KR20050019084A

KR20050019084A - 펜타닐을 함유하는 패치

Info

Publication number: KR20050019084A
Application number: KR10-2004-7019055A
Authority: KR
Inventors: 군터 코르데스; 울리케 볼르메르
Original assignee: 랍테크 게젤샤프트 퓌르 테히놀로기슈 포르슝 운트 엔트빅클룽 엠베하
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-20
Publication date: 2005-02-28

Abstract

본 발명은 덮개 층 및 활성 성분으로 펜타닐을 함유하는 접착성 매트릭스를 포함하는 경피 치료 장치에 관한다.

Description

펜타닐을 함유하는 패치{PATCH CONTAINING FENTANYL}

본 발명은 덮개 층; 활성 성분으로 펜타닐을 함유하는 접착성 매트릭스; 제거가능 보호 층을 보유하는 경피 치료 장치에 관한다.

펜타닐은 경피 패치용으로 1984년에 이미 특허되었다(US 4,588,580). 이는 심각한 및/또는 만성 통증 상태, 특히 수술이후 통증 및 암과 연관된 통증의 치료에 극히 유효한 것으로 입증되었다. 펜타닐의 부작용은 아편류 물질에서 전형적으로 관찰되는 부작용, 예를 들면 메스꺼움, 순환기 장애, 변비 또는 소양증, 치명적인 호흡 억제이다. 이는 상기 물질이 신체에 천천히 지속적으로 제공되어야 한다는 의미한다. <10%의 불량한 생체이용효율로 인하여, 경구 서방 약형(서방 정제)은 사용될 수 없다. 경피 투여되는 경우에 간에서 일차-통과 효과(first-pass effect)가 예방되고 피부를 통한 물질의 흡수가 우수하기 때문에, 적절한 경피 제제가 성공적으로 개발된다면 이런 방식으로 장기간 지속되고 균일한 혈액 수준을 달성할 수 있다. 이런 이유로, 경피 패치로부터 펜타닐의 투여는 심각한 통증 상태의 치료에서 시장 점유율을 점진적으로 확대하고 있다.

Durogesic^TM과 같은 경피 장치에서, 제제로부터 방출된 펜타닐은 피부 장벽을 침투하고 관류된 피하 조직을 통하여 전신 순환계로 진입하며, 이후 뇌내 아편제 수용체에서 반응에 의해 진통 효과를 발휘한다. 하지만, 이런 아편 유사체는 높은 지질친화성 특성으로 인하여 지방 조직에 농축되고, 이후 상기 지방 조직으로부터 순환계로 방출될 수 있다; 이는 피부 저장소라고 한다.

피부를 통한 약물의 침투는 상기 약물의 물리화학적 특성에 거의 좌우된다. 특히, 옥탄올/물 분배 계수 및 분자 크기가 일정한 역할을 수행한다(R. O. Potts and R. H. Guy in: R. Gurny and A. Teubner: Dermal and Transdermal Drug Delivery, Wiss. Verlagsges., Stuttgart(1993)). 환자가 가능한 작고 눈에 띄지 않는 크기의 유효한 패치를 선호하고, 이런 경우에 침투 속도를 증가시켜야 하기 때문에, "미세주사", 미세손상 또는 외부 에너지 공급원의 이용(예, 이온도입치료 등)으로 피부를 늘리길 원하지 않는다면 2가지 가능성만 존재한다:

1. 침투 촉진제의 첨가 또는 전압의 이용으로 확산을 조장한다(이온도입치료).

2. 염기에서 약물 농도를 용해도 한계 이상으로 증대한다(과포화).

침투 촉진제로 사용되는 물질에는 알코올, 지방산, 지방 알코올, 1가와 다가 알코올, 라우로카프람, 계면활성제 등이 포함된다. 하지만, 이들 물질의 대부분은 피부의 장벽 기능을 간섭하는 작용을 하고, 다라서 피부를 다소간 자극한다. 그럼에도 불구하고, 다양한 장치가 특허 문헌(cf. wo 89/10,108, WO 99/56,782, WO 99/32,153, etc.)에 기술되었다.

