa (B) de adhesivo sensible a
la presión. Como separador, puede utilizarse la lámina de
desprendimiento que se describirá a continuación.
El disolvente o medio de dispersión que debe
utilizarse para formar la capa (A) de adhesivo sensible a la
presión no está especialmente limitado, y puede seleccionarse de
entre disolventes o medios de dispersión ordinarios utilizados para
los adhesivos sensibles a la presión aunque teniendo en cuenta el
tipo de adhesivo sensible a la presión, la reactividad con el
fármaco, etc. Ejemplos de éstos incluyen acetato de etilo, tolueno,
hexano, 2-propanol, metanol y etanol.
El disolvente o medio de dispersión que debe
utilizarse para formar la capa (B) de adhesivo sensible a la
presión no está especialmente limitado, y puede seleccionarse de
entre disolventes o medios de dispersión ordinarios utilizados para
los adhesivos sensibles a la presión aunque teniendo en cuenta el
tipo de adhesivo sensible a la presión, la reactividad con el
fármaco, etc. Ejemplos de éstos incluyen acetato de etilo, tolueno,
hexano, 2-propanol, metanol y etanol.
La preparación farmacéutica obtenida mediante
las etapas (1) y (2) es un producto estratificado que,
inmediatamente después de su producción, comprende una capa de
adhesivo sensible a la presión que contiene el fármaco (capa (A) de
adhesivo sensible a la presión) y una capa de adhesivo sensible a la
presión exenta de fármaco (capa (B) de adhesivo sensible a la
presión). Sin embargo, para utilizar este producto estratificado
como preparación farmacéutica, es deseable hacer que sea una
preparación farmacéutica estable que tenga finalmente una
concentración uniforme. El desplazamiento del fármaco desde una a
otra capa superpuesta puede acelerarse almacenando el producto
estratificado que comprende la capa (A) de adhesivo sensible a la
presión y la capa (B) de adhesivo sensible a la presión, por
ejemplo, a una determinada temperatura constante.
En la preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea de la invención se prefiere que la cara expuesta a la
capa (B) de adhesivo sensible a la presión esté cubierta y protegida
con una lámina para desprendimiento hasta inmediatamente antes de
la aplicación a la piel. La lámina de desprendimiento se retira para
exponer la superficie de la capa de adhesivo sensible a la presión
inmediatamente antes de su utilización, y esta preparación
farmacéutica se aplica a la piel para administrar el fármaco. La
lámina de desprendimiento no está especialmente limitada siempre
que pueda retirarse fácilmente de la capa de adhesivo sensible a la
presión inmediatamente antes de su utilización. Por ejemplo, se
hace uso de una película de poliéster, poli(cloruro de
vinilo), poli(cloruro de vinilideno), poli(tereftalato
de etileno) o similares en los que la cara que debe estar en
contacto con la capa de adhesivo sensible a la presión ha sido
tratada con una silicona, o con una película estratificada obtenida
estratificando una poliolefina en papel exento de madera o papel
translúcido. El espesor de la lámina de desprendimiento es
generalmente de 1.000 \mum o inferior, preferentemente de 30 a 200
\mum.
La forma de la preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea de la invención no está especialmente limitada.
Ejemplos de la misma incluyen las formas en tiras y las formas en
láminas.
\newpage
La dosis de la preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea de la invención varía dependiendo del tipo de
fármaco utilizado, la edad, peso corporal y enfermedad del paciente,
etc. Normalmente, sin embargo, la dosis para un adulto es tal que
la preparación farmacéutica que contiene de 1 a 500 mg de un fármaco
absorbible por vía percutánea se aplica a un área comprendida entre
1 y 100 cm^{2} y aproximadamente desde una vez al día a una vez
cada 7 días.
La invención se explicará a continuación con
mayor detalle con relación a los Ejemplos, Ejemplos Comparativos, y
Ejemplos Experimentales, si bien la invención no debería
considerarse que está limitada por éstos en modo alguno. Todas las
partes y porcentajes están expresados en peso.
