JP2005501883A - セルタコナゾールを含む爪の機能障害および疾患の治療用の膏薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特に、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、および、爪異栄養症のような爪の機能障害または疾患の予防および／または治療に用いられる膏薬、上記膏薬の使用方法、および、上記膏薬を使用して、爪の機能障害あるいは疾患の予防および／または治療を行う方法に関する。上記爪の機能障害あるいは疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染、あるいは皮膚病との接触によって誘発されたり、引き起こされたりする。上記膏薬は、爪に穴を開ける作業、および／または、爪を日常的に削る作業を必要とせずに、上述の爪の機能障害または疾患に対して大きな治療効果を示す。
好ましい実施形態において、上記膏薬は、密閉性の後部層と、上記後部層に取り付けられた層とから構成される。上記の層は、爪およびその周囲の任意の皮膚に密接している。上記の層は、接着剤、皮膚および／または爪の浸透賦活剤、治療に有効な量のセルタコナゾール、適切な添加剤、および／または、調剤上のさらなる活性剤でできている。
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Description
【０００１】
本発明は、爪甲真菌症、爪の機能障害、あるいは、爪の疾患の予防および／または治療のために用いられる膏薬、上記膏薬の使用方法、および、上記膏薬を使用して爪甲真菌症、爪の機能障害、または爪の疾患の予防および／または治療、あるいは、全身性の抗真菌剤と組み合わせて予防および／または治療を行う方法に関するものである。
【０００２】
（発明の背景）
例えば、爪甲真菌症によって引き起こされる爪の機能障害および疾患は、次第に一般的になっており、処置の困難な真菌性爪感染症は世界中に広がっている。
【０００３】
爪の機能障害および疾患は、爪および／または爪床への真菌の感染によって引き起こされることが多い。特に、このような感染の末期の段階における機能障害または疾患は、治療することが困難である。例えば、爪甲真菌症、陥入爪（onychocryptosis）、爪異栄養症（onychodystrophy）は、このような爪の機能障害または疾患に含まれる。ブドウ球菌や酵母のような細菌は、細菌性感染爪周囲炎、爪壁（the nail wall）の表面感染の原因となり得る。
【０００４】
現在の爪甲真菌症の治療は、一般に以下の３つのカテゴリーに分類される。
（ａ）抗真菌剤の全身投与
（ｂ）爪の全てあるいは一部の外科的な除去、および、その後の露出した組織の局部治療
（ｃ）感染した爪への従来公知のクリーム、外用水薬、ゲル、あるいは、溶液の局部的な塗布（これらの剤形を爪の適切な位置に維持するための包帯の使用を含む場合が多い。）
爪甲真菌症の治療のための抗真菌剤の全身投与は、通常経口投与され、長期（６か月以上）の治療期間および多量（１日に２００〜４００ｍｇ）の抗真菌剤の投与を必要とする。爪の全てあるいは一部の外科的な除去は痛みを伴うとともに、足指または手指の全体に包帯を巻く必要があり、美容外見的に好ましくない。ゲル、クリーム、溶液、ローション、塗料（lacquers）などの形状での局部的な投薬は、調剤上の活性因子が爪に充分に密接しないという欠点を有している。
【０００５】
爪甲真菌症の治療用の膏薬についてはいくつか知られている。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／４０９５５には、爪甲真菌症の治療用として圧力感受性の粘着性の絆創膏（adhesive matrix patch）が開示されている。足指および手指への真菌感染の治療のためのこの膏薬（this device）は、密閉性の後部層と感圧性を有する接着母組織層とから構成されている。この膏薬には、任意の化学賦活剤とともに抗真菌剤の有効成分が均一に分散されている。上記接着母組織層は、後部層に粘着している第１表面と、感染した爪およびその周囲の皮膚に接触するように適合された第２表面とを有している。
【０００６】
ＵＳ−Ａ−５，４６４，６１０には、爪甲真菌症の治療法方が記載されている。上記の方法には、サチリル酸、あるいは、その塩、エステル、あるいは、これらの混合物を含む調合膏薬（a plaster preparation）が使用される。上記膏薬調製物は担体（a carries）に付着しており、サリチル酸は膏薬調製物中に調製物の重量の１０〜８０％の量だけ存在する。
【０００７】
ＵＳ−Ａ−５，９９３，７９０には、爪の抜去（nail evulsion）と、爪および爪床の感染症の治療のための爪抜去組成物（compositions）および爪抜去方法について開示されている。請求項は、水性の爪塗料、防腐剤、尿素、および、天然添加剤を含んでなる局部的な爪エナメル質組成物に関するものである。この爪エナメル質組成物は、爪および爪床への真菌、酵母、細菌感染の治療に適している。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５，７５３，２５６には、爪真菌症の治療用の膏薬が開示されている。この膏薬は、柔軟な被覆薄膜（カバーフィルム）、上記被覆薄膜に密着したアクリレートポリマー層からなり、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、トルシクレート、サルベンチン、ハロプロジン、グリセオフルビン、シクロピロックス、テルビナフィン、およびこれらの化合物の塩から選択される活性合成物を含んでいる。この文献には、抗真菌剤としてセルタコナゾール（sertaconazole）を使用することについては記載されていない。
【０００９】
本発明の目的は、爪甲真菌症およびその他の爪の機能障害あるいは疾患の予防および／または治療に用いられる膏薬を提供することにある。
【００１０】
この目的は、膏薬の独立請求項、治療方法の請求項、および、上記膏薬の利用によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、側面、詳細は、本願の独立請求項、明細書の記載、および実施例から明らかとなる。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも１つの層からなる膏薬に関するものである。この層は、爪およびその周囲の任意の皮膚に隙間なく接触するように設計されている。この層には、皮膚および／または爪の浸透賦活剤（permeation enhancer）が少なくとも１つ含まれているとともに、治療に有効な量のセルタコナゾールが含まれている。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態において、上記層には、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤（cross linkers）、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤がさらに含まれている。これらの添加剤については、後ほど詳述する。他の好ましい実施形態では、本発明にかかる膏薬は、少なくとも２つの層から構成される。そのうちの１つの層には、接着剤、少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、治療に有効な量のセルタコナゾール、および、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤（cross linkers）、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される任意のさらなる添加剤が含まれている。また、第２の層である後部層（a backing layer）は、爪およびその周囲の任意の皮膚に密接する上述の層を保護しながら覆うように設計されている。上記後部層は、密閉性の後部層であることが好ましい。
【００１３】
上記の密閉性および柔軟性を有する後部層は、上記層から爪、爪床および周囲の皮膚へのセルタコナゾールの移動を促進させるために、爪および皮膚に対して上記膏薬を保持しつつ押し付けるものである。さらに、上記後部層は、上記層が汚染されないようにするという役割も果たす。好ましい実施形態では、上記膏薬は無色の後部層、あるいは、琥珀色の後部層を有している。上記膏薬は、爪が不均一な表面を有する場合であっても、病気の爪を完全に密封できるように、充分な柔軟性を有している。
【００１４】
上記後部層は、好適にはポリエチレン（例えばＬＤＰＥ、プラストトランス（Plastotrans）（登録商標））、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル（例えばレバトランス（Revatrans）（登録商標）、トリコンＧＭｂＨ（ＴＲＩＣＯＮ ＧｍｂＨ）社製、フライブルク）、グッタジーナ（Guttagena）（登録商標）ＰＶＣＮＢＲ箔（グッタジーナＷＫ６８、カールペンタプラスト、ドイツ）、木綿、木綿／ビスコース、絹、ポリエチレンテレフタレート（ホスタファン（Hostaphan）（登録商標）ＲＮ３６シルやホスタファンＲＮ１００シルなど、ロパレックス社製、アペルドーン、ニュージーランド）、エチレン−メタクリル酸コポリマー、および／または上記材料の混合物である。シリコーン処理されたポリマーおよび／またはコポリマーがより好適である。
【００１５】
ここで使用されるように、「層」という用語は、セルタコナゾール、および、好ましくは爪、爪床、および、その周辺の皮膚へのセルタコナゾールの移動および浸透を補助するような特殊な生物的機能を有する成分および／または添加剤をさらに含む生物的適合性を有する接着剤を意味する。好ましい実施の形態においては、上記層は、柔軟性および密閉性を有する後部層に密接して結合している。
【００１６】
充分な量のセルタコナゾール、および、好ましくは調剤上のさらなる活性剤は、上記接着剤に埋め込まれていてもよい。上記接着剤は、長期（好ましくは１週間）にわたって、調剤上の活性成分の皮膚および爪への持続的な浸透を維持することができるように、ゲル状またはゴム状であることが好ましい。
【００１７】
本発明の膏薬は、円形、長円形、四角形、正方形のような何らかの適当な形状で製造される。好適な膏薬の大きさは、０．５ｃｍ2、０．８５ｃｍ2、１．５ｃｍ2、２．３ｃｍ2、２．５ｃｍ2、または４．０ｃｍ2である。
【００１８】
爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬（nail psoriasis）、線条体黒爪症（melanonychia striata）、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症を含む。上記機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬に関する。上記膏薬を使用する爪の機能障害や疾患の爪は、真菌、酵母、および／または細菌により引き起こされたり、誘発されたりし易い。皮膚糸状菌や酵母は、爪甲真菌症の症例の大部分の原因となっていることが知られている。
【００１９】
爪甲真菌症は、真菌感染症として、爪異栄養症の下位群として見なされる。爪異栄養症は、陥入爪、線条体黒爪症、白線病、慢性爪周囲炎、脱色された爪、肥大化した爪、爪湾曲症（Unguis inflexus）、巻爪炎（coilonychia）、爪硬化症（scleronychia）、爪鉤弯症（onychogryphosis）、巨爪症（onychauxis）、爪甲層状分裂症（onychoschis）、爪破断症（onychorrhexis）、粗造爪（trachyochia）、裂け爪や分れ爪のような多数の爪機能障害や障害を含む。
【００２０】
爪甲真菌症以外の爪異栄養症の最も重要度の高い群は、神経性皮膚炎(neurodermitis)（アトピー性湿疹）や乾癬のような皮膚の病気により誘発される。さらに、細菌やウィルス感染症は、爪異栄養症を引き起こしたり誘発したりする可能性がある。
【００２１】
また、抗生物質や抗凝固性剤、ＡＣＥ抑制剤、ベータブロッカー(betablockers)、チアジド系化合物、細胞成長抑止剤などのような薬は、爪異栄養症を引き起こすことが知られている。爪異栄養症の別の原因は、ビタミン欠乏症、腎不全、心不全のような全身病である。爪異栄養症のさらに別の原因は、酸、塩基、酸化剤などの火傷や腐蝕を引き起こす化学物質との接触、または爪板の機械的な破損を招く身体的影響である。最終的に、爪の機能障害や疾患に対して突発性疾患の原因が存在する。
【００２２】
ここで使用される「爪」という用語は、哺乳類、特にヒトの手指の爪および足指の爪を指す。
【００２３】