활성 물질이 과포화된 형태로 존재하는 장치는 더욱 효과적으로 관용된다. 일반적으로, 피부를 통한 물질의 최대 유동은 피부 침투 장벽을 구성하는 각질층에서 용해도에 의해 제한된다. 이런 포화 농도는 운반제, 예를 들면 경피 장치의 매트릭스에서 활성 물질이 상기 운반제에서 용해도에 상응하는 농도로 존재하는 경우에 확립된다. 이런 최대 열역학적 활성을 더욱 증가시키는 한가지 방법은 운반제에서 용해도를 초과하는 농도로 약물을 통합하는 것이다. 이는 예로써 펜타닐을 아크릴레이트 공중합체에 통합함으로써 가능하다(WO 20024386). 하지만, 과포화는 충분히 높지만 반드시 안정되도록 민감하게 확립해야 하는데, 그 이유는 공지된 바와 같이 과포화 장치가 준안정하고 저장이후 재결정화에 의해 포화 상태로 전환되기 때문이다. 이는 결정화로 인하여 이들 장치가 이런 불충분한 측면 및 접착성의 부재에 기인한 제품 불만을 유발하는 단점이 있다. 경피 장치와 피부의 느슨한 접촉 역시 혈류의 표적 부위로 펜타닐을 효과적으로 세분하는데 필요하다.

상기한 바와 같이, 펜타닐은 물리화학적 특성으로 인하여 피부 장벽을 매우 효과적으로 침투하고 용이하게 이동하며 중합체로 축적되는 극소수 약물중 한가지이다. 펜타닐의 치료 범위가 한정되고 다른 아편제에서처럼 중독의 위험이 있기 때문에, 경피 펜타닐 패치 개발의 다른 목적은 수일동안 치료 혈액 수준을 유지할 수 있을 만큼 충분히 많은 물질을 통합하는 것이다.

도 1: 혈중 펜타닐 수준.

본 발명의 목적은 상기한 유형의 개선된 경피 치료 장치를 제시하는 것이다.

본 발명에 따라, 상기 목적은 침투 촉진제를 함유하지 않는 아크릴레이트 공중합체 접착성 매트릭스를 이용하여 달성할 수 있는데, 상기 접착성 매트릭스는 아래의 집단에서 선택된다:

(a) 염기성 아크릴레이트 공중합체, 특히 하이드록시에틸 아크릴레이트 단위 및 가교결합제로써 유기티타늄 화합물을 포함하는 아크릴레이트 공중합체;

(b) 비닐 아세테이트 단위를 포함하고 가교결합제가 존재하지 않는 염기성 아크릴레이트 공중합체, 특히 하이드록시에틸 아크릴레이트 단위와 비닐 아세테이트 단위를 포함하는 아크릴레이트 공중합체.

매우 특이적인 방식으로 가교결합된 아크릴레이트 공중합체에 염기로써 펜타닐의 통합은 침투 촉진제를 첨가할 필요없이 효과적인 산물이 수득될 수 있을 만큼 안정적이고, 이와 동시에 수일 내지 최대 반주(half a week)간 진피 조직과 외피 장벽간 밀접한 접촉 동안 통증이나 피부 자극없이 언제든지 제거될 수 있는 성질로 피부에 최적 접착을 유도하는 포화를 달성한다.

National Starch & Chemical, B.V., Zutphen, Netherlands에 의해 생산된 여러 아크릴레이트 공중합체(상표: Durotak)가 분석되었다. 소량의 아크릴산을 포함하는 공중합체(Durotak 387-4350) 및 산이나 염기를 포함하지 않지만 아크릴 옥틸아마이드를 포함하는 공중합체(Durotak 87-9301 elite)는 너무 활발하게 반응하여 단기간에 펜타닐의 현저한 분해를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 기능기 없는 접착제(Durotak 87-4098)는 충분히 안정한 것으로 밝혀졌지만, 적은 비율의 하이드록시에틸 아크릴레이트를 포함하는 접착제(Durotak 387-4350)가 동일한 농도에서 열역학적 활성의 측면에서 훨씬 우수하였는데, 이는 Franz 세포에 위치된 절개된 사람 피부에서 훨씬 우월한 시험관내 침투 속도로 입증되었다.

