CN1049101A

CN1049101A - 改进的用缓冲灭滴灵组合物在阴道内治疗阴道感染的方法

Info

Publication number: CN1049101A
Application number: CN90104911A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·J·博格曼
Original assignee: Curatek Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Curatek Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1991-02-13
Anticipated expiration: 2005-06-05
Also published as: AU635752B2; PL164128B1; IE65413B1; DE69007547D1; HU207795B; CN1054507C; ES2062366T3; DE69007547T2; HUT56490A; CA1337279C; BR9006793A; KR0169487B1; HU904720D0; IE902011L; AU5829490A; RO109156B1; KR920700032A; ATE103176T1; JP2999820B2; PH30718A

Abstract

公开了一种用于治疗细菌性阴道炎和/或毛滴虫炎症的组合物和方法。用治疗有效量的、pH约为 3至约4.25，最好是约3.75至约4.25的缓冲灭滴灵组合物治疗患病的阴道。一个优选的这种组合物包含有灭滴灵、一种凝胶状的亲水和可水分散的聚合物以及灭滴灵的一种含水溶剂，所说聚合物例如分子量为约1,250,000至约4,000,000道尔顿的聚丙烯酸聚合物。

Description

本发明设想一种用被缓冲至阴道生理PH的灭滴灵（metronidazole）配方在阴道内治疗细菌性阴道炎和毛滴虫病的方法。

细菌性阴道炎（BV）伴随着难闻的、鱼臭味的阴道排出物体积的增加。阴道PH从正常范围（PH3-4）升高至≥PH4.7。这种气味和PH升高是由于阴道内的胺、特别是三甲胺的高含量引起的。当PH升高时，如加入KOH或与精液相互作用时，这些胺就被挥发掉。与念珠菌阴道炎中所见到的絮凝排出物相反，这种阴道排出物表观均匀。与念珠菌炎症及毛滴虫炎症不同，BV通常不引起瘙痒。对湿涂制的BV阴道排出物的镜检表明缺乏多形核白细胞（PMNs）。与此相对照，阴道排出物中存在大量PMNs是毛滴虫炎症、淋病或衣原体子宫颈炎的指征。

BV的成因生物体是一个有些争议的问题。从98%患BV的妇女中分离出了Gardnerella Vaginalis，但它也以68%高的发生率在无症状妇女的阴道中作为正常菌落被少量获得（Totten等人，1982）。

在Gardnerella以更高浓度存在的那些情况下，与正常阴道相比，乳酸杆菌（Lactobacillus）存在数目显著下降。正常的阴道菌丛主要由乳酸杆菌属的菌种组成，平均PH为4.0（Hill和Embil，1986;Bartlett和Polk，1984）。这种低PH促进嗜酸乳酸杆菌（厌氧和兼性厌氧革兰氏阳性杆菌）的生长和保持，这种嗜酸乳酸杆菌以每毫升阴道分泌物10⁸至10⁹乳酸杆菌的浓度在正常菌丛中占支配地位（Larsen和Galask，1982;Rein，1985）。还不清楚乳酸杆菌的增加是否会使Gardnerella增殖，或者Gardnerella数目的增加实际上是否会抑制乳酸杆菌。在任何情况下，如果在湿涂制载片上占优势的微生物不是乳酸杆菌，那么必须怀疑是BV。

在BV中也看到了繁茂的其它微生物。人支原菌族（Mycoplasma hominis）和包括类杆菌族（Bacteroides），Peptococcus，和Mobiluncus的厌氧菌与BV高度伴生（Eschenbach等人，1988）。在BV中，G.Vaginalis和这些厌氧菌可以呈现出比正常情况频繁1000至100，000倍的过度生长现象。还不知道这些厌氧菌是否是乳酸菌数量减少的结果，或者是它们引起乳酸菌的减少。但是这些生物体是以应被认为是致病的浓度存在的（Mead等人，1986）。

从特征上说，在BV的湿涂制裁片上看到的是被称为“线索细胞”的异常细胞。这些线索细胞是阴道上皮细胞，它们有一个使其周边含糊不清的细菌包围壳层（Eschenbach等人，1988）。

Peeters和Piot（1985）发展出了一种G.Vaginalis附着于阴道上皮细胞形成“线索细胞”的实验模型。用这个模型，他们发现，在体外培养物上附着的最佳PH是5至6（患有细菌性阴道炎妇女的阴道PH），并且在没有阴道炎妇女阴道流体的正常PH（PH3至4）下，附着受到限制。如果在体内这也成立的话，那么阴道PH的升高可能是BV致病机理的先决条件，并且可能居先于形成这种能判断诊断的“线索细胞”。

已经提出了乳酸杆菌对其它微生物的抗菌活性（Mardh和Soltesy，1983）。Skavin和Sylwan（1986）发现，乳酸杆菌能抑制存在并从患BV妇女体外培养物中分离出来的细菌菌株的生长。这些试验细菌的菌株包括Mobiluncus mulieris，Mobiluncus curtisii，G.Vaginalis，Peptococcus（胨球菌）菌种，Peptococcus asaccharolyticus，Peptostreptococcus anaerobius（厌氧胨链球菌），革兰氏阳性厌氧球菌和类杆菌菌种。他们还发现，可以用肉眼看到这些细菌菌株生长的最低PH范围是在PH5.0至5.5。这个数据支持了建立和维持存在乳酸杆菌属占优势的正常阴道菌丛以及对于它们的生长并且抑制其它与BV相关连细菌所必须的PH环境的重要性。

如果满足以下四个临床标准中的三个或更多个，可以作出BV的临床诊断：（1）均匀的阴道排出物;（2）PH≥4.7（3）对排出物加10%的KOH后有“鱼腥”的胺味;（4）有大于或等于20%阴道上皮细胞的上皮线索细胞（Eschenbach等人，1988）。

