CN1583128A - 莪术油和复方莪术油阴道粘附霜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种莪术油或复方莪术油阴道粘附霜剂及其制备方法，所述霜剂包含基于霜剂总重量的2％－12％的莪术油，1.0％－26.0％的高级脂肪醇，0.5％－4.0％的脂肪酸酯，5.0％－30.0％的丙二醇或甘油，1.0％－5.0％的表面活性剂，余量为水或抗氧剂、防腐剂等。复方莪术油阴道粘附霜剂还含有选自咪唑类抗菌药、硝咪唑类抗菌药、和冰片中的一种或多种。本发明的霜剂在体温(37℃)保持较高而稳定的粘度，可在阴道内滞留较长时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种莪术油和复方莪术油阴道粘附霜剂及其制备方法。
背景技术
莪术油及其复方制剂在治疗妇科疾病方面取得了良好的临床治疗效果。运用现代医药学理论和技术对莪术油的化学成分、药理作用和毒副反应等进行了广泛的研究，大量的临床试验和应用证明其是安全有效的。药理学研究表明莪术油具有如下作用：1.抗霉菌作用，莪术油对白色念球菌的生长繁殖有极强的抑制作用，白色念球菌感染的豚鼠阴道炎有抗菌及促进炎症恢复的作用(张惠俭等，辽宁中医杂志，12(1985)：37)；
2.抗病毒作用，对合胞病毒、流感病毒A1和A3型及副流感病毒I型，有直接灭活作用，对乙型脑炎病毒、III型腺病毒有抑制作用(阎广信等，白求恩医科大学学报，19(1993)：383-384)；3.抗细菌作用，可抑制金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌等的生长繁殖(Nigam S.S.等，CA，73(1970)：6354811)。4.抗滴虫和抗支原体作用，莪术油对支原体MIC为0.46mg/ml。对滴虫MCC为0.06mg/ml；5.抗炎作用，对巴豆油、角叉菜胶所致小鼠局部炎症有抗炎作用(丘明明等，广西医药通讯，1(1998)：34-38)；6.促进机体免疫反应，增加末梢血管白细胞数，增强吞噬细胞的吞噬能力(卞长武等，中国中医药信息杂志，4(1997)：29)；7.老年性阴道炎，使阴道细胞从底层细胞为主(58.54％)转变为以中层细胞为主(80.42％)并出现不同程度表层(10.25％)及角化细胞(王美莲等的江苏医药杂志，27(2001)：550)；8.抗癌作用，直接抑制和破坏癌细胞，但对正常组织无影响(汪芹，新疆中医药，21(2003)：32-33)。可防治宫颈癌的发生，抑制组织异常增生，促进增生组织萎缩。因此，临床上主要用于治疗白色念珠菌引起的阴道感染，霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、宫颈糜烂、宫颈癌等妇科常见疾病。
目前莪术油和复方莪术油以栓剂的形式供临床应用，如康妇栓(嗌康唑，莪术油，冰片)、保妇康栓(莪术油，冰片)，莪术油栓等。阴道栓以半合成脂肪酸、明胶甘油、聚乙二醇为主要基质，采用传统的模具法即利用基质的特性，在体温(37℃)融化或软化，在室温下(25℃)为固体而塑具成型。应用时，则利用栓剂基质的固有硬度，用手将栓剂塞入阴道。因此，栓剂的制备工艺和所用基质决定了阴道栓有以下缺点：1.快速泄漏，药物在阴道内停留时间仅为30分钟至1小时(Garg S，等，Contraception，64(2001)：67-75)。由于栓剂基质不能粘附于阴道粘膜，在体温下，周边开始融化或溶解，在流变力和重力作用，从阴道快速泄漏。为了防止泄露，常用棉塞塞入阴道口；2.不卫生，栓剂仅位于阴道口部，对阴道深部、子宫颈、子宫感染无效或效果较差。给药时用手将栓剂塞入阴道，这种给药方法，栓剂仅被放置在阴道口内几厘米处。由于阴道长约为8-10cm，再者栓剂快速泄漏，药物与阴道粘膜的接触时间短，因此药物不能扩散到阴道深部、子宫颈及子宫；3.不能起到全身治疗作用。阴道最佳的吸收部位在于阴道深部与宫颈口之间的粘膜处。阴道栓仅位于阴道口且停留时间短，又不能均匀地铺展在整个阴道粘膜表面而充分利用粘膜的表面积，故被吸收进入血液循环的药物浓度很低，达不到有效的治疗浓度；4.诱发病原体的耐药性，引发慢性生殖道感染。抗感染药物杀灭病原体或抑制病原体的生长需要一个量效和时效的过程，短时间的药物接触可暂时抑制病原体的生长，但是在反复不良刺激信号的诱导下病原体发生变异而产生耐药性。耐药性的产生使治疗感染的难度越来越大，甚至无药可治。生殖道感染长期得不到有效的治疗可诱发宫颈糜烂、子宫癌；5.对阴道粘膜的刺激性，栓剂所用基质对阴道粘膜有刺激作用，长期反复应用可诱发粘膜损伤而增加感染其它病原体的机会。
