SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO (TTS) PARA ADMINISTRAÇÃOTRANSCUTÂNEA DE PERGOLIDA POR VÁRIOS DIAS COM UM MEIO DEFIXAR O TTS SOBRE A PELE
Descrição
A presente invenção relaciona-se a um sistematerapêutico transdérmico (TTS) para a administraçãotranscutânea de pergolida por vários dias e a um métodopara sua produção sem o uso de solventes.
A disponibilidade biológica de substâncias ativasadministradas oralmente é freqüentemente insatisfatória. Ometabolismo hepático de várias substâncias ativas podelevar na primeira passagem através do fígado a taxas deconcentração não desejáveis, subprodutos tóxicos e a umefeito reduzido ou mesmo a uma perda do efeito. Aadministração transdérmica de substâncias ativas possuivárias vantagens sobre a administração oral. A liberação desubstâncias ativas pode ser melhor controlada pqr umperíodo de tempo mais longo, evitando-se assim altasflutuações nos níveis sangüíneos. Adicionalmente, a doseeficaz terapeuticamente necessária pode ser reduzidasignificativamente. E também um emplastro é freqüentementepreferido pelo paciente ao invés de tabletes, os quaisdevem ser tomados uma ou várias vezes ao dia.
No passado, foram determinadas considerações parasuperar as desvantagens acima da administração nãotransdérmica de substâncias ativas por meio de um grandenúmero de sistemas terapêuticos transdérmicos (TTSs) comdiferentes estruturas para diferentes substâncias ativastratando diferentes doenças.
Os documentos técnicos especificados abaixo descrevementão, em respeito a uma grande variedade de substânciasativas que reagem sistemicamente ou topicamente, suaadministração parenteral tanto com base em sistemas de dosecontrolada ou sistemas de liberação. Para fins de exemplo,estes são: U.S.P.
3.598.122; 3.598.123; 3.731.683; 3.797.494; 4.031.894;4.201.211; 4.286.592; 4.314.557; 4.379.454; 4.435.180;4.559.222; 4.568.343; 4.573.995; 4.588.580; 4.645.502;4.702.282; 4.788.062; 4.816.258; 4.849.226;; 4.908.027;4.943.435 e 5.004.610.
Nos anos sessenta deste século, presumia-seoriginalmente de forma teórica que qualquer substânciaativa, com uma meia vida curta porém alta eficácia e boacapacidade de penetração na pele, era adequada paraadministração eficaz e confiável por meio de um TTS. Noentanto, estas expectativas iniciais em relação àspossibilidades para administração transdérmica desubstâncias ativas por meio de TTSs não foram realizadas.
As razões para isso foram principalmente que a pele é , porsua própria natureza, favorecida por uma imensa variedadede propriedades para manter sua função como uma barreiraintacta contra a penetração no corpo de substâncias nãoendógenas. (Veja nesta conexão: Transdermal Drug Delivery:Problems and Possibilities, B.M. Knepp e outros, CRCCriticai Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.4, Publicação no. 1 (1987).
Desta forma, a administração transdérmica é disponívelapenas para aquelas poucas substâncias ativas, que possuemuma combinação apropriada de várias característicasfavoráveis. No entanto, estas características requeridas,que devem assegurar uma administração transdérmica eficaz econfiável, não podem ser profetizadas para uma substânciaativa específica.
As exigências a serem feitas a uma substância ativapara torná-la adequada para administração transdérmica sãocomo se segue:
capacidade de passar através da pele,
nenhum dano ao poder adesivo do emplastro pelasubstância ativa,
- evitar as irritações na pele,
evitar as reações alérgicas,
propriedades farmacocinéticas favoráveis,
propriedades farmacodinâmicas favoráveis,
uma janela terapêutica relativamente ampla,
- propriedades de metabolismo, que são consistentes comaplicação terapêutica com administração contínua.
Certamente, a lista de exigências acima não écompleta. A combinação "correta" de todas estas exigênciasé desejável para uma substância ativa ser adequada paraadministração transdérmica.
As especificações acima com respeito às substânciasativas aplicam-se de forma similar à composição do TTS, oqual contém as respectivas substâncias ativas, e suaestrutura.