除了能治疗毛滴虫炎症外，灭滴灵在治疗BV中的效能也是已知的。已证明口服500mg灭滴灵、每天两次、服用7天具有显著的效果（基本上100%）。自那以后，通过口服给药途径已重复报导了治愈率达80-90%（Pheiffer等人，1978;Balsdon等人，1980;Eschenbach等人，1983;Purdon等人，1984;Charles等人，1985;Swedberg等人，1985;Malouf等人，1981;Amsel等人，1982;Hagstrom和Lindstedt，1983;Mead等人，1986）。这些研究采用了口服使用400至500mg剂量的灭滴灵、每天两次、服用3至7天或者口服2克单独一次的剂量。至今，口服5至7天灭滴灵是治疗BV最有效的方法已被一般接受，但是，这样一种治疗BV的方法未被美国食物药物管理局（FDA）认可。疾病控制中心推荐500mg灭滴灵的药量、每天两次、服用七天来治疗细菌性阴道炎（CDC，1985）。只有一篇发表的论文报导了在阴道内使用灭滴灵治疗BV（Bistoletti等人，1986）。该作者将由每日二次服用7天的400mg灭滴灵组成的口服治疗与使用7天每天1次的含500mg灭滴灵的阴道片剂进行了比较。

Merck手册（第15版，1987）244页上指出，尽管可以通过注射施用灭滴灵，但在口服2克的单独一次的剂量水平时，对女性可以提供有效的治疗。

然而，口服灭滴灵会有广泛的不利反应。“现代药物百科全书”〔A.J.Lewis，编著，Vocke Medical Books，New York，N.Y.出版（1979）〕对灭滴灵有以下的陈述：

“不利反应：已报导有恶心、头痛、厌食、呕吐、腹泻、上腹疼痛、腹痉挛，便秘，一种像金属的，强烈的和不舒服的味觉，长舌苔，舌炎，口炎，白细胞减少，头晕，眩晕，共济失调，运动失调，惊厥发作，肢体麻木或感觉异常，瞬时的关节痛，意识模糊，易怒，忧郁，失眠，轻度红斑疹，虚弱，荨麻疹，潮红，口干，阴道或外阴干燥，瘙痒，尿痛，膀胱炎，骨盆受压感，交媾困难，发烧，尿频，失禁，性欲降低，鼻充血，直肠炎，脓尿以及罕见和无法解释的尿色变黑。在心电图曲线中可以看到T波变平坦。”

在考虑流行病趋势和严重性质的后遗症时，更激烈和紧迫地需要提供对BV安全而有效的治疗（例如，没有与口服使用灭滴灵带来的副作用）。例如，患G.Vaginalis阴道感染伴随有诸如骨盆炎，子宫内膜炎和早产这样的后遗症（Mead等人，1986），这些后遗症具有一个伴随的明显的发病率曲线。虽然还没有直接的证据将BV与这些情况联系起来，但是假定阴道中10，000至100，000厌氧菌生物体的过度生长会导致某些生殖疾病是不无道理的（Mead等人，1986）。而且，在内十年中，淋病和毛滴虫炎症一直呈降低的趋势，而在这同一时期内，所谓的“非特异性生殖疾病却一直在上升（Staerfelt等人，1983）。而且，BV在全部阴道炎患者中所占的量远多于念珠菌病或毛滴虫炎症（Mead等人，1986）。

由于BV是一个局部的问题，所以在阴道内使用灭滴灵从原理上看应当是临床有效的。而且，由于在阴道内使用，未受影响的器官系统只经受极低的或不能检测到的灭滴灵含量，所以它的副作用被减至最少或被消除。

对BV最令人希望的治疗方法是这样一种阴道内组合物，它在释放最低有效剂量灭滴灵的同时，调节和维持阴道PH处于正常的生理范围。

一个理想的BV治疗方法因此是这样一个配方，它能向阴道直接释放一种抗菌剂，同时调节和保持阴道PH处于正常生理的范围。

已对阴道内灭滴灵治疗BV进行过研究（Bistoletti等人，1986）。该作者将400mg灭滴灵每日早晚二次，服用7天组成的口服治疗法与使用7天每天晚上插入含500mg该药阴道塞片进行了比较。这样，对口服治疗组总的给药剂量是5.6克，而阴道治疗组是3.5g。完成该研究的38名患者的结果表明，在开始治疗后的第四周，阴道治疗组的19例中有15例治愈（治愈率79%，而口服治疗组在口服治疗后19例中的14例治愈（治愈率74%）。治愈是以对P^H，阴道排出物、10%KOH的胺试验及线索细胞湿涂片的检查的评估为依据。这些作者还报导，阴道治疗后比口服治疗后更频繁地发现产生乳酸盐的微生物（乳酸杆菌和厌氧链球菌）。他们推测这种差别可能是由阴道内施用产生更高的局部药物浓度所致。在这方面，在口服单独一次2g的灭滴灵剂量后，发现阴道流体中的灭滴灵浓度较低（Davis等人，1984）。这些作者的结论是局部施用灭滴灵对于重新建立阴道中的正常菌丛可能是更加有效。未报导过以500mg塞入剂形式在阴道内使用灭滴灵有任何副作用。虽然这一研究表明了阴道内施用灭滴灵的有效性，但是这些研究人员仍然使用了一个高的剂量（3.5克）并且没有设法去调节和控制阴道PH。

与BV类似，有阴道毛滴虫感染症状的妇女陈述除了瘙痒、交媾困难或尿痛外，还有异常的排出物和异常气味（Hager等人，1980）。诊断需要由镜检排出物鉴别生物体、鉴别存在灰色或黄绿色排出物，鉴别排出物的PH高于4.5以及鉴别产生挥发性多胺气味的阳性嗅觉试验（McCue，1989）。升高的阴道 PH促使毛滴虫的生长。 Foute和Kraus（1980）报导了高于4.5的阴道PH与毛滴虫感染有关，并是毛滴虫感染的指征。治疗一般由FDA认可的口服灭滴灵疗法组成。而局部治疗法被认为疗效更低（Robbie & Sweet，1983;McCue，1989）。

