CN112791048A - 一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法，该硝酸舍他康唑栓，按照重量份数比，包括硝酸舍他康唑22.5～27.5份、甘油2～4.5份、聚山梨酯801～2份、月桂氮卓酮2～5份和半合成脂肪酸甘油酯166～170份；本发明制得的硝酸舍他康唑栓，其药物的释放稳定性好，刺激性小，并且药物的稳定性高，融变时限缩短，与传统的辅料和硝酸舍他康唑配伍而言，其辅料种类简单，减少了使用稳定剂、缓冲剂等辅料助剂，成本低且外观呈色稳定，表面光滑、光泽度好。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法。
背景技术
硝酸舍他康唑是一种新型的、广谱、高效的局部抗真菌剂，其剂型包括阴道栓剂、乳剂、阴道霜剂、凝胶、溶液和散剂等。硝酸舍他康唑对念珠菌属起效快，作用强，复发率低，并且在治疗脂溢性皮炎、特应性皮炎等疾病由良好的临床疗效，具有广阔的临床应用前景。
目前，妇女患阴道白色念珠菌感染的患者较多，临床用药品种较少，且复发率较高。硝酸舍他康唑对白色念珠菌属相当敏感，硝酸舍他康唑制栓剂型适用于妇科疾病的阴道外用药物，使用方便，经药效学研究表明：硝酸舍他康唑栓剂在规定疗程内，对白色念珠菌和热带念珠菌引起SD大鼠实验性阴道炎的治愈率为100％，停药2周后仍保持满意的治疗效果，治愈率达100％。
但因硝酸舍他康唑难溶于水，为了增加硝酸舍他康唑栓的亲水性，促进药物的释放，除了选择与硝酸舍他康唑相容性好的基质外，往往需要添加不同的稳定剂、缓冲剂等辅料，方能有效保证药物的持续释放，导致成本增加，影响栓剂外观，且易使硝酸舍他康唑栓的稳定性低。因此，寻找一种新的硝酸舍他康唑栓配方，在保证药物稳定释放的基础上，可更好地减少硝酸舍他康唑栓剂辅料用量，提高硝酸舍他康唑栓剂稳定性是亟需解决的问题。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种硝酸舍他康唑栓，按照重量份数比，包括硝酸舍他康唑22.5～27.5份、甘油2～4.5份、聚山梨酯801～2份、月桂氮卓酮2～5份和半合成脂肪酸甘油酯166～170份。本发明提出的硝酸舍他康唑栓，主要通过以半合成脂肪酸甘油酯为基质，并结合了甘油、聚山梨酯80与月桂氮卓酮进行有效复配，其中，在利用半合成脂肪酸甘油酯以有效保证硝酸舍他康唑分散均匀的基础上，利用甘油对栓剂起到良好的稳定、保湿的作用，同时，添加一定配比的月桂氮卓酮与聚山梨酯80组合，可有效促进药物的稳定释放，刺激性小，有利提高药物作用时间，并且显著提高了药物的稳定性，融变时限缩短，与传统的辅料和硝酸舍他康唑配伍而言，其辅料种类简单，减少了使用稳定剂、缓冲剂等辅料助剂，成本低且外观呈色稳定，表面光滑、光泽度好。
优选地，所述聚山梨酯80与月桂氮卓酮的质量比为1:(2～5)。通过一定配比的月桂氮卓酮与聚山梨酯80配伍，可明显促进药物的释放的稳定性，而且大大增加了药物的稳定性。
优选地，按照重量份数比，包括硝酸舍他康唑25份、甘油4份、聚山梨酯802份、月桂氮卓酮4份和半合成脂肪酸甘油酯168份。
一种硝酸舍他康唑栓的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将硝酸舍他康唑粉碎，全部过90～110目筛，得到硝酸舍他康唑粉末；
步骤2：按比例分别称取半合成脂肪酸甘油酯、甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80，混合得到混合基质；
步骤3：将硝酸舍他康唑粉末均匀分散于混合基质中，并进行研磨，混匀，得到硝酸舍他康唑分散液；
