JPH0665076A - 抗真菌外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 薬効成分としてイミダゾール系抗真菌薬を含
有し、基剤成分として非イオン界面活性剤、多価アルコ
ール及びジカルボン酸エステルを含有する抗真菌外用
剤。 【効果】 この外用剤は経皮吸収性（皮膚貯留性）が良
好で有るため、１日１回程度の塗布で種々の皮膚真菌症
を治療することができる。また、皮膚刺激性等の副作用
がなく、安全性が高く、また経時安定性も良好である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はイミダゾール系抗真菌薬
を含有し、経皮吸収性及び皮膚貯留性が良好で皮膚真菌
症に対する治療効果が高く、安全性、安定性及び使用性
に優れた抗真菌外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】イミダゾール系抗真菌薬は、抗真菌作用
が強く、白癬、カンジダ症等の皮膚真菌症の治療に有用
であることからクリーム剤、液剤等の外用剤として広く
使用されている。

【０００３】一般にイミダゾール系抗真菌薬の経皮吸収
性と治療効果とは相関することが知られている。それ
故、イミダゾール系抗真菌薬の開発に於いては、経皮吸
収性を考慮した薬物の開発が行われている。一方、薬物
の経皮吸収性は、その外用剤の製剤処方に大きく影響さ
れることも周知のことであり経皮吸収性の良い製剤の開
発も同様に行われている。このため、イミダゾール系抗
真菌薬についても種々の製剤処方の研究がなされ、経皮
吸収性のよい商品が開発されつつある。これらは経皮吸
収性がよいことから、使用性、特にその塗布回数が改善
されつつある。すなわち、従来１日２〜３回の塗布が必
要であったものが、１日１回の塗布で十分効果のあるも
のへと移行しつつある。

【０００４】このように、塗布回数を減らすことは患者
のコンプライアンスの向上、副作用の軽減等の利点があ
るが、このためには、抗菌力が強く、皮膚への分配率が
高く、消失半減期が長く、患部での貯留性の高い薬物が
求められる一方、処方設計により薬物の経皮吸収性及び
皮膚貯留性を向上させることが求められる。また、皮膚
外用剤においては、上記薬効面だけでなく、皮膚刺激性
等の安全性、製剤の安定性もその製剤処方を研究するう
えで重要な要素である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、優れた抗真菌作用を有するイミダゾール系抗真菌薬
を用い、経皮吸収性及び皮膚貯留性に優れ、かつ安全
性、安定性及び使用性の良好な外用剤を提供することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み、本発
明者らはイミダゾール系抗真菌薬の外用剤処方について
鋭意研究を行った結果、基剤中に多価アルコール、ジカ
ルボン酸エステル及び非イオン界面活性剤を含有せしめ
た外用剤が経皮吸収性及び皮膚貯留性に優れており、１
日１回の塗布で優れた真菌症治療効果が得られ、さらに
皮膚刺激性がなく安全であることを見い出し本発明を完
成した。

【０００７】すなわち、本発明は薬効成分としてイミダ
ゾール系抗真菌薬を含有し、基剤成分として非イオン界
面活性剤、多価アルコール及びジカルボン酸エステルを
含有する抗真菌外用剤を提供するものである。

【０００８】本発明外用剤に薬効成分として配合される
イミダゾール系抗真菌薬としては抗真菌作用を有するも
のであれば特に制限されないが、例えばクロトリマゾー
ル、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ス
ルコナゾール、オキシコナゾール、クロコナゾール、チ
オコナゾール、ビフォナゾール、セルタコナゾール〔化
学名：１−｛２−｛（７−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ｝−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）エチル｝−１Ｈ−イミダゾール〕及びそれらの塩等
が挙げられるが、就中、セルタコナゾールが好ましい。
これらのイミダゾール系抗真菌薬の配合量は、抗真菌作
用等によって異なるが、一般に０．１〜５重量％（以
下、単に％で示す）が好ましい。

【０００９】本発明に用いる多価アルコールは薬効成分
であるイミダゾール系抗真菌薬の溶解性補助、乳化性補
助、経皮吸収性補助を目的として配合されるものであ
り、例えばプロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール
類、グリセリン等が使用される。ポリエチレングリコー
ルの平均分子量は３００〜４００程度のものが好まし
い。この多価アルコールの配合量は１〜１０％、特に２
〜８％が好ましい。

