CZ2004315A3

CZ2004315A3 - Náplast

Info

Publication number: CZ2004315A3
Application number: CZ2004315A
Authority: CZ
Inventors: Susiloárudy
Original assignee: Trommsdorffágmbhá@Áco@Ákgáarzneimittel
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2004-10-13
Also published as: MXPA04002085A; CN1575165A; CA2459399A1; CY1106459T1; ES2279901T3; IL160552A; RU2310441C2; AU2002333799B2; RU2004106779A; KR100640039B1; IL160552A0; NO20040934D0; ATE352292T1; DE60217880D1; KR20040031044A; PT1423100E; EP1423100B1; NO20040934L; PL205865B1; RU2310441C9

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká náplastí pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy nebo dysfunkcí nebo poruch nehtů a použití těchto náplastí a způsobů pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy nebo dysfunkcí nebo poruch nehtů samostatně nebo v kombinaci se systémovými antimykotiky.

Dosavadní stav techniky

Dysfunkce nebo porucha nehtů způsobená například onychomykózou patří mezi běžné a opakující se infekce nehtů, jejichž výskyt celosvětově stále stoupá.

Dysfunkce nebo porucha nehtů je často indukována nebo způsobena houbovými infekcemi nehtů a/nebo nehtových lůžek. Zvláště v pozdních stadiích takové infekce se uvedené dysfunkce nebo poruchy obtížně léčí. Mezi tyto dysfunkce nebo poruchy nehtů patří například onychomykóza, onychokryptóza a onychodystrofie. Bakterie jako jsou stafylokoky nebo kvasinky mohou způsobovat bakteriální infekci paronychii, což je povrchová infekce nehtového válu.

V současnosti je možno zařadit léčení onychomykózy obecně do tří kategorií:

a) systémové podávání antifungálních látek;

b) chirurgické odstranění celého nehtu nebo jeho části s následným místním léčením exponované tkáně, nebo ·· · ·· · · · ···· • · ··· ····

2· · · · · · · · ···· • · ······· ··· β ·· ·· ·· ·

c) místní aplikace běžných krémů, mlék, gelů nebo roztoků na infikovaný nehet, často s použitím bandáží pro udržování těchto dávkových forem v místě nehtů.

Systémové, obecně orální podávání antifungální látky pro léčení onychomykózy vyžaduje dlouhodobé podávání (6 měsíců a déle) a podávání vysokých dávek (200 až 400 mg na den) antifungální látky. Chirurgické odstranění celého nehtu nebo jeho částí je bolestivé, vyžaduje bandážování celého prstu na noze nebo na ruce a způsobuje nežádoucí kosmetický vzhled. Nevýhodou místních dávkových forem jako jsou gely, krémy, roztoky, mléka, je to, že farmaceuticky účinná látka není v dostatečně těsném kontaktu s nehtem.

Náplasti pro léčení onychomykózy jsou známé. Například dokument WO-A-99/40955 popisuje náplast se samolepicí matricí pro léčení onychomykózy. Toto zařízení pro léčení houbových infekcí nehtů na nohou a rukou je tvořeno okluzivní podložní vrstvou a vrstvou samolepicí matrice, ve které je stejnoměrně dispergováno účinné množství antifungální látky, popřípadě s chemickou zesilující látkou. Vrstva matrice má první povrch přiléhající k podložní vrstvě a druhý povrch upravený pro difuzní kontkt s infikovaným nehtem a oblastí okolní kůže.

Způsob léčení onychomykózy se popisuje v US-A-5 464 610.

V rámci tohoto způsobu se používá prostředek ve formě náplasti obsahující kyselinu salicylovou nebo její sůl, ester nebo směs. Tento prostřeek ve formě náplasti je přichycen na nosič a kyselina salicylová je v tomto prostředku ve formě náplasti přítomná v množství od 10 do 80 % hmotnostních z prostředku.

Prostředky pro odstraňování nehtů a způsoby odstraňování nehtů a léčení infekcí nehtů a nehtových lůžek se popisují v US-A5 993 790. Nárokují se místní prostředky ve formě laku na nehty, které obsahují lak na nehty na vodní bázi, ochrannou látku, močovinu a přírodní aditivum. Tento prostředek ve formě laku na nehty je vhodný φφφφ φφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ

Ο φφφφφ ΦΦΦ· ···

- VJ “ ·· ······· ··· · ·· ·· ·· · pro léčení houbových, kvasinkových a bakteriálních infekcí nehtů a nehtových lůžek.

US-A-5 753 256 popisuje náplast pro léčení nehtových mykóz, která se skládá z pružného krycího filmu, vrstvy matrice z akrylátového polymeru neoodělitelně spojené s uvedeným krycím filmem, a obsahuje účinnou složku zvolenou ze skupiny mikonazol, ekonazol, isokonazol, tiokonazol, terkonazol, oxikonazol, ketokonazol, itrakonazol, tolciklát, sulbentin, haloprogin, griseofulvin, cyklopirox, terbinafin a soli těchto sloučenin. Použití sertakonazolu jako účinné látky se nezmiňuje.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout náplast pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy a jiných dysfunkcí nebo poruch nehtů.

