JPH09504537A - 爪真菌症の処置用硬膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗真菌性活性物質としてのクロトリマゾールおよび／またはビフォナゾールにより特徴づけられる爪真菌症の処置用硬膏剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 爪真菌症の処置用硬膏剤 本発明は爪真菌症（nail mycoses）の処置用硬膏剤（plaster）に関する。 爪の真菌性疾病は広範囲に及ぶ現象である。専門家の医学文献では人口の８％ がこれらに罹っているという指摘が見られる。湿った環境（例えば水泳プールま たは靴もしくは保護手袋の装着時）における感染の相対的に高い危険性があると いう事実がここでは役割を果している。これは、少ししか解明されておらず且つ 処置を必要とする疾病である。 処置方法としては、適当な予備処置後に感染した爪を剥がす方法があるが、そ れに伴われる不快さのためにそれは多くの感染患者によって拒否される。さらに 、経口的投与後でも爪の真菌性疾病に作用する新しい抗真菌症剤が最近開発され ている。しかしながら、この処置は２、３ヶ月間という長期間にわたり実施しな ければならず、全身が薬物と接触するため経口的処置中に副作用が生ずる。その 結果は、患者がこの療法をやめてしまい従って真菌性疾病がとり除かれないこと である。 疾病部位にだけ局部的に放出され従って経口療法の副作用を伴わない抗真菌活 性化合物を含有する溶液およびマニキュアも開発されている。しかしながら、真 菌集団は爪板の下の爪床にあり（Charlet，Kosmetik art 1989［Cosmetics for pharmacists］参照）、この活性化合物は最初に通り 抜けなければならない。溶液は例えば洗浄またはシャワーにより急速に洗い落と されてしまい、そしてマニキュアは十分な活性化合物および透過促進剤または増 強剤、すなわち活性化合物を爪を通して真菌 性疾病の部位に送る物質、を吸収することはできない。これについては、有効な 局部的処置が今までに問題となっている。 本発明に従えば、抗真菌性物質（活性化合物）としてのクロトリマゾール(clo trimazole)および／またはビフォナゾール(bifonazole)により特徴づけられた爪 真菌症の処置用硬膏剤が今回提案される。 好適な態様は従属クレームから明白である。 ここで関与するものは抗真菌剤を含有する硬膏剤であり、それは感染した爪に 粘着する。この抗真菌活性化合物はこの目的のために例えばアクリレート共重合 体からなる重合体マトリックス中に埋め込むことができる。活性化合物をマトリ ックスから外におよび／または爪を通して放出しうるマトリックスの中に、他の 物質、すなわち特に爪の蛋白質に富んだ障壁、例えばケラチンに影響を与えるい わゆる透過促進剤または増強剤をさらに埋め込んでもよい。 さらに、付着性質を調整する添加剤、例えばアクリレート共重合体用に一般的 なアエロシル(Aerosil)または交差結合剤を加えることもできる。このシステム は従って単一層であり、そのために製造方法が簡素化される。装着時にマトリッ クスの付着性質の結果として悪影響が起きずしかもその中に含有される物質と共 にマトリックスが洗浄時に除去されないようにするために、マトリックスに被覆 フィルムを付与することができる。 本発明に従う硬膏剤の他の利点は、真菌抑制にとって重要な性質である長期間 にわたる活性化合物の爪中での流動性を保つために十分な大量の活性化合物をマ トリックス中に埋めこめることが期待されることである。 本発明に従う硬膏剤は１ｃｍ²当たり１.１〜１.７ｍｇの活性化合物を含有で きるため、個々の寸法によるが原則的には３〜６ｍｇの薬用量が爪に適用される 。