하지만, 펜타닐의 존재하에 하이드록시에틸 아크릴레이트를 포함하는 접착제(Durotak 387-2510)의 사용은 상기 중합체의 연화(softening)를 유발하고, 이는 과도한 접착 강도 및 접착성 매트릭스의 "저온 유동"을 초래할 수 있다. 이들 둘 모두 바람직하지 않고 패치를 부적절하게 만든다.

이런 매우 특이적인 아크릴레이트 공중합체에서 접착 강도의 여러 용매-기초한 조정이 시도되었다. 이들 공중합체는 상표 Durotak으로 National Starch & Chemical, B.V., Zutphen, Netherlands에 의해 생산되었다. 이들 제제 조성물은 아래의 표에서 재현된다:

파라미터	비교실시예 1	비교실시예 2	비교실시예 3	본 발명에따른 실시예 1
Durotak 387-2510	X	X	X	X
가교결합제	-	0.5%알루미늄아세틸아세토네이트	5%폴리부틸티타네이트	0.5%폴리부틸티타네이트
시험관내에서접착 강도[N/25 ㎜]	9.1	6.8	0.6	3.0
생체내에서 접착 성질	각질층의 벗겨짐을 비롯한 고통스런제거	패치가 떨어질 때 피부에 찌꺼기 발생	너무 약하게 접착	우수한 접착성질

보이는 바와 같이, 착용성(wearing property)은 염기성 Durotak를 가교결합시켜 달성한다. National Starch & Chemical, B.V., Zutphen, Netherlands에 의해 생산된 이들 접착제(Durotak 387-2510, 387-2516)의 결합과 접착 성질에 영향을 주는 많은 다른 수단, 예를 들면 티타늄 가교결합제, 다른 장치에서 매우 효과적으로 사용되고 있는 Aerosil이나 활석과 같은 고체의 첨가(JP 2000-04447), 또는 실리콘, 수지 또는 폴리이소부틸렌(WO 99/02141, WO 93/00058)과 같은 다른 중합체의 첨가가 이용될 수 있지만, 놀랍게도 상기한 접착성 Durotak 387-2510이 단독으로 사용될 때 폴리부틸 티타네이트의 사용은 최고의 결과를 산출한다. 가교결합에 의해 적절히 조정된 아크릴레이트 공중합체 공동에 활성 물질의 특이적인 통합이 분명하게 진행되고, 결합이나 비가역적 포함이 발생하지 않는다. 이는 폴리부틸 티타네이트가 펜타닐을 함유하는 제제에 첨가될 때 상기 표에서 기재된 바와 같이 대략 3 N/25 ㎜의 시험관내 접착 강도가 유도되는 반면, 위약, 다시 말하면 펜타닐을 함유하지 않은 제제는 2 인자 높은 접착 강도(6 N/25 ㎜)를 갖는다는 사실에 의해 더욱 뒷받침된다.

티타늄 가교결합제의 통합은 특정한 전문적인 기술을 요한다. 폴리부틸 티타네이트의 공급원에 따라, 상기 가교결합제는 제제에서 상이하게 사용되어야 한다. 가령, Aldrich(Germany)에 의해 생산된 가교결합제는 소량의 에탄올에 용해된 이후, 활성 물질을 함유하는 접착성 화합물에 한 번에 첨가될 수 있다. Synetix(Vertec^TM, UK)에 의해 생산된 가교결합제에 동일한 과정을 적용하면, 수주후에 갈색 입자가 박막으로 형성된다. 이런 이유로, 상기 가교결합체는 헵탄에 사전 용해시키고, 이후 에탄올을 상기 혼합물에 첨가하여(혼합 비율 60:40) 가교결합제의 3% 용액을 수득한다. 상기 용액은 활발하게 교반하면서, 활성 물질을 함유하는 접착성 화합물에 천천히 첨가한다. 이후, 저장이후에도 완전한 매트릭스가 수득된다.

