KR100579721B1 - 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에 관한 것으로, 상세하게는 1) 약물 보호층, 2) 아크릴레이트계 코폴리머 및 툴로부테롤을 포함하는 약물 함유 점착층, 3) 아크릴레이트계 코폴리머를 포함하는 약물 비함유 점착층, 및 4) 박리층으로 이루어진다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하고, 피부 자극성이 현저히 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 툴로부테롤을 안전하게 체내에 전달할 수 있으며, 제조방법도 매우 간단하여 경제적으로도 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는, 24시간 약물 방출이 가능하여 소아나 노인의 천식 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 새벽 발작에 특히 유용하다.

Description

툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제{Patches comprising tulobuterol for transdermal administration}
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 의해 제조된 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제의 단면도를 나타낸 도이다.
본 발명은 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에 관한 것이다.
툴로부테롤[tulobuterol; 알파-(t-부틸아미노)메틸-3,5-디클로로벤질알콜]은 베타-아드레날린(β-adrenergic) 계통의 약물로, 교감 신경의 베타2-수용체에 대해 선택적으로 작용하여 기관지의 평활근을 이완시킨다. 따라서, 툴로부테롤은 기도협착을 앓고 있는 천식 및 호흡기 질환 환자의 호흡 곤란을 경감 및 치료하기 위하여 널리 사용되고 있다. 툴로부테롤은 일반적으로 정제, 무수 시럽 등을 사용하는 경구투여용 제제 또는 연무질을 사용하는 흡입제의 형태로 사용되고 있지만, 이러한 방법은 소아에 대한 투여의 곤란성과, 혈중 내 약물 농도의 급격한 증가로 인하여 유발되는 심계항진 및 진전(振顫)과 같은 부작용의 발현, 및 혈중 내 약물의 반감기가 짧아져서 자주 복용해야 하는 문제점을 갖고 있다. 따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 새로운 제형을 개발할 필요성이 대두되었다. 그 중에서도 피부를 통하여 약물을 전달하는 경피투여용 제제는 경구 투여와는 달리 간에서의 대사를 피할 수 있고, 활성성분을 일정속도로 지속적으로 체내에 전달할 수 있기 때문에 그 부작용을 감소시킬 수 있음과 동시에 투여 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있어 상기 단점을 보완하는 방법으로 적용할 수 있으므로, 이에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
툴로부테롤을 함유하는 경피투여제제에 관한 종래기술로, 대한민국 등록특허 제 10-5142호 및 미국특허 제 5,254,348호에는 스티렌-1,3-디엔-스티렌블록 공중합체를 사용하여 툴로부테롤을 함유하는 매트릭스형 패취제의 제조방법에 대하여 기재되어 있다. 이러한 방법의 경우, 용매를 사용하지 않아 용매로 인한 환경 및 주위 오염을 상당히 방지할 수 있는 장점이 있으나, 고온용융 코팅 방식으로 제조하기 때문에 상당량의 열을 가해주어야 하므로 제조과정이 다소 복잡하며, 고온에서 활성성분이 분해될 우려가 있다.
대한민국 등록특허 제 10-381120호에는 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미세결정형 툴로부테롤을 함유하고 합성 고무를 함유하는 감압 점착제층을 지지체 위에 적층시켜 얻어지는 경피 흡수형 툴로부테롤 제제에 대하여 기재되어 있다. 그러나, 이러한 제제는 약물 효과의 장기 지속성은 우수하나 평균 입자 크기가 2㎛ 미만이거나 20㎛ 이상인 경우 초기단계에서 약물 방출율을 상승시키는 단점이 있다. 따라서, 약물효과의 지속성간의 유의성 있는 관계를 찾을 수 없으며 입자의 크기가 정확하게 조절되지 않으면 품질의 균일성을 확보하기 어려운 문제점이 있다.
상기 특허에 사용된 폴리이소부틸렌과 같은 고무 감압 점착제는 공기 및 수분 등의 투과율이 매우 낮고, 안정성 향상을 위하여 항산화제나 안정화제를 필요에 따라 첨가해야 하므로, 이러한 물질들은 피부자극의 원인이 된다. 그래서, 점착력이 좋고, 피부자극성이 적은 실리콘계 감압 점착제를 사용하게 되었다. 그러나 실리콘계 감압 점착제는 가격이 고가인 문제점이 있다. 따라서, 항산화제나 안정화제와 같은 첨가제가 필요 없으며, 공기나 수분 등이 비교적 자유롭게 통과하기 때문에 피부자극이 일어날 확률이 적은 아크릴레이트계 감압 점착제를 이용한 연구가 많이 진행되고 있다.