步骤4：将硝酸舍他康唑分散液倾入栓模中，至稍有溢出模口为度，冷却，完全凝固后，削去溢出部分；开启栓模，推出栓剂，晾干，包装即得硝酸舍他康唑栓。
优选地，步骤2中，先将80～85％质量的月桂氮卓酮、聚山梨酯80混合在60～65℃的水浴中加热搅拌混合均匀，得到有机混合物；再将余量月桂氮卓酮与半合成脂肪酸甘油酯、甘油在35～37℃的水浴中加热搅拌混合，得到基质预混合物；最后将基质预混合物与有机混合物在磁力搅拌下恒温加热混合均匀，并保温5～6min，即可得到混合基质。
本发明为实现硝酸舍他康唑与半合成脂肪酸甘油酯、甘油、聚山梨酯80和月桂氮卓酮有效复配，通过将一定配比的月桂氮卓酮与聚山梨酯80在恒温水浴中混合，使月桂氮卓酮与聚山梨酯80更好地混合，获得溶解性好的有机混合物，并再在一定的恒温磁力搅拌下，与基质预混合物进行充分混合，可更好地提高了辅料对主药的分散作用，同时增加药物释药的稳定性，缩短融变时限。
优选地，所述有机混合物的搅拌速度为：600～800r/min，所述基质预混合物的混合搅拌速度为：350～550r/min。
优选地，所述磁力搅拌速度为850～950r/min，恒温加热温度为：45～50℃。
优选地，步骤3中，保持所述混合基质的温度为40～50℃的条件下，加入硝酸舍他康唑粉末，并进行二次磁力搅拌5～10min，搅拌速度为400～600r/min，得到硝酸舍他康唑预混液，可进一步提高硝酸舍他康唑在混合基质中分散性，有利于提高释药的效果。
优选地，将硝酸舍他康唑预混液进行振动研磨，振动频率为900～1000次/min，研磨温度保持为≥45℃，研磨时间为1～2h，得到硝酸舍他康唑分散液。经过一定温度下振动研磨的硝酸舍他康唑分散液，可提高混合基质与主药的混合效果，提高栓剂良好的稳定性。
优选地，所述栓模内部涂有润滑剂，所述润滑剂为甘油与乙醇混合液。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1-3
硝酸舍他康唑栓，按照重量份数比，包括如下表中的原料配方：
| 组分/g | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 硝酸舍他康唑 | 22.5 | 25 | 27.5 |
| 甘油 | 2 | 3 | 4.5 |
| 聚山梨酯80 | 1 | 2 | 1 |
| 月桂氮卓酮 | 2 | 3 | 5 |
| 半合成脂肪酸甘油酯 | 166 | 169 | 170 |
上述硝酸舍他康唑栓的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将硝酸舍他康唑进行粉碎成细粉，全部过100目筛，得到硝酸舍他康唑粉末；
步骤2：按比例分别称取半合成脂肪酸甘油酯、甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80混合，并于45℃水浴中加热融化、混匀，得到混合基质；
步骤3：硝酸舍他康唑粉末均匀分散于混合基质中，并进行研磨1h，混匀，得到硝酸舍他康唑分散液；
步骤4：将硝酸舍他康唑分散液倾入内部涂有润滑剂栓模中，润滑剂为质量比为1:1的甘油与乙醇混合液，至稍有溢出模口为度，冷却，完全凝固后，削去溢出部分；开启栓模，推出栓剂，晾干，包装即得硝酸舍他康唑栓。
实施例4
硝酸舍他康唑栓，包括硝酸舍他康唑25g、甘油4g、聚山梨酯802g、月桂氮卓酮4g和半合成脂肪酸甘油酯168g。
其制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将硝酸舍他康唑进行粉碎成细粉，全部过100目筛，得到硝酸舍他康唑粉末；