Normalmente, sistemas terapêuticos transdérmicos(TTSs) envolvem emplastros, que são apresentados com umacamada de cobertura impermeável, uma camada protetoraremovível e uma matriz contendo a substância ativa ou umreservatório contendo a substância ativa com uma membranasemipermeável. No primeiro caso, eles são conhecidos comoemplastros de matriz, no segundo caso como sistemas demembrana.
Para a camada de cobertura, poliéster, polipropileno,polietileno, poliuretano etc. são usualmente utilizados, aqual pode ser também metalizada ou pigmentada. Para acamada protetora removível, poliéster, polipropileno oumesmo papel com uma cobertura de silicone e/ou polietilenopodem também ser considerados entre outras coisas.
Materiais baseados em poliacrilato, silicone,poliisobutileno, borracha de butila, copolímero deestireno/butadieno ou copolímero de estireno/isoprene, sãousados para as matrizes de padrão farmacêutico ou médicocontendo a substância ativa.
As membranas usadas em sistemas de membrana podem sermicroporosas ou semipermeáveis e são formadas usualmentecom base em um polímero inerte, em particularpolipropileno, polivinil acetato ou silicone.
Enquanto que as estruturas das matrizes contendo asubstância ativa podem ser auto-adesivas, matrizes contendosubstância ativa são também produzidas, dependendo dasubstância ativa utilizada, as quais não são auto-adesivas,de forma que o emplastro ou TTS deve ser consequentementedesenhado com uma fita adicional.
Para assegurar a taxa de fluxo desejada da substânciaativa, produtos que aumentem a penetração na pele sãofreqüentemente necessários como aditivos, tais como álcooisalifáticos, cicloalifáticos e/ou aromático/alifático, emcada caso monoídrico ou poliídrico e cada um incluindo até8 átomos de carbono, uma mistura de água/álcool, um álcoolgraxo saturado e/ou insaturado cada um tendo de 8 a 18átomos de carbono, um ácido graxo saturado e/ou insaturadocada um tendo de 8 a 18 átomos de carbono e/ou seus ésteresassim como vitaminas.
Além disso, estabilizantes, tais como pirrolidona depolivinil, succinato de α-tocoferol, gaiato de propil,metionina, cisteína e/ou hidrocloreto de cisteína, sãofreqüentemente adicionados à matriz contendo a substânciaativa.
Como mostra a lista acima, numerosas construções deTTS e os materiais usados para estas são conhecidos. Éclaro que deve-se levar em consideração vários pré-requisitos interativos se um medicamento na forma de um TTStiver que satisfazer as necessidades médicas.
Os seguintes problemas devem ser considerados quandodo desenvolvimento de TTS contendo substâncias ativas:
1. Uma alta carga da matriz de polímero com a substânciaativa é usualmente necessária para alcançar as taxasde penetração terapeuticamente necessárias dasubstância ativa através da pele. A substância ativaremanescente no TTS após administração é completa, nãoé utilizada terapeuticamente e é jogada fora com oemplastro. Entretanto, por razões ambientais e porrazões de custo, isto não é desejável com substânciasativas altamente eficazes e dispendiosas.
2. A matriz de polímero, carregada com substância ativa ese necessário, também com produtos que aumentam apenetração na pele, não é estável fisicamente quandoestocada por longos períodos de tempo. Em particular,uma cristalização da substância ativa pode ocorrer, oque leva a uma redução incontrolável na capacidade doTTS de liberar a substância ativa.
3. Uma alta carga de material de transporte poliméricocom substância ativa e/ou produtos que melhoram apenetração na pele impedem a padronização daspropriedades de adesão ótimas do sistema transdérmicono caso de películas de polímero auto-adesivas.
4. Com aplicações por vários dias, a taxa de reabsorçãoda substância ativa cai de uma forma inaceitável, deforma que camadas adicionais de controle e/oucomponentes de controle são necessários.
5. Devem as camadas, carregadas com substância ativa,serem feitas de soluções orgânicas, o problema surgede resíduos de solventes remanescentes na camadacontendo a substância ativa após o processo desecagem. Adicionalmente, há o risco de uma evaporaçãoindesejável de agentes auxiliares voláteis durante aprodução. Portanto, por razões de estabilidade físicae compatibilidade cutânea do sistema, uma liberdadecompleta do solvente é geralmente desejável, oreservatório deve se necessário ser construído emvárias camadas. Isto novamente leva a um aumento noscustos de produção.