대한민국 공개특허 제 10-1999-62986호에는 5 중량% 이상의 고농도로 플라스터 층내에 용해되어 있는 툴로부테롤을 함유한 경피 흡수형 제제에 대하여 기재되어 있으며, 이 때 점착제로 아크릴레이트계 점착제 또는 고무 점착제를 사용한다. 이러한 방법은 시간 경과에 따른 약물 결정의 침전에 의해 발생되는 약물 방출 특성 및 점착제 특성의 경시적인 변화가 없다. 그러나 초기단계에서 경피 흡수율의 상승으로 인한 부작용이 우려되며, 툴로부테롤이 용해된 상태로 다양한 관능기를 가지는 아크릴레이트계 고분자에 존재할 때 우수한 효과를 기대할 수 있다고 하였으나 툴로부테롤은 염기성을 나타내는 2급 아민기를 가지고 있기 때문에 카르복실 기 등의 산성기를 가지는 아크릴레이트계 고분자를 사용할 경우 아민기와 카르복실기가 상호작용을 하여 고분자 매트릭스 내에서 빠져 나오기가 힘들게 되어 피부투과도가 크게 저하된다.
대한민국 등록특허 제 10-439659호에는 매트릭스 기재로서 친수성 고분자가 그래프트된 아크릴레이트계와 히드록시기를 가진 아크릴레이트계 고분자 중합체 중 1종 또는 2종 이상으로 구성된 매트릭스를 포함하는 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제에 대하여 기재되어 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제 10-2003-65829호에는 툴로부테롤, 아크릴레이트계 점착제, 투과촉진제 및 확산증진제를 포함하는 경피흡수형 제제에 대하여 기재되어 있다. 그러나 상기 특허들은 피부투과촉진제의 사용으로 인한 피부자극이 나타날 우려가 있다.
대한민국 공개특허 제 10-2003-89908호에는 천식치료제, 주약성분의 피부 투과도를 증가시키는 양이온계 고분자, 용해 보조제 및 매트릭스 기제를 포함하는 매트릭스형 패취제에 대하여 기재되어 있다. 이러한 패취제는 피부투과도가 우수하고 약효 발현시간의 단축, 약효 작용시간의 연장 및 우수한 점착성을 나타내며, 피부자극을 경감시키는 효과는 있으나, 툴로부테롤과 같은 베타-아드레날린 계통의 약물들은 그 자체가 피부자극을 일으킬 수 있고 장시간 투여하기에는 적절치 않은 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 피부자극이 없으면서 약효를 충분히 발휘할 수 있는 패취제에 관하여 연구하던 중, 툴로부테롤에 아크릴레이트계 감압 점착제를 사용하여 제조한 약물 함유 점착층과 약물 비함유 점착층을 포함하는 패취제에서 피부투과도 가 우수하고, 피부자극이 거의 없으며, 24시간 동안 약물을 지속적으로 방출시킴을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 피부투과도가 우수하고, 피부자극이 거의 없으며, 24시간 동안 약물을 지속적으로 방출시키는 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제를 제공하고자 한다.
본 발명은 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제를 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는 1) 약물 보호층, 2) 아크릴레이트계 코폴리머 및 툴로부테롤을 포함하는 약물 함유 점착층, 3) 아크릴레이트계 코폴리머를 포함하는 약물 비함유 점착층, 및 4) 박리층으로 이루어진다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에서, 약물 보호층은 피부에 부착 또는 보관하는 동안 제제로부터 툴로부테롤이 손실되는 것을 방지하기 위하여 얇고 유연성이 있으며 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용한다. 약물보호층으로 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 처리된 폴리에스테르 등의 단층 필름, 또는 인체로부터 발산되는 수분에 의해 패취제가 탈락되는 것을 방지하기 위하여 수분흡수 능력이 있는 부직포, 면포, 직물 등과 상기 단층 필름을 적층한 다층의 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있으며, 종래의 패취제에서 이용되고 있는 약물보호용 필름 중 어느 것을 사용하여도 무방하다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에서, 약물 함유 점착층 및 약물 비함유 접착층에서 감압 점착제(pressure sensitive adhesive, PSA)로 사용되는 아크릴레이트계 코폴리머는 주모노머(primary monomers)와 코모노머(변형 모노머, modifying monomers)의 공중합체이거나, 또는 주모노머, 코모노머 및 관능기 함유 모노머(monomers with functional group)의 공중합체이다.