好ましい実施形態の上記膏薬は、層が感染した爪をほとんど完全に封じるようにして設計された上記層を備え、これにより、結果的に空気をほとんど量的に排除することができる。好気性の菌類により引き起こされる真菌性の爪の感染症の場合、空気の排除はより正確には大気中の酸素の排除を意味するとともに、本発明の膏薬の有効性を増大させる。好気性の真菌から大気中の酸素を取り除くことは、感染した爪や周囲の組織の露出表面上に酸素障壁を形成することによって達成される。酸素障壁は感染した爪や周囲の組織を完全に封じる上記層により形成される。さらに、本発明の膏薬は、任意に追加の酸素捕捉剤を含んでいてもよい。適当な酸素捕捉剤は、例えば、サリチル酸および／またはサリチル酸塩および／またはポリカルボキシル酸との、または、酸化可能な有機酸や触媒作用剤と組み合わせたアルコールとの遷移金属の多座配位子や錯体を含む。
【００２４】
本発明にかかる膏薬における上記層は、１ｃｍ2の膏薬につき０．００５〜１０ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいる。また、本発明にかかる膏薬における上記層は、１ｃｍ2の膏薬につき０．０１〜５ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいることが好ましく、１ｃｍ2の膏薬につき０．５〜４ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいることがより好ましく、１ｃｍ2の膏薬につき１．０〜２．０ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいることが最も好ましい。
【００２５】
エコナゾール、ケトナゾール、ミコナゾール、ビフォナゾールのようなその他の薬学的に活性な抗真菌薬剤と比較すると、多くの場合、セルタコナゾールは、白癬菌メンタグロファイト(Trichophyton mentagrophyte)、白癬菌赤核、指間白癬菌、Ｔ．シェーンライニ菌、Ｔ．いぼ菌、Ｔ．ビオラコーム、頭部白癬菌(T. tonsurans)、白癬菌ｓｐｐ．(Trichophyton spp.)、Ｍ．カニス(canis)、カンジダ・アルビカンス、Ｃ．ギラーモンディ(C. guillermondii)、Ｃ．クルセイ(C. krusei)、Ｃ．パラプリノシス(C. parapsilosis)、Ｃ．トロピカリス(C. tropicalis)、Ｃ．無毛症菌(C. glabrata)、カンジダｓｐｐ．(Candida spp.)、小胞子菌属ｓｐｐ．(Microsporum spp.)、イヌ小胞子菌、小胞子菌アウドーニ(Microsporum audonii)、石膏状小胞子菌、Ｍ．フェルギナム、トリコスポラムベイゲリ、トリコスポラムインキン、黒色アルペルギルス、アルテルナリア、アクレモニウム、フザリウム、スコプラリオプシスのような真菌に対して高い効能を示すことが示されている。
【００２６】
本発明の膏薬の使用方法は、カンジダ・アルビカンスにより引き起こされたり媒介されたりする爪感染症の予防や治療に好適である。
【００２７】
セルタコナゾールに割り当てられたＩＵＰＡＣ名称は、次の通りである。
（Ｒ，Ｓ）−１−[２−［（７−クロロ−３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル]−１Ｈ−イミダゾール、あるいは、（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エトキシメチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン
ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）（The Chemical Abstract Service）の番号は、９９５９２−３２−２である。
【００２８】
【化１】
【００２９】
化合物セルタコナゾールは塩基性であり、調剤において有機酸および無機酸とともに塩を形成することができる。塩を形成するために添加される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルフォン酸、ホスホン酸、過塩酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニルアセチル酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンフェンスルホン酸（camphersulfonic acid）、キナ酸（china acid）、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸（hydrogen-benzenesulfonic acid）、ピクリン酸、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、タルトロン酸、α−トルイル酸、（ｏ，ｍ，ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、および、その他の無機酸あるいはカルボン酸、脂肪酸、および、当業者によく知られたこれらの誘導体などが挙げられる。上記の塩は、従来公知の方法によって、塩を生成するための充分量の酸を遊離塩基体（the free base form）に接触させることによって調製される。セルタコナゾールのモノ硝酸塩、あるいは、その遊離塩基体そのものが活性成分であることが好ましい。
【００３０】
上記遊離塩基体は、低濃度の水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウムなどのような低濃度の適当な塩基性水溶液とともに上記の塩を処理することによって再生される。上記遊離塩基体は、極性溶媒への溶解性などのようなある種の物理的な性質に関して、それに対応する塩とはいくらか異なっている。しかし、本発明の目的を達成するためのその他の点に関しては、対応する遊離塩基体と同等の性質を有している。
【００３１】
適当な皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、当業者に良く知られており、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリレート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド（ラブラフィル（Labrafil）Ｍ１９４４ＣＳ（登録商標）、ガテフォシュ社製）、飽和ポリグリセリド（ラブラソル（Labrasol）（登録商標）、ガテフォシュ社製）、リシノール酸の部分グリセリド（ソフティゲン（Softigen）（登録商標）、ヒュール社製）、ラブラファクハイドロ(Labrafac Hydro)ＷＬ１２１９（登録商標）（ガテフォシュ社製）、エスタサン(Estasan)（登録商標）（ガテフォシュ社製）、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質、トランスキュトール(Transcutol)（登録商標）（ガテフォシュ社製）、ユタノール（Eutanol）（登録商標）（ヒュンケル社製）、さらに、オレイン酸／２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸／（ラブラフィル、または、オレイン酸／ラブラファク（Labrafac）（登録商標）（ガテフォシュ社製）を好適には約１：１の比で含む混合物などからなる群から選ばれる。また、硬化した爪やケラチン組織を通して化学物質の浸透を促進させる蛋白分解酵素のような酵素成分もまた、浸透賦活剤として使用できる。
【００３２】
最も一般的な脂肪酸の具体例は、カプリ酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリル酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペストロセリニン酸、オレイン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、ゴンドイック酸、ウルシン酸、ネルボン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドニン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸、タリリン(tariric)酸、サンタル酸、ステアロリン酸、６，９−オクタデセニン酸、ピルリン酸、クレペニン酸、ヘイステリン酸、ｔ８、ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イン酸、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸、セレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、ブラシリン(brassylic)酸、またはタプシン酸酸(thapsic)である。また、低級アルキルエステル、上記脂肪酸のアミドや、その対応するアルコールも有用である。グリセロールエステルはまた、上記脂肪酸の１種以上を含んでいてもよい。
【００３３】
皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、皮膚を通して、爪や爪床へのセルタコナゾールの浸入や浸透を促進させたり、増大させたりする。「浸入賦活剤」や「浸透賦活剤」という用語は、生化学膜や皮膚また爪の浸透性の増進に関する。皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、調剤上の活性成分が上記膜を通して浸透する速度を増大させるために主に使用される。浸透賦活剤の効果は、メリットらにより述べられた動物や人の皮膚を通して調剤上の活性剤（例えば、セルタコナゾール）の拡散の速度を測定する拡散細胞装置の使用により、測定される（皮膚浸透用拡散装置、Ｊ．コントロールドリリース、１９８４，１，１６１−１６２）。
【００３４】
皮膚および／または爪の浸透賦活剤の有効量とは、膜透過性を望ましい程度に向上させるために充分な量、結果的には、充分量のセルタコナゾールを望ましい深さまで浸入および浸透させるために充分な量のことを意味する。
【００３５】
本発明の膏薬では、上記層の中に、上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤を、接着剤の重量の０．１〜３０％の割合で含むことが好ましく、接着剤の重量の０．１〜１５％の割合で含むことがより好ましく、接着剤の重量の０．５〜１０％の割合で含むことがさらに好ましく、上記層の重量の０．７〜６％の割合で含むことが最も好ましい。
【００３６】
他の好ましい実施形態では、本発明の膏薬は、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択されるさらなる添加剤を含んでいる。
【００３７】
１つまたは複数の上記添加剤は、存在する場合、層の中に接触層の重量の２％〜８０％、好適には接触層の重量の５％〜４０％、より好適には８％〜３０％、さらにより好適には１２％〜２５％、また最も好適には接触層の重量の１５％〜２０％の量だけ含まれている。
【００３８】
結合剤は、粉末を一体に結合または「粘着」させ、また、接着剤層を形成することによりこれらを接着させる物質の特性を示し、それゆえ、組成物中の追加の「接着剤」としてはたらく。適当な結合剤としては、非天然の砂糖、スクロースのような天然の糖、小麦、トウモロコシ、米やイモに由来する澱粉、アカシア、ゼラチンやトラガカントゴムのような合成または天然のゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムやアルギン酸カルシウムアンモニウムのような海草の誘導体や、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースのようなセルロース材料、ポリビニルピロリドンや、窒化マグネシウムや窒化アルミニウムのような無機物、ポリエチレングリコールやワックスが挙げられる。
【００３９】
存在する場合には、接着剤中の結合剤の量は、接着剤の重量の約１〜５０％、好適には接着剤の重量の約１０〜約５０％、より好適には重量で約２０〜約５０％、さらにより好適には重量で約３０〜約４０％の間である。
【００４０】
架橋剤は、例えば、アセチルアセトンアルミニウム、アクリレート−ビニルアセテートコポリマー、アルミニウムアセトネート、チタニウムアセチルアセトネート、チタニウムアセトネート、コハク酸などのようの架橋剤からなる群から選択することができる。
【００４１】
存在する場合には、接着剤中の架橋剤の量は、接着剤の重量の約０．０１〜３０％、好適には接着剤の重量の約０．１〜約５０％、より好適には重量で約１０〜約５０％、さらにより好適には重量で約３０〜約４０％の間である。
【００４２】
軟化剤は、セバシン酸ジブチル(ＤＢＳ)、マクロゴル（Macrogol）（登録商標）（クラリアント社製、フランクフルト、ドイツ）などからなる群から選択できる。
【００４３】
存在する場合には、接着剤中の軟化剤の量は、接着剤の重量の約０．００１〜２５％、好適には接着剤の重量の約０．０１〜約１０％、より好適には重量で約０．１〜約６％、さらに好適には重量で約０．５〜約３％の間である。