Tento úkol se řeší náplastí popisovanou v nezávislých nárocích. Další výhodné znaky, provedení a podrobnosti vynálezu jsou zřejmé ze závislých nároků, popisu a příkladů provedení vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká náplasti, která obsahuje alespoň jednu vrstvu. Tato vrstva je navržena tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Vrstva obsahuje lepidlo, alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu a terapeuticky účinné množství sertakonazolu.

Výhodné provedení této vrstvy dále obsahuje alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny dalších farmaceuticky účinných látek, pojiv, zesilujících látek, změkčovadel, rozpouštědel, plniv a/nebo antioxidantů, jak bude podrobně popsáno dále. Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje alespoň dvě vrstvy, z nichž jedna vrstva obsahuje lepidlo, alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu, terapeuticky účinné množství sertakonazolu, a • ·

9 popřípadě další aditiva zvolená ze skupiny zahrnující další farmaceuticky účinné látky, pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty, a druhou vrstvu, podložní vrstvu, která je navržena pro překrytí a ochranu vrstvy, která je v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Touto podložní vrstvou je s výhodou okluzivní podložní vrstva.

Okluzivní pružná podložní vrstva udržuje a tlačí náplast proti nehtu a kůži s cílem zvýšit migraci sertakonazolu z vrstvy do nehtu, nehtových lůžek a okolní kůže. Podložní vrstva dále chrání vrstvu před kontaminací. Výhodné provedení uvedené náplasti zahrnuje bezbarvou podložní vrstvu nebo podložní vrstvu světlehnědé barvy. Náplast má dostatečnou pružnost pro přesné utěsnění postiženého nehtu i v případě, kdy má nehet nerovný povrch.

Podložní vrstva je s výhodou vyrobena z materiálu jako je polyethylen (jako je LDPE, Plastotrans®), polypropylen, polyurethan, polyester (jako je Revatrans®, TRICON GmbH, Freiburg), fólie Guttagena® PVC NBR foil (jako je Guftagena® WK 68, Kalle Pentaplast, Německo), bavlna, bavlna/viskóza, hedvábí, polyethylentereftalát (jako je Hostaphan® RN 36 sil; Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, The Netherlands), kopolymery ethylenmethakrylové kyseliny/nebo směsi těchto materiálů. Výhodnější jsou silikonizované polymery a/nebo kopolymery.

Jak se zde používá, termín „vrstva“ označuje biologicky kompatibilní lepidlo obsahující sertakonazol a popřípadě další složky a/nebo aditiva se speciálními biologickými funkcemi vhodné pro umožnění a podporu migrace a pronikání sertakonazolu do nehtů, nehtových lůžek a okolní kůže. Ve výhodném provedení je uvedená vrstva neoddělitelně spojena s pružnou okluzivní podložní vrstvou.

Do uvedeného lepidla, kterým je s výhodou gelovité nebo kaučukovité lepidlo, se může přidat dostatečně velké množství sertakonazolu a popřípadě dalších farmaceuticky účinných látek, aby • ·

byl umožněn a zachován kontinuální tok farmaceuticky účinné složky přes kůži a nehet po delší dobu, s výhodou po dobu jednoho týdne.

Náplast podle vynálezu se může vyrábět v jakémkoli vhodném tvaru, jako je jako je kruhový, oválný, pravoúhlý nebo čtvercový tvar. Výhodné velikosti náplastí jsou 0,5 cm², 0,85 cm², 1,5 cm², 2,3 cm², 2,5 cm² a 4,0 cm².

Dysfunkce nebo porucha nehtů zahrnuje onychomykózu, onychokryptózu, nehtovou lupénku, melanonychia striata, nemoc bílé čáry (white line disease), ekzém, chronickou paronychii, ztrátu zbarvení (diskoloraci) nehtů, ztluštění nehtů a onychodystrofii. Tyto dysfunkce nebo poruchy nehtů jsou nejčastěji způsobeny nebo indukovány houbami, kvasinkami a/nebo bakteriemi. Je známo, že za většinu případů onychomykóz odpovídají dermatofyty a kvasinky.

Onychomykóza, jako houbová infekce, je považována za podskupinu onychodystrofie. Onychodystrofie zahrnuje řadu nehtových dysfunkcí a poruch jako je onychokryptóza, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, chronická paronychie, diskoloraci nehtů, ztluštění nehtů, unguis inflexus, koilonychie, skleronychie, onychogryfóza, onychauxis, onychoschisis, onychorrhexis, trachyonychie, odloučené a rozštěpené nehty.

Nejčastější ze skupiny onychodystrofie kromě onychomykózy jsou poruchy indukované onemocněními kůže jako je neurodermitida (atopický ekzém) a lupénka. Onychodystrofii mohou také způsobovat nebo indukovat bakteriální nebo virové infekce.

Je také známo, že onychodystrofii způsobují léčiva jako jsou antibiotika, antikoagulační látky, inhibitory ACE, betablokátory, thiazidy, cytostatika apod. Dalším důvodem onychodystrofie jsou systémová onemocnění jako avitaminózy, selhání srdce a selhání ledvin. Dalším důvodem pro onychodystrofii je styk s chemickými látkami jako jsou kyseliny, báze, oxidanty apod., které způsobují popálení a poleptání, a také fyzikální vlivy vedoucí k mechanické

destrukci nehtové ploténky. Existují konečně také idiopatické příčiny dysfunkcí a/nebo nemocí nehtů.

Jak se zde používá, termín „nehet“ označuje nehty na rukou a nohou savců, zvláště lidí.