【００１０】ジカルボン酸エステルは、薬効成分の溶解
性、経皮吸収性を向上させるために配合されるものであ
り、常温で液状のものを使用するのが好ましい。具体的
には、ジエチルサクシネート、ジエチルアジペート、ジ
イソプロピルアジペート、ジエチルセバゲートなどが挙
げられる。ジカルボン酸エステルの配合量は５〜２０
％、特に５〜１５％とすることが好ましい。

【００１１】非イオン界面活性剤は親水性であるものが
好ましく、皮膚刺激性を考慮すると特にＨＬＢ１０以上
のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エス
テルが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の市
販品としては、日光ケミカルズ（株）製のニッコルＨＣ
Ｏ−３０、４０、５０、６０、８０、１００があり、よ
り好ましくはニッコルＨＣＯ−６０、８０である。又、
ショ糖脂肪酸エステルの市販品としては、三菱化成食品
（株）製のリョートーシュガーエステルＳ−１１７０、
Ｐ−１６７０があり、より好ましくはリョートーシュガ
ーエステルＰ−１６７０である。これらの非イオン界面
活性剤の配合量は０．５〜１０％、特に１〜６％が好ま
しい。

【００１２】本発明の外用剤は上記成分に水を配合して
乳化し、クリーム状の製剤とすることができるが、水相
に水だけでなく親水性ポリマーを添加するのが、製剤の
安定性の面から好ましい。かかる親水性ポリマーとして
は、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、ドラガントゴム、カゼイン等の天然ポリマー；メチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリ
ン、カルボキシメチルデンプン等の半合成ポリマー；カ
ルボキシビニルポリマー等の合成ポリマー等が挙げられ
るが、就中カルボキシビニルポリマーが好ましい。カル
ボキシビニルポリマーの市販品としては、例えばグッド
リッチ社製のカーボポール９３４、カーボポール９４
０、カーボポール９４１；和光純薬社製のハイビス和光
１０４、ハイビス和光１０５等が好適なものとして挙げ
られる。これらの親水性ポリマーの配合量は、０．１〜
２％、特に０．２〜１％が好ましい。また水の配合量は
６０〜８５％程度が好ましい。

【００１３】また、本発明の外用剤は、pHが４〜８、特
に５〜７であることが好ましい。特に水相に親水性ポリ
マーとしてカルボキシビニルポリマーのような酸性の化
合物を用いた場合には、pHの調節により外用剤の粘性の
調節及び薬効成分の安定化が図られる。pHの調節には、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
酸、アルギニン、トリエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン等の有機塩基が用いられる。これらのpH調
節剤の配合量は、外用剤のpHを前記範囲とする量であれ
ば特に制限されないが、カルボキシビニルポリマーを配
合した場合には０．０５〜３％、特に０．１〜０．５％
が好ましい。

【００１４】また、本発明の外用剤には前記成分に加え
て必要に応じて各種油剤、防腐剤、保存剤、香料等を適
宜配合することができる。なお、外用剤に通常配合され
るエタノールは配合する必要がない。

【００１５】本発明の外用剤は例えば次の如くして製造
される。 （１）非イオン界面活性剤を多価アルコールで加熱溶解
し、ジカルボン酸エステルと薬効成分を加え加熱溶解
し、油相とする。 （２）別に水に、必要に応じて親水性ポリマーを溶解
し、水相とする。 （３）水相を撹拌しながらこれに油相を徐々に加え、乳
化混合させる。 （４）必要に応じpH調節剤を加えてpHを調節する。

【００１６】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１７】実施例１ 次に示す組成のセルタコナゾール含有クリーム剤を下記
製法により得た。

【００１８】

【表１】 （組成） 油相 ：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （ニッコールＨＣＯ−６０） ４．０ｇ プロピレングリコール ５．０ｇ ジイソプロピルアジペート １０．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ セルタコナゾール １．０ｇ 水相 ：カルボキシビニルポリマー （カーボポール９４０） ０．４ｇ 精製水 ７９．２ｇ pH調節剤：水酸化ナトリウム ０．３ｇ

【００１９】（製法） （１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油にプロピレング
リコールを加え加熱溶解し、更にジイソプロピルアジペ
ート、メチルパラベン、セルタコナゾールを加えて加熱
溶解し油相とする。 （２）カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し水相
とする。 （３）水相を撹拌しながら油相を徐々に加え、乳化混合
する。 （４）水酸化ナトリウムを加え、溶解混合する。