【００４４】
本発明の膏薬用に適した溶媒は、純水や、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンのようなケトン、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステルのようなエステルなどから選ばれる。さらには、上記溶媒の混合物を使用することもできる。適当な共溶媒は、上記の溶媒や溶媒の混合物とともに使用でき、上記共溶媒は、乳酸、サリチル酸、コハク酸、尿素、ミグリオール（Miglyol）（登録商標）８１２（ケミッシュベルケヒュール社製、マール、ドイツ）、トリグリセリド、オレイン酸エチル、モノドデカン酸グリセリル、オレイン、オレイン酸塩、マクロゴル（登録商標）６０００や、レシチンからなる群から選ばれる。
【００４５】
存在する場合、接着剤中の溶媒の量または共溶媒および溶媒の総量は、接着剤の重量の約０．５〜７０％、好適には接着剤の重量の約３〜約６０％、より好適には重量で約１０から約５０％、さらにより好適には重量で約２０〜約４０％、最も好適には接着剤の重量の約１０〜約３０％の間である。
【００４６】
充填剤は、シリカ、珪酸、好適にはコロイド状シリカやコロイド状の珪酸、ラクトース、エアロジル（Aerosil）（登録商標）２００のようなエアロジル（デグッサヒュール社製、フランクフルト、ドイツ）、澱粉、ベントニット（Bentonit）（登録商標）（シュトケミエ社製、マンハイム、ドイツ）などからなる群から選択できる。
【００４７】
存在する場合、接着剤中の充填剤の量は、接着剤の重量の約０．０１〜１５％、好適には接着剤の重量の約０．１〜約１０％、より好適には重量で約０．３〜約６％、さらにより好適には、接着剤の重量の約０．５〜約３％の間である。
【００４８】
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、適当な抗酸化剤の例として挙げられる。抗酸化剤は、当業者に良く知られており、また、従来技術の状態の抗酸化剤から選択できる。
【００４９】
存在する場合、接着剤中の抗酸化剤の量は、接着剤の重量の約０．００１〜１０％、好適には接着剤の重量の約０．００５〜約６％、より好適には重量で約０．０１〜約３％、さらにより好適には、重量で約０．０５〜約１％の間である。
【００５０】
本発明の膏薬には、調剤上の活性を有する量の抗真菌剤が付加的に含まれていてもよい。この抗真菌剤としては、例えば、フルコナゾール（ディフルカン（Diflucan）（登録商標））、ブタコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、スルコナゾール、ナフチフィジン、クリオキノール、イオドキノール、リモプロジン、グリセオフルビン、テルビナフィン（ラミシル（Lamisil）（登録商標）、ノバルティスファーマ社製）、クロトリマゾール、イトラコナゾール（センペラ（Sempera）（登録商標）、ジャンセンファーマシティカル社製）、チオコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート、ピロガロール、エコナゾール、イソコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ボリコナゾール、アンフォテリシン Ｂ、ニスタチン、トルシクレート、サルベンチン、ケトコナゾール、シクロピロックス（バトラフェン（Batrafen）（登録商標）、アベンティスファーマ社製）、アモロルフィン、ビフォナゾール、ピリチオンナトリウム、サリチル酸、および／または、これら抗真菌剤の塩などが挙げられる。
【００５１】
これらの調剤上のさらなる活性剤は、５つの群におおまかに分類することができる。この５つの群とは、アンフォテリシン Ｂのようなポリエン；ミコナゾールやセルタコナゾールのようなアゾール、特にイミダゾール；イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールのようなトリアゾール；ナフチフィジンやテルビナフィンのようなアリルアミン；アモロルフィンのようなモルホリン；そして、グリセオフルビンにようなベンゾフランである。
【００５２】
存在する場合、上記調剤上のさらなる活性剤は、上記層の中に、膏薬１ｃｍ2当たり０．００５〜１０ｍｇ、好適には膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５．０ｍｇ、より好適には膏薬１ｃｍ2当たり０．５〜２．０ｍｇ、最も好適には膏薬１ｃｍ2当たり１．３〜１．５ｍｇの範囲内の量で含まれている。
【００５３】
本発明の膏薬に適当な接着剤は、ナショナルスターチ社のドゥロタック（Durotak）（登録商標）８０−１１９６、ナショナルスターチ社のドゥロタック３８７−２８２５、またはモンサントゲルバ(Monsanto Gelva)７３７のように、「アクリル接着剤（acrylic adhesives）」としても知られるアクリル酸コポリマーや、ポリアクリルアミドや、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）（例えば、アドへシブリサーチ社製のＭＡ−２４）のような、いわゆる「ゴム接着剤」、ポリイソプレン、スチレン−イソプレンコポリマーや、ウレタンゴム、または、ダウビオ−ＰＳＡ（Dow Bio−PSA）のような、いわゆる「シリコーン接着剤」であるシリコーン性接着剤を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明にしたがって使用される接着剤は、ポリマー、好適にはアクリレートコポリマーを表わす。上記アクリル酸ポリマーの製造用の適当なモノマーやモノマーの混合物は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（ユーラギット（EURAGIT）（登録商標）Ｅ１００、ユーラギットＲＬ、ユーラギットＲＳ、ユーラギットＮＥ３０Ｄ、デグッサヒュールグループのレーム社製の市販品）、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルアセテート、グリシジルメタクリレートを含む。アクリル酸を基本とする接着剤は、ジュトフェン、ＮＬのナショナルスターチケミカルＢ．Ｖ．社製のドゥロタックという名称の市販品である。上記製品品種の具体例は、ドゥロタック２８０−２２８７（５１％溶液または固形物）、ドゥロタック３２６−１７５３（３７％溶液または固形物）、ドゥロタック２８０−１７５３（３３％溶液または固形物）、ドゥロタック９０１−１０５２（４８％溶液または固形物）、ドゥロタック８０−１１９６（固形物）、ドゥロタック３８７−２８２５（５０％溶液）である。
【００５５】
接着剤は、本発明の膏薬の中に、膏薬の重量の４０％〜９５％、好適には６０〜９０％、より好適には７０〜９０％、また最も好適には膏薬の重量の８０％〜９０％の量だけ含まれている。
【００５６】
本発明は、上記膏薬が、爪甲真菌症の全身治療や、爪や爪の成長の機能障害や疾患のその他の全身治療と組み合わせて使用される併用療法を開示している。
【００５７】
上記併用療法は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症の予防および／または治療に特に有用である。
【００５８】
ここで使用される「膏薬」という用語は、爪の表面に対して圧接されるセルタコナゾールを含む層を含む爪に適用される(be applied)何らかの道具（device）を指す。適当な膏薬としては、膏薬や、ゴム、アクリル酸類、ウレタン類、シリコーン材料、ポリビニルアルキルエーテル、ゲルを基礎として予備形成されたフィルムや、浸透性微小孔膜が挙げられる。上記膏薬はまた、美容上の外観を改良するために、組み合わせたり合体させたり、人工や模造の爪の形状に形成されてもよい。
【００５９】
さらに、本発明は、爪およびその周辺の任意の皮膚に密接するように設計された層を含む、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療用の膏薬の使用方法について述べている。そして、上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を備えている。
【００６０】
上記膏薬の使用方法においては、上記膏薬中に、上述した調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される添加剤がさらに含まれていることが好ましい。また、上記膏薬の使用方法においては、上記膏薬は、後部層として設計された第２の層を有することが好ましい。そして、最も好ましい実施形態においては、上記第２の層は密閉性の後部層である。
【００６１】
本発明の膏薬は、爪、およびその周囲の任意の皮膚に膏薬を粘着して固定することによって、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療を、皮膚および／または爪を介して（the transdermal and/or transnail）行うために使用されることが好ましい。上記膏薬は、接着剤、少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、治療に有効な量のセルタコナゾールを含む層で構成されており、この層は、爪およびその周囲の任意の皮膚に密接するように設計されている。さらに、上記膏薬は後部層を有していてもよく、この後部層は密閉性の後部層であることが好ましい。
【００６２】
特に、本発明の膏薬は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症の予防および／または治療に極めて有用である。
【００６３】
たいていの場合、上記の爪の機能障害や疾患は、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染によって、または皮膚病、薬、身体的影響、全身病、化学物質との接触や、突発性疾患の原因によって、誘発されたり引き起こされたりする。
【００６４】
ここで開示された併用療法は、爪の機能障害や疾患に適用することができ、上記爪の機能障害や疾患は、爪および/または爪床への真菌、酵母または細菌の感染によって、または神経性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬などのような皮膚病の関係で、誘発されたり引き起こされたりする。またあるいは、抗生物質、抗凝固性剤、ＡＣＥ抑制剤、ベータブロッカー、チアジド系化合物、細胞成長抑止剤のような薬によって引き起こされたり、ビタミン欠乏症、腎不全、心不全のような全身病によって引き起こされたり、酸、塩基、酸化剤などのような化学物質によって引き起こされたり、爪板の機械的な破損を招く身体的影響によって引き起こされる。
【００６５】
本発明の重要な面の１つは、膏薬の使用が、爪に少なくとも１つの穴を開ける作業、および／または、爪を日常的に削る作業を必要としないことである。本発明の別の有利な点は、上記膏薬の使用が容易で便利であり利用者にとって使いやすいことである。
【００６６】
さらに、本発明の膏薬は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症のような、爪の機能障害や疾患の全身治療と組み合わせて使用できる。
【００６７】
線条体黒爪症や長期の黒爪症は、メラニンの沈着により生じた爪板内部の線形の黄褐色、褐色、または黒の色素沈着部を指す。爪甲真菌症は、皮膚糸状菌、酵母や、非皮膚糸状菌により引き起こされる真菌感染症である。これは最も一般的な爪の疾患である。
【００６８】
本発明のもう一つの側面は、爪およびその爪の周辺の任意の皮膚に層を含む膏薬を固定することによって、爪の機能障害あるいは疾患の予防および／または治療を行う方法である。そして、上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を備えている。
【００６９】
上記の方法においては、上述した調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含んでいる上記層を有する膏薬が使用されることが好ましい。また、上記膏薬には、後部層と呼ばれるさらなる層が存在することが好ましい。そして、上記後部層は、密閉性の後部層であることがより好ましい。
【００７０】
本発明は、上記爪の成長の機能障害や疾患を治療するための方法であって、爪、またはその周囲の任意の皮膚に膏薬を粘着して固定することによって、患部の爪、爪床、周囲の組織に充分な量のセルタコナゾールを皮膚および／または爪を介して送達する方法を開示している。特に、上記手指および／または足指は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症に冒される。
【００７１】
本発明の方法の有利な点の１つとして、上記方法は、爪に少なくとも１つの穴を開けること、および/または、爪を日常的に削ることを必要としないということが挙げられる。