Výhodné provedení náplasti podle vynálezu zahrnuje kontaktní vrstvu navrženou pro těsný kontakt vrstvy a téměř dokonalé utěsnění infikovaného nehtu, což vede k téměř kvantitativnímu vytěsnění vzduchu. V případě houbových infekcí nehtů způsobených aerobními houbami zvyšuje vyloučení vzduchu, které přesněji znamená vyloučení atmosférického kyslíku, účinnost náplasti podle vynálezu. Zbavení aerobních hub atmosférického kyslíku se může dosáhnout vytvořením bariéry proti kyslíku na exponovaném povrchu infikovaného nehtu a okolní tkáně. Bariéra proti kyslíku je tvořena kontaktní vrstvou, která téměř dokonale utěsní infikovaný nehet a okolní tkáň. Náplast podle vynálezu může dále popřípadě obsahovat další látku vychytávající kyslík. Mezi vhodné látky vychytávající kyslík patří cheláty s přechodnými kovy nebo jejich komplexy např. s kyselinou salicylovou a/nebo salicyláty a/nebo polykarboxylovými kyselinami, např. oxidovatelné organické kyseliny nebo alkoholy v kombinaci s katalytickým činidlem.

Vrstva náplasti podle vynálezu obsahuje sertakonazol v účinném množství mezi 0,005 až 10 mg na cm² náplasti, s výhodou 0,01 až 5 mg na cm² náplastí, výhodněji 0,5 až 4 mg a nejvýhodněji 1,0 až 2,0 mg na cm² náplasti.

Lze dokázat, že ve většině případů vykazuje sertakonazol vysokou účinnost proti houbám jako je Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T. schónleinii, T. verrucosum, T. violaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C. guillermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, “7 *········

- i - · · · * « ♦··· ··· ·· ···· · · · «··· ·· · · ·· *

Trichosporum beigelii, Tríchosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium a Scopulariopsis ve srovnání s jinými farmaceuticky účinnými antifungáiními látkami jako je ekonazol, ketonazol, mikonazol nebo bifonazol.

Náplasti podle vynálezu se s výhodou používají pro prevenci a léčení infekcí nehtů způsobených a/nebo zprostředkovaných kvasinkou Candida albicans.

Název IUPAC pro sertakonazol je následující:

(R, S)-1-[2-[(7-chlor-3-benzo[b]thienyl)-methoxy]-2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-1 H-imidazol nebo (R,S)-7-chlor-3-[1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1 H-imidazol-1-yl)-ethoxymethyl]-benzo[b]thiofen.

Číslo v databázi Chemical Abstract Service (CAS) No. je 9959232-2.

Sertakonazol

Sloučenina sertakonazol je bazická a tvoří farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu takových solí jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina • ·

- 8 • · · ♦ • · · · ♦ • · · · · · · · »••99 «β ·· 9 askorbová, kyselina maleinová, kyselina sulfonové, kyselina fosfonová, kyselina chloristá, kyselina dusičná, kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina glukonová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina benzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina dusitá, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensuifonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftylsuifonová, kyselina sulfanilová, kyselina kafrsulfonová, kyselina chinová, kyselina mandlová, kyselina o-methylmandlová, kyselina hydrogenbenzensulfonová, kyselina pikrová, kyselina adipová, kyselina d-o-tolylvinná, kyselina tartronová, kyselina a-toluová, kyselina (o,m,p)-toluová, kyselina naftylaminsulfonová a další minerální nebo karboxylové kyseliny, stejně jako mastné kyseliny a jejich deriváty známé odborníkům v oboru. Soli se připravují uvedením volné báze do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro vytvoření soli běžným způsobem. Jako účinná složka je výhodný mononitrát sertakonazolu nebo jeho volná bazická forma.

Volná bazická forma může být regenerována působením zředěného vodného roztoku vhodné báze, jako je zředěný vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Forma volné báze se poněkud odlišuje od odpovídající soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní odpovídající formě volné báze.

Vhodné látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtů jsou odborníkům v oboru dobře známé a mohou být zvoleny ze skupiny zahrnující mastné kyseliny, estery mastných kyselin, amidy mastných kyselin, mastné alkoholy, 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, estery glycerolu, glycerolmonolaurát, propylenglykol, polyethylenglykoly, nenasycené polyglykolizované glyceridy (Labrafil M1944CS®, Gattefosse), nasycené polyglyceridy (Labrasol®, Gattefosse), parciální glycerid • « · · • ·

- 9 ricinolejové kyseliny (Softigen®, Huls), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), a-hydroxykyseliny, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid, pyrrolidony, kyselinu salicylovou, kyselinu mléčnou, myristol, isopropylmyristát, dimethylformamid, dimethylacetamid, dodecylsuifát sodný, fosfolipidy, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), stejně jako směsi obsahující kyselinu olejovou/2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, kyselinu oleojvou/Labrafii® a kyselinu olejovou/Labrafac® (Gattefosse), s výhodou v poměru přibližně 1 : 1 apod. Jako látky zvyšující pronikání mohou být také použity enzymatické složky jako jsou proteolytické enzymy, které usnadňují pronikání chemických látek přes ztvrdlou nehtovou nebo keratinovou tkáň.