阴道壁有很多横纹皱壁及外膜层的弹力纤维，因此阴道是一个极富弹性有着特殊伸展性的管状器官。阴道上宽下窄，前臂稍短(约7-9cm)，后臂长(约10-12cm)，因此阴道有着相当大的表面积(约100cm2)可供药物吸收。阴道粘膜的表层上皮细胞富含糖原，糖原在阴道乳酸杆菌的作用下转化为乳酸，使阴道保持酸性(pH3.5-4.5)。在此酸性环境下艾滋病毒和其它一些致病菌不能生长，精子失去了游动能力而不能上行到输卵管部与卵子结合。青春期或绝经期后的妇女卵巢功能低下，阴道粘膜变薄且缺乏糖原，因此容易发生感染。在阴道和子宫颈的上皮细胞表面覆盖着一层粘液蛋白(mucin)，粘液蛋白是一种分子量巨大(106Da)带有大量负电荷，其氨基酸残基高度糖基化的糖蛋白。粘液蛋白在保护生殖道粘膜细胞免受病原菌和病毒的侵袭及受精方面具有重要意义，也是生物黏附材料的靶分子(D’Cruz J.D，等，Contraception，64(2001)：113-123)。
生物粘附技术的应用开创了粘膜给药系统的新纪元。生物粘附制剂能有效地粘附在生物粘膜表面，使分散其中的药物直接与粘膜上皮细胞接触，延长药物与粘膜的接触时间，促进药物的吸收，进而显著地提高药物的生物利用度。生物粘附材料与生物膜具有良好的相容性，对粘膜无刺激性并可在粘膜表面形成保护膜，促进受损粘膜的愈合(Amaral E，等的Contraception，60(1999)：361-366)。阴道粘膜与其它体腔粘膜相比更适合生物粘附制剂发挥作用。这是因为：(1)阴道粘膜的表面无纤毛，而鼻腔、小肠、呼吸道粘膜表面有大量的纤毛，纤毛的运动减弱了生物粘附制剂与这些粘膜的粘附作用，使其较快地从粘附部位被清除掉。(2)胃肠道粘膜虽然有非常大的表面积，但是食物及消化液的存在显著地影响生物粘附制剂粘附到胃肠道粘膜。因此生物粘附技术应用于阴道给药系统可充分发挥其优点：(1)可长时间粘附于阴道粘膜达24小时。(2)在阴道粘膜表面形成保护层，可有效地阻止病原体的入侵，此功能将在预防性传播疾病方面起到重要作用。利生物粘附技术将药物制成阴道粘附霜，使阴道内充满一定量的粘附霜，即保证了药物的均匀分布又具有缓慢释放药物的特性起到长效的目的。粘附霜固有的粘度使其在体温下不易泄露，其耐稀释性可吸收阴道的分泌物。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种阴道用药的新型制剂，克服了传统阴道栓剂快速泄漏、药物在阴道内停留时间仅为30分钟至1小时的缺点，使药物均匀地分布在整个阴道粘膜并延长药物与粘膜的接触时间，促进药物的吸收，进而显著地提高药物的生物利用度。
本发明提供了一种莪术油阴道粘附霜剂，包含基于霜剂总重量的2％-12％的莪术油；1.0％-26.0％的，优选10.0％-20.0％的，更优选10.0％-15.0％的高级脂肪醇；0.5％-4.0％的，优选1.0％-2.0％的脂肪酸酯；1.0％-5.0％的表面活性剂；5.0％-30.0％的，优选15.0％-25.0％的丙二醇或甘油；余量为水。
按照本发明的阴道粘附霜剂，在体温(37℃)保持较高而稳定的粘度，可在阴道内滞留较长时间而不泄漏。
本发明的阴道粘附霜剂可以是复方莪术油阴道粘附霜剂，其进一步包含选自咪唑类抗菌药、硝咪唑类抗菌药、和冰片中的一种或多种，其中基于霜剂总重量，咪唑类抗菌药为0.4％-10％重量，硝咪唑类抗菌药为4.0％-10.0％重量，冰片为0.06％-1.5％重量。
根据本发明，所述的咪唑类抗菌药包含一种或多种选自下组的药物：咪康唑，益康唑，酮康唑，特康唑，异康唑，硫康唑，布康唑，舍他康唑，伊曲康唑，噻康唑和克霉唑。所述的硝咪唑类抗菌药包含一种或多种选自下组的药物：甲硝唑和替硝唑。
在本发明中，所述的脂肪醇优选为选自下组中的一种或多种：十八醇，十六醇等。所述的脂肪酸酯优选为选自下组中的一种或多种：十八酸异丙酯，异丙基棕榈酸酯，肉豆蔻异丙酯，月桂酸异丙酯，单硬脂酸甘油酯和半合成脂肪酸酯。所述的表面活性剂优选为吐温60或吐温80或它们的混合物或它们与司盘的混合物。
本发明中的阴道粘附霜剂可以进一步包含抗氧剂，优选的使用的抗氧剂为对羟基叔丁基茴香醚，二叔丁基对甲苯酚，α-生育酚，在处方中的重量百分比为0.01％-0.2％。丙二醇，甘油等具有保湿和防腐作用，还可以进一步添加防腐剂，优选的使用的防腐剂为山梨酸及其盐等。
本发明中的阴道粘附霜剂可以进一步包含适量的无机碱，优选为氢氧化钾或氢氧化钠，用于调节pH值至3-6。
按照本发明，所述的阴道粘附霜的粘度在37℃连续测定10分钟应不低于600cp，在37℃恒温10分钟后的粘度应不小于启始粘度的15％，优选30％。
本发明还提供了一种阴道粘附霜剂的制备方法，包括下列步骤：
a)将莪术油、高级脂肪醇、脂肪酸酯和表面活性剂加热至70-80℃并保温得到油相；
b)将包含丙二醇或甘油、水的水相加热至70-80℃并保温；
c)在搅拌条件下将水相加入到油相中，继续搅拌并冷却，用乳匀机乳匀。
按照本发明的方法，其中在步骤b)中，在水相加入无机碱溶液调节pH值至3-6。