En una atmósfera de gas inerte, se
copolimerizaron 95 partes de acrilato de
2-etilhexilo con 5 partes de ácido acrílico en
acetato de etilo para preparar un adhesivo sensible a la presión de
copolímero acrílico (denominado en adelante "adhesivo (a)
sensible a la presión de copolímero acrílico").
En una atmósfera de gas inerte, se
copolimerizaron 72 partes de acrilato de
2-etilhexilo con 25 partes de
N-vinil-2-pirrolidona
y 3 partes de ácido acrílico en acetato de etilo para preparar un
adhesivo sensible a la presión de copolímero acrílico (denominado
en adelante "adhesivo (b) sensible a la presión de copolímero
acrílico").
En una atmósfera de gas inerte, se
copolimerizaron 60 partes de acrilato de
2-etilhexilo con 10 partes de acrilato de
2-hidroxietilo y 30 partes de acetato de vinilo en
acetato de etilo para preparar un adhesivo sensible a la presión de
copolímero acrílico (denominado en adelante "adhesivo (c) sensible
a la presión de copolímero acrílico").
Una solución de acetato de etilo (solución de
adhesivo sensible a la presión para la capa (A) de adhesivo
sensible a la presión) que contiene 46 partes de adhesivo (a)
sensible a la presión de copolímero acrílico, 4 partes de
metoprolol, 50 partes de miristato de isopropilo (IPM), y 0,3 partes
de diisopropilato (acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a
la cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta
por una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal
como para producir un espesor de 40 \mum en seco. El recubrimiento
se secó para formar una capa (A) de adhesivo sensible a la
presión.
Una solución de acetato de etilo (solución de
adhesivo sensible a la presión para la capa (B) de adhesivo
sensible a la presión) que contiene 47,9 partes de adhesivo (a)
sensible a la presión de copolímero acrílico, 52,1 partes de IPM y
0,2 partes de un poliisocianato (Coronate HL (C/HL), fabricado por
Nippon Polyurethane Co., Ltd.) se aplicó a la lámina de
desprendimiento de poliéster (75 \mum de espesor) en una cantidad
tal como para que produzca un espesor de 40 \mum en seco. El
recubrimiento se secó para formar una capa (B) de adhesivo sensible
a la presión.
Posteriormente, la capa (A) de adhesivo sensible
a la presión se unió a la capa (B) de adhesivo sensible a la
presión de manera que estas capas de adhesivo se pusieron en
contacto directo entre sí. De esta manera, se produjo una
preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea. Tras la
producción, esta preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante
48 horas para acelerar la reticulación y acelerar el movimiento del
fármaco de una a otra capa.
Se produjo una preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la
excepción de que no se incorporó el diisopropilato (acetoacetato de
etilo) de aluminio en la solución de adhesivo sensible a la presión
para la capa (A) de adhesivo sensible a la presión. Tras la
producción, esta preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante
48 horas como en el Ejemplo 1.
Se produjo una preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la
excepción de que las soluciones de adhesivo sensible a la presión se
aplicaron en cantidades respectivas tales como para dar una capa
(A) de adhesivo sensible a la presión que tiene un espesor de 60
\mum en seco y una capa (B) de adhesivo sensible a la presión que
tiene un espesor de 20 \mum en seco. Tras la producción, la
preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante 48 horas como en
el Ejemplo 1.
Una solución de acetato de etilo (solución de
adhesivo sensible a la presión para la capa (A) de adhesivo
sensible a la presión) que contiene 45 partes de adhesivo (b)
sensible a la presión de copolímero acrílico, 10 partes de
propranolol, 45 partes de IPM, y 0,3 partes de diisopropilato
(acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a la cara de tela no
tejida de una película estratificada compuesta por una tela de
poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una película de
poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal como para
producir un espesor de 40 \mum en seco. El recubrimiento se secó
para formar una capa (A) de adhesivo sensible a la presión.