Desta forma, os problemas como especificados acimarequerem um grande número de tipos diferentes de sistematerapêutico transdérmico, isto sendo refletido no estado datécnica neste campo.
Por exemplo a patente U.S. 5.662.926 (Wick e outros,1997) apresenta uma visão completa mais recente a esterespeito. Este documento descreve sistemas transdérmicos,que contêm uma película de polímero termoplástica,monolítica, na qual uma substância ativa, preferivelmentenicotina, é distribuída de forma homogênea, assim como ummétodo para a produção livre de solvente desta camadacontendo a substância ativa ao misturar-se o ingredienteativo com o material transportador polimérico em fundiçãodo polímero em temperaturas de 170°C a 200°C. Uma películaadicional de contato adesiva, a qual é aplicada na matrizque contém a substância ativa, e, se necessário, também umemplastro, o qual é maior em área e é afixado à película depolímero contendo a substância ativa no lado da matriz queestá virada para longe da pele, serve para fixar a películamatriz que contém a substância ativa sobre a pele.
Princípios similares de projeto para sistemastransdérmicos ou emplastros contendo substâncias ativas sãotambém descritos em PCT/US96/09692 e DE 196 26 621 emrelação à preparação de emplastros contendo pergolida. Deacordo com ambos os documentos, a, penetração na pele depergolida a partir das matrizes de polímero pode seraumentada por facilitadores de penetração especiais. NaPCT/US96/09692, os copolímeros de acetato de vinil etileno(EVA) usados como transportadores de substância ativa paraa incorporação de pergolida são dissolvidos em um solventeorgânico adequado. Na DE 196 26 621, o pergolida éincorporado nos polímeros de acrilato usados comotrasnportadores de substância ativa, por dispersão dasubstância ativa em uma solução de polímeros em solventesorgânicos. As películas são então produzidas em cada casopor formação de camadas e remoção do solvente orgânico damistura correspondente de polímero/substânciaativa/facilitador de penetração.De acordo com PCT/US96/09692, para o tratamento deDoença de Parkinson, deve-se alcançar níveis de pergolidano plasma de ordem de 0,1-1 ng/ml, correspondendo a umataxa de liberação de pelo menos 100 μ9/1ι, preferivelmente150μg μ5/h.
No desenvolvimento de sistemas transdérmicos,polímeros baseados em ésteres de ácido acrílico e ésteresde ácido metacrílico são de especial interesse em relação asuas relativamente boas absorvência e capacidade deliberação com respeito a um grande número de substânciasativas. A fim de evitar o uso de solventes quando daprodução de sistemas de matriz com base empoli(meta)acrilato, DE 4310012 descreve um sistematerapêutico dérmico, no qual uma ou mais camadas feitas demisturas de poli(meta)acrilatos são construídas eproduzidas da fusão e o primeiro componente da misturaconsiste em polímeros de (meta)acrílicos, os quais contêmgrupos funcionais, o segundo componente da mistura regulasas propriedades de fluxo e apenas contém quantidadesinsignificantes de grupos funcionais. Os sistemas feitos depoli(meta)acrilatos com grupos funcionais devem facilitaruma liberação controlada de substância(s) ativa(s) para ouatravés da pele e um método simples de produção.
Entretanto, a experiência mostra que, com tais sistemas, asvantagens em relação à produção quando comparadas commétodos baseados em solventes são contrabalançadas por umnúmero de desvantagens causadas pelo seguinte:
1. Carga térmica mais prolongada de todos componentes doTTS durante (1) preparação do material fundidopolimérico, (2) incorporação homogênea de substância(s)ativa(s) e/ou (3) revestimento da massa quente contendoa(s) substância(s) ativa(s) nos materiaistransportadores adequados com risco crescente de reaçõesde decomposição ou de desintegração no materialpolimérico fundido e/ou durante estocagem das películaspoliméricas contendo a(s) substância(s) ativa(s).