如果遇到有抗药力的病例通过口服灭滴灵治疗失效时，已经推荐口服和局部（阴道施用）灭滴灵的组合（Foute和Kraus，1980）。这些作者推荐口服总剂量从14克至高达42克的灭滴灵、结合每天或每隔一天施用500mg阴道剂量的灭滴灵，施用达14天之久。显然，改变这种极高的剂量是令人希望的。

由于灭滴灵低的水溶性，已形成了各种油基灭滴灵组合物，它们通常是霜剂（水包油型乳液）或油膏（石油凝胶基组合物），灭滴灵被溶解/悬浮在油/水相中。

1982年11月30日公开的罗马尼亚专利80，363（在C.A.101：116743C上也有报导）描述了一种具有抗菌和消炎活性的阴道凝胶。这种凝胶含有灭滴灵、制真菌素和选自硝基呋喃，氯霉素，和四环素的其它抗菌素，以及掺入Carbopol 940（注册商标）的Camazulene或己烷雌酚乙酸酯，Carbopol 940是一种从俄亥俄州辛辛那提的B.F Goodrich公司得到的形成凝胶的聚丙烯酸聚合物。

这样的凝胶配方除了包括灭滴灵的缺点外，还包括了各种活性抗菌素，抗微生物素和抗真菌剂的缺点。这样的凝胶制剂在一个广谱“射击枪”基础上不仅破坏与“阴道炎”有关连的有害细菌，而且也摧毁诸如乳酸杆菌和其它产生乳酸盐的生物体（例如厌氧链球菌）这样的存在于正常阴道中的令人希望的细菌。此外，该罗马尼亚专利教导了一种在阴道内使用的凝胶制剂，它被配制成PH6至6.5。由于它使所治疗的阴道处于由其它机会致病微生物再感染或感染是其可能后遗症的异常条件下，因此，从对BV或毛滴虫炎症的治疗安全来看，使用这种阴道凝胶还有问题。

现在在国际市场上、但不在美国销售的用作杀毛滴虫药的灭滴灵的阴道制剂是由加拿大魁北克省蒙特利尔的Rhone-Poulenc药品公司生产的。这种制剂是每个施用量（5克）含有500mg灭滴灵的霜剂。治疗毛滴虫炎症的推荐剂量是每天使用一次或二次一个施用量;使用10至20天。因此，推荐的总剂量范围是5至20克灭滴灵。这种制剂的PH由一独立的实验室测定为PH6.1。

就目前所知，还没有人配制或利用具有阴道生理PH（即PH约为3至4.25）的灭滴灵进行阴道内的治疗。此外，也没有人用少于几克剂量的灭滴灵成功地治疗BV或毛滴虫炎症。

仍然需要一种安全而有效的治疗像细菌性阴道炎和毛滴虫炎症这样的阴道炎的方法，它以低的安全剂量消灭这种侵入的生物体，并提供对产生乳酸盐的生物体的生长和维持必须的阴道环境。

本发明提供一个安全、有效、较低剂量治疗患有BV或毛滴虫炎症的人阴道的方法。BV或毛滴虫炎症在下面统称阴道炎。本发明还避免需要口服或静脉注射灭滴灵来治疗BV或毛滴虫炎症，这样的给药方式会导致上面许述过的不希望的副作用。

本发明的一个方法实例包括将一治疗有效量的在-PH值范围约为3至4.25，最好在3.75至4.25左右的被缓冲的药物组合物中的灭滴灵放进这样一个患病的阴道内。本方法不仅提供了一个有效的、低剂量治疗阴道炎的方法，而且还促进了像乳酸杆菌和厌氧链球菌这样的正常阴道微生物丛有利和有效地重新建立。于是例如，本发明方法不仅提供了有效的阴道炎治疗方法，而且还是一个安全的治疗方法，因为它使被治疗的阴道处于一个能够对付和抵抗以后微生物感染的正常状况。就目前所知，其它现有的阴道炎治疗方法都不具备这样一个优点。

按照本发明的另一个方面，提供了一类特别适合于实施这样方法的缓冲灭滴灵组合物。这类缓冲制剂不仅能以令人惊奇的低剂量控制和消灭引起BV的厌氧菌群或引起毛滴虫炎症的原虫阴道毛滴虫，而且还能调节和保持阴道环境处于正常的生理PH。所以，这样一些组合物在释放一个较低的，但能起治疗作用的灭滴灵量的同时，提供了对恢复有利菌丛所必须的环境。

本发明组合物含有作为单独一种活性成分的灭滴灵和在一生理上能容忍的介质中的一个缓冲体系。该缓冲体系能提供一个范围在约3至约4.25，最好是约3.75至约4.25的缓冲PH值。

目前优选的这种组合物是将灭滴灵、具有游离羧酸基团的凝胶状的亲水的和水分散性的聚丙烯酸聚合物、一个缓冲体系，以及灭滴灵和该缓冲体系的一种含水溶剂混合起来的水凝胶。

这些组合物提供了一个在阴道腔内从这些治疗组合物中释放灭滴灵的延长的、基本均匀的和受控制的释放速率。

在这里推荐的实施本发明的一个最佳方式中，给患有BV和/或毛滴虫炎症的患者在阴道内使用全剂量定额为375毫克灭滴灵的组合物，该组合物含有作为单独一种活性成分的灭滴灵和一种能提供PH值范围为约3.75至4.25的缓冲体系，每天一至三次施用至少约20毫克的单位剂量，共给药3至10天。这一剂量比先前用灭滴灵进行有效治疗的剂量近似低10倍。相信这种降低的剂量率与PH调节和保持值的不同有关。