按照本发明的方法，其中在步骤c)中，将水相加入到油相后，继续搅拌并冷却40-45℃，加入选自咪唑类抗菌药、硝咪唑类抗菌药、和冰片中的一种或多种，和/或抗氧剂。
发明详述
生物粘附制剂能有效地粘附在生物粘膜表面，使均匀分散其中的药物直接与粘膜上皮细胞接触，延长药物与粘膜的接触时间，促进药物的吸收，进而显著地提高药物的生物利用度。利用生物粘附技术将药物制成阴道粘附霜，使阴道内充满一定量的粘附霜，即保证了药物的均匀分布又具有缓慢释放药物的特性起到长效的目的，而且粘附霜固有的粘度使其在体温(37℃)下不易泄露。
本发明提供了莪术油和复方莪术油阴道粘附霜，其包括高级脂肪醇，脂肪酸脂，表面活性剂，无机碱，莪术油。按照本发明的一个方面，包括莪术油与咪唑类抗真菌药如咪康唑、益康唑、酮康唑、特康唑、异康唑、硫康唑、布康唑、舍他康唑、伊曲康唑、噻康唑和克霉唑的复方。按照本发明的另一个方面，包括莪术油与硝咪唑类抗菌药如甲硝唑、替硝唑的复方。按照本发明的另一个方面，包括莪术油与冰片的复方。按照本发明的另一个方面，包括莪术油与咪唑类抗真菌药和冰片的复方。
莪术油可以按照水蒸气蒸馏、超临界萃取等方法制备，或可以商业获得，例如温州瑞安制药厂提供的产品。
本发明的阴道霜是水包油型(O/W)乳霜，油相为内相或分散相，水相为外相或连续相。油相组成为十八醇，十六醇，脂肪酸脂，凡士林，羊毛脂，石蜡，蜂蜡；水相组成为丙二醇或甘油或它们的混合物(或进一步添加防腐剂)，抗氧剂，氧化钾或氢氧化钠，水。本发明所选药物为水不溶或溶解性较差的药物，在乳霜形成后加入药物，易产生药物分散不均匀，故在乳霜形成的过程中加入药物为佳。
十八醇，十六醇的混合物为辅助性乳化剂，调节乳霜中油相的亲水亲油平衡值(HLB)。
本发明中的脂类作为软化剂和润滑剂使乳霜易于装填和分散在阴道用给药器内，保证装量和计量的准确。所用的脂类主要为脂肪酸脂，包括十八酸异丙酯、异丙基棕榈酸酯、肉豆蔻异丙酯、月桂酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯和半合成脂肪酸酯等。
丙二醇或甘油为保湿剂防止乳霜的变干和形成壳，使乳霜均一和易铺展。另外，增加了药物的溶解度且具有防腐剂作用。
吐温60或吐温80或二者的混合物或它们与司盘的混合物作为表面活性剂，该表面活性剂具有足够的乳化能力使制成的乳霜在体温(37℃)保持较高而稳定粘度。在阴道内长时间滞留而不泄漏。
羟基叔丁基茴香醚，二叔丁基对甲苯酚，α-生育酚作为乳霜的抗氧剂。
适量的无机碱为氧化钾或氢氧化钠调节pH值至3-6，加水适量至复方总重的100％。
优选地，本发明中的阴道粘附霜剂具有如下的组成，各成分为重量百分比。
十六醇 1.0％-7.0％
十八醇 5.0％-15％
单硬脂酸甘油酯 0.5％-5.0％
丙二醇 10.0％-25.0％
吐温60或吐温80 1.0％-5.0％
药物 0.4％-20％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％-0.2％
氢氧化钾或氢氧化钠 调节pH值至3-6
水 加水适量至100％
以下，通过实施例和参考例将更详细地描述本发明，但所述的实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 2.5％
莪术油 5.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
按如下制备工艺制备莪术油或复方莪术油阴道粘附霜：
将处方中的十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、2.3％吐温60和莪术油置一个适当的容器中加热至70-80℃并保温作为油相；水相组成为丙二醇、氢氧化钾溶液和适量的水于另一个容器中加热至70-80℃并保温。在搅拌条件下将水相加入到油相中，继续搅拌并冷却至40-45℃，加入抗氧剂和其它抗菌药物(预先与0.2％吐温60研磨混合)。乳霜继续搅拌并冷却至室温，最后用乳匀机乳匀。
实施例2-
实施例17按
实施例1相同的制备工艺制成乳霜。
实施例2
十六醇 4.0％
十八醇 12.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 10.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例3
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 2.0％
冰片 1.5％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例4
十六醇 5.0％