2. Dificuldades na otimização do balanço de co-adesão dacamada contendo poli(meta)acrilato, devido ao fato deuma ligação cruzada do copolímero de acrilato por meiode ligações covalentes durante a produção da matriz dopolímero contendo a substância ativa na fusão não serpossível, combinado com problemas, os quais podem surgirde vido a um fluxo frio da massa polimérica quandoaplicada à pele e/ou durante estocagem.
Como mostra a lista acima, vários desenhos deemplastro e materiais usados para estes são conhecidos. Noentanto até agora, em relação a várias substâncias ativasprocessadas para formar sistemas terapêuticostransdérmicos, há uma grande necessidade de fornecer TTSs,que facilitem a liberação terapêutica de substâncias ativassem envolver uma construção dispendiosa, e que produza umarelação ótima no aspecto geral de suas partes componentes.Isto também se aplica à substância ativa pergolida se foradministrada de forma transcutânea.
0 pergolida é usado terapeuticamente sozinho ou emcombinação com outras substâncias ativas para o tratamentode Doença de Parkinson. A administração transcutânea depergolida por meio de um TTS é desejável desde que,evitando-se o trato gastrointestinal e a primeira passagematravés do fígado, sejam evitados picos de concentração depergolida no sangue, que podem levar à ocorrência deefeitos indesejáveis, tais como alucinações, tonteiras,náusea e vômitos. Evitando-se a primeira passagem pelometabolismo hepático, a biodisponibilidade do pergolidapode ser aumentada comparada com a administração oral, e adose total, necessária para alcançar o efeito terapêuticodesejado, pode ser reduzida.
O objetivo da presente invenção é desta forma evitaras desvantagens acima do TTSs com pergolida e de fornecerum TTS compatível com a pele, de estrutura simples, queseja estável fisicamente e quimicamente durante um períodode estocagem mais longo, para a administração transcutâneade pergolida e que,
a) com uma baixa carga de substância ativa por unidade deárea, haja a liberação de tanta substância ativaquanto possível para e através da pele,
b) quando a administração estiver completa, que hajatanto quanto possível a liberação para a pele de todaa substância ativa contida, e
c) seja livre de solvente.
Para alcançar este objetivo, um TTS e um método parasua produção sem uso de solventes são fornecidos, suacomposição especial satisfaz de forma surpreendente oscritérios acima. Isto inclui uma massa de matriz contendopergolida e tomando a forma de uma camada, a massa dematriz contendo um copolímero de (meta)acrilato contendogrupos amônio ou uma mistura de um copolímero de(meta)acrilato contendo grupos amino e um polímero de(meta)acrilato contendo grupos carboxil, 10 a 50% em pesode propileno glicol e até 5,0% em peso de pergolida ou umsal farmaceuticamente aceitável deste (calculado como umabase) e isto é circundado, separado de sua área deliberação no ponto de aplicação, por um emplastro maior, oqual é livre de substância ativa, para fixação à pele.
No sentido da invenção, os termos a seguir e/oupalavras possuem os seguintes significados:
a) "livre de solvente": para produção de matrizes depolímero, nenhum solvente é usado, o qual é amplamenteremovido novamente durante o processo de produção, comoocorre no chamado método baseado em solvente.
b) "vários dias": o TTS pode ser aplicado à pele paraaplicação terapêutica por um período desde 1 até 3 dias.
c) "solução sólida": a substância ativa farmaceuticamente édistribuída na matriz do emplastro de forma a estardispersa de forma molecular.
Com base na composição de acordo com a invenção e nodesenho estrutural do TTS, é surpreendente que altasproporções de propileno glicol possam ser incorporadas deforma estável na matriz de polímero sem que o propilenoglicol se perca da matriz do emplastro durante umaestocagem de longa duração.
De acordo com uma modalidade de preferência, 0,5 a 2 %em peso de pergolida ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste (calculado como uma base) estão contidos na matriz depolímero.
0 pergolida pode estar contido no TTS como uma baselivre ou na forma de um de seus sais de adição ácidafarmaceuticamente aceitáveis, tais como por exemplohidrocloreto, acetato ou mesilato de pergolida, na matrizde polímero. Preferivelmente o mesilato de pergolida estácontido na matriz de polímero.