상기 아크릴레이트계 코폴리머를 구성하는 주모노머는, 탄소수 4~17개인 알킬 아크릴레이트(alkyl acrylate) 또는 알킬 메타크릴레이트(alkyl methacrylate) 중 선택된 1종 이상의 모노머를 포함하며, 구체적으로 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate, 2-EHA), 부틸 아크릴레이트(butyl acrylate, BA), 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate, EA) 및 이소옥틸 아크릴레이트(iso-octyl acrylate, iso-OA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 포함한다. 주모노머는 일반적으로 약 -50 ~ -70℃의 Tg 값을 가지고, 상당히 끈적거리며 부드러운 특징을 지니고 있어 점착제에 점착력(tack)과 유연성(flexibility)을 부여하는 역할을 한다.
상기 아크릴레이트계 코폴리머를 구성하는 코모노머는, 비닐 아세테이트(vinyl acetate, VAc), 메틸 아크릴레이트(methyl acrylate, MA), 메틸 메타크릴레 이트(methyl methacrylate, MMA), 에틸 메타크릴레이트(ethyl methacrylate, EMA), 아크릴로니트릴(acrylonitrile, AN) 및 t-옥틸 아크릴아미드(t-octyl acrylamide, t-OA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 포함한다. 코모노머는 높은 Tg값을 가지며 강도(hardness)를 부여하는 특징이 있어, 주모노머와 공중합되어 점착제의 응집력(cohesion)과 점착력의 균형을 조절한다.
상기 아크릴레이트계 코폴리머를 구성하는 관능기 함유 모노머는, 히드록시기, 에폭시기, 아민기, 또는 유기 실란기(organo-silane group)를 함유하는 모노머 중 선택된 1종 이상의 모노머를 포함하며, 구체적으로 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-hydroxyethyl acrylate, 2-HEA) 및 2-히드록시프로필 아크릴레이트(2-hydroxypropyl acrylate, 2-HPA)와 같은 히드록기 함유 모노머, 글리시딜 아크릴레이트(glycidyl acrylate, GA) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA)와 같은 에폭시기 함유 모노머, 아크릴아미드(acrylamide, AM)와 같은 아민기 함유 모노머, 그리고 3-메타크릴옥시프로필 트리메톡실실란(3-methacryloxylpropyl trimethoxylsilane)과 같은 유기 실란기 함유 모노머로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 포함한다. 관능기 함유 모노머는 아크릴레이트 코폴리머의 가교(crosslinking)를 형성하기 위해 사용된다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에서, 약물 함유 점착층 및 약물 비함유 접착층의 감압 점착제로 사용되는 아크릴레이트계 코폴리머는 주모노머와 코모노머의 공중합체 또는 주모노머, 코모노머 및 관능기 함유 모노머의 공 중합체이며, 각각의 모노머에 대하여, 주모노머는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 코모노머는 비닐 아세테이트, 메틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머, 및 관능기 함유 모노머는 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에서, 박리층은 패취제를 적당한 크기로 절단할 때 제품을 지지해 주는 역할을 하며 제품이 피부에 적용될 때 제거하는 것으로서, 종래의 패취제에서 이용되고 있는 알루미늄, 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌과 같은 필름, 또는 종이로 이루어진 얇은 막을 사용할 수 있고, 필요에 따라 이들 필름을 적층할 수 있다. 또한 박리층은 패취제로부터 박리층을 제거할 때 매트릭스의 잔해가 박리층에 남지 않고 쉽게 제거되는 것을 사용하는 것이 바람직하며, 경피투여 제제에 통상적으로 사용되는 어떠한 물질이나 형태의 것을 사용해도 무방하다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에서, 약물 함유 점착층이 함유하는 툴로부테롤의 함량(건조 중량)은 약물 함유 점착층 중량에 대해 3.0 ~ 12.0 중량%인 것이 바람직하다. 만일 툴로부테롤의 함량이 3.0 중량% 미만일 경우에는 충분한 유효혈중농도에 도달하기 어려우며, 반면 툴로부테롤의 함량이 약 12.0 중량%를 초과할 경우에는 유효혈중농도를 초과하여 호흡부전과 같은 부작용의 발생빈도가 증가할 수 있다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제의 제조방법은 다음과 같다.