Příklady nejběžnějších mastných kyselin jsou kyseliny kapronová, laurová, myristová, palmitová, margarová, stearová, arachidová, behenová, lignocerová, myristolejová, palmitolejová, petroselinová, olejová, vaccenová, gadoleová, gondová, uruková, nervonová, linoleová, γ-linolenová, dihomo-y-linolenová, arachidonová, 7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, alinolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, 5,8,11,14,17eikosapentaenová, 7,10,13,16,19-dokosapentaenová, 4,7,10,13,16,19dokosahexaenová, 5,8,11-eikosatrienová, tarirová, santalbová, stearolová, 6,9-oktadecenynová, pyrulová, krepenynová, heisterová, t8,t10-oktadekadien-12-inová, 5,8,11,14-eikosatetrainová, cerebronová, hydroxynervonová, brassylová a thapsová. Použitelné jsou také nižší alkylestery a amidy uvedených mastných kyselin nebo odpovídajících alkoholů. Jednu nebo více uvedených mastných kyselin mohou také obsahovat estery glycerolu.

Látka zvyšující pronikání do kůže a/nebo nehtů podporuje a zvyšuje penetraci a permeaci uvedené sertrakonazolu přes kůži a do nehtů a nehtových lůžek. Termín „zvýšení penetrace“ nebo „zvýšení permeace“ se týká zvýšení permeability biologické membrány kůže a φ φ · · φ φ

- 10 φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ ΦΦΦ φφφφ • ΦΦΦ φ φ φ φφ φφ ♦♦ * nehtů. Látky zvyšující pronikání do kůže a/nebo nehtu se nejvíce používají pro zvýšení rychlosti, kterou farmaceuticky účinná složka proniká přes uvedenou membránu. Vliv zvýšení permeace může být stanoven použitím zařízení s difuzní celou, jak se popisuje u autorů Merrit a další (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161 - 162), přičemž se používá měření rychlosti difúze farmaceuticky účinné látky, například sertrakonazolu, přes zvířecí nebo lidskou kůži.

Účinné množství látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu znamená množství dostačující pro dosažení požadovaného zvýšení permeability membrány, a tedy pro získání požadované hloubky penetrace a pro dosažení penetrace dostatečného množství sertakonazolu.

Náplast podle vynálezu s výhodou obsahuje uvedenou látku zvyšující pronikání do kůže a/nebo nehtu v kontaktní vrstvě v množství mezi 0,1 % až 30 % hmotnostními z adhezivní látky, s výhodou 0,1 % až 15 % hmotnostních z adhezivní látky, výhodněji 0,5 % až 10 % a nejvýhodněji 0,7 % až 6 % hmotnostních z kontaktní vrstvy.

Náplast podle vynálezu v dalším výhodném provedení popřípadě obsahuje další aditiva zvolená ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující činidla, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Uvedené, aditivum nebo uvedená aditiva, pokud jsou přítomna, jsou obsažena ve vrstvě v množství mezi 2 % až 80 % hmotnostními z kontaktní vrstvy, s výhodou 5 % až 40 % hmotnostních z kontaktní vrstvy, výhodněji mezi 8 % až 30 %, ještě výhodněji mezi 12 % až 25 %, a nejvýhodněji v množství mezi 15 % až 20 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.

Jako pojivá jsou charakterizovány látky, které vážou nebo „lepí“ prášky dohromady a převádějí je do kohezivního stavu vytvořením adhezivní vrstvy, čímž slouží jako další „lepidlo“ v prostředku. Mezi vhodná pojivá patří nepřírodní cukry, přírodní cukry jako je sacharóza, • · · · • · · ·

- 11 • · · • · · · • · 99 9 9

9 9

9 škroby odvozené od pšenice, kukuřice, rýže a brambor; syntetické a přírodní gumy jako je akácie, želatina a tragakant; deriváty mořských řas jako je kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamonný; celulózové materiály jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy; polyvinylpyrrolidon; a anorganické látky jako je křemičitan hořečnatohlinitý, polyethylenglykol a vosky.

Jestliže je pojivo přítomno, jeho množství v lepidlu se může pohybovat od přibližně 1 do 50 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 20 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

Zesíťující činidla mohou být zvolena ze skupiny zesíťujících činidel jako je acetylacetonát hlinitý, kopolymer akrylát-vinylacetát, acetonát hlinitý, acetylacetonát titaničitý, acetonát titaničitý a kyselina jantarová.

Jestliže je zesíťující činidlo přítomno, množství zesíťujících činidel v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,01 až 30 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

Změkčující látka může být zvolena ze skupiny zahrnující dibutylsebakát (DBS), Macrogol® (Clariant, Frankfurt, Německo) apod.

Pokud je změkčující látka přítomna, její množství v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,001 do 25 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,01 do přibližně 10 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,1 do přibližně 6 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 3 % hmotnostních.

Vhodná rozpouštědla pro náplast podle vynálezu mohou být ···♦

- 12 ' 4 4 4 4 <·· • · · · ···· • 44 · 444 44·· * ······· ···· ·· · zvolena z čištěné vody; ketonů jako je aceton, butanon, 2-pentanon, 3pentanon; alkoholů jako je ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sek-butanol, terc-butanol; esterů jako je ethylester kyseliny octové, propylester kyseliny octové apod. Mohou být také použity směsi uvedených rozpouštědel. Spolu s výše uvedenými rozpouštědly mohou být také použita vhodná pomocná rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, kde tato pomocná rozpouštědla mohou být zvolena ze skupiny zahrnující kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, močovinu, Miglyol® 812 (Chemische Werke Hůls, Marl, Německo), triglyceridy, ethyloleát, glycerylmonododekanoát, olein, oleát, Macrogol® 6000 a lecithin.