\newpage
Una solución de acetato de etilo (solución de
adhesivo sensible a la presión para la capa (B) de adhesivo
sensible a la presión) que contiene 50 partes de adhesivo (b)
sensible a la presión de copolímero acrílico, 50 partes de IPM y
0,3 partes de un poliisocianato (C/HL, fabricado por Nippon
Polyurethane Co., Ltd.) se aplicó a la hoja de desprendimiento de
poliéster (75 \mum de espesor) en una cantidad tal como para que
produzca un espesor de 40 \mum en seco. El recubrimiento se
secó para formar una capa (B) de adhesivo sensible a la presión.
Posteriormente, la capa (A) de adhesivo sensible
a la presión se unió a la capa (B) de adhesivo sensible a la
presión de manera que estas capas de adhesivo se pusieron en
contacto directo entre sí. De esta manera, se produjo una
preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea. Tras la
producción, esta preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante
48 horas para acelerar la reticulación y acelerar el movimiento del
fármaco de una a otra capa.
Se produjo una preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea de la misma manera que en el Ejemplo 4, con la
excepción de que no se incorporó el diisopropilato (acetoacetato de
etilo) de aluminio en la solución de adhesivo sensible a la presión
para la capa (A) de adhesivo sensible a la presión. Tras la
producción, esta preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante
48 horas como en el Ejemplo 4.
Una solución de acetato de etilo (solución de
adhesivo sensible a la presión para la capa (A) de adhesivo
sensible a la presión) que contiene 50 partes de adhesivo (c)
sensible a la presión de copolímero acrílico, 10 partes de
azelastina, 40 partes de IPM, y 0,3 partes de diisopropilato
(acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a la cara de tela no
tejida de una película estratificada compuesta por una tela de
poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una película de
poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal como para
producir un espesor de 60 \mum en seco. El recubrimiento se secó
para formar una capa (A) de adhesivo sensible a la presión.
Una solución de acetato de etilo (solución de
adhesivo sensible a la presión para la capa (B) de adhesivo
sensible a la presión) que contiene 55,6 partes de adhesivo (c)
sensible a la presión de copolímero acrílico, 44,4 partes de IPM y
0,3 partes de un poliisocianato (C/HL, fabricado por Nippon
Polyurethane Co., Ltd.) se aplicó a la hoja de desprendimiento de
poliéster (75 \mum de espesor) en una cantidad tal como para que
produzca un espesor de 20 \mum en seco. El recubrimiento se secó
para formar una capa (B) de adhesivo sensible a la presión.
Posteriormente, la capa (A) de adhesivo sensible
a la presión se unió a la capa (B) de adhesivo sensible a la
presión de modo que estas capas de adhesivo se pusieron en contacto
directo entre sí. De esta manera, se produjo una preparación
farmacéutica de tipo absorción percutánea. Tras la producción, esta
preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante 48 horas para
acelerar la reticulación y acelerar el movimiento del fármaco de una
a otra capa.
Se produjo una preparación farmacéutica de tipo
absorción percutánea de la misma manera que en el Ejemplo 6, con la
excepción de que no se incorporó el diisopropilato (acetoacetato de
etilo) de aluminio en la solución de adhesivo sensible a la presión
para la capa (A) de adhesivo sensible a la presión. Tras la
producción, esta preparación farmacéutica se calentó a 70ºC durante
48 horas como en el Ejemplo 6.
Ejemplo Comparativo
1
Una solución de acetato de etilo que contiene 46
partes de adhesivo (a) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 4 partes de metoprolol, 50 partes de IPM y 0,3 partes de
diisopropilato (acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a la
cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta por
una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal
como para producir un espesor de 80 \mum en seco. El recubrimiento
se secó para producir una preparación farmacéutica de absorción
percutánea. Tras la producción, esta preparación farmacéutica se
calentó a 70ºC durante 48 horas.