由下面对本发明优选的实施方案、伴随的实例、附图和所附权利要求的描述，本发明的许多其它优点和特征将成为显而易见。

在这些形成本发明公开内容一部分的附图中：

图1是说明了在用较稀的强碱滴定时、用于实施本发明的这类凝胶组合物的缓冲容量的曲线;

图2是说明在用较浓的强碱滴定时图1的凝胶组合物的缓冲容量的曲线。

虽然本发明可以以许多不同的形式实施，下面详细描述的是本发明的一些最佳实施方案。但是，应当明白，本文中公开的内容和描述的实施例应被认为是对本发明原理的示例说明，而不是用来限制发明的。

通过向患病阴道放入一治疗有效量的如下面描述和示例的灭滴灵制剂来实施本发明。这里所用的术语“阴道”意欲包括通常也包括外阴和子宫颈的阴道区域。而且，本文中使用的术语“阴道炎”或“患病阴道”意指包括细菌性阴道炎（BV），毛滴虫炎症，以及由选自原生动物门、厌氧细菌和它们的混合物的成因微生物引起的炎症。

以一个单独的剂量或单元剂量形式放入阴道内的灭滴灵的量取决于诸如患者的年龄和身体状况，患病的程度、用药的频繁程度等这样一些变量而可以在很宽的范围里变化。

在说明书和权利要求书中使用的术语“单元剂量”或“单元剂量形式”是指凝胶组合物的适于患病妇女以单元剂量使用的在物理上是分立的单元。每个单元含有一预定量的灭滴灵和所需的药物载体，灭滴灵的量是根据产生所需要的治疗效果计算出来的。给任一给定患者使用的确切的新的单元剂量形式受支配于和直接取决于（a）灭滴灵组合物独特的性质和要达到的特定的治疗效果，以及（b）本说明书详细公开的一些特性，尤其是灭滴灵从企图用于预定治疗用途的特定组合物中释放的速率，这些都是本发明的特征。

实施本发明时可以采用任何一个方便的单元剂型。目前最好的一个方法是通过诸如注射器、可挤压管等这样的管状施药器将凝胶组合物从一个贮存容器中挤入患病阴道内。包含在这样单独一个贮存容器内的凝胶体积方便地和最好被选择构成单独一次或二次等的剂量，以利于向患者施用一个所希望的得到控制的剂量。该贮存容器最初被密封，使用时被打开。如果里面有多于单独一次的剂量时，最好容器是能通过适当的封闭手段重新密封的。

另一个优选的方法是采用一个内装一预定的单独一个单元剂量的使用封套（像一个小的包状结构等）。该封套最初被密封，但在使用时通过在该封套所希望的或准备好的位置上撕开或切开等手段打开，之后用手挤压该封套使其中的内容物直接按需要施用。

一个单元剂量中包含的灭滴灵剂量或总量一般至少约20毫克，通常不大于约500mg。一个典型的和优选的单元剂量在凝胶载体中时是在约20至约40毫克的范围，在一霜剂载体中时是在约50至约250毫克的范围，在固体载体中时约为50毫克至约250mg。

可以在3至10天的时间里每天（即在24小时周期中的时间间隔）1至3次施用这样一个剂量。这样释放的每天的总剂量范围是约50至约500毫克。在凝胶形式组合物中，约80毫克的日剂量是足够了。在使用其它释放媒介时，最好是高达约500毫克的较高日剂量。本发明组合物通常的总剂量是在约300毫克至约5000毫克的范围。一个优选的用药方法是在5天里每天二次施用5克凝胶的单元剂量（释放37.5毫克灭滴灵的剂量），因而释放出约375毫克的总的药剂量。本领域的专业人员理解，上面的剂量水平是用作说明的，在不脱离本发明的要旨和范围下可以采用更高或更低的剂量水平。

这样一些剂量与当前使用的并由CDC推荐的可作为比较的7克的剂量（7天里每日两次500毫克，标准的BV剂量）相比要低得多。将低日剂量的特别优选的凝胶组合物用在活性部位上减低了发生与剂量有关的副作用和可能的全身性反应的危险。这种新的、低剂量治疗的有效性据信是与部位特异性，受控的释放，阴道环境PH的调节与控制以及保证所必需的正常阴道菌丛、即乳酸盐产生生物体的重新建立的综合结果有关。

本组合物中的活性成分是1-（2-羟乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑（灭滴灵）。这种药物在Jacob等人的美国专利2，944，061中被描述并可由商业途径获得。

本说明书和权利要求中使用的术语“灭滴灵”不仅包括1-（2-羟乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，还包括灭滴灵的类似物和衍生物（盐、酯等），它们被溶解于本文所述组合物的水相或油相中并在按本发明教导那样施用时会呈现治疗活性。一种生理容忍的介质被用作灭滴灵的释放载体。

本文所用的术语“生理可容忍介质”是指一种或多种对阴道区域无刺激的粘性至固体的物质。虽然在这里构思的组合物中给定的这样一种介质是由单独一种物质组成，也可以由多种成分构成这样一种介质。这些成分的例子包括水，油、表面活性剂、防腐剂、渗透增强剂等，这些在下面要描述和指明。为了避免汇集和流动，这种生理可容忍介质最好在环境条件下（例如25℃，760mmHg）、在所说灭滴灵和所说缓冲体系被溶解和/或分散其中时具有至少足以保持本发明产品组合物处于非可流动状态的粘度。

本文中使用的术语“缓冲体系”或“缓冲剂”是指一种或几种溶剂，当其在水溶液中，能够使该溶液在加入酸或碱引起的PH（或氢离子浓度）重大变化下保持稳定。能够抵抗PH值从前面指出范围中的一个起始缓冲PH值变化的溶剂是众所周知的。