Jestliže jsou přítomna, celkové množství rozpouštědel nebo celkové množství rozpouštědel a pomocných rozpouštědel v lepidlu může být od přibližně 0,5 až 70 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 3 do přibližně 60 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 40 % hmotnostních a nejvýhodněji od přibližně 10 do přibližně 30 % hmotnostních z lepidla.

Plniva mohou být zvolena ze skupiny zahrnující oxid křemičitý, kyselinu křemičitou, s výhodou koloidní oxid křemičitý a koloidní kyselinu křemičitou, laktózu, Aerosil® jako je Aerosil® 200 (DegussaHuls, Frankfurt, Německo), škrob, Bentonit® (Sůdchemie, Mannheim, Německo) apod.

Jestliže jsou přítomna, množství plniv v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,01 až 15 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 10 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,3 do přibližně 6 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 3 % hmotnostních.

Jako příklad vhodného antioxidačního činidla je možno uvést butylhydroxytoluen (BHT). Antioxidanty jsou odborníkům v oboru dobře známé a mohou být zvoleny z antioxidantů známých v oboru.

·· · • · · • · ·· • · 1 • ·· <♦

- 13 Jestliže jsou přítomny, množství antioxidantů v lepidlu se může pohybovat od přibližně 0,001 až 10 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,005 do přibližně 6 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 3 % hmotnostních a ještě výhodněji od přibližně 0,05 do přibližně 1 % hmotnostního.

Náplast podle vynálezu může popřípadě obsahovat účinné množství další antifungální látky jako je flukonazol (Diflucan®), butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftifidin, kliochinol, jodochinol, rimoprogin, griseofulvin, terbinafin (Lamisil®, Novartis Pharma), klotrimazol, itrakonazol (Sempera®, Janssen Pharmaceutical), tiokonazol, mikonazol, tolnaftát, pyrogallol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, oxikonazol, vorikonazol, amfotericin B, nystatin, tolciklát, sulbentin, ketokonazol, ciklopirox (Batrafen®, Aventis Pharma), amorolfin, bifonazol, sodná sůl pyrithionu, kyselina salicylová a/nebo soli těchto antifungálních látek.

Tyto další farmaceuticky účinné látky je možno zhruba rozdělit do pěti skupin zahrnujících polyeny jako je amfotericin B a nystatin; azoly, zvláště imidazoly jako je mikonazol a sertakonazol; triazoly jako je itrakonazol, flukonazol a vorikonazol; allylaminy jako je naftifidin a terbinafin; morfoliny jako je amorolfin; a benzofurany jako je griseofulvin.

Jestliže je přítomna, uvedená další farmaceuticky účinná látka je ve vrstvě obsažena v množství mezi 0,005 až 10 mg na cm² náplasti, s výhodou v množství 0,01 až 5,0 mg, výhodněji v množství 0,5 až 2,0 mg, a nejvýhodněji v množství 1,3 až 1,5 mg na cm² náplasti.

Vhodná lepidla pro náplast podle vynálezu mohou obsahovat akrylové kopolymery, známé také jako „akrylová lepidla“, jako výrobek firmy National Starch Durotak® 80-1196, výrobek firmy National Starch Durotak® 387-2825, nebo výrobek firmy Monsanto Gelva 737; polyakrylamid; lepidla na bázi kaučuku, nazývaná také „kaučuková lepidla“, jako je polyisobutylen (PIB) (např. výrobek firmy Adhesive • ·« ·

- 14 • ·

·· · • · « • · · · • » ·*· • · · ♦ · ·

Research MA-24), polyisopren, kopolymery styren-isopren, nebo urethanové kaučuky; a lepidla na bázi silikonů, tzv. „silikonová lepidla“, jako je výrobek firmy Dow Bio-PSA.

butylmethakrylát, aminoalkylakrylát,

Lepidla, která mohou být použita podle vynálezu, reprezentují polymer, s výhodou akrylátový kopolymer. Mezi vhodné monomery nebo směsi monomerů vhodných pro výrobu těchto akrylátových polymerů patří methylakrylát, methylmethakrylát, butylakrylát, isooktylakrylát, isooktylmethakrylát, aminoalkylmethakrylát, kopolymery aminoalkylmethakrylátu (jako je EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® NE 30 D, komerčně dostupné od firmy Rohm, Degussa-Hůls Group), hydroxyethylakrylát, hydroxyethylmethakrylát, 2-ethylhexylakryiát, 2-ethylhexylmethakrylát, kyselina akrylová, kyselina methakrylová, vinylacetal a glycidylmethakrylát. Lepidla na bázi akrylátů jsou komerčně dostupná od firmy National Starch Chemical Β. V., Zutfen, NL, pod názvem Durotak®. Příklady této třídy výrobků jsou Durotak® 280-2287 (51% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 326-1753 (37% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 280-1753 (33% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 901-1052 (48% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 80-1196 (suchá látka), a Durotak® 387-2825 (50% roztok).