아크릴레이트계 코폴리머에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조한다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어를 이용하여 약물보호 필름 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층을 제조한다.
한편, 아크릴레이트계 코폴리머 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 박리용 필름에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 약물 비함유 점착층을 제조한다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층과 약물 비함유 점착층을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조한다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제에서, 약물 함유 점착층의 두께는 15~30㎛ 이고, 약물 비함유 점착층의 두께는 15~60㎛ 이 바람직하며, 상기 점착층의 두께를 적절히 조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는 1일 1회 환부에 부착하는 것이 바람직하며, 1회 환부에 부착하는 면적은 2.5~20㎠ 이다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하고, 피부 자극성이 현저히 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 툴로부테롤을 안전하게 체내에 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는, 24시간 약물 방출이 가능하여 소아나 노인의 천식 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 저녁 8시부터 다음날 아침 사이인 새벽 발작에 특히 유용하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 본 발명의 경피투여용 패취제의 제조
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-4098 및 듀로택 87-2516(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-4098은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 듀로택 87-2516은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하고, 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-HEA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-4098에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다.
한편, 듀로택 87-2516 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피 복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
실시예 2
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-4098 및 듀로택 87-2510(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-4098은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 듀로택 87-2510은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하고, 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-HEA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-4098에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다.
한편, 듀로택 87-2510 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
실시예 3
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 젤바 3083(Solutia Inc.) 및 듀로택 87-2510(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 젤바 3083은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 듀로택 87-2510은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하고, 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-HEA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
젤바 3083에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층 (A)을 제조하였다.
한편, 듀로택 87-2510 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 3.2 중량%).
실시예 4
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-9301(National Starch & Chemical Ltd.) 및 젤바 7880(Solutia Inc.)을 준비하였다. 듀로택 87-9301은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA) 및 t-옥틸 아크릴아미드(t-OA)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 젤바 7880은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아크릴레이트(VAc)를 코모노머로 하고, 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-HEA) 및 글리시딜 메타크릴레이트(GMA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-9301에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사) 를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다.
한편, 젤바 7880 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 12.0 중량%).
실시예 5
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-4098 및 듀로택 87-2516(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-4098은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 듀로택 87-2516은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하고, 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-HEA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-4098에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사) 를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다.
한편, 듀로택 87-2516 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 60㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 12.0 중량%).
실시예 6
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-9301 및 듀로택 87-2287(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-9301은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA) 및 t-옥틸 아크릴아미드(t-OA)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-9301에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃ 에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다.
한편, 듀로택 87-2287 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
비교예 1
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-4098(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-4098은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-4098에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다. 상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)를 50㎛ 두께 의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732)에 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
비교예 2
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-2287(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다.
듀로택 87-2287에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다. 상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)를 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732)에 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
비교예 3
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-2852(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-2852은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하고, 아크릴산(AA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-2852에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점 착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다. 상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)를 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732)에 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
비교예 4
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-4098(National Starch & Chemical Ltd.) 및 젤바 3083(Solutia Inc.)을 준비하였다. 듀로택 87-4098은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 젤바 3083은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-4098에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점착층(A)을 제조하였다.
한편, 젤바 3083 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
비교예 5
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-9301(National Starch & Chemical Ltd.) 및 젤바 2883(Solutia Inc.)을 준비하였다. 듀로택 87-9301은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA) 및 t-옥틸 아크릴아미드(t-OA)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 젤바 2883은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하고, 아크릴산(AA)와 글리시딜 메타크릴레이트(GMA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-9301에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점 착층(A)을 제조하였다.
한편, 젤바 2883 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 12.0 중량%).
비교예 6
점착제로 아크릴레이트 폴리머 용액인 시판품 듀로택 87-2510 및 듀로택 87-4098(National Starch & Chemical Ltd.)을 준비하였다. 듀로택 87-2510은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 메틸 아크릴레이트(MA)를 코모노머로 하고, 2-히드록시에틸 아크릴레이트(2-HEA)를 관능기 함유 모노머로 하여 이루어진 공중합체이다. 듀로택 87-4098은 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA)를 주모노머로 하고, 비닐 아세테이트(VAc)를 코모노머로 하여 이루어진 공중합체이다.
듀로택 87-2510에 툴로부테롤을 가하여 교반 용해시켜 균질한 약물 함유 점착제 용액을 제조하였다. 제조한 점착제 용액을 렙코터드라이어(스위스 Mathis사)를 이용하여 50㎛ 두께의 약물보호 필름(3M, Scotchpak 9732) 위에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 30㎛이고 균질하면서 표면이 투명한 약물 함유 점 착층(A)을 제조하였다.