例如，用0.05M邻苯二甲酸钾溶液可以获得4.024的PH值。类似地，用乙酸一乙酸钠缓冲剂可以得到4.0的PH值。而且可以用例如50毫升0.1摩尔的邻苯二甲酸氢钾加上0.1毫升0.1M的盐酸达到4.0左右的PH值，用例如50毫升0.1M的邻苯二甲酸氢钾加上大约1.3毫升0.1M的NaOH达到约4.1的PH值。还可以利用各种各样达到所需PH值的其它缓冲剂，例如DL-缬氨酸（PH4.0）等。实际上能够达到局部施用指出的PH范围的任何一种药物学可接受的缓冲剂都可以使用。

适合于按本发明放入阴道内并适合于达到所需治疗作用和所需阴道生理PH的缓冲灭滴灵制剂可以是任何一种方便的形式，例如像悬浮液;乳剂;透明和不透明凝胶;半固体体系，包括软膏，糊剂，水包油（O/W）型霜剂，具有固体内部相的半固体乳剂，具有液体内部相的半固体乳剂，凝胶和硬泡沫剂;阴道栓剂;片剂（插入剂）等。

适合于用于实施本发明的缓冲灭滴灵组合物载体可分成以下几类：

1.油脂性组合物的基质或都是油的软膏，例如矿脂和矿物油体系

2.吸收组合物的基质

a.吸收水的无水油脂性体系

b.油包水型（W/O）乳剂体系，例如aquaphor

3.油包水（W/O）型乳剂组合物的基质

4.水包油（O/W）型乳剂组合物的基质

5.无水水溶性组合物的基质

6.具有或不具有水凝胶作为增粘剂的含水溶液或悬浮液

7.栓剂/插入剂

上面述出的每一种药物传送载体在该技术中是已知的，但是为了示例制备用于实施本发明的组合物的目的，给出以下详细的说明：

1.油脂性基质或软膏：

这类制剂由灭滴灵和含有被溶解和/或被悬浮的制菌剂/防腐剂和一种缓冲体系的烃基半固体组成。在这些基质中的石油成分可以是任何一种链烷烃，其粘度范围从掺入异丁烯、胶体二氧化硅、硬脂酸盐的矿物油到石蜡，白凡士林和黄凡士林是这样一些体系的实例。这类基质可以经过熔化将高熔点蜡加到液体矿物油中或通过在升高的温度下将聚乙烯加入矿物油中制成。聚硅氧烷（也称硅酮）适合用于这些基质中并一般具有大约0.5至10⁶厘泊范围的粘度。与聚硅氧烷相连的有机部分最好是每个具有1至8个碳原子的较低分子量的烃部分，例如像低级烷基，低级链烯基，苯基和烷基取代苯基以及苯基（低级）烷基如苄基。在这样一个分子部分中每个低级烷基或低级链烯基最好包括1至3个碳原子，如二甲基硅氧烷聚合物。在下面的实例中将阐述一个具体的油脂性体系的制剂。

2.吸收基质

用于这些缓冲制剂的吸收基质可以是其中除含灭滴灵外还含有能够乳化足够量水的成份的油脂性体系。可以制成外相是油脂性的油包水型（W/O）乳剂。防腐剂/制菌剂像对羟基苯甲酸酯类，缓冲体系可以与活性成分一起加入到这些乳化水溶液形式的基质中。可以方便地使用各种添加剂作为乳化剂，它们包括但不限于胆固醇，羊毛脂（其中含有胆固醇和胆固醇酯及其它乳化剂）、羊毛脂衍生物，蜂蜡、脂肪醇，羊毛蜡醇，低HLB（疏水/憎油平衡）乳化剂和相应的离子与非离子型表面活性剂，可以单独地或组合使用。

3.油包水（W/O）型乳剂基质

这些制剂是液体或霜剂的一般类型吸收基质的一个扩展。它们可以通过取灭滴灵与油相成分，制菌剂/防腐剂和缓冲盐的混合物而被制备，制菌剂/防腐剂和缓冲盐被溶解或悬浮在其中并已加水形成一个油包水乳剂。

下面实例中表明的一些组合物只是作为这些体系的示例，而该领域的专业人员将明白，可以作出这些被规定成分的一些替代、增加和/或省去。下面给出了一个可以加到这些实例中的一些替代组分的列表。

4.水包油（O/W）型乳剂基质

这些体系是含有灭滴灵的半固体乳剂，微乳剂或泡沫乳剂。通常这样一个体系具有“奶白”色的外观。在典型的情况下，内部的油相按重量计油占约10%至40%，而外部的水相可以含80%或更多的水。该油脂相可以含有但不限于长链醇（十六烷基，十八烷基），长链酯（肉豆蔻酯，棕榈酸酯，硬脂酸酯），长链酸（棕榈酸，硬脂酸）、植物油和动物油及相配的蜡。它们还可以具有阴离子、阳离子，非离子型或两性的表面活性剂，或者特别是一些非离子表面活性剂的组合。下面的实例是这些体系的示例，该领域的专业人员将明白，他们可以对这些规定的成分作出一些替代，增加或省略。以下还给出了替补成分的列表。

5.无水水溶性基质：

这些体系包括在用羟丙基纤维素增稠了的诸如甘油、聚乙二醇、聚丙二醇这样的二醇中的灭滴灵和所需缓冲体系的溶液或悬浮液。

以下的实例用于说明这些体系。该领域专业人员知道，可以对规定的成分作出各种替代，增补或省略。下面还给出了可以加入这些组合物实例中的替补成分的列表。

6.水溶液或悬浮液：

这些体系可以用灭滴灵在有或没有水凝胶作为增稠添加剂下制取。在没有增粘剂存在时，这样一个组合物可以被制备成基本上是在水中的灭滴灵和缓冲成分溶液或悬浮液的一个冲洗剂。这类载体最好还包括胶囊的增溶灭滴灵和用水加较高的HLB表面活性剂组成的缓冲体系。