Lepidlo je obsaženo v náplasti podle předkládaného vynálezu v množství mezi 40 % až 95 % hmotnostními z náplasti, s výhodou mezi 60 až 90 %, výhodněji mezi 70 % až 90 %, a nejvýhodněji mezi 80 % až 90 % hmotnostními z náplasti.

Předkládaný vynález popisuje kombinační terapii, při které se náplast používá v kombinaci se systémovým léčením onychomykózy nebo jinými systémovými léčeními dysfunkcí nebo poruch nehtů a/nebo růstu nehtů.

Tato kombinační terapie je zvláště použitelná pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy, onychokryptózy, nehtové lupénky, ···· ·· ··«· melanonychia striata, nemoci bílé čáry, ekzému, chronické onychie, diskolorovaných nehtů, ztluštěných nehtů a onychodystrofie.

Jak se zde používá, termín „náplast“ se týká kteréhokoli zařízení, které může být aplikováno na nehet, a které obsahuje vrstvu obsahující sertakonazol, která je stlačena proti povrchu nehtu. Vhodná zařízení ve formě náplastí zahrnují náplasti nebo předem vytvořené filmy na bázi kaučuků, akrylátů, urethanů, silikonových materiálů, polyvinylalkyletherů, gelů a impregnovaných mikroporézních membrán. Toto zařízení ve formě náplasti by mohlo být také kombinováno s nebo inkorporováno do nebo zformováno do tvaru umělého nehtu, aby se dosáhlo zlepšení kosmetického vzhledu.

Předkládaný vynález dále popisuje použití náplasti pro prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů, která obsahuje vrstvu navrženou tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Uvedená vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a

c) terapeutcky účinné množství sertakonazolu.

Výhodné je použití náplasti obsahující další aditiva zvolená ze skupiny zahrnující další farmaceuticky účinné složky, pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty, jak se podrobně popisuje výše. Výhodné je také použití náplastí, které mají druhou vrstvu navrženou jako podložní vrstva. Nejvýhodnější je provedení, ve kterém je druhá vrstva okluzivní podložní vrstva.

Náplast podle vynálezu se s výhodou používá pro transdermální a/nebo transungvinální prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů adhezivním připojením náplasti k nehtu a popřípadě okolní kůži uvedeného nehtu. Tato náplast se skládá z vrstvy obsahující lepidlo, alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže • · · ♦ • » · · « · a/nebo nehtu a terapeuticky účinné množství sertakonazolu, a tato vrstva je navržena pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Tato náplast může popřípadě dále obsahovat podložní vrstvu, s výhodou okluzivní podložní vrstvu.

Náplast podle vynálezu je zvláště velmi užitečná pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy, onychokryptózy, nehtové lupénky, melanonychia striata, nemoci bílé čáry, ekzému, chronické onychie, diskolorovaných nehtů, ztluštěných nehtů a onychodystrofie.

Nejpravděpodobněji jsou uvedené dysfunkce nebo poruchy nehtů indukovány nebo způsobeny houbovými, kvasinkovými nebo bakteriálními infekcemi nehtů a/nebo nehtových lůžek nebo onemocněními kůže, léčivy, fyzikálními vlivy, systémovými onemocněními, stykem s chemikáliemi nebo idiopatickými příčinami.

Zde popisovaná kombinační terapie může být aplikována, jestliže je dysfunkce nebo porucha nehtů indukována nebo způsobena houbami, kvasinkami nebo bakteriální infekcí nehtů a/nebo nehtových lůžek, nebo v souvislosti s onemocněními kůže, jako je neurodermitida (atopický ekzém), lupénka apod., nebo způsobena léčivy jako jsou antibiotika, antikoagulační látky, inhibitory ACE, betablokátory, thíazidy, cytostatika, nebo může být způsobena systémovými onemocněními jako jsou avitaminózy, selhání ledvin a selhání srdce, nebo může být způsobena chemickými sloučeninami jako jsou kyseliny, báze, oxidanty apod, nebo může být způsobena fyzikálními vlivy vedoucími k mechanické destrukci nehtové ploténky.

Důležitý znak předkládaného vynálezu spočívá v tom, že použití náplastí nevyžaduje postup vrtání alespoň jednoho otvoru do nehtu a/nebo denní seškrabávání nehtu. Další výhodou předkládaného vynálezu je, že náplasti se snadno používají, jsou pohodlné a uživatelům příjemné.

Náplast podle vynálezu může být navíc používána v kombinaci se systémovým léčením dysfunkce nebo poruchy nehtů, jako je ···· • ·♦· onychomykóza, onychokryptóza, nehtová lupénka, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronická onychie, diskolorované nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofie.

Melanonychia striata nebo podélná melanonychie se týká jakékoli lineární světlehnědé, hnědé nebo černé pigmentace uvnitř nehtové ploténky, která je důsledkem zvýšeného ukládání melaninu. Onychomykóza je houbová infekce nehtu způsobená dermatofyty, kvasinkami nebo nedermatofytovými plísněmi. Jde o nejběžnější poruchu nehtů.

Další provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu prevence a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů připevněním k nehtu a popřípadě okolní kůži uvedeného nehtu, náplasti obsahující vrstvu, která obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a

c) terapeuticky účinné množství sertakonazolu.