【００７２】
本発明の方法はまた、爪の機能障害や疾患の全身治療と組み合わせて適用できる。特に、全身治療との本発明の方法との組み合わせは、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む爪の機能障害や疾患に有効であることが示されている。
【００７３】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲をこれらの具体的な実施形態に限定するものではない。
【００７４】
膏薬や爪の絆創膏は、好適には後部層および／または剥離線部を備える。後部層は、存在する場合には、好適には、グッタジーナＰＶＣＮＢＲ箔のようなＰＶＣからなるとともに、剥離線部は、好適には、両面がシリコーン処理された（１００μｍ）ＰＥＴ箔のようなＰＥＴからなる。
【００７５】
〔実施例１〕
【００７６】
【表１】
【００７７】
（結果）
無作為抽出された多施設での二重（double）の臨床追跡調査が手指の爪の真菌感染症を患っている２３人の患者について行なわれた。
６ヶ月の治療期間とその後の１ヶ月の観察期間の経過後、本発明の膏薬で治療した患者の７０．６％において、真菌感染の苦痛の減少が確認され、２４週間の治療の後、細菌培養において陰性の結果（a negative result）が得られた。
【００７８】
治療を受けた患者のうちの５．３％のみに、上記の治療期間中に軽度の副作用が確認された。上記副作用で特徴的なものは、感染した爪の組織周辺の皮膚が剥がれることであった。
【００７９】
上記膏薬の利点の一つは、ここに開示されているように、１週間に一度交換するのみでよく、例えば毎日取り替える必要はないということである。それゆえ、充分な量の抗真菌剤としてのセルタコナゾールが、１週間後においても上記膏薬の接着剤層中に存在するように、過剰のセルタコナゾールが使用される。上記膏薬中に残留しているセルタコナゾールは、予防効果を有し、二次的な真菌症の発生を防ぎ、患者から第三者に感染する危険性を減少させる。
【００８０】
実施例２〜６に示す膏薬２〜６についても同様の結果が得られたが、実施例１の製剤形態の膏薬が最も良好な結果を示した。
【００８１】
治療期間は、極端な場合（isolated cases）で１年以上続くこともあるが、通常は、膏薬を週単位で交換する条件のもとで１〜数ヶ月間である。
【００８２】
〔実施例２〕
【００８３】
【表２】
【００８４】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で６０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００８５】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００８６】
〔実施例３〕
【００８７】
【表３】
【００８８】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で６０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００８９】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００９０】
〔実施例４〕
【００９１】
【表４】
【００９２】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で７０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００９３】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００９４】
〔実施例５〕
【００９５】
【表５】
【００９６】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で７０℃で１５分間、および、８０℃で１０分間乾燥し、さらに冷却後に保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００９７】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００９８】
〔実施例６〕
【００９９】
【表６】
【０１００】
（設備機器）
溶液は高速撹拌槽で調製される。撹拌器は例えば、混合中、さらには上昇中の粘度も保証する溶解円盤であってもよい。実験室規模では、塗膜および乾燥は、統合型の乾燥機（ＬＴＳＶ／ＬＴＦ、Ｗ．マティス．ＡＧ．社製、スイス）を用いて実験室の塗膜単位で行なわれる。
（手順の説明）
アセトン、イソパノール、またはエタノールを撹拌槽に入れ、ユーラギット（登録商標）Ｅ１００を９０分かけて分けて加える。撹拌器は、ユーラギット（登録商標）Ｅ１００を溶解させる間、沈殿物の生成を生じさせない速度に設定した。セバシン酸ジブチルを素早く加え、さらに２０分間攪拌される。その後、セルタコナゾールを加え、さらに、部分的にポリマー溶液になるように、コハク酸を激しく撹拌しながら加える。コハク酸の添加完了後、ポリマー溶液をさらに２０分間撹拌する。
【０１０１】
塗膜は最終的なポリマー溶液を用いて以下のパラメータで実施する。
塗膜：およそ１００ｇの上記ポリマー溶液を、２００μｍのニップ（a nip）の回転ドクターブレード（a rotary doctor blade）を使って、後部層箔（厚さ１５μｍ、レバトランス（登録商標）ＭＮ、トリコンＧｍｂＨフライブルク社製）に塗布する。
乾燥：乾燥は６０°Ｃで１０分間、１５００ｍ3／ｈの循環空気、８０ｍ3／ｈの排出空気で行う。
本発明は、爪甲真菌症、爪の機能障害、あるいは、爪の疾患の予防および／または治療のために用いられる膏薬、上記膏薬の使用方法、および、上記膏薬を使用して爪甲真菌症、爪の機能障害、または爪の疾患の予防および／または治療、あるいは、全身性の抗真菌剤と組み合わせて予防および／または治療を行う方法に関するものである。
【０００２】
（発明の背景）
例えば、爪甲真菌症によって引き起こされる爪の機能障害および疾患は、次第に一般的になっており、処置の困難な真菌性爪感染症は世界中に広がっている。
【０００３】
爪の機能障害および疾患は、爪および／または爪床への真菌の感染によって引き起こされることが多い。特に、このような感染の末期の段階における機能障害または疾患は、治療することが困難である。例えば、爪甲真菌症、陥入爪（onychocryptosis）、爪異栄養症（onychodystrophy）は、このような爪の機能障害または疾患に含まれる。ブドウ球菌や酵母のような細菌は、細菌性感染爪周囲炎、爪壁（the nail wall）の表面感染の原因となり得る。
【０００４】
現在の爪甲真菌症の治療は、一般に以下の３つのカテゴリーに分類される。
（ａ）抗真菌剤の全身投与
（ｂ）爪の全てあるいは一部の外科的な除去、および、その後の露出した組織の局部治療
（ｃ）感染した爪への従来公知のクリーム、外用水薬、ゲル、あるいは、溶液の局部的な塗布（これらの剤形を爪の適切な位置に維持するための包帯の使用を含む場合が多い。）
爪甲真菌症の治療のための抗真菌剤の全身投与は、通常経口投与され、長期（６か月以上）の治療期間および多量（１日に２００〜４００ｍｇ）の抗真菌剤の投与を必要とする。爪の全てあるいは一部の外科的な除去は痛みを伴うとともに、足指または手指の全体に包帯を巻く必要があり、美容外見的に好ましくない。ゲル、クリーム、溶液、ローション、塗料（lacquers）などの形状での局部的な投薬は、調剤上の活性因子が爪に充分に密接しないという欠点を有している。
【０００５】
爪甲真菌症の治療用の膏薬についてはいくつか知られている。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／４０９５５には、爪甲真菌症の治療用として圧力感受性の粘着性の絆創膏（adhesive matrix patch）が開示されている。足指および手指への真菌感染の治療のためのこの膏薬（this device）は、密閉性の後部層と感圧性を有する接着母組織層とから構成されている。この膏薬には、任意の化学賦活剤とともに抗真菌剤の有効成分が均一に分散されている。上記接着母組織層は、後部層に粘着している第１表面と、感染した爪およびその周囲の皮膚に接触するように適合された第２表面とを有している。
【０００６】
ＵＳ−Ａ−５，４６４，６１０には、爪甲真菌症の治療法方が記載されている。上記の方法には、サチリル酸、あるいは、その塩、エステル、あるいは、これらの混合物を含む調合膏薬（a plaster preparation）が使用される。上記膏薬調製物は担体（a carries）に付着しており、サリチル酸は膏薬調製物中に調製物の重量の１０〜８０％の量だけ存在する。
【０００７】
ＵＳ−Ａ−５，９９３，７９０には、爪の抜去（nail evulsion）と、爪および爪床の感染症の治療のための爪抜去組成物（compositions）および爪抜去方法について開示されている。請求項は、水性の爪塗料、防腐剤、尿素、および、天然添加剤を含んでなる局部的な爪エナメル質組成物に関するものである。この爪エナメル質組成物は、爪および爪床への真菌、酵母、細菌感染の治療に適している。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５，７５３，２５６には、爪真菌症の治療用の膏薬が開示されている。この膏薬は、柔軟な被覆薄膜（カバーフィルム）、上記被覆薄膜に密着したアクリレートポリマー層からなり、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、トルシクレート、サルベンチン、ハロプロジン、グリセオフルビン、シクロピロックス、テルビナフィン、およびこれらの化合物の塩から選択される活性合成物を含んでいる。この文献には、抗真菌剤としてセルタコナゾール（sertaconazole）を使用することについては記載されていない。
【０００９】
本発明の目的は、爪甲真菌症およびその他の爪の機能障害あるいは疾患の予防および／または治療に用いられる膏薬を提供することにある。
【００１０】
この目的は、膏薬の独立請求項、治療方法の請求項、および、上記膏薬の利用によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、側面、詳細は、本願の独立請求項、明細書の記載、および実施例から明らかとなる。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも１つの層からなる膏薬に関するものである。この層は、爪およびその周囲の任意の皮膚に隙間なく接触するように設計されている。この層には、皮膚および／または爪の浸透賦活剤（permeation enhancer）が少なくとも１つ含まれているとともに、治療に有効な量のセルタコナゾールが含まれている。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態において、上記層には、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤（cross linkers）、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤がさらに含まれている。これらの添加剤については、後ほど詳述する。他の好ましい実施形態では、本発明にかかる膏薬は、少なくとも２つの層から構成される。そのうちの１つの層には、接着剤、少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、治療に有効な量のセルタコナゾール、および、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤（cross linkers）、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される任意のさらなる添加剤が含まれている。また、第２の層である後部層（a backing layer）は、爪およびその周囲の任意の皮膚に密接する上述の層を保護しながら覆うように設計されている。上記後部層は、密閉性の後部層であることが好ましい。
【００１３】
上記の密閉性および柔軟性を有する後部層は、上記層から爪、爪床および周囲の皮膚へのセルタコナゾールの移動を促進させるために、爪および皮膚に対して上記膏薬を保持しつつ押し付けるものである。さらに、上記後部層は、上記層が汚染されないようにするという役割も果たす。好ましい実施形態では、上記膏薬は無色の後部層、あるいは、琥珀色の後部層を有している。上記膏薬は、爪が不均一な表面を有する場合であっても、病気の爪を完全に密封できるように、充分な柔軟性を有している。
【００１４】