전문가는 펜타닐의 가중된 분해가 발생하지 않고, 특히 불순물 D(European Pharmacopoeia)가 형성되지 않도록 가교결합제의 조심스런 첨가를 담보하기 위한 예비 검사를 실시하는 것이 바람직하다. 이런 불순물은 펜타닐에 기초하여 대략 1% 함량으로 40℃/75% 상대 습도에서 단지 1개월의 스트레스 저장 조건하에 형성된다. 가교결합제가 활성 물질의 부재하에 접착성 화합물에서 먼저 균일화되고, 이후 용해된 활성 물질이 첨가되면, 오염물질 D가 없는 박막이 수득된다.

사용된 염기성 접착제에 대한 펜타닐의 연화 효과를 감소시킬 수 있는 다른 방법은 아크릴레이트 공중합체에서 비닐 아세테이트의 포함으로 특성화되는 "경질"접착제의 혼합재료에 의한 조정이다. 이는 기능기가 없는 접착제, 예를 들면 Durtak 87-4098을 혼합하여 성공적으로 달성하였다. Durtak 87-2979 또는 387-2287과 같은 Durtak 유형, 또는 이들의 후계 유형이 사용되면, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 대 비닐 아세테이트의 비율은 1:0.4 내지 1:5 보다는 1:5.2 또는 1:6이고, 따라서 이들은 하이드록시에틸 아크릴레이트 대 비닐 아세테이트의 비율이 1:0.4 내지 1:5인 본 발명에 따른 접착성 혼합물의 높은 열역학적 활성 및 이와 연관된 높은 시험관내 방출과 시험관내 피부 투과의 긍정적인 특성을 더 이상 보유하지 못한다. 아래의 표는 검사 제제로 수득된 수치의 개관을 제공한다.

접착제 전체 함량의 1/10의 혼합재료는 시험관내 접착 성질을 분명하게 감소시키는데, 이는 생체내 착용성에서 의해 더욱 뒷받침된다. 시험관내 방출에 대한 10% 첨가의 효과는 100% Durotak 387-2510으로부터 방출에 여전히 필적한다; 하지만, Durotak 87-4098의 혼합 함량이 30%로 증가하면, 방출 속도가 감소한다. 놀랍게도, 10% Durotak 87-4098의 혼합재료는 방출의 변화없이 최적 접착 성질을 결과하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 제제에서, 실제 적용 및 위약은 동일한 시험관내 접착 강도를 보인다.

매트릭스의 담체 역시 착용성에서 중요한 역할을 한다. 시간당 100 ㎍ 펜타닐의 전달 속도를 갖는 가장 강한 용량에서 경피 장치는 40 ㎠에 육박하기 때문에, 일정한 수준의 유연성은 편안한 착용의 측면에서 유리하다.

다양한 투명 필름 재료가 검사되었는데, 여기에는 재료의 화학적 성질의 측면에서 PET(폴리에스테르), BOPP(이축 연신 폴리프로필렌), PE(폴리에틸렌, 폴리올레핀), PU(폴리우레탄), PS(폴리스티렌 공중합체) 등이 포함된다. 다른 중요한 고려 사항은 펜타닐이 이들 재료와 비교하여 이동 작용을 나타내는 범위이었다. PU는 접착성 매트릭스와 결합하지 않아 부적합한 것으로 밝혀졌다. PE는 매우 유쾌한 착용성을 보이긴 했지만, 활성 물질의 대략 8-10%가 40℃/75% 상대 습도에서 1개월 이내에 담체 필름에 이동하고 경피 흡수가 더 이상 불가능하였다. 펜타닐은 매우 고가의 원료이기 때문에, 생산동안 좀더 많은 펜타닐을 추가함으로써 이런 문제를 해결할 수는 없다. 이런 접근방식은 필름으로 이동하는 펜타닐의 양이 시간이 흐름에 따라 변하기 때문에 더욱 부적합하다. PET(폴리에스테르)에서는 이동이 전현 관찰되지 않았고, BOPP 역시 좀더 높은 유연성으로 인하여 선호되었다.