한편, 듀로택 87-4098 용액을 가지고 위와 같은 방법으로 플루오로카본이 피복되어 있는 70㎛ 두께의 폴리에스테르 박리용 필름(3M, Scotchpak 1022)에 도포하고 60℃에서 약 1시간 건조하여, 두께가 15㎛인 약물 비함유 점착층(B)을 제조하였다.
상기에서 제조된 약물 함유 점착층(A)과 약물 비함유 점착층(B)을 마주보도록 라미네이트하여 경피투여용 패취제를 제조하였다(툴로부테롤의 함량 : 6.1 중량%).
실험예 1 : 피부투과도 측정
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제의 피부투과도를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 랫트 피부의 적출
체중 230~250g의 웅성 스프라구-돌리(Sprague-Dawley)계 랫트를 에테르로 마취시킨 후 복부의 털을 전기제모기(TGC Inc., model 900, Japan)로 제거하고 5㎝×5㎝의 면적으로 피부가 상하지 않도록 피하지방을 제거하고 피부를 적출하였다. 적출피부는 실험에 사용하기 전까지 -20℃에서 보관하였으며, 보관기간은 3일을 넘기지 않았다.
2. 피부투과도 측정
적출된 랫트 피부를 실온에서 해동시킨 후, 생리식염수에 약 30분 정도 수화시킨 다음 프란츠 확산셀에 장착하였다. 상기 셀을 확산셀 드라이브콘솔(Fine Scientific Instrument, model FCD8-900A)에 장착한 후, 항온순환펌프(Fine Scientific Instrument, model FT-101)를 이용하여 리셉터층의 온도를 37±0.5℃로 유지하면서 스타-헤드 마그네틱바(star-head magnetic bar)를 이용하여 600rpm으로 일정하게 회전시켰다. 리셉터층으로 0.01M 인산염완충액(pH 7.4)을 이용하였으며, 리셉터층의 부피는 약 11.5㎖, 리셉터층과 접촉하는 피부의 면적은 1.77㎠ 였다. 상기 실시예 1~6, 비교예 1-6에서 제조한 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제 및 시판품인 호쿠날린 패취를 피부의 표면이 노출되어있는 부분에 점착시킨 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 시간째에 0.2㎖의 리셉터층을 샘플링포트로부터 마이크로시린지를 사용하여 채취하고 동일한 양만큼 신선한 0.01M 인산염완충액(pH 7.4)을 보충하였다. 채취한 시료중의 툴로부테롤 농도는 고속액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였으며, 정상상태(steady-state)에서의 피부투과속도(㎍/㎠/hr)를 구하였다.
대조군으로는 시판되는 툴로부테롤 경피흡수제인 호쿠날린 패취(0.2㎎/패취, 애보트사 제품)를 사용하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
피부투과속도(㎍/㎠/hr) 지체시간(hr)
실시예 1 11.08±0.81 3.66±0.17
실시예 2 10.02±0.81 3.44±0.13
실시예 3 9.98±1.22 3.71±0.15
실시예 4 11.21±0.61 3.21±0.34
실시예 5 10.14±0.66 3.83±0.21
실시예 6 11.68±0.24 3.22±0.27
비교예 1 14.0±1.59 2.77±0.26
비교예 2 14.7±0.59 2.50±0.20
비교예 3 0.42±0.02 3.70±0.21
비교예 4 8.07±1.09 3.18±0.10
비교예 5 0.29±0.07 3.58±0.39
비교예 6 9.82±1.00 2.57±0.25
대조군(호쿠날린 패취) 11.49±1.23 3.62±0.25
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제(실시예 1~6)의 피부투과도는 시판품인 호쿠날린 패취의 피부투과도와 유사하게 나타났으며, 툴로부테롤의 체내에 머무르는 시간도 유사하게 나타났다. 반면, 카르복실기를 관능기로 갖는 모노머가 포함된 아크릴레이트계 점착제를 사용한 비교예 3 및 비교예 5의 경우, 툴로부테롤의 아민기와 아크릴레이트계 점착제의 카르복실기가 상호작용을 하여 고분자 매트릭스 내에서 빠져 나오기가 힘들게 되므로 피부투과도가 크게 저하됨을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수함을 알 수 있다.