S výhodou se používá náplast, ve které tato vrstva dále obsahuje alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující další farmaceuticky účinné látky, pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty, jak se podrobně popisuje výše. Výhodná je také přítomnost další vrstvy, tzv. podložní vrstvy, a ještě výhodněji okluzivní podložní vrstvy.

Předkládaný vynález se může použít pro transdermální a/nebo transungvinální dodávání dostatečného množství sertakonazolu do postiženého nehtu, nehtového lůžka a okolní tkáně, adhezivním připevněním náplasti k nehtu a popřípadě okolní kůži, pro dosažení léčení dysfunkce nebo poruchy růstu uvedeného nehtu. Nehty na rukou a nohou jsou postiženy zvláště onemocněními zahrnujícími onychomykózu, onychokryptózu, nehtovou lupénku, melanonychia ·· 9 9 9~9 ·· « «« · · · · « · · · ♦ · · · · λ _η 9 9 ♦·· 9 9 9 9 9999

-18- ·· «··*·*· ··· 9 99 99 99 9 striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronickou onychii, diskolorované nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofii.

Jednou z výhod vynálezu je skutečnost, že nevyžaduje vrtání otvorů do nehtů a/nebo denní seškrabávání nehtů.

Způsob podle vynálezu může být také používán v kombinaci se systémovým léčením dysfunkce nebo poruch nehtů. Jako účinná pro dysfunkce nebo poruchy nehtů zahrnující onychomykózu, onychokryptózu, nehtovou lupénku, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronickou onychii, diskolorované nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofii se ukázala zvláště kombinace způsobu podle vynálezu se systémovým léčením.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se uvádějí pro snadnější porozumění vynálezu a nemají na tato provedení předmět vynálezu omezovat.

Náplasti nebo nálepky na nehty mohou s výhodou obsahovat podložní vrstvu a/nebo uvolňovací podložku. Podložní vrstva, pokud je přítomna, je s výhodou vyrobena z PVC jako je s výhodou fólie Guttagena PVC NBR foil a uvolňovací podložka je s výhodou vyrobena z PET jako je PET fólie tloušťky 100 pm, silikonizovaná na obou stranách.

Příklad 1

Náplast 1: Složky kontaktní vrstvy pro 1,0 cm² náplasti

No.	Složka	Koncentrace
1	sertakonazol	1,65 mg

- 19 • · ·φ'φ-φ φφφφ φφ φ • φ φ φ φφφ φ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φφφ

2	durotak 387-2825	8,80 mg
3	kyselina mléčná	0,11 mg
4	aerosil 200	0,33 mg
5	acetylacetonát hlinitý	0,11 mg

Výsledky

Na 23 pacientech trpících houbovou infekcí nehtů na rukou byly prováděny dvojité randomizované multicentrické klinické experimenty.

Po době léčení 6 měsíců s následnou dobou pozorování 1 měsíc se pozitivní výsledky projevily u 70,6 % pacientů léčených náplastí podle vynálezu a negativní výsledek mykologické kultivace po době léčení 24 týdnů.

Pouze u 5,3 % léčených pacientů se vyskytly v průběhu léčení nevýznamné vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky byly charakterizovány jako odlupování kůže ze tkáně obklopující infikovaný nehet.

Jeden z výhodných účinků zde popisovaných náplastí spočívá vtom, že náplast se musí vyměňovat pouze jedenkrát týdně, a ne např. denně. Proto se používá nadbytek sertakonazolu pro zajištění, že po jednom týdnu bude stále ještě v adhezivní vrstvě náplasti přítomno dostatečné množství antimykotické látky sertakonazolu. Zbylé množství sertakonazolu v náplasti má preventivní účinky a zabraňuje rozvoji sekundárních mykóz a zmenšuje riziko infekce třetích osob pacientem.

U náplastí 2 až 6 podle příkladů 2 až 6 se zjistily podobné výsledky, přičemž náplast podle formulace z příkladu 1 je nejvýhodnější.

Období léčení může v izolovaných případech trvat jeden rok nebo déle. Za normálních okolností bude období léčení jeden až

9

9 9 9 *9

9 9 9 · 9 9

9999 999

9 9 9 9 9 9

99 99 9

9999 •9 9999

- 20 • 99 několik měsíců za podmínky, že se náplast bude každý týden vyměňovat.

Příklad 2

Náplast 2: Složky pro výrobu 1,0 cm² náplasti

No.	Složka	Množství
1	sertakonazol	1 - 2 mg
2	Durotak 87-2852 roztok (36,1 %)	22,2 mg
3	ethylalkohol (96 %)	2 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

Nakonec se z vrstvy vysekne samolepicí náplast velikosti nehtu na ruce nebo na noze.