Ejemplo Comparativo
2
Una solución de acetato de etilo que contiene 46
partes de adhesivo (a) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 4 partes de metoprolol y 50 partes de IPM se aplicó a la
cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta por
una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal
como para producir un espesor de 40 \mum en seco. El recubrimiento
se secó para formar una capa de adhesivo sensible a la presión que
contiene el fármaco.
Una solución de acetato de etilo que contiene
47,9 partes de adhesivo (a) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 52,1 partes de IPM y 0,3 partes de diisopropilato
(acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a una hoja de
desprendimiento de un poliéster (75 \mum de espesor) en una
cantidad tal como para que produzca un espesor de 40 \mum en
seco. El recubrimiento se secó para formar una capa de adhesivo
sensible a la presión sin fármaco.
\newpage
Posteriormente, la capa de adhesivo sensible a
la presión se unió a la capa de adhesivo sensible a la presión de
manera que estas capas de adhesivo se pusieron en contacto directo
entre sí. De esta manera, se produjo una preparación farmacéutica
de tipo absorción percutánea. Tras la producción, esta preparación
farmacéutica se calentó a 70ºC durante 48 horas.
Ejemplo Comparativo
3
Una solución de acetato de etilo que contiene 45
partes de adhesivo (b) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 10 partes de propranolol y 45 partes de IPM se aplicó a la
cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta por
una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal
como para producir un espesor de 40 \mum en seco. El recubrimiento
se secó para formar una capa de adhesivo sensible a la presión que
contiene el fármaco.
Una solución de acetato de etilo que contiene 50
partes de adhesivo (b) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 50 partes de IPM y 0,3 partes de diisopropilato
(acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a una hoja de
desprendimiento de un poliéster (75 \mum de espesor) en una
cantidad tal como para que produzca un espesor de 40 \mum en
seco. El recubrimiento se secó para formar una capa de adhesivo
sensible a la presión sin fármaco.
Posteriormente, la capa de adhesivo sensible a
la presión que contiene el fármaco se unió a la capa de adhesivo
sensible a la presión que contiene el fármaco de manera que estas
capas de adhesivo se pusieron en contacto directo entre sí. De este
modo, se produjo una preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea. Tras la producción, esta preparación farmacéutica se
calentó a 70ºC durante 48 horas.
Ejemplo Comparativo
4
Una solución de acetato de etilo que contiene 50
partes de adhesivo (c) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 10 partes de azelastina y 40 partes de IPM se aplicaron a
la cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta
por una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal
como para producir un espesor de 60 \mum en seco. El recubrimiento
se secó para formar una capa de adhesivo sensible a la presión que
contiene el fármaco.
Una solución de acetato de etilo que contiene
55,6 partes de adhesivo (c) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 44,4 partes de IPM y 0,4 partes de diisopropilato
(acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a una hoja de
desprendimiento de un poliéster (75 \mum de espesor) en una
cantidad tal como para que produzca un espesor de 20 \mum en
seco. El recubrimiento se secó para formar una capa de adhesivo
sensible a la presión sin fármaco.
Posteriormente, la capa de adhesivo sensible a
la presión se unió a la capa de adhesivo sensible a la presión de
manera que estas capas de adhesivo se pusieron en contacto directo
entre sí. De esta manera, se produjo una preparación farmacéutica
de tipo absorción percutánea. Tras la producción, esta preparación
farmacéutica se calentó a 70ºC durante 48 horas.
