CN102440947A

CN102440947A - 硝酸舍他康唑乳膏剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102440947A
Application number: CN2011104148288A
Authority: CN
Inventors: 万鹏
Original assignee: HAINAN HISHEN TONGZHOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN HISHEN TONGZHOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-11-15
Filing date: 2011-11-15
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2031-11-15
Also published as: CN102440947B

Abstract

一种硝酸舍他康唑乳膏剂及其制备方法，所述乳膏剂包含活性成份硝酸舍他康唑，及辅料乳膏基质、乳化剂、辅助乳化剂、保湿剂、防腐剂、水等。硝酸舍他康唑制备方法，其步骤如下：(1)将原料药、有关辅药分别过200目筛，取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)硝酸舍他康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂、防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1200r/min，均质时间25min，脱气，成膏。硝酸舍他康唑乳膏剂具有主药分散均匀、膏体细腻、稠度适中；易涂布且涂抹时无白色、刺激性小且无异味、使用方便舒适；稳定性好，适宜长期存储；并且粒度符合要求的乳膏剂，所述制备方法生产工艺简单，适于工业化生产的。

Description

硝酸舍他康唑乳膏剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体涉及一种硝酸舍他康唑乳膏剂，同时还涉及硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法。

背景技术：

硝酸舍他康唑，化学名称：(±)-1-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)]甲氧基-2-(2，4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐，拉丁名：CremorSertaconazoli Nitras外文名：Sertaconazole Nitrate Cream，本品由西班牙Ferrer公司开发，1992年首次在西班牙上市，1994年在阿根廷、秘鲁等南美国家上市，1995年在德国上市，已在巴西、菲律宾和委内瑞拉注册，在奥地利、比利时、加拿大、法国、希腊、意大利、葡萄牙、土耳其和美国等待注册，该药已转让给法国、德国、比利时、荷兰、葡萄牙、希腊、意大利、菲律宾、智利、中美洲和南美洲国家。此外，台湾、印度尼西亚、巴西、奥地利和土耳其的某些公司也分别拥有该药在本国或本地区的许可权。

本品具有广谱抗真菌活性，它对引起有皮肤和粘膜感染的病原菌；致病性酵母菌(如白色念珠菌)、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰氏阳性菌和毛滴虫属菌，均有广泛的抗菌活性，对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效，而且包括对其它治疗用抗真菌耐药的真菌，如红色癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、须疮、发癣菌等症的治疗。本品为一安全性物质，与目前临床常用的咪唑类抗真菌剂如咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等同类药物相比，万一过量或长期使用，也具有更广泛的安全范围，国外临床试验证实，未发现对本品的抗菌活性有种或属耐药性，而且还表现出较好的皮肤穿透性，临床有效率、镜检率及微生物培养率分别较高，临床、镜检及微生物培养的感染复发率低、基础药理学及临床药理研究均证实硝酸舍他康唑具有优越的抗真菌作用及最佳的安全性，为一理想的局部抗真菌药。

发明内容

本发明的目的是提供用于一种硝酸舍他康唑乳剂及其制备方法。其主药(硝酸舍他康唑)分散均匀、膏体细腻、粘度适中、易涂布、刺激性小、使用方便舒适，并且粒度符合《中国药典》要求的乳膏剂，以及生产工艺简单，适于工业化生产的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法。

本发明以硝酸舍他康唑为有效成份加以药学上可接受的辅料制成硝酸舍他康唑乳膏剂，其中药学上可接受的辅料分别包括：乳膏基质、乳化剂、辅助乳化剂、保湿剂、防腐剂、水等。

乳膏基质可选自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡，角鲨烷，棕榈酸及其衍生物，混合植物油，二甲基硅油，羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一种或一种以上的混合物。

乳化剂可选自磷脂，十二烷基硫酸钠，司盘类，吐温类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一种或一种以上的混合物。

辅助乳化剂可选自鲸蜡醇，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，十八醇中的一种或一种以上的混合物。