De acordo com uma outra modalidade, a massa de matrizcontendo pergolida contém um ou mais facilitadores depenetração na pele lipof ílicos e/ou um ou mais agentesamaciantes.
Facilitadores de penetração na pele adequados são porexemplo ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada umcontendo 8 a 18 átomos de carbono, seus ésteres com ãlcooisalifáticos monoídricos ou poliídricos ou álcoois graxossaturados e/ou insaturados cada um tendo 8 a 18 átomos decarbono.
Monolaurato de propileno glicol é preferivelmentecontido como facilitador de penetração na pele na massa dematriz contendo o pergolida.
Agentes amaciantes adequados são por exemplotriésteres de ácido cítrico com alcanóis cada um tendo 1-4átomos de carbono, triésteres de glicerol com ácidos dealcano tendo 1-4 átomos de carbono, diésteres de ácidoftálico com alcanóis cada um tendo 1-4 átomos de carbono ecopolímeros de polioxietileno-polioxipropileno tendo umamassa molecular entre 5.000 e 10.000.
Os agentes amaciantes preferivelmente contidos sãoésteres tributil de ácido cítrico e/ou ésteres trietil deácido cítrico.
De acordo com uma modalidade adicional da invenção, afolha transportadora do TTS possui um revestimento metálicoa vapor ou de óxido no lado da matriz.
O TTS de acordo com a invenção pode ser produzido deacordo com o método descrito abaixo.
Uma massa de matriz revestível contendo pergolida éproduzida por extrusão por fusão, um revestimento dematerial polimérico fundido homogêneo, a uma temperatura deaté 1500C e consistindo em um copolímero de (meta)acrilatocontendo grupos amônio ou uma mistura de copolímero de(meta)acrilato contendo grupos amino e um polímero de(meta)acrilato contendo grupos carboxil,. 10 a 50% em pesode propileno glicol, até 5,0% em peso de pergolida ou umsal farmaceuticamente aceitável deste (calculado como umabase de pergolida) assim como possivelmente um ou maisfacilitadores de penetração na pele e/ou um ou mais agentesamaciantes, são aplicados de forma contínua a uma espessurade 0,02-0,4mm em um transportador, o laminado produzido deduas camadas é fornecido com uma camada de revestimento eum emplastro maior, livre de substância ativa, é aplicado aesta para fixação do TTS à pele.
A vantagem essencial do método de acordo com ainvenção comparada com o chamado "método de lotes" baseia-se no fato de que (I) a matriz de polímero contendo asubstância ativa é produzida sem o uso de solventesorgânicos, e (II) a massa de matriz contendo a substânciaativa é preparada e também processada para formar umacamada contendo a substância ativa em uma operação contínuae econômica: os tempos de processo podem ser encurtados apoucos minutos. Consequentemente, o risco de reações dedecomposição no material polimérico fundido contendo asubstância ativa pode ser excluída a este nível.
Também devido à produção contínua da massa poliméricacontendo pergolida, problemas de aumento na escala deprodução são evitados, quer dizer, quando se aumenta aquantidade da carga ou mistura para produção do materialpolimérico fundido, contendo a substância ativa, e olaminado, não é necessário mudar para uma aparelhagem delarga produção, o que usualmente envolve uma instalaçãodispendiosa que requer mais tempo, trabalho de qualificaçãoe validação assim como possivelmente uma mudança nafórmula.
A estrutura do TTS de acordo com a invenção érepresentada na Fig. 1.
Ela consiste de uma matriz de polímero (1) contendo asubstância ativa, uma folha protetora destacável (5), umafolha de revestimento interno (2) e também uma sobre fita,consistindo de uma folha transportadora (4) e uma películaadesiva (3).
A invenção é descrita com referência aos seguintesexemplos:
Exemplos 1 a 4
Um parafuso gêmeo com saliência correndo na mesmadireção e equipado com dois dispositivos de dosagem écontinuamente carregado em duas zonas operacionaissucessivas com um componente sólido ou mistura homogênea desólidos (componente A) assim como um componente líquido B(para a composição de componentes AeB, veja a tabela 1).