Ejemplo Comparativo
5
Una solución de acetato de etilo que contiene 45
partes de adhesivo (a) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 15 partes de dinitrato de disorbida, 40 partes de IPM y
0,3 partes de diisopropilato (acetoacetato de etilo) de aluminio se
aplicó a la cara de tela no tejida de una película estratificada
compuesta por una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en
peso) y una película de poliéster (2 \mum de espesor) en una
cantidad tal como para producir un espesor de 60 \mum en seco. El
recubrimiento se secó para producir una preparación farmacéutica de
absorción percutánea. Tras la producción, esta preparación
farmacéutica se calentó a 70ºC durante 48 horas.
Ejemplo Comparativo
6
Una solución de acetato de etilo que contiene 47
partes de adhesivo (b) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 3 partes de estradiol, 50 partes de IPM y 0,4 partes de
diisopropilato (acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicó a la
cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta por
una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal como
para producir un espesor de 60 \mum en seco. El recubrimiento se
secó para producir una preparación farmacéutica de absorción
percutánea. Tras la producción, esta preparación farmacéutica se
calentó a 70ºC durante 48 horas.
Ejemplo Comparativo
7
Una solución de acetato de etilo que contiene 47
partes de adhesivo (b) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 3 partes de estradiol y 50 partes de IPM se aplicaron a la
cara de tela no tejida de una película estratificada compuesta por
una tela de poliéster no tejida (12 g/m^{2} en peso) y una
película de poliéster (2 \mum de espesor) en una cantidad tal
como para producir un espesor de 40 \mum en seco. El recubrimiento
se secó para formar una capa de adhesivo sensible a la presión que
contiene el fármaco.
\newpage
Una solución de acetato de etilo que contiene
48,5 partes de adhesivo (b) sensible a la presión de copolímero
acrílico, 51,5 partes de IPM y 0,4 partes de diisopropilato
(acetoacetato de etilo) de aluminio se aplicaron a una hoja de
desprendimiento de un poliéster (75 \mum de espesor) en una
cantidad tal como para que produzca un espesor de 20 \mum en
seco. El recubrimiento se secó para formar una capa de adhesivo
sensible a la presión sin fármaco.
Posteriormente, la capa de adhesivo sensible a
la presión que contiene el fármaco básico se unió a la capa de
adhesivo sensible a la presión sin fármaco básico de modo que estas
capas de adhesivo se pusieron en contacto directo entre sí. De este
modo, se produjo una preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea. Tras la producción, esta preparación farmacéutica se
calentó a 70ºC durante 48 horas.
En las Tablas 1 y 2 se presentan las
composiciones y espesores en seco de las capas de adhesivos
sensibles a la presión en cada uno de los Ejemplos 1 a 7 y de los
Ejemplos Comparativos 1 a 7.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las preparaciones farmacéuticas de tipo
absorción percutánea producidas en los Ejemplos y Ejemplos
Comparativos proporcionadas anteriormente se sometieron a la prueba
de absorción con ácido láctico y a la medición de la fuerza de
adherencia presentada a continuación.
Ejemplo Experimental
1
La cantidad de ácido láctico absorbido por una
preparación farmacéutica se midió por el procedimiento siguiente.
En una placa petri se colocaron 15 ml de solución acuosa al 1% de
ácido láctico. Una muestra de 30 cm^{2} extraída de la
preparación farmacéutica se sumergió en ésta durante 10 minutos y la
solución de ácido láctico en exceso se separó a continuación
(tratamiento de inmersión con ácido láctico). Esta preparación
farmacéutica se picó y se sumergió en 15 ml de agua destilada
colocada en un matraz meyer y se añadieron a éste 5 ml de una
solución de patrón interno. Esta mezcla se agitó a 40ºC durante 1
hora para la extracción. El extracto resultante se examinó por HPLC
en las condiciones siguientes para determinar la cantidad de ácido
láctico absorbido en la preparación farmacéutica. Los resultados
obtenidos se presentan en la Tabla 3.
Las condiciones de HPLC utilizadas son las
siguientes.