Příklad 3

Náplast 3: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Složka	Množství
1	sertakonazol	1,8 mg
2	Durotak 36-6172 roztok (57,1 %)	14 mg
3	n-heptan	2 mg

- 21 ···· ·· ··♦-* ·· · • « ♦ · · • * · · · · * «·· ····· • · · · · · · ·« 9· 99 9

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeidorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

Příklad 4

Náplast 4: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Složka	Množství
1	sertakonazol	1,5 mg
2	Durotak 87-2100 roztok (52,9 %)	15,1 mg
3	ethylalkohol (96 %)	3 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeidorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 70 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

- 22 99 9 • · 9 9 9 · φ · · 9 9 9 9 9 · 9 9 9999 9999 « 9··· 9 9 9 • 99 99 99 9

Příklad 5

Náplast 5: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Složka	Množství
1	sertakonazol	1,7 mg
2	Durotak 387-2516 roztok (42,5 %)	18,8 mg
3	ethylalkohol (96 %)	3 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C a 10 min při 80 °C v sušárně uchování po ochlazení se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo),

Příklad 6

Náplast 6: Složky kontaktní vrstvy pro 1,0 cm² náplasti

No.	Složka	Koncentrace
1	EUDRAGIT® E 100	42,2 g
2	sertakonazol	17,7 g
3	dibutylsebakát	19,0 g
4	kyselina jantarová	3,8 g
5	aceton	21,0 g
6	isopropanol	2,3 g
7	ethanol	11,7g

»·»·

- 23 • · · · ♦ ♦ • · · * · · · • · · · · · ···· • · · · · · · ·· ·· ·· ·

Zařízení

Roztok se připraví v nádobě opatřené vysokorychlostním mícháním. Míchadlem může být například rozpouštěcí disk, což zajišťuje důkladné míchání i při stoupající viskozitě. V laboratorním měřítku se potahování a sušení provádějí v laboratorní potahovací jednotce s integrovanou sušárnou (LTSV/LTF, W. Mathis AG, Švýcarsko).

Instrukce pro zpracování

Aceton, isopropanol a ethanol se vloží do míchané nádoby a během 90 min se po částech přidá EUDRAGIT® E 100. Míchadlo se nastaví na rychlost, která vylučuje tvorbu sedimentu při rozpouštění materiálu EUDRAGIT® E 100. Rychle se přidá dibutylsebakát a míchání pokračuje dalších 20 min. Potom se po částech přidá za intenzivního míchání k roztoku polymeru sertakonazol a kyselina jantarová. Po ukončení přidávání kyseliny jantarové se roztok polymeru míchá dalších 20 min.

Potahování se provádí hotovým roztokem polymeru s použitím následujících parametrů:

Potahování: přibližně 100 g roztoku uvedeného roztoku polymeru se nanese na vrstvu podložní fólie (tloušťka 15 pm, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) rotačním natíracím nožem s mezerou 200 pm.

Sušení: sušení se provádí při 60 °C 10 min, cirkulující vzduch

1500 m³/h, vypouštěný vzduch 80 m³/h.

Claims

1. Náplast, vyznačující se tím, že obsahuje:

vrstvu navrženou pro těsný styk s nehtem a popřípadě s okolní kůží; kde uvedená vrstva obsahuje:

(a) lepidlo;

(b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a (c) terapeuticky účinné množství sertakonazolu.

2. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e uvedená vrstva dále obsahuje alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující další farmaceuticky účinné látky, pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plnidla a/nebo antioxidanty.

3. Náplast podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje podložní vrstvu.

4. Náplast podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e uvedená podložní vrstva je okluzivní podložní vrstva.

5. Náplast podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sertakonazol je v lepidlu obsažen v množství mezi 0,01 až 5 mg na cm² náplasti.

6. Náplast podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu je zvolena ze skupiny zahrnující mastné kyseliny, estery mastných kyselin, amidy mastných kyselin, mastné alkoholy, 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, estery glycerolu, glycerolmonolaurát, propylenglykol, polyethylenglykoly, nenasycené polyglykolizované glyceridy, nasycené polyglyceridy, parciální glycerid ricinolejové kyseliny, α-hydroxykyseliny, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid, pyrrolidony, kyselinu salicylovou, kyselinu mléčnou, myristol, isopropylmyristát, dimethylformamid, dimethylacetamid, dodecylsulfát sodný, fosfolipidy a proteolytické enzymy.

7. Náplast podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu je ve vrstvě obsažena v množství mezi 0,7 % až 6 % hmotnostními z vrstvy.

8. Náplast podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že lepidlo je zvoleno ze skupiny zahrnující akrylová lepidla, kaučuková lepidla a/nebo silikonová lepidla.

9. Náplast podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že lepidlo je v náplasti obsaženo v množství mezi 80 % až 90 % hmotnostními z vrstvy.

10. Náplast podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že aditiva jsou ve vrstvě obsažena v množství mezi 15 % až 20 % hmotnostními z vrstvy.

• Φ * • φ φ · φ · · • φ φ φ · · · · • · · · · * · · »··· • φφφφ φφφ φ φφ φφ ·· *

- 26 φφφφ ·· φφφφ

11. Náplast podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že další farmaceuticky účinná látka je zvolena ze skupiny flukonazol (Diflucan®), butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftitidin, kliochinol, jodochinol, rimoprogin, griseofulvin, terbinafin (Lamisil®, Novartis Pharma), klotrimazol, itrakonazol (Sempera®, Janssen Pharmaceutical), tiokonazol, mikonazol, tolnaftát, pyrogallol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, oxikonazol, vorikonazol, amfotericin B, nystatin, tolciklát, sulbentin, ketokonazol, ciklopirox (Batrafen®, Aventis Pharma), amorolfin, bifonazol, sodná sůl pyrithionu, kyselina salicylová a/nebo soli těchto farmaceuticky účinných látek.

12. Náplast podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že další farmaceuticky účinná látka je ve vrstvě obsažena v množství mezi 0,01 až 5 mg na cm² náplasti.