十八醇 8.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
益康唑 1.0％
莪术油 4.0％
冰片 0.06％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钠 0.012％
水 加水适量至100％
实施例5
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
咪康唑 2.0％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例6
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
酮康唑 2.0％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例7
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
特康唑 0.4％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例8
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
克霉唑 2.0％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例9
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
伊曲康唑 2.0％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例10
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
吐温80
甲硝唑 4.0％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例11
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温80 5.0％
替硝唑 10.0％
莪术油 4.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例12
十六醇 3.0％
十八醇 10.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温80 3.0％
咪康唑 2.0％
莪术油 4.0％
冰片 0.06％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例13
十六醇 6.0％
十八醇 8.0％
十八酸异丙酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 2.0％
冰片 1.5％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例14
十六醇 5.0％
十八醇 10.0％
异丙基棕榈酸酯 1.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 2.0％
冰片 1.5％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例15
十六醇 5.0％
十八醇 12.0％
肉豆蔻异丙酯 2.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 2.0％
冰片 1.5％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例16
十六醇 4.0％
十八醇 10.0％
月桂酸异丙酯 2.0％
丙二醇 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 2.0％
冰片 1.5％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
实施例17
十六醇 4.0％
十八醇 12.0％
单硬脂酸甘油酯 1.0％
甘油 20.0％
吐温60 3.0％
莪术油 10.0％
羟基叔丁基茴香醚 0.02％
氢氧化钾 0.012％
水 加水适量至100％
粘度测定方法
利用剪切原(NDJ79型黏度计)分别测定莪术油和复方莪术油阴道粘附霜在25℃和37℃的粘度随时间的变化。每间隔5分钟测定一次共40分钟，测定结果见表1-6。
表1
| 时间(分钟) | 实施例1 | 黏度(cp)，37℃ |
| 黏度(cp)，25℃ | ||
| 510152025303540 | 560565540510486450420390 | 670672660645640635625610 |