A mistura é retirada por fusão com um rendimento de 1 Kg/ha uma temperatura de 14 0°C, o componente A sendocontinuamente pesado do dispositivo de dosagem 1 naprimeira seção operacional e o componente ou solução Bsendo continuamente pesado do dispositivo de dosagemlíquida 2 na segunda seção operacional (taxas de dosagem,veja tabela 2). Após deixar o extrusor, o materialpolimérico fundido produzido quente contendo pergolida éaplicado diretamente em uma camada sobre uma folha depoliéster de espessura de aproximadamente ΙΟΟμπι ( = folhaprotetora (5) ) de forma que o peso da camada da massapolimérica chega a aproximadamente 50 g/m2. Apósresfriamento, o laminado de duas camadas, consistindo emfolha protetora e massa de matriz, é coberta com uma folhade poliéster de aproximadamente 20 μιτι de espessura ( =folha de revestimento interno (2)).
Os contornos das peças da matriz, de tamanho de 5cm2,são perfurados a partir da fita produzida do laminado detrês camadas, a folha de revestimento interno (2) e amatriz polimérica (1) contendo a substância ativa sendocortadas mas não a folha protetora (5) . As porçõesintermediárias resultantes são separadas. Uma folhasobreposta auto-adesiva feita de duas camadas, consistindoem uma película adesiva de contato (3) baseada em umcopolímero de acrilato de ligação cruzada e uma folhatransportadora (externa) (4) feita de poliuretano, é ligadana fita produzida de laminado tendo matrizes de TTSperfuradas ao tamanho. O laminado resultante é perfuradopara formar um emplastro de tamanho de 2 0 cm2, consistindonas partes componentes (1), (2), (3), (4), (5) de acordocom a figura 1.
Tabela 1: Fórmula de produção dos exemplos 1 a 4
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
1) Copolíraero feito de ácido metacrílico, metacrilato emetilmetilacrilato; correspondem ao componente depolímero da dispersão aquosa Eudragit 4110 D de acordocom o Código Técnico de Preparação Prática de Eudragit4110 D, 05/97, Messrs Rohm, Darmstadt, Alemanha.
2) Copollmero feito de dimetilaminoetilmetilacrilato eésteres de ácido metacrílico neutro com ácido butíricoe fórmico; correspondem à folha padrão de Eudragit100, 01/96, Messrs Rohm, Darmstadt, Alemanha.
3) Copolímero feito de ésteres de ácido acrílico emetacrílico, correspondendo ao "Copolímero de AminoMetacrilato" tipo B de acordo com USP 23/NF 18
Tabela 2: Parâmetros de produção (taxas de dosagem) para osexemplos 1 a 4
<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Medições de fluxo do Pergolida in vitro
a) Medições de fluxo através da pele de camundongo
Uma matriz de TTS com uma área perfurada de 2,5 cm2 éfixada em uma célula de difusão horizontal no lado dacamada áspera da pele do estômago e costas de camundongosem pelos. Imediatamente após, a câmara de recepção dacélula é preenchida, livre de bolhas de ar, com soluçãotampão de fosfato, pH 6,2 (Ph.Eur., pH 6,4 R; ajustado comácido fosfõrico para pH 6,2), o qual foi previamente levadoà temperatura de 32 °C, e o meio de liberação tem atemperatura regulada em 32 + 0,5°C.
Quando tomamos as amostras (após 3; 6; 24; 30; 48; 54e 72 horas), o meio de liberação é substituído por um meiofresco, com temperatura regulada em 32 ± 0,5°C.
A quantidade de mesilato de pergolida no meio deliberação ou meio receptor é determinada por meio decromatografia líquida de alta pressão sob as condiçõesespecificadas abaixo. Fase estacionária: Supelcosil LC-8-DB, 75 mm χ 4,6 mm, 3 μπί; 45°C; temperatura da coluna:40°C; eluente: 550 partes em volume de água, 4 50 partes emvolume de metanol e 1,7 partes em volume de dibutil amina,ajustada a pH 3,0 com ácido fosfórico; detecção:fluorescência, comprimento de onda de excitação = 28 0 nm,comprimento de onda de emissão = 346nm; taxa de fluxo: 1,5ml/min.; volume de injeção: 25μ1.
b) Medições de Fluxo através de Pele Humana
Uma amostra de pele estocada por um máximo de 8semanas a -180C da área abdominal de uma mulher foi usada.As peças de pele usadas para as medições de fluxo forampreparadas por separação da derme por meio de separação acalor (Klingman e Chistopher, 88, Arch. Dermatol. 702(1963)) em água aquecida a 60°C, as membranas de epidermeobtidas foram estocadas em filtro de papel a -180C por ummáximo de 1 semana e derretidas por toda a noite antes deefetuar as medições.