步骤2：按比例分别称取半合成脂肪酸甘油酯、甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80，先将80％质量的月桂氮卓酮、聚山梨酯80混合在60℃的水浴中加热，以600r/min搅拌混合均匀，得到有机混合物；再将余量月桂氮卓酮与半合成脂肪酸甘油酯、甘油在35℃的水浴中加热，以350r/min搅拌混合，得到基质预混合物；最后将基质预混合物与有机混合物在850r/min磁力搅拌下，45℃恒温加热混合均匀，并保温5min，得到混合基质；
步骤3：硝酸舍他康唑粉末均匀分散于混合基质中，并进行研磨2h，混匀，得到硝酸舍他康唑分散液；
步骤4：将硝酸舍他康唑分散液倾入内部涂有润滑剂栓模中，润滑剂为质量比为1:1的甘油与乙醇混合液，至稍有溢出模口为度，冷却，完全凝固后，削去溢出部分；开启栓模，推出栓剂，晾干，包装即得硝酸舍他康唑栓。
实施例5
本实施例与实施例4中各成分用量相同，但制备方法如下：
步骤1：将硝酸舍他康唑进行粉碎成细粉，全部过100目筛，得到硝酸舍他康唑粉末；
步骤2：按比例分别称取半合成脂肪酸甘油酯、甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80，先将80％质量的月桂氮卓酮、聚山梨酯80混合在60℃的水浴中加热，以600r/min搅拌混合均匀，得到有机混合物；再将余量月桂氮卓酮与半合成脂肪酸甘油酯、甘油在35℃的水浴中加热，以350r/min搅拌混合，得到基质预混合物；最后将基质预混合物与有机混合物在850r/min磁力搅拌下，40℃恒温加热混合均匀，并保温5min，得到混合基质；
步骤3：保持所述混合基质的温度为40℃的条件下，加入硝酸舍他康唑粉末，并进行二次磁力搅拌5min，搅拌速度为400r/min，得到硝酸舍他康唑预混液，
将硝酸舍他康唑预混液进行振动研磨，振动频率为900次/min，研磨温度保持为≥45℃，研磨时间为1h，得到硝酸舍他康唑分散液；
步骤4：将硝酸舍他康唑分散液倾入内部涂有润滑剂栓模中，润滑剂为质量比为1:1的甘油与乙醇混合液，至稍有溢出模口为度，冷却，完全凝固后，削去溢出部分；开启栓模，推出栓剂，晾干，包装即得硝酸舍他康唑栓。
实施例6
本实施例与实施例4中各成分用量相同。但制备方法如下：
步骤1：将硝酸舍他康唑进行粉碎成细粉，全部过100目筛，得到硝酸舍他康唑粉末；
步骤2：按比例分别称取半合成脂肪酸甘油酯、甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80，先将85％质量的月桂氮卓酮、聚山梨酯80混合在65℃的水浴中加热，以800r/min搅拌混合均匀，得到有机混合物；再将余量月桂氮卓酮与半合成脂肪酸甘油酯、甘油在37℃的水浴中加热，以550r/min搅拌混合，得到基质预混合物；最后将基质预混合物与有机混合物在950r/min磁力搅拌下，50℃恒温加热混合均匀，并保温6min，得到混合基质；
步骤3：保持所述混合基质的温度为50℃的条件下，加入硝酸舍他康唑粉末，并进行二次磁力搅拌10min，搅拌速度为600r/min，得到硝酸舍他康唑预混液，
将硝酸舍他康唑预混液进行振动研磨，振动频率为1000次/min，研磨温度保持为≥45℃，研磨时间为2h，得到硝酸舍他康唑分散液；
步骤4：将硝酸舍他康唑分散液倾入内部涂有润滑剂栓模中，润滑剂为质量比为1:1的甘油与乙醇混合液，至稍有溢出模口为度，冷却，完全凝固后，削去溢出部分；开启栓模，推出栓剂，晾干，包装即得硝酸舍他康唑栓。
对比例1
本对比例与实施例6的制备方法相同，区别为组分配方不同：将半合成脂肪酸甘油酯替代为聚氧乙烯单硬脂酸酯。具体为：硝酸舍他康唑25g、甘油4g、聚山梨酯802g、月桂氮卓酮4g和聚氧乙烯单硬脂酸酯168g。
对比例2