전문가에게 친숙한 실리콘처리 폴리에스테르 필름, 예를 들면, 실리콘처리 용이한 Hostaphan RN 100(Mitsubishi, Germany)은 보호 필름으로 사용된다. 보호 필름은 30 ㎠ 이상의 대형 장치도 환자에 의해 용이하게 조작될 수 있도록 너무 얇지 않아야 한다(적어도 36 ㎛, 바람직하게는 100 ㎛ 층 두께).

적절하게는, 피부 치료 장치는 활성 물질에 불투성인 덮개 층, 활성 물질을 함유하고 덮개 층에 접착하는 접착 층, 제거가능 보호 층으로 구성된다.

이런 단순한 형태의 TDS는 비점이 낮은 용매에 녹인 접착제 또는 접착성 혼합물의 용액을 활성 물질과 혼합하고, 상기 혼합물을 제거가능 보호 층에 균일하게 도포하며, 가열에 의해 용매를 정량적으로 제거하고, 생성 산물을 담체로 보호함으로써 당업자에게 널리 공지된 방식으로 생산할 수 있다. 활성 물질을 함유하는 접착 층은 20 내지 500 ㎛ 두께를 갖는다.

아래의 실시예는 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.

본 발명에 따른 실시예 1:

헵탄:에틸 알코올 60:40의 3% 용액에 녹인 0.056g 폴리부틸 티타네이트는 활발하게 교반하면서 아크릴레이트 접착제(Durotak 387-2510, National Starch & Chemical B.V., Zutphen, Netherlands)의 42%(w/w) 용액 23.44g에 첨가하고, 생성 혼합물은 균일화시킨다. 11.4g 에탄올에 용해된 1.1g 펜타닐을 첨가한다. 활성 물질을 함유하는 접착성 화합물은 1시간동안 교반하여 균일화시키고, 이후 실리콘처리된 100㎛-두께 폴리에스테르 필름(FL 2000, 100 μ, 1-S, Loparex B.V., Apeldoorn, Netherlands)에 닥터 블레이드(doctor blade)로 310 ㎛의 습성 코팅 두께(wet coating thickness)로 전개시킨다. 건조(70℃에서 10분, 100℃에서 5분)이후, 투명하고 균일한 박판은 폴리에스테르 필름(Hostaphan RN 15, Mitsubishi, Frankfurt, Germany)으로 보강한다. 10 ㎠의 면적을 보유하는 패치는 5.5 ㎎ 펜타닐을 함유하고 55.0 g/㎡의 매트릭스 중량을 보유한다.

본 발명에 따른 실시예 2:

3.7g 에탄올에 녹인 0.33g 펜타닐 용액은 아크릴레이트 접착제 Durotak 387-2510의 42%(w/w) 용액 6.29g 및 아크릴레이트 접착제 Durotak 87-4089의 38.3%(w/w) 용액 0.86g의 혼합물에 첨가한다. 상기 용액은 1시간동안 교반하여 균일화시키고, 이후 실리콘처리된 100㎛-두께 폴리에스테르 필름(FL 2000, 100 μ, 1-S, Loparex B.V., Apeldoorn, Netherlands)에 닥터 블레이드(doctor blade)로 400 ㎛의 습성 코팅 두께(wet coating thickness)로 전개시킨다. 건조(70℃에서 15분)이후, 약간 흐린 박판은 BOPP 필름(Trespaphan NAA, 40 ㎛, Trespaphan, Frankfurt, Germany)으로 보강한다. 10 ㎠의 면적을 보유하는 패치는 5.5 ㎎ 펜타닐을 함유하고 55.0 g/㎡의 매트릭스 중량을 보유한다.