本発明に従う硬膏剤はこの場合、硬膏剤が爪に５、６日間にわたり残存できる ように設定することができ、そのことは患者のコンプライアンスにとって好まし く且つ処置費用も低下させる。 本発明に従う硬膏剤の製造においては、重合体、透過促進剤、付着性質および 被覆フィルムの選択に関して特別な注意が払われる。重合体は適量の溶解された 形態の活性化合物を吸収すべきであり、そして透過促進剤は爪中での活性化合物 の透過性を改良すべきである。活性化合物を含有する付着性マトリックスは、本 発明によると、爪に対する強い付着力を有するが、装着後には剥離できる。本発 明によると、爪が不均一な表面を有していても爪に良く適合させるのに十分なほ どの融通性を有する化粧品として無害な被覆フィルムが付与される。被覆フィル ムは好適には軟質ＰＶＣからなっており、それは特に皮膚色の顔料を含有する。 場合によっては、商業的に入手できる化粧品用の爪マニキュアを爪真菌症の療法 に影響を与えることなくこのフィルムに適用することもできる。 本発明を図面および実施例により以下でさらに詳細に説明する。 図面は、 グラフ１：５日間にわたるクロトリマゾールの試験管内放出、および グラフ２：真菌症の人間の爪中のクロトリマゾールの試験管内透過性を示してい る。 実施例１ １８００ｃｍ²の全表面積を有する爪硬膏剤の製造のために、３.０６ｇのクロ トリマゾールを１２５ｍｌのスクリュー−トップジャーの中に 重量測定して加え、そして３５.４５ｍｌのエタノールを加える。混合物を磁気 スタラーを用いてそれが溶解するまで撹拌する。１.０ｇの乳酸、１.０ｇのアエ ロシル、０.０５ｇのアルミニウムアセチルアセトネート(aluminium acetylacet onate)および６２.８ｇの４１.５％ Durotak 380-2819溶液を次に加える。混合 物を約３０分間にわたり撹拌する。溶液を７５μｍ厚さのポリエステルフィルム に、溶液の湿潤層厚さが５００μｍとなるように適用する。乾燥炉の中で１時間 にわたり４０℃で予備乾燥しそして１時間にわたり８０℃で本乾燥することによ り溶媒を除去する。冷却後に、８０μｍ厚さのＰＶＣフイルム（Guttagena WK68 ）を用いる積層を次に行う。４.５ｃｍ²の表面積を有する個々の爪硬膏剤に穴を あける。適用時に、患者が硬膏剤を爪の特定寸法に切る。 実施例２ １８００ｃｍ²の硬膏剤表面積の製造のために、３.０６ｇのクロトリマゾール を撹拌しながらエタノール中にできるだけ溶解させる。０.９ｇのジメチルスル ホキシドを加え、混合物を再び撹拌し、次に３０ｇのDurotak 380-2819の４１％ 溶液および８０.７ｇの Durotak 380-1781の３５％溶液を加え、そして混合物を それが均質になるまで撹拌する。それを次に両側がシリコーン処理されたポリエ ステルフィルム上に、フィルム厚さが５００μｍとなるように延展させる。乾燥 炉の中で２時間にわたり６０℃で乾燥しそして１２時間にわたり２５℃で貯蔵し た後に、５０μｍ厚さのポリオレフィンフィルム（Cotran 9722）を用いる積層 を行う。次に、寸法が４.５ｃｍ²の硬膏剤にパンチを用いて穴をあける。適用時 に、患者が硬膏剤を爪の特定寸法に切る。 実施例３ 複数の増強剤を試験管内（修飾されたフランツ細胞）で約０.４ｍｍ厚さの牛 のひづめ切片上で透過測定により試験する。人間の爪のように、牛のひずめの角 質物質は硬質ケラチンから構成されている。結果は以下の表に流出値（定常状態 で測定された）により示されている。乳酸がこの方法では透過増強剤として特に 有効であることが証明された。 実施例４ グラフ１は４.４ｃｍ²の面積および４.４ｍｇのクロトリマゾールの含有量を 有する硬膏剤からの５日間にわたる試験管内での放出を示している。 