- (Condiciones para la determinación del ácido láctico)
- Columna: YMC-Pack PolymerC18 (Ø4,6 \times 250 mm)
- Fase móvil: ácido fosfórico al 0,1%
- Temperatura de la columna: 25ºC
- Caudal: 1,0 ml/min
- Procedimiento de detección: medición de la absorbancia a UV 210 nm
- Solución de patrón interno: solución acuosa de ácido acético (0,5 \rightarrow 1.000).
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Ejemplo Experimental
2
La fuerza de adherencia de cada preparación
farmacéutica de tipo absorción percutánea producida (denominada en
adelante "fuerza de adherencia 1") y la fuerza de adherencia de
una muestra obtenida sometiendo a cada preparación farmacéutica de
tipo absorción percutánea a un tratamiento de inmersión de ácido
láctico en las mismas condiciones que en la prueba de absorción con
ácido láctico descrita anteriormente, aplicando la preparación
farmacéutica tratada a una lámina de desprendimiento, y a
continuación dejándola reposar durante 24 horas (denominada en
adelante "fuerza de adherencia 2") se midieron cada una por el
procedimiento siguiente. La preparación farmacéutica se cortó en
una tira con una anchura de 24 mm. La cara adherente sensible a la
presión de esta tira de preparación farmacéutica se aplicó a una
placa de Bakelite y se prensó unida a ésta pasando un rodillo de
300 g hacia delante y hacia atrás una vez sobre ésta. A
continuación, se desprendió la preparación farmacéutica de la placa
en la dirección de 180º a una velocidad de 300 mm/min y se midió la
fuerza adherente en este desprendimiento. Los resultados obtenidos
se muestran en la Tabla 3.
La Tabla 3 presenta lo siguiente. Las
preparaciones farmacéuticas de tipo absorción percutánea que
contienen el fármaco básico de los Ejemplos 1 a 7 de la invención
absorbió cada una ácido láctico pero no había casi diferencia entre
la fuerza adhesiva 1 y la fuerza adhesiva 2. Es decir, éstas eran
preparaciones farmacéuticamente estables no susceptibles a la
influencia del ácido láctico.
En cambio, las preparaciones farmacéuticas que
contienen el fármaco básico de los Ejemplos Comparativos 1 a 4 cada
una eran una preparación inestable que absorbía ácido láctico y
experimentaba un cambio considerable en la fuerza adherente debida
al ácido láctico.
Las preparaciones farmacéuticas exentas de
fármaco básico de los Ejemplos Comparativos 5 a 7 no presentaban
cada una ninguna diferencia entre la fuerza adherente 1 y la fuerza
adherente 2. Esto indica que en las preparaciones farmacéuticas
exentas de fármaco básico, el ácido láctico no es absorbido por las
preparaciones dependiendo del tipo de fármaco.
Puede evitarse que la preparación farmacéutica
de tipo absorción percutánea de la invención experimente una
disminución en la fuerza de cohesión de la capa de adhesivo sensible
a la presión cuando se absorbe el ácido láctico componente del
sudor. Por consiguiente, la presente invención proporciona: una
preparación farmacéutica de tipo absorción percutánea estable para
la absorción percutánea de fármacos básicos que no produce una
disminución de la fuerza de cohesión de la capa adherente sensible
a la presión en presencia de componentes del sudor debido a la
transpiración durante el desgaste y que está exenta de una
insuficiencia de cohesión y el adhesivo restante resultante cuando
se desprende; y un procedimiento para producir la preparación
farmacéutica.
Aunque la invención se ha descrito con detalle y
haciendo referencia a las formas de realización específicas de la
misma, resulta evidente para un experto en la materia que pueden
introducirse algunos cambios y modificaciones en ésta sin apartarse
de su alcance.
Esta solicitud está basada en la solicitud de
patente japonesa nº 2002-164973 presentada el 5 de
junio de 2002.