灭滴灵可被配制到用凝胶剂制成的缓冲凝胶中。这些凝胶剂的一些例子是：

纤维素- 甲基纤维素，

羟甲基纤维素，

羟乙基纤维素，和

羟丙基纤维素。

阳离子聚合物-“Polyquaternium-10”一种羟乙基纤维素与三甲胺取代环氧化物反应生成的季铵盐聚合物;及其类似物。

聚氧亚烷基及

其衍生物 -羊毛脂的聚氧代乙烯/聚氧代丙烯酯。

羧乙烯聚合物-交链丙烯酸聚合物，例如由俄亥俄州AKron的B.F.Goodrich公司出产的称为CARBOPOL（注册商标）的那些聚合物。

7.阴道插入物和栓剂：

含有灭滴灵的栓剂可以例如是在体温下熔化的油脂性基质或者溶解于阴道流体的聚乙二醇基质型的。栓剂所用的添加基质是甘油和含甘油的明胶。或者可以将诸如β-乳糖、灭滴灵和缓冲体系成分这样一些固体压成片，在插入阴道后溶解，由此释放出该缓冲灭滴灵体系。

以下这些实例只是这些体系的示例说明，本领域专业人员知道，可以对这些规定的成分作出各种替补，增加或省略。下面的一个列表示例说明那些能加入这些实例中的可替补的成份。

表面活性剂

如前面指出过的那样，本发明的缓冲制剂可以含有一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂包括在局部施用时可以用的阴离子、阳离子、两性型及非离子型表面活性剂。可以使用任何一种或多种具有上述特性的表面活性剂。在Martin和Cook的《Remington′s Practice of Pharmacy》12版，1961，PP.219-226，R.G.Harry《Cosmetics：Their Principles and Practices》（1965），PP.396-398及413-417，以及E.Sagarin，《Cosmetics Science and Technology》（1957），PP.328-333，1060-1063和1254上描述了可以用于本发明制剂的合适表面活性剂的典型例子，这些出版物通过引用被结合到本申请中。合适的有代表性的表面活性剂包括：

A.阴离子表面活性剂

1.由具有10至22个碳原子的脂肪酸衍生的钠、钾和铵皂;以及由具有10至22碳的脂肪酸衍生的多价金属（镁、钙、锌、铝、和铅）皂。

2.由具有10至22个碳的脂肪酸衍生的胺皂以及伯、仲叔胺如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，以及环胺如吗啉。一个实例是硬脂酸三乙醇胺，或其类似物。

3.松香皂，像松香酸（例如枞酸）的钠盐。

4.可以用通式ROSO₃H表示的硫酸碱金属盐化合物，其中R基团表示有机部分，例如像具有多至22碳的脂肪醇残基。这些例子包括十二烷基硫酸钠，十六烷基硫酸钠，单十二烷基甘油基硫酸钠，一种诸如硫酸化蓖麻油、橄榄油、茶油，牛蹄油（Neat′s footoil），棉子油，菜子油，玉米油和米糠油等这样的油。

5.可以用通式RSO₃H表示的磺酸碱金属盐化合物，其中R基团可以具有8至22碳。它们包括链烷磺酸盐，如二辛基硫代琥珀酸钠，氧代乙烯基化烷基硫酸盐，烷基芳族磺酸盐如异丙基萘磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，磺基萘基硬脂酸钠等。

B.阳离子表面活性剂

1.由具有8至18碳的直链脂肪胺衍生的胺盐（例如盐酸化物和乙酸盐）。一个例子是十八胺盐酸化物及其类似物。

2.由脂肪胺与氯甲烷、硫酸二甲酯、苄基氯等的烷基化作用形成的季铵盐。这些化合物可以用通式〔RR′R″R′′′N〕Y表示，其中R，R′，R″，R′′′的每一个是一个8至22碳的长链脂肪基团或一个脂肪酸酰胺残基;一个短的脂肪基团如甲基，乙基，或丙基;一个芳基基团如苯基或苄基;或一个杂环基团如吡啶或哌啶残基;而Y表示一个无机的或低级有机阳离子如氯、溴或乙酸基。这些例子包括硬脂酸三乙醇胺、十六烷基三甲基溴化铵、亚苄基氯化铵等。

C.非离子表面活性剂

1.醚.像烷基苯酚与6至20摩尔环氧乙烷的缩合产物，这种苯酚被单烷基化，二烷基化或多烷基化，每个烷基侧链具有5至18个碳;苯酚相应的萘或二苯基化合物。这些例子包括聚氧乙烯，聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物等。

2.酯.例如可以用通式RCOOR′表示的化合物，其中R是一条由具有12至22碳的脂肪酸衍生的长烃链，R′由多元醇衍生。这些例子包括单硬脂酸甘油酯，二乙二醇单月桂酸酯;由例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和/或油酸衍生的脱水山梨醇脂肪酸酯。