保湿剂可选自凡士林和甘油的一种或一种以上的混合物。

防腐剂可选自苯酚，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯类，山梨酸，苯甲酸，季铵类化合物中的一种或一种以上混合物。

本发明硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法，其步骤如下：(1)将原料药、有关辅药分别过200目筛，取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)硝酸舍他康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂、防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1200r/min，均质时间25min，脱气，成膏。

现有市面的乳膏剂处方存在，涂抹时间较长，在涂抹时有白色，

有一些味道，乳膏较稠厚等许多的不足。

在原有处方的基础上，按照要求进行修改，以改善原有处方的不足之处。

进行许多的试验摸索。首先，在改进时，我们加入司盘，并不断调整吐温与司盘的比例，同时调节其他辅料的比例，以改变样品的稠度，及涂抹性。经过10多个处方的摸索，与原有处方相比，稠度及涂抹时有所改善，但涂抹时仍有白色，且放置时间较长时有失水现象，且味道欠佳，未达到理想的状态。在按照上述思路进行试验的过程中，发现调整吐温与司盘的比例，确实能够改善基质的涂抹性，但这个比例需要经过大量试验来确定，所以我们准备换用一种乳化剂来解决这个问题，同时可以解决使用吐温带来的味道的问题，一举多得。

所以，考虑用乳化作用更强的十二烷基硫酸钠代替吐温作为乳膏的乳化剂，利用十二烷基硫酸钠的强乳化作用，使基质乳化的更充分一些，同时，也可以解决味道难闻的问题。但在试验过程中，做出来的基质外观不太细腻，且稳定性较差，为了解决这些问题我们在基质中添加了凡士林和甘油，经过十几各处方的摸索后，最终得到了满意的处方，其稳定性，涂抹，外观等多符合要求，但是经过质量部门的检测，发现难以测定含量，经过试验，发现十二烷基硫酸钠对主药的含量测定有影响，从而否决了此处方。

由上述试验暴露的问题及解决方法中，可以看出调节乳化剂与有辅助乳化作用的单硬脂酸甘油酯与十八醇的用量可以解决涂抹时产生的白色，利用白凡士林和液体石蜡解决稠度的问题，还可以解决稳定性的问题。同时将乳化剂换回原来的吐温，但不在加入司盘。同时白凡士林及甘油经过试验，发现与主药不存在相互之间的影响。然后加入少量的芳香剂，解决乳膏基质的味道的问题。所以经过多次试验并经检验，达到了对原处方进行修改的初衷。

最后，确定了最优选的乳膏基质、乳化剂、辅助乳化剂、保湿剂、防腐剂、水，并通过试验得到优选的硝酸舍他康唑乳膏剂的处方：

经过一系列的试验，最终确定，上述的硝酸舍他康唑乳膏剂的处方中最优选的处方为：

本发明的硝酸舍他康唑乳膏剂具有以下优点：主药(硝酸舍他康唑)分散均匀、膏体细腻、稠度适中；易涂布且涂抹时无白色、刺激性小且无异味、使用方便舒适；稳定性好，适宜长期存储；并且粒度符合《中国药典》要求的乳膏剂，以及硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法生产工艺简单，适于工业化生产的。

具体实施方式

下面将描述本发明的实施例1-8，但是本发明的内容完全不限于这些实施例，实施例1-8仅是本发明技术方案的处方中辅料及配比的最优选技术方案，所述优选的实施例不能做为本发明的限制。

(一)硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

实施例1的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

本发明硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法，其步骤如下：(1)将原料药、有关辅药分别过200目筛，取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在70℃，作为油相；(2)硝酸舍他康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂、防腐剂和水混溶，加热至80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1200r/min，均质时间25min，脱气，成膏。

实施例2的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

实施例3的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

实施例4的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

实施例5的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

本发明硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法，其步骤如下：(1)将原料药、有关辅药分别过200目筛，取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在70℃，作为油相；(2)硝酸舍他康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂、防腐剂和水混溶，加热至80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1200r/min，