上記後部層は、好適にはポリエチレン（例えばＬＤＰＥ、プラストトランス（Plastotrans）（登録商標））、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル（例えばレバトランス（Revatrans）（登録商標）、トリコンＧＭｂＨ（ＴＲＩＣＯＮ ＧｍｂＨ）社製、フライブルク）、グッタジーナ（Guttagena）（登録商標）ＰＶＣＮＢＲ箔（グッタジーナＷＫ６８、カールペンタプラスト、ドイツ）、木綿、木綿／ビスコース、絹、ポリエチレンテレフタレート（ホスタファン（Hostaphan）（登録商標）ＲＮ３６シルやホスタファンＲＮ１００シルなど、ロパレックス社製、アペルドーン、ニュージーランド）、エチレン−メタクリル酸コポリマー、および／または上記材料の混合物である。シリコーン処理されたポリマーおよび／またはコポリマーがより好適である。
【００１５】
ここで使用されるように、「層」という用語は、セルタコナゾール、および、好ましくは爪、爪床、および、その周辺の皮膚へのセルタコナゾールの移動および浸透を補助するような特殊な生物的機能を有する成分および／または添加剤をさらに含む生物的適合性を有する接着剤を意味する。好ましい実施の形態においては、上記層は、柔軟性および密閉性を有する後部層に密接して結合している。
【００１６】
充分な量のセルタコナゾール、および、好ましくは調剤上のさらなる活性剤は、上記接着剤に埋め込まれていてもよい。上記接着剤は、長期（好ましくは１週間）にわたって、調剤上の活性成分の皮膚および爪への持続的な浸透を維持することができるように、ゲル状またはゴム状であることが好ましい。
【００１７】
本発明の膏薬は、円形、長円形、四角形、正方形のような何らかの適当な形状で製造される。好適な膏薬の大きさは、０．５ｃｍ2、０．８５ｃｍ2、１．５ｃｍ2、２．３ｃｍ2、２．５ｃｍ2、または４．０ｃｍ2である。
【００１８】
爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬（nail psoriasis）、線条体黒爪症（melanonychia striata）、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症を含む。上記機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬に関する。上記膏薬を使用する爪の機能障害や疾患の爪は、真菌、酵母、および／または細菌により引き起こされたり、誘発されたりし易い。皮膚糸状菌や酵母は、爪甲真菌症の症例の大部分の原因となっていることが知られている。
【００１９】
爪甲真菌症は、真菌感染症として、爪異栄養症の下位群として見なされる。爪異栄養症は、陥入爪、線条体黒爪症、白線病、慢性爪周囲炎、脱色された爪、肥大化した爪、爪湾曲症（Unguis inflexus）、巻爪炎（coilonychia）、爪硬化症（scleronychia）、爪鉤弯症（onychogryphosis）、巨爪症（onychauxis）、爪甲層状分裂症（onychoschis）、爪破断症（onychorrhexis）、粗造爪（trachyochia）、裂け爪や分れ爪のような多数の爪機能障害や障害を含む。
【００２０】
爪甲真菌症以外の爪異栄養症の最も重要度の高い群は、神経性皮膚炎(neurodermitis)（アトピー性湿疹）や乾癬のような皮膚の病気により誘発される。さらに、細菌やウィルス感染症は、爪異栄養症を引き起こしたり誘発したりする可能性がある。
【００２１】
また、抗生物質や抗凝固性剤、ＡＣＥ抑制剤、ベータブロッカー(betablockers)、チアジド系化合物、細胞成長抑止剤などのような薬は、爪異栄養症を引き起こすことが知られている。爪異栄養症の別の原因は、ビタミン欠乏症、腎不全、心不全のような全身病である。爪異栄養症のさらに別の原因は、酸、塩基、酸化剤などの火傷や腐蝕を引き起こす化学物質との接触、または爪板の機械的な破損を招く身体的影響である。最終的に、爪の機能障害や疾患に対して突発性疾患の原因が存在する。
【００２２】
ここで使用される「爪」という用語は、哺乳類、特にヒトの手指の爪および足指の爪を指す。
【００２３】
好ましい実施形態の上記膏薬は、層が感染した爪をほとんど完全に封じるようにして設計された上記層を備え、これにより、結果的に空気をほとんど量的に排除することができる。好気性の菌類により引き起こされる真菌性の爪の感染症の場合、空気の排除はより正確には大気中の酸素の排除を意味するとともに、本発明の膏薬の有効性を増大させる。好気性の真菌から大気中の酸素を取り除くことは、感染した爪や周囲の組織の露出表面上に酸素障壁を形成することによって達成される。酸素障壁は感染した爪や周囲の組織を完全に封じる上記層により形成される。さらに、本発明の膏薬は、任意に追加の酸素捕捉剤を含んでいてもよい。適当な酸素捕捉剤は、例えば、サリチル酸および／またはサリチル酸塩および／またはポリカルボキシル酸との、または、酸化可能な有機酸や触媒作用剤と組み合わせたアルコールとの遷移金属の多座配位子や錯体を含む。
【００２４】
本発明にかかる膏薬における上記層は、１ｃｍ2の膏薬につき０．００５〜１０ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいる。また、本発明にかかる膏薬における上記層は、１ｃｍ2の膏薬につき０．０１〜５ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいることが好ましく、１ｃｍ2の膏薬につき０．５〜４ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいることがより好ましく、１ｃｍ2の膏薬につき１．０〜２．０ｍｇの有効量のセルタコナゾールを含んでいることが最も好ましい。
【００２５】
エコナゾール、ケトナゾール、ミコナゾール、ビフォナゾールのようなその他の薬学的に活性な抗真菌薬剤と比較すると、多くの場合、セルタコナゾールは、白癬菌メンタグロファイト(Trichophyton mentagrophyte)、白癬菌赤核、指間白癬菌、Ｔ．シェーンライニ菌、Ｔ．いぼ菌、Ｔ．ビオラコーム、頭部白癬菌(T. tonsurans)、白癬菌ｓｐｐ．(Trichophyton spp.)、Ｍ．カニス(canis)、カンジダ・アルビカンス、Ｃ．ギラーモンディ(C. guillermondii)、Ｃ．クルセイ(C. krusei)、Ｃ．パラプリノシス(C. parapsilosis)、Ｃ．トロピカリス(C. tropicalis)、Ｃ．無毛症菌(C. glabrata)、カンジダｓｐｐ．(Candida spp.)、小胞子菌属ｓｐｐ．(Microsporum spp.)、イヌ小胞子菌、小胞子菌アウドーニ(Microsporum audonii)、石膏状小胞子菌、Ｍ．フェルギナム、トリコスポラムベイゲリ、トリコスポラムインキン、黒色アルペルギルス、アルテルナリア、アクレモニウム、フザリウム、スコプラリオプシスのような真菌に対して高い効能を示すことが示されている。
【００２６】
本発明の膏薬の使用方法は、カンジダ・アルビカンスにより引き起こされたり媒介されたりする爪感染症の予防や治療に好適である。
【００２７】
セルタコナゾールに割り当てられたＩＵＰＡＣ名称は、次の通りである。
（Ｒ，Ｓ）−１−[２−［（７−クロロ−３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル]−１Ｈ−イミダゾール、あるいは、（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エトキシメチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン
ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）（The Chemical Abstract Service）の番号は、９９５９２−３２−２である。
【００２８】
【化１】
化合物セルタコナゾールは塩基性であり、調剤において有機酸および無機酸とともに塩を形成することができる。塩を形成するために添加される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルフォン酸、ホスホン酸、過塩酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニルアセチル酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンフェンスルホン酸（camphersulfonic acid）、キナ酸（china acid）、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸（hydrogen-benzenesulfonic acid）、ピクリン酸、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、タルトロン酸、α−トルイル酸、（ｏ，ｍ，ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、および、その他の無機酸あるいはカルボン酸、脂肪酸、および、当業者によく知られたこれらの誘導体などが挙げられる。上記の塩は、従来公知の方法によって、塩を生成するための充分量の酸を遊離塩基体（the free base form）に接触させることによって調製される。セルタコナゾールのモノ硝酸塩、あるいは、その遊離塩基体そのものが活性成分であることが好ましい。
【００３０】
上記遊離塩基体は、低濃度の水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウムなどのような低濃度の適当な塩基性水溶液とともに上記の塩を処理することによって再生される。上記遊離塩基体は、極性溶媒への溶解性などのようなある種の物理的な性質に関して、それに対応する塩とはいくらか異なっている。しかし、本発明の目的を達成するためのその他の点に関しては、対応する遊離塩基体と同等の性質を有している。
【００３１】
適当な皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、当業者に良く知られており、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリレート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド（ラブラフィル（Labrafil）Ｍ１９４４ＣＳ（登録商標）、ガテフォシュ社製）、飽和ポリグリセリド（ラブラソル（Labrasol）（登録商標）、ガテフォシュ社製）、リシノール酸の部分グリセリド（ソフティゲン（Softigen）（登録商標）、ヒュール社製）、ラブラファクハイドロ(Labrafac Hydro)ＷＬ１２１９（登録商標）（ガテフォシュ社製）、エスタサン(Estasan)（登録商標）（ガテフォシュ社製）、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質、トランスキュトール(Transcutol)（登録商標）（ガテフォシュ社製）、ユタノール（Eutanol）（登録商標）（ヒュンケル社製）、さらに、オレイン酸／２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸／（ラブラフィル、または、オレイン酸／ラブラファク（Labrafac）（登録商標）（ガテフォシュ社製）を好適には約１：１の比で含む混合物などからなる群から選ばれる。また、硬化した爪やケラチン組織を通して化学物質の浸透を促進させる蛋白分解酵素のような酵素成分もまた、浸透賦活剤として使用できる。
【００３２】
最も一般的な脂肪酸の具体例は、カプリ酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリル酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペストロセリニン酸、オレイン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、ゴンドイック酸、ウルシン酸、ネルボン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドニン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸、タリリン(tariric)酸、サンタル酸、ステアロリン酸、６，９−オクタデセニン酸、ピルリン酸、クレペニン酸、ヘイステリン酸、ｔ８、ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イン酸、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸、セレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、ブラシリン(brassylic)酸、またはタプシン酸酸(thapsic)である。また、低級アルキルエステル、上記脂肪酸のアミドや、その対応するアルコールも有用である。グリセロールエステルはまた、上記脂肪酸の１種以上を含んでいてもよい。
【００３３】
皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、皮膚を通して、爪や爪床へのセルタコナゾールの浸入や浸透を促進させたり、増大させたりする。「浸入賦活剤」や「浸透賦活剤」という用語は、生化学膜や皮膚また爪の浸透性の増進に関する。皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、調剤上の活性成分が上記膜を通して浸透する速度を増大させるために主に使用される。浸透賦活剤の効果は、メリットらにより述べられた動物や人の皮膚を通して調剤上の活性剤（例えば、セルタコナゾール）の拡散の速度を測定する拡散細胞装置の使用により、測定される（皮膚浸透用拡散装置、Ｊ．コントロールドリリース、１９８４，１，１６１−１６２）。
【００３４】
皮膚および／または爪の浸透賦活剤の有効量とは、膜透過性を望ましい程度に向上させるために充分な量、結果的には、充分量のセルタコナゾールを望ましい深さまで浸入および浸透させるために充分な量のことを意味する。
【００３５】
本発明の膏薬では、上記層の中に、上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤を、接着剤の重量の０．１〜３０％の割合で含むことが好ましく、接着剤の重量の０．１〜１５％の割合で含むことがより好ましく、接着剤の重量の０．５〜１０％の割合で含むことがさらに好ましく、上記層の重量の０．７〜６％の割合で含むことが最も好ましい。
【００３６】
他の好ましい実施形態では、本発明の膏薬は、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択されるさらなる添加剤を含んでいる。
【００３７】
１つまたは複数の上記添加剤は、存在する場合、層の中に接触層の重量の２％〜８０％、好適には接触層の重量の５％〜４０％、より好適には８％〜３０％、さらにより好適には１２％〜２５％、また最も好適には接触層の重量の１５％〜２０％の量だけ含まれている。
【００３８】
結合剤は、粉末を一体に結合または「粘着」させ、また、接着剤層を形成することによりこれらを接着させる物質の特性を示し、それゆえ、組成物中の追加の「接着剤」としてはたらく。適当な結合剤としては、非天然の砂糖、スクロースのような天然の糖、小麦、トウモロコシ、米やイモに由来する澱粉、アカシア、ゼラチンやトラガカントゴムのような合成または天然のゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムやアルギン酸カルシウムアンモニウムのような海草の誘導体や、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースのようなセルロース材料、ポリビニルピロリドンや、窒化マグネシウムや窒化アルミニウムのような無機物、ポリエチレングリコールやワックスが挙げられる。
【００３９】
存在する場合には、接着剤中の結合剤の量は、接着剤の重量の約１〜５０％、好適には接着剤の重量の約１０〜約５０％、より好適には重量で約２０〜約５０％、さらにより好適には重量で約３０〜約４０％の間である。
【００４０】
架橋剤は、例えば、アセチルアセトンアルミニウム、アクリレート−ビニルアセテートコポリマー、アルミニウムアセトネート、チタニウムアセチルアセトネート、チタニウムアセトネート、コハク酸などのようの架橋剤からなる群から選択することができる。
【００４１】
存在する場合には、接着剤中の架橋剤の量は、接着剤の重量の約０．０１〜３０％、好適には接着剤の重量の約０．１〜約５０％、より好適には重量で約１０〜約５０％、さらにより好適には重量で約３０〜約４０％の間である。
【００４２】
軟化剤は、セバシン酸ジブチル(ＤＢＳ)、マクロゴル（Macrogol）（登録商標）（クラリアント社製、フランクフルト、ドイツ）などからなる群から選択できる。
【００４３】
存在する場合には、接着剤中の軟化剤の量は、接着剤の重量の約０．００１〜２５％、好適には接着剤の重量の約０．０１〜約１０％、より好適には重量で約０．１〜約６％、さらに好適には重量で約０．５〜約３％の間である。
【００４４】
本発明の膏薬用に適した溶媒は、純水や、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンのようなケトン、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステルのようなエステルなどから選ばれる。さらには、上記溶媒の混合物を使用することもできる。適当な共溶媒は、上記の溶媒や溶媒の混合物とともに使用でき、上記共溶媒は、乳酸、サリチル酸、コハク酸、尿素、ミグリオール（Miglyol）（登録商標）８１２（ケミッシュベルケヒュール社製、マール、ドイツ）、トリグリセリド、オレイン酸エチル、モノドデカン酸グリセリル、オレイン、オレイン酸塩、マクロゴル（登録商標）６０００や、レシチンからなる群から選ばれる。
【００４５】
存在する場合、接着剤中の溶媒の量または共溶媒および溶媒の総量は、接着剤の重量の約０．５〜７０％、好適には接着剤の重量の約３〜約６０％、より好適には重量で約１０から約５０％、さらにより好適には重量で約２０〜約４０％、最も好適には接着剤の重量の約１０〜約３０％の間である。
【００４６】
充填剤は、シリカ、珪酸、好適にはコロイド状シリカやコロイド状の珪酸、ラクトース、エアロジル（Aerosil）（登録商標）２００のようなエアロジル（デグッサヒュール社製、フランクフルト、ドイツ）、澱粉、ベントニット（Bentonit）（登録商標）（シュトケミエ社製、マンハイム、ドイツ）などからなる群から選択できる。
【００４７】
存在する場合、接着剤中の充填剤の量は、接着剤の重量の約０．０１〜１５％、好適には接着剤の重量の約０．１〜約１０％、より好適には重量で約０．３〜約６％、さらにより好適には、接着剤の重量の約０．５〜約３％の間である。
【００４８】
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、適当な抗酸化剤の例として挙げられる。抗酸化剤は、当業者に良く知られており、また、従来技術の状態の抗酸化剤から選択できる。
【００４９】
存在する場合、接着剤中の抗酸化剤の量は、接着剤の重量の約０．００１〜１０％、好適には接着剤の重量の約０．００５〜約６％、より好適には重量で約０．０１〜約３％、さらにより好適には、重量で約０．０５〜約１％の間である。
【００５０】
本発明の膏薬には、調剤上の活性を有する量の抗真菌剤が付加的に含まれていてもよい。この抗真菌剤としては、例えば、フルコナゾール（ディフルカン（Diflucan）（登録商標））、ブタコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、スルコナゾール、ナフチフィジン、クリオキノール、イオドキノール、リモプロジン、グリセオフルビン、テルビナフィン（ラミシル（Lamisil）（登録商標）、ノバルティスファーマ社製）、クロトリマゾール、イトラコナゾール（センペラ（Sempera）（登録商標）、ジャンセンファーマシティカル社製）、チオコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート、ピロガロール、エコナゾール、イソコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ボリコナゾール、アンフォテリシン Ｂ、ニスタチン、トルシクレート、サルベンチン、ケトコナゾール、シクロピロックス（バトラフェン（Batrafen）（登録商標）、アベンティスファーマ社製）、アモロルフィン、ビフォナゾール、ピリチオンナトリウム、サリチル酸、および／または、これら抗真菌剤の塩などが挙げられる。
【００５１】
これらの調剤上のさらなる活性剤は、５つの群におおまかに分類することができる。この５つの群とは、アンフォテリシン Ｂのようなポリエン；ミコナゾールやセルタコナゾールのようなアゾール、特にイミダゾール；イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールのようなトリアゾール；ナフチフィジンやテルビナフィンのようなアリルアミン；アモロルフィンのようなモルホリン；そして、グリセオフルビンにようなベンゾフランである。
【００５２】
存在する場合、上記調剤上のさらなる活性剤は、上記層の中に、膏薬１ｃｍ2当たり０．００５〜１０ｍｇ、好適には膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５．０ｍｇ、より好適には膏薬１ｃｍ2当たり０．５〜２．０ｍｇ、最も好適には膏薬１ｃｍ2当たり１．３〜１．５ｍｇの範囲内の量で含まれている。
【００５３】
本発明の膏薬に適当な接着剤は、ナショナルスターチ社のドゥロタック（Durotak）（登録商標）８０−１１９６、ナショナルスターチ社のドゥロタック３８７−２８２５、またはモンサントゲルバ(Monsanto Gelva)７３７のように、「アクリル接着剤（acrylic adhesives）」としても知られるアクリル酸コポリマーや、ポリアクリルアミドや、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）（例えば、アドへシブリサーチ社製のＭＡ−２４）のような、いわゆる「ゴム接着剤」、ポリイソプレン、スチレン−イソプレンコポリマーや、ウレタンゴム、または、ダウビオ−ＰＳＡ（Dow Bio−PSA）のような、いわゆる「シリコーン接着剤」であるシリコーン性接着剤を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明にしたがって使用される接着剤は、ポリマー、好適にはアクリレートコポリマーを表わす。上記アクリル酸ポリマーの製造用の適当なモノマーやモノマーの混合物は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（ユーラギット（EURAGIT）（登録商標）Ｅ１００、ユーラギットＲＬ、ユーラギットＲＳ、ユーラギットＮＥ３０Ｄ、デグッサヒュールグループのレーム社製の市販品）、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルアセテート、グリシジルメタクリレートを含む。アクリル酸を基本とする接着剤は、ジュトフェン、ＮＬのナショナルスターチケミカルＢ．Ｖ．社製のドゥロタックという名称の市販品である。上記製品品種の具体例は、ドゥロタック２８０−２２８７（５１％溶液または固形物）、ドゥロタック３２６−１７５３（３７％溶液または固形物）、ドゥロタック２８０−１７５３（３３％溶液または固形物）、ドゥロタック９０１−１０５２（４８％溶液または固形物）、ドゥロタック８０−１１９６（固形物）、ドゥロタック３８７−２８２５（５０％溶液）である。
【００５５】
接着剤は、本発明の膏薬の中に、膏薬の重量の４０％〜９５％、好適には６０〜９０％、より好適には７０〜９０％、また最も好適には膏薬の重量の８０％〜９０％の量だけ含まれている。
【００５６】
本発明は、上記膏薬が、爪甲真菌症の全身治療や、爪や爪の成長の機能障害や疾患のその他の全身治療と組み合わせて使用される併用療法を開示している。
【００５７】
上記併用療法は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症の予防および／または治療に特に有用である。
【００５８】
ここで使用される「膏薬」という用語は、爪の表面に対して圧接されるセルタコナゾールを含む層を含む爪に適用される(be applied)何らかの道具（device）を指す。適当な膏薬としては、膏薬や、ゴム、アクリル酸類、ウレタン類、シリコーン材料、ポリビニルアルキルエーテル、ゲルを基礎として予備形成されたフィルムや、浸透性微小孔膜が挙げられる。上記膏薬はまた、美容上の外観を改良するために、組み合わせたり合体させたり、人工や模造の爪の形状に形成されてもよい。
【００５９】
さらに、本発明は、爪およびその周辺の任意の皮膚に密接するように設計された層を含む、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療用の膏薬の使用方法について述べている。そして、上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を備えている。
【００６０】
上記膏薬の使用方法においては、上記膏薬中に、上述した調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される添加剤がさらに含まれていることが好ましい。また、上記膏薬の使用方法においては、上記膏薬は、後部層として設計された第２の層を有することが好ましい。そして、最も好ましい実施形態においては、上記第２の層は密閉性の後部層である。
【００６１】