3.醚-酯.其中的聚氧乙烯链发现具有未反应的脂肪酸酯和多元醇的羟基基团。

4.脂肪酸酰胺，像月桂基二乙醇酰胺等。

D.两性表面活性剂

1.诸如具有氨基和羧基的表面活性剂，这些例子包括十二烷基B-丙氨酸、咪唑啉衍生物如所谓的“Miranols”等。

2.含氨基和硫酸或磺酸基的表面活性剂，它是由链烷磺酰胺与甲醛和甲基牛磺酸缩合形成的。

前面指出的四种一般类型中合适的有代表性的表面活性剂包括脱水山梨醇三油酸酯，脱水山梨醇三硬脂酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，甘油单硬脂酸酯，脱水山梨单醇硬脂酸酯，脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯月桂基醚，聚乙二醇400单硬脂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙二醇400单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，油酸钠，油酸钾，月桂烷基硫酸钠，月桂酰基咪唑啉，十二烷基苯磺酸钠，单甘油硫酸钠，烷芳基聚乙二醇硫酸钠，油氨基乙磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，烷基苯酚聚乙二醇醚，脱水山梨醇单月桂酸酯，聚乙二醇醚，磺化蓖麻油，浮油聚乙二醇酯，烷基二甲基苄基氯化铵，烷基萘氯化吡啶鎓，十六烷基二甲基乙基溴化铵，烷基二甲基氯苄基氯化铵，二丁基苄基苯酚磺酸酯，羟乙胺乙基甲酰甲基氯化吡啶鎓的酯，磺化甲基油酰胺，脱水山梨醇单月桂酸酯聚乙二醇醚，聚乙二醇油酸酯，月桂基磺基乙酸钠，2-乙基乙醇硫酸钠，7-乙基-2-甲基十一烷醇-4-硫酸钠，3，9-二乙基十三烷醇-6-硫酸钠，月桂基钠和十四烷基钠Collamide硫酸钠以及N-（磺乙基钠）油酰胺等。

防腐剂

如前面指出过的那样，本发明的缓冲组合物可以含有合适的制菌剂，防腐剂、抑制剂等。例如像对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，棓酸丙酯，山梨酸及其钠盐和钾盐，丙酸及其钙盐和钠盐，“Dioxin”（6-乙酸基-2，4-二甲基-m-二恶烷），“Bronopol”（2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇）以及N-水扬酰苯胺如双溴水扬酰苯胺和三溴水扬酰苯胺、“Cinaryl”100和200或“Dowicil”100和200（1-（3-氯烯丙基-3，5，7-三氮-1-金刚烷重氮化物（azanidadamantane）的顺式异构体），六氯苯，苯甲酸钠，柠檬酸，乙二胺四乙酸及其碱金属和碱土金属盐，丁羟基茴香醚，丁羟基甲苯，酚化合物如氯甲酚、溴甲酚和氯代与溴代对苄苯甲酰胺醇（oxylenols），季铵化合物如亚苄基氯化物，芳醇如苯乙醇和苄醇等，氯丁醇，喹啉衍生物如碘氯代羟基喹啉等。

亲水和憎水增稠剂

（悬浮液，胶凝剂或增粘剂）

可用于本发明组合物的适当的增稠剂包括胶体氧化铝，胶体氧化硅，藻酸及其衍生物，“Carbopols”（羟乙烯聚合物），纤维素衍生物如“Klucel”（纤维素

）、“Methocel”（甲基纤维素）、“Natrosol”（羟乙基纤维素）、羟甲基纤维素钠，明胶，天然树胶如琼脂、黄蓍胶、阿拉伯树胶、瓜耳胶，硬脂酸酯，异丁烯，蜡，角叉菜等，卵黄，卵磷脂，果胶，thixcin树脂如环氧乙烷聚合物，例如所谓的Polyoxes等。

其它辅剂/共溶剂

所用于本发明组合物的其它辅剂包括蜡如蜂蜡、鲸蜡、石蜡，以及脂肪酸，醇和具有10至22碳的酰胺等。

可以使用那些例如每个分子具有1至22碳的一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、己醇、十六醇、十八醇等。

可以使用那些例如每个分子具有2至22碳的二元醇和多元醇如丙二醇、甘油、己三醇如1，2，6-己三醇，山梨醇，1，3-丁二醇，2，3-丁二醇等。

可以使用诸如具有约100-20，000分子量的聚乙二醇和聚丙二醇。

可以使用诸如每个分子具有2至22碳的脂肪单元酸和二元酸的酯，它们具有（a）单元醇每个分子具有1至20碳，（b）二元和多元醇每个分子具有2至20碳，以及（c）糖醇。其例子包括肉豆蔻酸异丙酯，硬脂酸甲酯，癸二酸异丙酯，癸二酸甲酯，单月桂蔗糖酯，单硬脂酸蔗糖酯等。

甾醇如胆固醇及其类似物。

缓冲剂

总的来说，如前面指出的一样，用于本发明组合物的缓冲剂包括任何生理上可接受的有机酸（及相应的盐），无论是液体的或固体的（取决于用途），其PKa值在3-5左右，它们包括、但不限于乙酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。

气体

本发明组合物可以含有空气或一些其它的在医学上/药学上/化妆品学上可接受的气体，它被乳化在该组合物的液相中，形成泡沫。

一般，本发明组合物中最好含有至少占组合物总重量约0.1%重量的灭滴灵。最好占组合物总重量的0.25%至1.0%左右，占组合物总重量的0.75%左右尤其好。一般情况下，组合物中不会含有超过3%的灭滴灵。在不脱离本发明的要旨和范围下可以使用更多或更少的灭滴灵含量。

基本无油、灭滴灵被增溶在一单相水凝胶中的灭滴灵水性组合物是用于实施本发明的一类优选的实施方案。前面已讨论了这种水凝胶组合物用于治疗BV的总的优点，下面将对此进行更详细的描述。

任何给定的这种组合物中灭滴灵的实际浓度可以根据各种因素而改变，这些因素有正在治疗的BV的性质和程度，预期的治疗持续时间，施用的特定单元剂量的大小等。

在该优选的组合物中，灭滴灵是在一个高分量的聚羧化乙烯聚合物的水溶液中。该聚合物在与灭滴灵和水混合时使该组合物具有一个多希望的粘性和胶化稠度，优选的凝胶组合物含有至少占组合物总重量约95%重量的水，并具有必需的灭滴灵浓度以及用于灭滴灵在阴道里有效的局部释放和生物利用的热力学活性物质。如前所述，优选的凝胶组合物还具有所需的别的一些治疗活性物质。