本对比例与实施例6的制备方法相同，区别为组分配方不同：聚山梨酯80与月桂氮卓酮的质量比为1:6。具体为：硝酸舍他康唑25g、甘油4g、聚山梨酯802g、月桂氮卓酮12g和半合成脂肪酸甘油酯168g。
实施例7
本实施例与实施例6中各组分及用量相同，其制备方法不同，具体是：步骤2中，将月桂氮卓酮、聚山梨酯80混合在65℃的水浴中加热，以800r/min搅拌混合均匀，得到有机混合物；再将半合成脂肪酸甘油酯、甘油在37℃的水浴中加热，以550r/min搅拌混合，得到基质预混合物；
将基质预混合物与有机混合物在950r/min磁力搅拌下，50℃恒温加热混合均匀，并保温6min，得到混合基质。
实施例8
本实施例与实施例6中各组分及用量相同，其制备方法不同，具体是：步骤2中，将月桂氮卓酮先与半合成脂肪酸甘油酯、甘油在37℃的水浴中加热，以550r/min搅拌混合，得到基质预混合物；再升温至65℃加入聚山梨酯80，以800r/min搅拌混合均匀后，再在950r/min磁力搅拌下，50℃恒温加热混合均匀，并保温6min，得到混合基质。
实施例9
本实施例与实施例6中各组分及用量相同，其制备方法不同，具体是：步骤3中，将硝酸舍他康唑预混液进行振动研磨，振动频率为1000次/min，研磨温度为30℃，研磨时间为2h，得到硝酸舍他康唑分散液。
1、药物的物理性质观察及体外溶出实验
(1)外观：观察硝酸舍他康唑栓的表面颜色、光滑和光泽度。
(2)体外释放率：参照2010版《中国药典》附录附录XIXD体外药物释放度检查；分别取上述实施例和对比例的硝酸舍他康唑栓，置于药物溶出仪中，分别于1、3、6h、12h取样，采用高效液相色谱法检测溶出度，得到药物的累积释放率，其结果如下表：
*表中“-”为样品不合格，无需再进行溶出度测试。
由上表的结果可以看出，本发明实施例1～6中获得硝酸舍他康唑栓的呈色稳定、表面光滑，有光泽，并经过-4℃得冰箱中48小时后，其表面始终保持平整光滑，表明硝酸舍他康唑分散均匀，且药物释放的稳定性高，12h内释放缓慢，可充分延长硝酸舍他康唑栓的作用时间，延长疗效，刺激性小。此外，由实施例4中相比实施例1～3中的药物释放速度进一步缓慢，表明本发明通过进一步调控月桂氮卓酮、聚山梨酯80和半合成脂肪酸甘油酯、甘油的混合顺序及温度条件，可更好地提高了辅料对主药的分散作用，同时增加药物释药的稳定性。实施例5～6中，药物的12h内的释放速度进一步降低，表明本发明进一步控制混合基质与主药的混合温度，并结合二次磁力搅拌和振动研磨作用下，可提高硝酸舍他康唑在混合基质中分散性，有利于提高释药的效果。
由实施例6与对比例1～2相比，可以看出，对比例1中采用聚氧乙烯单硬脂酸酯作为基质与甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80复配的效果差，其硝酸舍他康唑的难以达到有效的混合均匀，其表面不平且无光泽。对比例2中的月桂氮卓酮含量过高时，则对药物的稳定释放具有一定影响，12h内的释放率明显升高，易导致局部刺激性过高，且不利于长久稳定的药物作用浓度，影响药物疗效。实施例7～8中的硝酸舍他康唑栓的药物释放速率相比实施例6，其释放速率呈上升趋势，表明月桂氮卓酮与聚山梨酯80、半合成脂肪酸甘油酯之间的混合顺序，对药物释放的稳定性具有一定影响。
2、药物稳定性实验
将上述实施例和对比例的硝酸舍他康唑栓，除去外包装分别于光照(4500Lx)和高温(30℃)条件处理10天后，分别测定其外观、含量和融变时限的结果，结果如下表：
由上表结果可以看出，实施例1～4中的硝酸舍他康唑栓的外观在光照条件下颜色稍有改变，且含量稳定、融变时限和有关物质含量均符合规定，融变时限均可在30min以内；实施例5和6中，其光照的稳定性提高，其光照条件和高温下均无变化，含量稳定、有关物质含量符合规定，且融变时限明显缩短。