本発明の膏薬は、爪、およびその周囲の任意の皮膚に膏薬を粘着して固定することによって、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療を、皮膚および／または爪を介して（the transdermal and/or transnail）行うために使用されることが好ましい。上記膏薬は、接着剤、少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、治療に有効な量のセルタコナゾールを含む層で構成されており、この層は、爪およびその周囲の任意の皮膚に密接するように設計されている。さらに、上記膏薬は後部層を有していてもよく、この後部層は密閉性の後部層であることが好ましい。
【００６２】
特に、本発明の膏薬は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症の予防および／または治療に極めて有用である。
【００６３】
たいていの場合、上記の爪の機能障害や疾患は、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染によって、または皮膚病、薬、身体的影響、全身病、化学物質との接触や、突発性疾患の原因によって、誘発されたり引き起こされたりする。
【００６４】
ここで開示された併用療法は、爪の機能障害や疾患に適用することができ、上記爪の機能障害や疾患は、爪および/または爪床への真菌、酵母または細菌の感染によって、または神経性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬などのような皮膚病の関係で、誘発されたり引き起こされたりする。またあるいは、抗生物質、抗凝固性剤、ＡＣＥ抑制剤、ベータブロッカー、チアジド系化合物、細胞成長抑止剤のような薬によって引き起こされたり、ビタミン欠乏症、腎不全、心不全のような全身病によって引き起こされたり、酸、塩基、酸化剤などのような化学物質によって引き起こされたり、爪板の機械的な破損を招く身体的影響によって引き起こされる。
【００６５】
本発明の重要な面の１つは、膏薬の使用が、爪に少なくとも１つの穴を開ける作業、および／または、爪を日常的に削る作業を必要としないことである。本発明の別の有利な点は、上記膏薬の使用が容易で便利であり利用者にとって使いやすいことである。
【００６６】
さらに、本発明の膏薬は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症のような、爪の機能障害や疾患の全身治療と組み合わせて使用できる。
【００６７】
線条体黒爪症や長期の黒爪症は、メラニンの沈着により生じた爪板内部の線形の黄褐色、褐色、または黒の色素沈着部を指す。爪甲真菌症は、皮膚糸状菌、酵母や、非皮膚糸状菌により引き起こされる真菌感染症である。これは最も一般的な爪の疾患である。
【００６８】
本発明のもう一つの側面は、爪およびその爪の周辺の任意の皮膚に層を含む膏薬を固定することによって、爪の機能障害あるいは疾患の予防および／または治療を行う方法である。そして、上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を備えている。
【００６９】
上記の方法においては、上述した調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含んでいる上記層を有する膏薬が使用されることが好ましい。また、上記膏薬には、後部層と呼ばれるさらなる層が存在することが好ましい。そして、上記後部層は、密閉性の後部層であることがより好ましい。
【００７０】
本発明は、上記爪の成長の機能障害や疾患を治療するための方法であって、爪、またはその周囲の任意の皮膚に膏薬を粘着して固定することによって、患部の爪、爪床、周囲の組織に充分な量のセルタコナゾールを皮膚および／または爪を介して送達する方法を開示している。特に、上記手指および／または足指は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症に冒される。
【００７１】
本発明の方法の有利な点の１つとして、上記方法は、爪に少なくとも１つの穴を開けること、および/または、爪を日常的に削ることを必要としないということが挙げられる。
【００７２】
本発明の方法はまた、爪の機能障害や疾患の全身治療と組み合わせて適用できる。特に、全身治療との本発明の方法との組み合わせは、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む爪の機能障害や疾患に有効であることが示されている。
【００７３】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲をこれらの具体的な実施形態に限定するものではない。
【００７４】
膏薬や爪の絆創膏は、好適には後部層および／または剥離線部を備える。後部層は、存在する場合には、好適には、グッタジーナＰＶＣＮＢＲ箔のようなＰＶＣからなるとともに、剥離線部は、好適には、両面がシリコーン処理された（１００μｍ）ＰＥＴ箔のようなＰＥＴからなる。
【００７５】
〔実施例１〕
【００７６】
【表１】
（結果）
無作為抽出された多施設での二重（double）の臨床追跡調査が手指の爪の真菌感染症を患っている２３人の患者について行なわれた。
６ヶ月の治療期間とその後の１ヶ月の観察期間の経過後、本発明の膏薬で治療した患者の７０．６％において、真菌感染の苦痛の減少が確認され、２４週間の治療の後、細菌培養において陰性の結果（a negative result）が得られた。
【００７８】
治療を受けた患者のうちの５．３％のみに、上記の治療期間中に軽度の副作用が確認された。上記副作用で特徴的なものは、感染した爪の組織周辺の皮膚が剥がれることであった。
【００７９】
上記膏薬の利点の一つは、ここに開示されているように、１週間に一度交換するのみでよく、例えば毎日取り替える必要はないということである。それゆえ、充分な量の抗真菌剤としてのセルタコナゾールが、１週間後においても上記膏薬の接着剤層中に存在するように、過剰のセルタコナゾールが使用される。上記膏薬中に残留しているセルタコナゾールは、予防効果を有し、二次的な真菌症の発生を防ぎ、患者から第三者に感染する危険性を減少させる。
【００８０】
実施例２〜６に示す膏薬２〜６についても同様の結果が得られたが、実施例１の製剤形態の膏薬が最も良好な結果を示した。
【００８１】
治療期間は、極端な場合（isolated cases）で１年以上続くこともあるが、通常は、膏薬を週単位で交換する条件のもとで１〜数ヶ月間である。
【００８２】
〔実施例２〕
【００８３】
【表２】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で６０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００８５】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００８６】
〔実施例３〕
【００８７】
【表３】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で６０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００８９】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００９０】
〔実施例４〕
【００９１】
【表４】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で７０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００９３】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００９４】
〔実施例５〕
【００９５】
【表５】
上記の化合物は計量され、均質になるまで攪拌される。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に塗布される。接着フィルムの湿膜厚は４００μｍである。次に、乾燥棚中で７０℃で１５分間、および、８０℃で１０分間乾燥し、さらに冷却後に保存し、接着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００９７】
最後に、自己接着性膏薬は、手指や足指の大きさになるように、シートから打ち抜かれて（be punched）得られる。
【００９８】
〔実施例６〕
【００９９】
【表６】
（設備機器）
溶液は高速撹拌槽で調製される。撹拌器は例えば、混合中、さらには上昇中の粘度も保証する溶解円盤であってもよい。実験室規模では、塗膜および乾燥は、統合型の乾燥機（ＬＴＳＶ／ＬＴＦ、Ｗ．マティス．ＡＧ．社製、スイス）を用いて実験室の塗膜単位で行なわれる。
（手順の説明）
アセトン、イソパノール、またはエタノールを撹拌槽に入れ、ユーラギット（登録商標）Ｅ１００を９０分かけて分けて加える。撹拌器は、ユーラギット（登録商標）Ｅ１００を溶解させる間、沈殿物の生成を生じさせない速度に設定した。セバシン酸ジブチルを素早く加え、さらに２０分間攪拌される。その後、セルタコナゾールを加え、さらに、部分的にポリマー溶液になるように、コハク酸を激しく撹拌しながら加える。コハク酸の添加完了後、ポリマー溶液をさらに２０分間撹拌する。
【０１０１】
塗膜は最終的なポリマー溶液を用いて以下のパラメータで実施する。
塗膜：およそ１００ｇの上記ポリマー溶液を、２００μｍのニップ（a nip）の回転ドクターブレード（a rotary doctor blade）を使って、後部層箔（厚さ１５μｍ、レバトランス（登録商標）ＭＮ、トリコンＧｍｂＨフライブルク社製）に塗布する。
乾燥：乾燥は６０°Ｃで１０分間、１５００ｍ3／ｈの循環空気、８０ｍ3／ｈの排出空気で行う。
Claims (52)
- 本発明は、爪およびその周辺の任意の皮膚に密接するように設計された層を含んでなる膏薬であって、
上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を含んでいる膏薬。 - 上記層は、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含んでいる、請求項１に記載の膏薬。
- 後部層をさらに含んでいる、請求項１または２に記載の膏薬。
- 上記後部層は密閉性の後部層である、請求項３に記載の膏薬。
- 上記接着剤中には、膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５ｍｇの量のセルタコナゾールが含まれている、請求項１ないし４の何れか１項に記載の膏薬。
- 上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、
脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリル酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリセリド、リシノール酸の部分グリセリド、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、イソプロピルミリスチン酸塩、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質、および、蛋白分解酵素
からなる群から選択される、請求項１ないし５の何れか１項に記載の膏薬。 - 上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、上記層の中に、当該層の重量の０．７〜６％の割合で含まれている、請求項１ないし６の何れか１項に記載の膏薬。
- 上記接着剤は、アクリル接着剤、ゴム接着剤、および／または、シリコーン接着剤からなる群から選択される、請求項１ないし７の何れか１項に記載の膏薬。
- 上記接着剤は、上記膏薬の中に、上記層の重量の８０％〜９０％の量だけ含まれている、請求項１ないし８の何れか１項に記載の膏薬。
- 上記添加剤は、上記層の中に、上記層の重量の１５％〜２０％の量だけ含まれている、請求項１ないし９の何れか１項に記載の膏薬。
- 上記膏薬には、
フルコナゾール（ディフルカン（登録商標））、ブタコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、スルコナゾール、ナフチフィジン、クリオキノール、イオドキノール、リモプロジン、グリセオフルビン、テルビナフィン（ラミシル（登録商標）、ノバルティスファーマ社製）、クロトリマゾール、イトラコナゾール（センペラ（登録商標）、ジャンセンファーマシティカル社製）、チオコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート、ピロガロール、エコナゾール、イソコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ボリコナゾール、アンフォテリシン Ｂ、ニスタチン、トルシクレート、サルベンチン、ケトコナゾール、シクロピロックス（バトラフェン（登録商標）、アベンティスファーマ社製）、アモロルフィン、ビフォナゾール、ピリチオンナトリウム、サリチル酸、および／または、これら調剤上の活性剤の塩