表2
| 时间(分钟) | 实施例2 | 黏度(cp)，37℃ |
| 黏度(cp)，25℃ | ||
| 510152025303540 | 700695680675660660652645 | 720725750770785800805830 |
表3
| 时间(分钟) | 实施例3 | 黏度(cp)，37℃ |
| 黏度(cp)，25℃ | ||
| 510152025303540 | 690680660652645640630630 | 750750760765740735720715 |
表4
| 时间(分钟) | 实施例4 | 黏度(cp)，37℃ |
| 黏度(cp)，25℃ | ||
| 510152025303540 | 575572560530510480465420 | 680675665650650640635625 |
表5
| 时间(分钟) | 实施例5 | 黏度(cp)，37℃ |
| 黏度(cp)，25℃ | ||
| 510152025303540 | 550560545530515490470430 | 665670660652645640630600 |
表6
| 时间(分钟) | 实施例10 | 黏度(cp)，37℃ |
| 黏度(cp)，25℃ | ||
| 510152025303540 | 600575560543530510485470 | 715715720750755760760775 |
Claims (15)
1.一种莪术油阴道粘附霜剂，包含基于霜剂总重量的2％-12％的莪术油，1.0％-26.0％的高级脂肪醇，0.5％-4.0％的脂肪酸酯，1.0％-5.0％的表面活性剂，5.0％-30.0％的丙二醇或甘油，余量为水。
2.根据权利要求1所述的阴道粘附霜剂，其进一步包含选自咪唑类抗菌药、硝咪唑类抗菌药、和冰片中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的阴道粘附霜剂，其中基于霜剂总重量，咪唑类抗菌药为0.4％-10％重量，硝咪唑类抗菌药为4.0％-10.0％重量，冰片为0.06％-1.5％重量。
4.根据权利要求2所述的阴道粘附霜剂，其中所述的咪唑类抗菌药包含一种或多种选自下组的药物：咪康唑，益康唑，酮康唑，特康唑，异康唑，硫康唑，布康唑，舍他康唑，伊曲康唑，噻康唑和克霉唑。
5.根据权利要求2所述的阴道粘附霜剂，其中所述的硝咪唑类抗菌药包含一种或多种选自下组的药物：甲硝唑和替硝唑。
6.根据权利要求1所述的阴道粘附霜剂，其中所述的脂肪醇为选自下组中的一种或多种：十八醇，十六醇。
7.根据权利要求1所述的阴道粘附霜剂，其中所述的脂肪酸酯为选自下组中的一种或多种：十八酸异丙酯，异丙基棕榈酸酯，肉豆蔻异丙酯，月桂酸异丙酯，单硬脂酸甘油酯和半合成脂肪酸酯。
8.根据权利要求1所述的阴道粘附霜剂，其中所述的表面活性剂为吐温60或吐温80或它们的混合物或它们与司盘的混合物。
9.根据权利要求1所述的阴道粘附霜剂，其进一步包含抗氧剂和/或用于调节霜剂pH的无机碱如氢氧化钾或氢氧化钠。
10.根据权利要求9所述的阴道粘附霜剂，其中所述的抗氧剂为选自下组中的一种或多种：羟基叔丁基茴香醚，二叔丁基对甲苯酚，和α-生育酚。
11.根据权利要求1-10中任何一项所述的阴道粘附霜剂，其中所述的阴道粘附霜的粘度在37℃连续测定10分钟应不低于600cp。
12.根据权利要求1-10中任何一项所述的阴道粘附霜剂，其中所述的阴道粘附霜在37℃恒温10分钟后的粘度应不小于启始粘度的30％。
13.一种根据权利要求1-10中任何一项所述的阴道粘附霜剂的制备方法，包括下列步骤：
a)将莪术油、高级脂肪醇、脂肪酸酯和表面活性剂加热至70-80℃并保温得到油相；
b)将包含丙二醇或甘油、水的水相加热至70-80℃并保温；
c)在搅拌条件下将水相加入到油相中，继续搅拌并冷却，用乳匀机乳匀。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，在水相加入无机碱溶液调节pH值至3-6。
15.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，将水相加入到油相后，继续搅拌并冷却40-45℃，加入选自咪唑类抗菌药、硝咪唑类抗菌药、和冰片中的一种或多种，和/或抗氧剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 2004-05-27 CN CN 200410045980 patent/CN1583128A/zh active Pending
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