본 발명에 따른 실시예 3:

3.7g 에탄올에 녹인 0.33g 펜타닐 용액은 아크릴레이트 접착제 Durotak 387-2510의 42%(w/w) 용액 4.71g 및 아크릴레이트 접착제 Durotak 87-4089의 38.3%(w/w) 용액 2.58g의 혼합물에 첨가한다. 상기 용액은 1시간동안 교반하여 균일화시키고, 이후 실리콘처리된 100㎛-두께 폴리에스테르 필름(FL 2000, 100 μ, 1-S, Loparex B.V., Apeldoorn, Netherlands)에 닥터 블레이드(doctor blade)로 400 ㎛의 습성 코팅 두께(wet coating thickness)로 전개시킨다. 건조(70℃에서 15분)이후, 약간 흐린 박판은 BOPP 필름(Trespaphan NAA, 40 ㎛, Trespaphan, Frankfurt, Germany)으로 보강한다. 10 ㎠의 면적을 보유하는 패치는 5.5 ㎎ 펜타닐을 함유하고 55.0 g/㎡의 매트릭스 중량을 보유한다.

본 발명에 따른 실시예 3:

본 발명에 따른 실시예 4:

3.7g 에탄올에 녹인 0.33g 펜타닐 용액은 아크릴레이트 접착제 Durotak 387-2510의 42%(w/w) 용액 3.54g 및 아크릴레이트 접착제 Durotak 87-4089의 38.3%(w/w) 용액 3.87g의 혼합물에 첨가한다. 상기 용액은 1시간동안 교반하여 균일화시키고, 이후 실리콘처리된 100㎛-두께 폴리에스테르 필름(FL 2000, 100 μ, 1-S, Loparex B.V., Apeldoorn, Netherlands)에 닥터 블레이드(doctor blade)로 400 ㎛의 습성 코팅 두께(wet coating thickness)로 전개시킨다. 건조(70℃에서 15분)이후, 약간 흐린 박판은 BOPP 필름(Trespaphan NAA, 40 ㎛, Trespaphan, Frankfurt, Germany)으로 보강한다. 10 ㎠의 면적을 보유하는 패치는 5.5 ㎎ 펜타닐을 함유하고 55.0 g/㎡의 매트릭스 중량을 보유한다.

아래의 구체예는 6명의 건강한 개체에 대한 크로스오버 생체이용효율 연구에서, 각각 3일동안 착용된 본 발명에 따라 생산된 패치와 원조 제품 Durogesic이 생물학적으로 동등하다는 것을 입증한다.

제제는 폴리에스테르 필름(Hostaphan RN 15, Mitsubishi, Frankfurt, Germany) 대신에 BOPP 필름(Trespaphan NAA, 40 ㎛, Trespaphan, Frankfurt, Germany)으로 보강된 점을 제외하고 실시예 1과 동일하였다. 각 10 ㎠ 패치는 5.5 ㎎ 펜타닐을 함유하고 55.0 g/㎡의 매트릭스 중량을 보유하였다. 비교 패치는 Durogesic^TM 25 ㎍ 막 패치이었다. 약동학적 결과는 아래의 표에 기재한다:

명칭	본 발명에 따른 실시예 1펜타닐 TDS 25	Durogesic^TM25 ㎍ 막 패치
AUC (0-72 h)	26.723 pg/㎖*h	24.911 pg/㎖*h
C max	496 pg/㎖	499 pg/㎖
T max	33 h(9 h)	42 h
C 피크	24-42 h	30-71.8 h
흡수	다소 빠름	-
전달 속도	동일	-
BA (AUC)	107.2% (89-129.3%)	다소 낮음
BA (C max)	99.5% (80.1-123.5%)	동일
ANOVA CV (AUC) n = 6	15.2%	-
ANOVA CV (C max) n = 6	17.7%	-

피부 관용 및 부작용은 양 산물에서 유사하였다.

도 1의 도표는 양 산물의 혈액 수준을 도시한다.