Claims (9)
1. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea que comprende un sustrato y, superpuestas en una cara del
mismo en este orden,
una capa (A) adhesiva sensible a la presión que
comprende un adhesivo sensible a la presión, reticulado mediante
tratamientos de reticulación física con irradiación ultravioleta o
irradiación por haces de electrones, o reticulado con un agente
reticulante seleccionado de entre el grupo constituido por un
compuesto organometálico, un alcoholato metálico o un compuesto de
quelato metálico, y un fármaco básico, y
una capa adhesiva (B) sensible a la presión que
comprende un adhesivo sensible a la presión reticulado con otro
agente reticulante distinto de un compuesto organometálico, de un
alcoholato metálico y de un compuesto de quelato metálico.
2. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 1, en la que el adhesivo
sensible a la presión de la capa (B) adhesiva sensible a la presión
es un adhesivo sensible a la presión reticulado con uno o más
agentes de reticulación seleccionados de entre el grupo constituido
por compuestos de poliisocianato, peróxidos orgánicos, derivados de
melamina, compuestos polifuncionales, resinas amino, compuestos de
silano, compuestos de diol, compuestos de poliol, compuestos de
bisfenol y sulfuros.
3. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 1, en la que por lo menos una de
entre la capa (A) adhesiva sensible a la presión y la capa (B)
adhesiva sensible a la presión contiene un ingrediente plastificante
líquido.
4. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 1, en la que el adhesivo
sensible a la presión de la capa (A) adhesiva sensible a la presión
y el adhesivo sensible a la presión de la capa (B) adhesiva
sensible a la presión presentan la misma composición.
5. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 1, en la que por lo menos uno de
entre el adhesivo sensible a la presión de la capa (A) adhesiva
sensible a la presión y el adhesivo sensible a la presión de la
capa (B) adhesiva sensible a la presión son cada uno un adhesivo
sensible a la presión de copolímero acrílico.
6. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 5, en la que el adhesivo
sensible a la presión de copolímero acrílico de cada una de entre la
capa (A) adhesiva sensible a la presión o la capa (B) adhesiva
sensible a la presión comprende un copolímero obtenido por
copolimerización del 60 al 98% en peso de por lo menos un
(met)acrilato de alquilo en el que el alquilo tiene 4 a 12
átomos de carbono con del 2 al 40% en peso de por lo menos un
monómero funcional.
7. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 6, en la que el monómero
funcional es un monómero que tiene uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por un grupo carboxilo,
un grupo hidroxilo, un grupo sulfo, un grupo amino, un grupo amido,
un grupo alcoxilo, un grupo ciano y un grupo aciloxi.
8. Preparación farmacéutica de tipo absorción
percutánea según la reivindicación 7, en la que el monómero
funcional es uno o más monómeros seleccionados de entre el grupo
constituido por ácido (met)acrílico, (met)acrilato de
2-hidroxietilo, ácido estirensulfónico,
(met)acrilamida, vinilpirrolidona, (met)acrilato de
2-aminoetilo, acrilonitrilo, (met)acrilato
de 2-metoxietilo y acetato de vinilo.
9. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica de tipo absorción percutánea que comprende:
(1) una etapa que consiste en formar una capa
(A) adhesiva sensible a la presión que comprende un adhesivo
sensible a la presión reticulado por tratamientos de reticulación
física con irradiación ultravioleta o irradiación por haces de
electrones, o reticulado con un agente reticulante seleccionado de
entre el grupo constituido por un compuesto organometálico, un
alcoholato metálico o un compuesto de quelato metálico, y un fármaco
básico en una cara de un sustrato; y
(2) una etapa que consiste en reticular un
adhesivo sensible a la presión con un agente reticulante distinto
de un compuesto organometálico, alcoholato metálico y compuesto de
quelato metálico en ausencia de cualquier fármaco básico para
obtener un adhesivo sensible a la presión reticulado y formar una
capa (B) adhesiva sensible a la presión que comprende el adhesivo
sensible a la presión reticulado sobre la capa (A) adhesiva sensible
a la presión.
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