均质时间25min，脱气，成膏。

实施例6的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

实施例7的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

实施例8的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备

硝酸舍他康唑乳膏剂处方：

(二)硝酸舍他康唑乳膏剂的药效学评价

1.药效学对照试验

选用硝酸舍他康唑乳膏剂组(实施例1-8)与咪康唑对照组(市售硝酸咪康唑膏剂)，对豚鼠皮肤感染须癣、毛癣菌和犬小孢子进行治疗。

方法：在患癣部位均匀涂药，每次搽药量为0.2g，每日一次，计14天为一疗程)。

结果：临床症状消失，真菌培养阴性，表明治愈。停止治疗后连续观察2周，观察病患部位未见破损、及皮肤破损等，表明未见复发。

治疗效果表明硝酸舍他康唑对由须发癣感染豚鼠皮肤的脱毛、破损有治愈作用，在治疗组中，2％硝酸舍他康唑疗效更显著，空白对照组感染部位脱毛达80％，而给硝酸舍他康唑组豚鼠皮肤脱毛只有20％，且从持续观察结果看动物皮肤感染部位又逐渐长出毛发。空白对照组皮肤感染部位破损程度接近80％，而给硝酸舍他康唑组皮肤破损均低于10％。连续给药硝酸舍他康唑18天后的真菌转阴率均为100％。结果见表1：

表1：硝酸舍他康唑乳膏剂与市售硝酸咪康唑膏剂的药效学比较

(三)硝酸舍他康唑乳膏剂的皮肤刺激性试验：

取健康、阴道无损家兔8只，由武汉大学实验动物中心提供许可证号：SCXK(鄂)2003-0004。按体重随机分为2组，每组4只，分别为硝酸舍他康唑乳膏剂组(选自实施例1-8的硝酸舍他康唑乳膏剂)和基质对照组。

试验时取硝酸舍他康唑乳膏剂和基质对照在家兔(腹部)的完整皮肤和破损皮肤均匀涂药，每次搽药量为0.2g，每日一次，连续七天抹药。

观察指标：每天进行一般状况观察，每次给药前观察家兔用药局部红肿、充血症状，给药后4小时持续观察。

实验结果：试验期间，硝酸舍他康唑乳膏剂组及基质对照组未见用药局部红肿、充血症状，未见明显刺激反应症状。

结果表明本试验条件下，硝酸舍他康唑乳膏剂组对局部皮肤无明显刺激作用。

(四)硝酸舍他康唑乳膏剂的稳定性试验：

加速稳定性试中，选择实施例1，2，3，4的样品，参照中国药典附录XC原料药药物制剂稳定性试验指导原则进行，每个样品，取三批，在温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样考察样品的性状、微生物限度、粒度、主药含量、pH值。结果如下：

性状：符合规定，即乳膏剂呈白色或类白色软膏，膏体细腻、稠度适中。

微生物限度：符合规定，照生微物限度检查法(附录XIII C)检查，符合规定。

粒度：符合规定，照粒度测定法(附录XIB第一法)，均未检出大于180μm的粒子。

表2加速稳定性试验结果(1月)

表3加速稳定性试验结果(2月)

表4加速稳定性试验结果(3月)

表5加速稳定性试验结果(6月)

结果显示，本发明的硝酸舍他康唑乳膏剂具有优异的稳定性。

上述已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种硝酸舍他康唑乳膏剂，所述乳膏剂包含活性成份硝酸舍他康唑，及辅料乳膏基质、乳化剂、辅助乳化剂、保湿剂、防腐剂、水等，其具体的处方为：

硝酸舍他康唑乳膏剂的处方：

2.权利要求1所述的硝酸舍他康唑乳膏剂，其具体处方为：

3.权利要求1-2所述的硝酸舍他康唑乳膏剂的制备方法，其步骤如下：(1)将原料药、有关辅药分别过200目筛，取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)硝酸舍他康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂、防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1200r/min，均质时间25min，脱气，成膏。