상기한 실시예에 명시된 건조 조건은 실험실 규모에서 패치를 생산하는데 이용되는 조건이다. 대규모 생산에 이용되는 조건은 이들 실험실 조건과 상이할 수 있다. 가령, 실험실-규모 작업에서, 산물은 40℃, 60℃, 90℃, 120℃ 온도의 4가지 건조 구역을 보유하는 터널 건조기를 통하여 2 m/minute의 속도로 전달된다. 대량 생산 규모에서 생산은 상이한 조건을 수반하는데, 이들 조건은 수직 확장 검사(scale-up test)에서 결정된다.

Claims

덮개 층; 활성 성분으로 펜타닐을 함유하는 접착성 매트릭스; 제거가능 보호 층을 보유하는 경피 치료 장치에 있어서, 침투 촉진제를 함유하지 않고 아래의 집단에서 선택되는 아크릴레이트 공중합체 접착성 매트릭스를 특징으로 경피 치료 장치:

(a) 염기성 아크릴레이트 공중합체, 특히 하이드록시에틸 아크릴레이트 단위 및 가교결합제로써 유기티타늄 화합물을 포함하는 아크릴레이트 공중합체;

(b) 비닐 아세테이트 단위를 포함하고 가교결합제가 존재하지 않는 염기성 아크릴레이트 공중합체, 특히 하이드록시에틸 아크릴레이트 단위와 비닐 아세테이트 단위를 포함하는 아크릴레이트 공중합체.
제 1 항에 있어서, 활성 물질을 함유하는 접착성 매트릭스의 중량에 기초하여 0.1 내지 30 wt.%, 특히 5 내지 18 wt.%의 펜타닐 농도를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 물질을 함유하는 접착성 매트릭스의 중량에 기초하여 0.25 wt.% 미만의 펜타닐 용매, 특히 에틸 알코올의 잔류 함량을 특징으로 하는 경피 치료 장치.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서,

(a) 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로부터 한정적으로 기원하는 단위를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는

(b) 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 비닐 아세테이트로부터 한정적으로 기원하는 단위를 포함하는 아크릴레이트 공중합체를 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 접착성 매트릭스로써, 70℃ 이상의 온도에서 건조에 의해 생산되는 아크릴레이트 공중합체를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 (a)에 따른 접착성 매트릭스로써, 아크릴레이트 공중합체의 하이드록실기의 가교결합 및 활성 물질의 후속 첨가에 의해 생산되는 아크릴레이트 공중합체를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, 몰수에 기초하거나 중량에 기초하여 1:0.3 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.4 내지 1:5, 좀더 바람직하게는 1:0.6 내지 1:5, 가장 바람직하게는 1:2.2 내지 1:5의 2-하이드록시에틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 비닐 아세테이트로부터 생산되는 제 1 항 (b)에 따른 접착성 매트릭스를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 7 항에 있어서, 몰수에 기초하거나 중량에 기초하여 1:1.5 내지 1:3.0, 특히 1:2.2의 2-하이드록시에틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 비닐 아세테이트로부터 생산되는 제 1 항 (b)에 따른 접착성 매트릭스를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 (a)에 따른 접착성 매트릭스로써, 가교결합제로 폴리부틸 티타네이를 함유하는 아크릴레이트 공중합체를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 10 항에 있어서, 몰수에 기초하여 산정된 0.1 내지 1%, 바람직하게는 0.4 내지 0.6%의 폴리부틸 티타네이트 농도를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 500 ㎛의 접착성 매트릭스 층 두께를 특징으로 하는 경피 치료 장치.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 폴리프로필렌에 기초한 덮개 층, 특히 가로와 세로로 정렬된 이축 연신 필름을 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, 폴리에스테르, 특히 폴리에스테르 직물에 기초한 덮개 층을 특징으로 하는 경피 치료 장치.
제 1 항 내지 13 항중 어느 한 항에 있어서, 덮개 층은 매트릭스 담체로써 설계되는 것을 특징으로 하는 경피 치료 장치.