对比例1中于光照和高温下不稳定，含量降低，有关物质不符合规定，其融变时限延长。表明，聚氧乙烯单硬脂酸酯不适合与硝酸舍他康唑复配。对比例2在光照和高温下稳定性降低，且融变时限长，表明聚山梨酯80与月桂氮卓酮的配比对产品的光照稳定性和耐高温性具有影响。
实施例8和9与实施例6相比，其稳定性能降低，表明了本发明通过添加月桂氮卓酮与聚山梨酯80配伍，并进一步限定了月桂氮卓酮与聚山梨酯80的混合条件，可更好与甘油半合成脂肪酸甘油酯混合形成混合基质，从而提高了辅料对主药的分散作用，同时增加药物释药的稳定性，缩短融变时限。
此外，本发明还将实施例的硝酸舍他康唑栓分别置于高湿(RH92.5％、RH75％)、低温(-4℃冰箱)条件下各处理10天，其产品质量均无明显变化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种硝酸舍他康唑栓，其特征在于：按照重量份数比，包括硝酸舍他康唑22.5～27.5份、甘油2～4.5份、聚山梨酯801～2份、月桂氮卓酮2～5份和半合成脂肪酸甘油酯166～170份。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑栓，其特征在于：所述聚山梨酯80与月桂氮卓酮的质量比为1:(2～5)。
3.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑栓，其特征在于：按照重量份数比，包括硝酸舍他康唑25份、甘油4份、聚山梨酯802份、月桂氮卓酮4份和半合成脂肪酸甘油酯168份。
4.一种如权利要求1～3中任意一项所述的硝酸舍他康唑栓的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：将硝酸舍他康唑粉碎，全部过90～110目筛，得到硝酸舍他康唑粉末；
步骤2：按比例分别称取半合成脂肪酸甘油酯、甘油、月桂氮卓酮和聚山梨酯80，混合得到混合基质；
步骤3：将硝酸舍他康唑粉末均匀分散于混合基质中，并进行研磨，得到硝酸舍他康唑分散液；
步骤4：将硝酸舍他康唑分散液倾入栓模中，至稍有溢出模口为度，冷却，完全凝固后，削去溢出部分；开启栓模，推出栓剂，晾干，包装即得硝酸舍他康唑栓。
5.根据权利要求4所述的一种硝酸舍他康唑栓的制备方法，其特征在于：步骤2中，先将80～85％质量的月桂氮卓酮、聚山梨酯80混合在60～65℃的水浴中加热搅拌混合均匀，得到有机混合物；再将余量月桂氮卓酮与半合成脂肪酸甘油酯、甘油在35～37℃的水浴中加热搅拌混合，得到基质预混合物；最后将基质预混合物与有机混合物在磁力搅拌下恒温加热混合均匀，并保温5～6min，即可得到混合基质。
6.根据权利要求5所述的一种硝酸舍他康唑栓的制备方法，其特征在于：所述有机混合物的搅拌速度为：600～800r/min，所述基质预混合物的混合搅拌速度为：350～550r/min。
7.根据权利要求5所述的一种硝酸舍他康唑栓的制备方法，其特征在于：所述磁力搅拌速度为850～950r/min，恒温加热温度为：45～50℃。
8.根据权利要求4所述的一种硝酸舍他康唑栓的制备方法，其特征在于：步骤3具体包括，保持所述混合基质的温度为40～50℃的条件下，加入硝酸舍他康唑粉末，并进行二次磁力搅拌5～10min，搅拌速度为400～600r/min，得到硝酸舍他康唑预混液；
将硝酸舍他康唑预混液进行振动研磨，振动频率为900～1000次/min，研磨温度保持为≥45℃，研磨时间为1～2h，得到硝酸舍他康唑分散液。
9.根据权利要求4所述的一种硝酸舍他康唑栓的制备方法，其特征在于：所述栓模内部涂有润滑剂，所述润滑剂为甘油与乙醇混合液。
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