【００２０】実施例２ 実施例１と同様にして次に示す組成のクロトリマゾール
含有クリーム剤を得た。

【００２１】

【表２】 （組成） 油相 ：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （ニッコールＨＣＯ−６０） ４．０ｇ プロピレングリコール ５．０ｇ ジイソプロピルアジペート ８．０ｇ オレイン酸 ２．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ クロトリマゾール １．０ｇ 水相 ：カルボキシビニルポリマー （カーボポール９４０） ０．４ｇ 精製水 ７９．２ｇ pH調節剤：水酸化ナトリウム ０．３ｇ

【００２２】実施例３ 実施例１と同様にして次に示す組成のビフォナゾール含
有クリーム剤を得た。

【００２３】

【表３】 （組成） 油相 ：ショ糖脂肪酸エステル （リョートーシュガーエステルＰ−１６７０） ２．０ｇ プロピレングリコール ５．０ｇ ジイソプロピルアジペート １０．０ｇ オレイン酸 ２．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ ビフォナゾール １．０ｇ 水相 ：カルボキシビニルポリマー （カーボポール９４０） ０．４ｇ 精製水 ７９．２ｇ pH調節剤：水酸化ナトリウム ０．３ｇ

【００２４】実施例４ 実施例１と同様にして次に示す組成のセルタコナゾール
含有クリーム剤を得た。

【００２５】

【表４】 （組成） 油相 ：ショ糖脂肪酸エステル （リョートーシュガーエステルＰ−１６７０） ３．０ｇ ＰＥＧ−４００ ５．０ｇ ジエチルサクシネート １０．０ｇ オレイン酸 １．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ セルタコナゾール １．０ｇ 水相 ：カルボキシビニルポリマー （カーボポール９４０） ０．４ｇ 精製水 ７９．２ｇ pH調節剤：水酸化ナトリウム ０．３ｇ

【００２６】実施例５ 実施例１と同様にして次に示す組成のセルタコナゾール
含有クリーム剤を得た。

【００２７】

【表５】 （組成） 油相 ：ショ糖脂肪酸エステル （リョートーシュガーエステルＰ−１６７０） １．０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （ニッコールＨＣＯ−８０） ２．０ｇ プロピレングリコール ５．０ｇ ジエチルサクシネート １５．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ セルタコナゾール １．０ｇ 水相 ：カルボキシビニルポリマー （カーボポール９４０） ０．４ｇ 精製水 ７５．２ｇ pH調節剤：水酸化ナトリウム ０．３ｇ

【００２８】実施例６ 実施例１と同様にして次に示す組成のクロトリマゾール
含有クリーム剤を得た。

【００２９】

【表６】 （組成） 油相 ：ショ糖脂肪酸エステル （リョートーシュガーエステルＰ−１６７０） １．０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （ニッコールＨＣＯ−８０） ２．０ｇ プロピレングリコール ５．０ｇ ジエチルサクシネート １５．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ クロトリマゾール １．０ｇ 水相 ：カーボポール９４０ ０．４ｇ 精製水 ７５．２ｇ pH調節剤：水酸化ナトリウム ０．３ｇ

【００３０】試験例 実施例１〜４及び下記比較例１〜３の外用剤を用い、
（ａ）経皮吸収性（皮膚貯留性）試験、（ｂ）安定性試
験及び（ｃ）皮膚刺激性試験を行なった。

【００３１】

【表７】 比較例１ （組成） 油相 ：２−オクチルドデカノール １２．５ｇ セタノール １１．０ｇ パルミチン酸セチル ３．５ｇ ソルビタンモノステアレート １．５ｇ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノオレエート ２．０ｇ ブチルパラベン ０．１ｇ セルタコナゾール １．０ｇ 水相 ：精製水 ６８．４ｇ

【００３２】（製法） （１）油相成分を各々秤量し、加熱溶解し、８０℃に温
調する （２）水相成分を秤量し、加熱し、８０℃に温調する （３）油相を撹拌しながら、水相を徐々に加えて乳化す
る （４）水槽において、撹拌しながら２５℃まで冷却する

【００３３】比較例２ 薬効成分として製剤１．０ｇ中にクロトリマゾールが１
０mg（１．０％）配合されている市販品。 比較例３ 薬効成分として製剤１．０ｇ中にビフォナゾールが１０
mg（１．０％）配合されている市販品。