A matriz de TTS foi fixada em uma célula Franzmodificada com uma área de liberação ou difusão de 1 cm2 nolado áspero da camada da preparação de pele removida.Imediatamente após, a câmara receptora da célula(2,3 cm3 devolume) foi preenchida, livre de bolhas de ar, com soluçãotampão de fosfato, pH 6,2 (Ph.Eur., pH 6,4 R; ajustado comácido fosfórico para pH 6,2) e o meio de liberação tem atemperatura regulada em 37 ± 0,5°C ( de acordo com umatemperatura de superfície de pele na célula de difusãousada de 32°C).
Em certas horas amostras foram tomadas (após 3; 6; 24;36 e 48 horas), o meio de liberação é substituído por ummeio fresco, com temperatura regulada.
A quantidade de mesilato de pergolida no meio deliberação ou meio receptor é determinada por meio decromatografia líquida de alta pressão sob as condiçõesespecificadas abaixo. Fase estacionária: Supelcosil LC-8-DB, 15 0 mm χ 4,3 mm, 3 μπί; 45 °C; temperatura da coluna:40°C; eluente: 55 partes em volume de água, 4 5 partes emvolume de metanol e 1,7 partes em volume de dibutil amina,ajustada a pH 3,0 com ácido fosfórico; detecção de UV a 280nm; taxa de fluxo: 1,0 ml/min.; volume de injeção: 20μ1.
Os resultados das investigações com relação àsamostras de teste de acordo com os Exemplos 1 a 3 estãoresumidos na Tabela 3. A Tabela 4 contém um resumo dastaxas de fluxo dos sistemas de matriz de polímero ousoluções de matriz de polímero conhecidas da técnicaanterior de acordo com PCT/US96/09692, que tem umapercentagem em massa de pergolida de 5-10% em peso e 2 e 5%em peso respectivamente.
Uma comparação das taxas de fluxo mostra que o TTS deacordo com a invenção libera pergolida em altas taxas deforma surpreendente através da pele, a despeito de ter umapercentagem em massa de menos que 1% em peso e assim umacarga claramente reduzida com a substância ativa quandocomparada com os exemplos comparativos. Portanto, a matrizde acordo com o Exemplo 2 contida no TTS de acordo com ainvenção, que contém, uma percentagem da substância ativade apenas 0,87% em peso, com 2,4 pg/cm2/h possui, assimmesmo, uma taxa mais alta de fluxo através da pele humanado que todas as formulações de matriz da PCT/US96/09692, aqual contém uma percentagem de pergolida de até 10% em pesoassim como altas percentagens de facilitadores depenetração na pele. Este resultado é o mais surpreendentedevido às medições de fluxo terem sido realizadas com ummeio receptor aquecido a 32°C, quer dizer, a umatemperatura 3°C mais baixa que na PCT/US96/09692, assim sobcondições, que são claramente menos favoráveis com relaçãoà penetração das substâncias ativas.
Além disso, observa-se que a quantidade de pergolidacontida no TTS de acordo com a invenção pode ser liberadapraticamente de forma quantitativa através da pele peloperíodo experimental de 2 dias. Isto é particularmentevantajoso devido ao fato de, após a administração estarcompleta, quantidades residuais da substância ativaaltamente eficazes e dispendiosas remanescentes no TTSpoderem assim ser evitadas.
Tabela 3: Taxas de Fluxo de Pergolida através dasPreparações de Pele Extraídas (Exemplos 1-3)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
*)= fluxo cumulativo em % em peso relativo à quantidadeespecificada atual de substância ativa na matriz.Tabela 4: Taxas de Fluxo de Pergolida através dePreparações de Pele Extraídas (PCT/US96/096692)
<table>table see original document page 22</column></row><table>
*)= Testes com pele humana extraída; 35°C.