실험예 2 : 피부자극성 측정
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제의 피부자극성을 알아보기 위하여, 토끼 피부에 1차 자극성 시험을 실시하였다.
체중 2.5 ~ 3.5㎏의 성숙한 백색토끼 6마리의 등쪽 털을 전기제모기(TGC Inc., model 900, Japan)로 가로 세로 약 10㎝가 되도록 제거하였다. 제모된 토끼의 등피부를 좌우로 나누어 왼쪽을 투여구획, 오른쪽을 대조구획으로 하여 건강피부 또는 찰과피부가 서로 대각선으로 분포하도록 구분하여 2.5㎝×2.5㎝의 건강피부 2개소와 찰과피부 2개소로 하였다. 찰과피부는 주사기 바늘 끝을 이용하여 표피는 손상되나 진피는 손상되지 않도록 하여 피가 나지 않을 정도로 찰과상을 입혀서 만들었다.
상기 실시예 1~3에서 제조한 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제를 상기 제모처리한 토끼 등부위 피부에 첩부하고, 24시간 경과 후 제제를 제거하였다. 제거 직후(첩부 후 24시간째) 및 제거 후 48시간째(첩부 후 72시간째)의 홍반과 부종에 관하여 표 2의 피부자극 판정기준에 따라 판정하였고, 얻어진 양 스코어의 합계를 각 시간의 자극 스코어로 하였으며, 각 시간의 자극 스코어의 평균치를 표 3의 일차피부자극지수(PII치)로 하였다.
대조군으로는 시판되는 툴로부테롤 경피흡수제인 호쿠날린 패취(0.2㎎/패취, 애보트사 제품)를 사용하였다.
결과는 표 4에 나타내었다.
피부자극 판정기준
스코어 홍반과 가피 형성 부종 형성
0 홍반 없음 부종 없음
1 아주 가벼운 홍반 아주 가벼운 부종
2 분명한 홍반 가벼운 부종
3 약간 심한 홍반 보통의 부종
4 심한 홍반, 가벼운 가피형성 심한 부종
일차피부자극지수(PII치)
일차피부자극지수(PII치) 구분
0 ~ 0.5 비자극성
0.6 ~ 2.0 약한 자극성
2.1 ~ 5.0 중등도 자극성
5.1 ~ 8.0 강한 자극성
일차피부자극지수(PII치) 구분
실시예 1 0.35 비자극성
실시예 2 0.48 비자극성
실시예 3 0.27 비자극성
대조군(호쿠날린 패취) 2.21 중등도 자극성
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제(실시예 1~3)의 일차피부자극지수는 0.27~0.48로 피부에 대해 비자극성이며, 대조군인 호쿠날린 패취보다도 피부 자극이 현저히 개선됨을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는 피부 자극성이 현저히 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 툴로부테롤을 안전하게 체내에 전달할 수 있다.
본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는, 피부투과도 및 약효 의 장기 지속성이 우수하고, 피부 자극성이 현저히 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 툴로부테롤을 안전하게 체내에 전달할 수 있으며, 제조방법도 매우 간단하여 경제적으로도 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제는, 24시간 약물 방출이 가능하여 소아나 노인의 천식 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 새벽 발작에 특히 유용하다.

Claims (9)

1) 약물 보호층, 2) 아크릴레이트계 코폴리머 및 툴로부테롤을 포함하는 약물 함유 점착층, 3) 아크릴레이트계 코폴리머를 포함하는 약물 비함유 점착층, 및 4) 박리층으로 이루어져 있으며, 상기 약물 함유 점착층을 구성하는 아크릴레이트계 코폴리머는 주모노머와 코모노머의 공중합체이고, 상기 약물 비함유 점착층을 구성하는 아크릴레이트계 코폴리머는 주모노머, 코모노머 및 관능기 함유 모노머의 공중합체이며, 상기 주모노머는 2-에틸헥실 아크릴레이트이고, 상기 코모노머는 비닐 아세테이트, 메틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머이고, 상기 관능기 함유 모노머는 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 모노머인 것을 특징으로 하는 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착층에서 툴로부테롤의 함량(건조 중량)은 약물 함유 점착층 중량에 대해 3.0 ~ 12.0 중량%인 것을 특징으로 하는 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제.
제 1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착층의 두께는 15~30㎛ 인 것을 특징으로 하는 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제.
제 1항에 있어서, 상기 약물 비함유 점착층의 두께는 15~60㎛ 인 것을 특징으로 하는 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제.
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