からなる群から選択される調剤上のさらなる活性剤が含まれている、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の膏薬。 - 上記層の中には、膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５ｍｇの量の上記調剤上のさらなる活性剤が含まれている、請求項１ないし１１の何れか１項に記載の膏薬。
- 爪およびその周辺の任意の皮膚に密接するように設計された層を含んでなる膏薬の使用方法であって、
上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を含み、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療のために膏薬を使用する方法。 - 上記層は、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤を含んでいる、請求項１３に記載の使用方法。
- 上記膏薬は後部層をさらに含んでいる、請求項１３または１４に記載の使用方法。
- 上記後部層は密閉性の後部層である、請求項１５に記載の使用方法。
- 上記の使用方法は、爪、およびその周囲の任意の皮膚に上記膏薬を粘着して固定することによって、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療を、皮膚および／または爪を介して行うために用いられ、上記膏薬は、爪およびその周辺の任意の皮膚に密接するように設計された層を含んでおり、
上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を含んでいる、請求項１３ないし１６の何れか１項に記載の使用方法。 - 上記爪の機能障害または疾患には、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症が含まれる、請求項１３ないし１７の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染、あるいは皮膚病との接触によって誘発されたり、引き起こされたりする、請求項１３ないし１８の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記接着剤中には、膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５ｍｇの量のセルタコナゾールが含まれている、請求項１３ないし１９の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、
脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリル酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリセリド、リシノール酸の部分グリセリド、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、イソプロピルミリスチン酸塩、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質、および、蛋白分解酵素
からなる群から選択される、請求項１３ないし２０の何れか１項に記載の使用方法。 - 上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、上記層の中に、上記層の重量の０．７〜６％の割合で含まれている、請求項１３ないし２１の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記接着剤は、アクリル接着剤、ゴム接着剤、および／または、シリコーン接着剤からなる群から選択される、請求項１３ないし２２の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記接着剤は、上記膏薬の中に、上記層の重量の８０％〜９０％の量だけ含まれている、請求項１３ないし２３の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記添加剤は、上記層の中に、上記層の重量の１５％〜２０％の量だけ含まれている、請求項１３ないし２４の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記調剤上のさらなる活性剤は、
フルコナゾール（ディフルカン（登録商標））、ブタコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、スルコナゾール、ナフチフィジン、クリオキノール、イオドキノール、リモプロジン、グリセオフルビン、テルビナフィン（ラミシル（登録商標）、ノバルティスファーマ社製）、クロトリマゾール、イトラコナゾール（センペラ（登録商標）、ジャンセンファーマシティカル社製）、チオコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート、ピロガロール、エコナゾール、イソコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ボリコナゾール、アンフォテリシン Ｂ、ニスタチン、トルシクレート、サルベンチン、ケトコナゾール、シクロピロックス（バトラフェン（登録商標）、アベンティスファーマ社製）、アモロルフィン、ビフォナゾール、ピリチオンナトリウム、サリチル酸、および／または、これら調剤上の活性剤の塩
からなる群から選択される、請求項１３ないし２５の何れか１項に記載の使用方法。 - 上記層の中には、膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５ｍｇの量の上記調剤上のさらなる活性剤が含まれている、請求項１３ないし２６の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記使用方法は、爪に穴を開ける作業、および／または、爪を日常的に削る作業を必要としない、請求項１３ないし２７の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記の使用方法は、爪の機能障害または疾患、特に、爪甲真菌症またはその他の爪異栄養症の全身治療と組み合わせて用いられる、請求項１３ないし２８の何れか１項に記載の使用方法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症を含んでいる、請求項２９に記載の使用方法。
- 請求項１ないし１２の何れか１項に記載の膏薬を、爪甲真菌症またはその他の爪異栄養症を始めとする爪の機能障害または疾患の全身治療と組み合わせて用いる併用療法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症を含んでいる、請求項３１に記載の併用療法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染、あるいは皮膚病との接触によって誘発されたり、引き起こされたりする、請求項３１または３２に記載の併用療法。
- 爪およびその爪の周辺の任意の皮膚に層を含む膏薬を固定することによって、爪の機能障害あるいは疾患の予防および／または治療を行う方法であって、
上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を有することを特徴とする方法。 - 上記層は、調剤上のさらなる活性剤、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含んでいる、請求項３４に記載の方法。
- 上記膏薬は後部層をさらに含んでいる、請求項３４または３５に記載の方法。
- 上記後部層は密閉性の後部層である、請求項３４ないし３６の何れか１項に記載の方法。
- 上記の方法は、爪、およびその周囲の任意の皮膚に上記膏薬を粘着して固定することによって、爪の機能障害または疾患の予防および／または治療を、皮膚および／または爪を介して行うために用いられ、上記膏薬は、爪およびその周辺の任意の皮膚に密接するように設計された層を含んでおり、
上記層は、
（ａ）接着剤、
（ｂ）少なくとも１つの皮膚および／または爪の浸透賦活剤、および、
（ｃ）治療に有効な量のセルタコナゾール、
を含んでいる、請求項３４ないし３６の何れか１項に記載の方法。 - 上記爪の機能障害または疾患には、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症が含まれる、請求項３４ないし３８の何れか１項に記載の方法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染、あるいは皮膚病との接触によって誘発されたり、引き起こされたりする、請求項３４ないし３９の何れか１項に記載の方法。
- 上記接着剤中には、膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５ｍｇの量のセルタコナゾールが含まれている、請求項３４ないし４０の何れか１項に記載の方法。
- 上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、
脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリル酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリセリド、リシノール酸の部分グリセリド、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、イソプロピルミリスチン酸塩、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質、および、蛋白分解酵素
からなる群から選択される、請求項３４ないし４１の何れか１項に記載の方法。 - 上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、上記層の中に、上記層の重量の０．７〜６％の割合で含まれている、請求項３４ないし４２の何れか１項に記載の方法。
- 上記接着剤は、アクリル接着剤、ゴム接着剤、および、シリコーン接着剤からなる群から選択される、請求項３４ないし４３の何れか１項に記載の方法。
- 上記接着剤は、上記膏薬の中に、上記層の重量の８０％〜９０％の量だけ含まれている、請求項３４ないし４４の何れか１項に記載の方法。
- 上記添加剤は、上記層の中に、上記層の重量の１５％〜２０％の量だけ含まれている、請求項３４ないし４５の何れか１項に記載の方法。
- 上記調剤上のさらなる活性剤は、
フルコナゾール（ディフルカン（登録商標））、ブタコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、スルコナゾール、ナフチフィジン、クリオキノール、イオドキノール、リモプロジン、グリセオフルビン、テルビナフィン（ラミシル（登録商標）、ノバルティスファーマ社製）、クロトリマゾール、イトラコナゾール（センペラ（登録商標）、ジャンセンファーマシティカル社製）、チオコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート、ピロガロール、エコナゾール、イソコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ボリコナゾール、アンフォテリシン Ｂ、ニスタチン、トルシクレート、サルベンチン、ケトコナゾール、シクロピロックス（バトラフェン（登録商標）、アベンティスファーマ社製）、アモロルフィン、ビフォナゾール、ピリチオンナトリウム、サリチル酸、および／または、これら調剤上の活性剤の塩
からなる群から選択される、請求項３４ないし４６の何れか１項に記載の方法。 - 上記層の中には、膏薬１ｃｍ2当たり０．０１〜５ｍｇの量の上記調剤上のさらなる活性剤が含まれている、請求項３４ないし４７の何れか１項に記載の方法。
- 上記方法は、爪に穴を開ける作業、および／または、爪を日常的に削る作業を必要としない、請求項３４ないし４８の何れか１項に記載の方法。
- 上記方法は、爪の機能障害または疾患、特に、爪甲真菌症またはその他の爪異栄養症の全身治療と組み合わせて用いられる、請求項３４ないし４９の何れか１項に記載の方法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪、および、爪異栄養症を含んでいる、請求項５０に記載の方法。
- 上記爪の機能障害または疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、爪および／または爪床への真菌、酵母または細菌の感染、あるいは皮膚病との接触によって誘発されたり、引き起こされたりする、請求項５０または５１に記載の方法。
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