【００３４】（ａ）経皮吸収性（皮膚貯留性）試験 （方法）経皮吸収性試験に用いたフランツ（Ｆｒａｎ
ｚ）型拡散セル装置を図１に示す。レセプター相（容量
５０ml）にはpH７．４リン酸緩衝液を満たし、体重３０
０〜４５０ｇのハートレイ系雄性モルモットより摘出し
た背部皮膚（予め電気バリカンで除毛した。）を拡散セ
ルに接着した。ドナー相に外用剤１．０ｇを塗布し、２
４時間後に拡散セルからモルモット皮膚を取り外した。
この実験中は水浴により拡散セル装置を３７℃に保ち、
マグネティックスターラーでレセプター相を撹拌した。
取り外した皮膚はドナー側皮膚表面の外用剤をティッシ
ュペーパーで４〜５回拭き完全に除去した。その後メタ
ノールを浸したガーゼでドナー側及びレセプター側皮膚
表面に付着している薬効成分を２〜３回ていねいに除去
した後、約３０mlのメタノールに浸し１０分間超音波を
かけ、十分に皮膚中から薬効成分を抽出させた後、メタ
ノールで５０mlにメスアップし検液とした。この検液を
以下の条件におけるＨＰＬＣ法で薬効成分の定量を行い
経皮吸収量（皮膚貯留量＝μｇ／皮膚）とした。

【００３５】

【表８】 ＨＰＬＣ法の条件 装置 ：島津ＬＣ−６Ａ 検出 ：ＳＰＤ−６ＡＶ 検出波長 ：セルタコナゾール ２３０nm クロトリマゾール ２２０nm ビフォナゾール ２５４nm カラム ：ＴＯＳＯＨ−ＴＳＫゲルＯＤＳ−８０ＴＭ
（４．６φmm×１５０mm） カラム温度：４０℃ 移動相 ：アセトニトリル：水：テトラヒドロフラン
＝６：３：１（１mMテトラブチルアンモニウムフォスフ
ェート） 流速 ：１．０ml／min

【００３６】（結果）実施例１、２、３の外用剤と比較
例１、２、３の外用剤とを比較した結果を図２に示す。
その結果、実施例１、２、３の外用剤は比較例１、２、
３の外用剤に比較して経皮吸収性（皮膚貯留性）が有意
に高く、本発明の外用剤は経皮吸収性が極めて優れてい
るものであった。

【００３７】（ｂ）安定性試験 （方法）実施例１、４及び５の外用剤３０ｇを、ガラス
製クリーム瓶に充填し、所定の温度にて保存し、薬効成
分の残存量、外観及びpHを経時的に測定した。 （結果）実施例１、４及び５の安定性試験結果を表９に
示す。薬効成分の残存量、外観、pHに大きな変化は認め
られなかった。その結果、本発明外用剤は安定性に優れ
たものであることが判った。

【００３８】

【表９】

【００３９】（ｃ）皮膚刺激性試験 （方法）実施例１の外用剤から薬効成分であるセルタコ
ナゾールのみを除去した基剤成分について、健常男子４
８名のボランティアの背部皮膚に対して４８時間のクロ
ーズドパッチテストを行った。 （結果）パッチテストの結果、皮膚反応（陽性）は全く
認められなかった。本発明外用剤は安全性の高いもので
あった。

【００４０】

【発明の効果】本発明の外用剤は経皮吸収性（皮膚貯留
性）が良好で有るため、１日１回程度の塗布で種々の皮
膚真菌症を治療することができる。また、本発明の外用
剤は、皮膚刺激性等の副作用がなく、安全性が高く、ま
た経時安定性も良好である。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例の経皮吸収性試験に用いたフランツ型拡
散セル装置を示す図である。

【図２】経皮吸収性試験における各試料の皮膚貯留量の
変化を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/44 Ｈ 7433−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬効成分としてイミダゾール系抗真菌薬
   を含有し、基剤成分として非イオン界面活性剤、多価ア
   ルコール及びジカルボン酸エステルを含有する抗真菌外
   用剤。
2. 【請求項２】 薬効成分としてイミダゾール系抗真菌薬
   を含有し、基剤成分として非イオン界面活性剤、多価ア
   ルコール、ジカルボン酸エステル及び親水性ポリマーを
   含有する抗真菌外用剤。
3. 【請求項３】 非イオン界面活性剤が、親水性のポリオ
   キシエチレン硬化ヒマシ油又はショ糖脂肪酸エステルで
   ある請求項１又は２記載の抗真菌外用剤。