本発明に従う硬膏剤で使用した活性化合物は機械的抽出前に未処置の真菌症爪 に粘着し、試験管内（修飾されたフランツ細胞）では８日間の期間にわたり爪板 を通って受容体媒体中へ透過したことも示されている。グラフ２を参照のこと。 受容体媒体中の濃度は、爪真菌症の最も頻度の高い原因有機体である皮膚糸状菌 用の活性化合物の最少抑制濃度より顕著に上である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/32 Ｎ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗真菌性活性物質（活性化合物）としてのクロトリマゾールおよび／または ビフォナゾールにより特徴づけられる、爪真菌症の処置用硬膏剤。 ２．被覆フィルム、活性化合物を含有する重合体マトリックス並びに場合により 活性化合物の爪中への透過を促進させる物質（透過促進剤）および保護層により 特徴づけられる、請求の範囲第１項に従う硬膏剤。 ３．アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、ア クリル酸、酢酸ビニル、アクリル酸ヒドロキシエチルおよび／もしくはメタクリ ル酸グリシジルまたはそれらの混合物のフリーラジカル重合により得られるアク リレートをベースにした重合体マトリックス、並びに適宜、（重量基準で且つ活 性化合物および透過促進剤を除いた重合体マトリックスに関して）５％までの量 の他の物質、特にアエロシル、交差結合剤および／または可塑剤により特徴づけ られる、請求の範囲第２項に従う硬膏剤。 ４．（各場合とも、重量基準で且つ活性化合物および透過促進剤を除いた重合体 マトリックスに関して）５０〜８０％のアクリル酸２−エチルヘキシル、５〜２ ０％のアクリル酸ブチル、２０〜４０％のアクリル酸メチル、２〜８％のアクリ ル酸、２〜３０％の酢酸ビニル、０.５〜３％のアクリル酸ヒドロキシエチルお よび０.０２〜０.１％のメタクリル酸グリシジルのフリーラジカル重合により得 られるアクリレートをベースにした重合体マトリックスにより特徴づけられる、 請求の範囲第３項に従う硬膏剤。 ５．７０〜８０％のアクリル酸２−エチルヘキシル、１２〜１８％のア クリル酸ブチル、２.８〜６.８％のアクリル酸および３〜７％の酢酸ビニルのフ リーラジカル重合により得られる３〜６ｃｍ²の表面積の硬膏剤用のアクリレー トをベースにした重合体マトリックスにより特徴づけられる、請求の範囲第３項 に従う硬膏剤。 ６．７２〜８３％のアクリル酸２−エチルヘキシル、１.５〜３.３％のアクリル 酸、１５〜２５％の酢酸ビニル並びに場合により０.１〜０.８％のアルミニウム アセチルアセトネートおよび／または０.１〜０.３５％のチタンアセチルアセト ネートのフリーラジカル重合により得られる３〜６ｃｍ²の表面積の硬膏剤用の アクリレートをベースにした重合体マトリックスにより特徴づけられる、請求の 範囲第３項に従う硬膏剤。 ７．使用される透過促進剤がスルホキシド類、特にＤＭＳＯおよびデシルメチル スルホキシド；酸アミド類、特にピロリドン類、ジメチルホルムアミドおよびジ メチルアセトアミド；アルキルスルホネート類、特にドデシル硫酸ナトリウム； Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン；ポリアルコール類、特にプロピレングリコール ；角質溶解性物質、特にサリチル酸；ウレア；および／または乳酸でありうるこ とにより特徴づけられる、請求の範囲第１項〜第６項の１つに従う硬膏剤。 ８．使用される透過促進剤が（各場合とも、マトリックス中の濃度で）１〜６％ の濃度のジメチルスルホキシドまたは１〜６％の濃度の乳酸であることにより特 徴づけられる、請求の範囲第１項〜第７項の１つに従う硬膏剤。