在组成这样的优选组合物中有用的凝胶一形成聚合物可以是任何一个合适的聚合物，它是亲水的和可以水分散的，具有游离的羧基基团和较高的碱结合能力，并能在用碱中和时形成稠度大致均匀的缓冲凝胶。用在本发明组合物中的优选聚合物是可水分散的聚羧化乙烯聚合物。对于这种用途，聚丙烯酸聚合物是特别优选的。该聚合物的分子量最好在约1，250，000至约4，000，000道尔顿。合适的聚丙烯酸聚合物包括、但不限于与聚链烯聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物，像俄亥俄州辛辛提那的B.F.Goodrich公司用注册商标Carbopol 934，940，950和941来销售的聚合物。Carbopol 943P（注册商标）是用于实施本发明最优选的聚合物。

该聚合物存在的量应足以引起优选组合物的胶凝化，并使得到的局部用制剂具有所需的粘稠度。另外，重要的是，所使用的聚合物浓度要能提供本方法所必需的缓冲能力和PH范围。该灭滴灵组合物最好含有组合物总重量约0.2%至7.0%重量的聚合物，占约0.5%至约2.5%更好，尤其是占约2.0%重量的聚合物最好。

在用碱中和时，这些聚合物的水溶液形成凝胶。已经用于促使诸如Carbopol（注册商标）这样的聚合物胶凝的水溶性碱包括例如像氨的水溶液，NaOH这样的无机碱和有机胺如烷基胺，像甲胺和乙胺、二烷基胺、三烷基胺、链烷醇胺、二链烷醇胺等。最好使用强碱。本发明组合物中的药物有效成分-灭滴灵，本身具有足够的碱性，可以部分中和水溶液中的酸性聚合物，以达到所需的程度并促进胶凝作用。

随需要，一个优选的凝胶组合物可以还包括增溶剂，即一种能促进该活性药物渗透到微生物中的试剂。这样一些增溶剂包括、但不限于二甲基亚砜（DMSO）和丙二醇，后者更好。组合物中最好含有占组合物总重量约1.0%至50%的这种增溶剂，占约2%至5%更好，含约3%尤其好。

防腐剂可随需要以一能在凝胶组合物贮存期间抑制微生物生长的有效量加入到这样一些凝胶组合物。这些微生物如酵母，霉菌和细菌。可以使用任何一种常用的防腐剂，以对羟基苯甲酸酯类最好。已发现一种对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯的混合物作为防腐剂特别有效。这样一个组合物中最好包含占该凝胶组合物总重量约0.08%重量的对羟基苯甲酸甲酯以及约0.02%重量的对羟基苯甲酸丙酯。

乙二胺四乙酸（EDTA）或它的一种盐被普遍地加入到皮肤病制剂中，也可以按需要加入到该凝胶制剂中。EDTA能与该制剂中存在的某些金属螯合，这是很有用的，因为一些患者对含有金属杂质的制剂有不利的反应。EDTA还能抑制具有低PH值如约3.0至4.5PH值的组合物会随时间发生的令人不希望的“变棕色”现象。一个凝胶组合物随需要最好还包括占该组合物总重量约0.01%至0.1%重量的EDTA，占约0.05%更好。

凝胶组合物的最终PH值可以在生理一致的范围内变化。这种最终的PH值最好是生理上的一致的，即对生物组织无伤害，将阴道环境调节和控制到正常的健康的范围，而且是酸性的。此PH值约为3至4.25，最好是约3.75至4.25。任何调节水溶液PH值的合适方法都可使用。最好向组合物加入氢氧化钠（NaOH）使之达到所需的最终PH值。该凝胶组合物在PH值接近中性时比在优选范围内的更为酸性的PH值下更粘，即随着例如用NaOH使凝胶中的聚合物达到更大程度的中和，粘度随之增加。

上面列出的成分可以以任何次序和方法混合产生一个灭滴灵被溶解并均匀分散在具有所需稠度和PH值的单相水凝胶中的组合物。一个合适的制备这种组合物的方法包含制备一个聚合物的水溶液，它被称为“A部分”。这种溶液最好由该聚合物加在蒸馏水中组成。制备一个含灭滴灵的“B部分”将A部分与B部分混合引起组合物的胶凝作用。随需要选用的增溶剂和防腐剂最好包括在B部分中。如果要向制剂加入EDTA，则它最好包括在A部分中。然后可以例如通过加入NaOH调节其PH值到所需水平。

所生成的具有所述PH范围的均匀缓冲凝胶具有前面描述过的有利性质，包括利用了无炎症和无刺激成分。灭滴灵更高的特异活性是由于穿过膜的扩散增加、从载体中的释放增加以及受控制的PH值引起的。其结果是使用更少量的灭滴灵获得了更大的治疗效果。制剂具有一个令人希望的阻止灭滴灵不希望的汇集和泄漏的稠度。还要避免一些被发现例如在某些制剂中促进药物溶解度的组织干燥成分（例如乙醇和丙酮）的浓度较高。这样一些成分在高浓度下会使患者的阴道壁过份干燥，引起令人不希望的不适。

如前所述，在上述这样的凝胶组合物如所述那样被引入患病阴道中时，该凝胶组合物以延长的、意外均匀的和被调节的（受控的）释放速率将灭滴灵释放到阴道环境中。汇集和流动减至最小。在一个更长的时间范围内维持了这种释放率或传递。

该释放速率使得在释放期间传递给阴道组织的药物量等于或略高于最低治疗有效水平。

该凝胶组合物还具有异常的和非常有用的缓冲能力，这种能力与灭滴灵所希望的杀菌活性协同作用，是达到与实施本发明有关的治疗效果所希望的和重要的。这种结合使得该新的低剂量的灭滴灵制剂通过调节和控制阴道环境的PH达到其治疗的有效性。

于是，这种凝胶组合物，因为具有本发明缓冲组合物的特征，通常能抵抗由于暴露在酸性或碱性使用环境中引起的PH变化。如本文前面所解释的那样，在制备凝胶组合物时，最好将强碱（例如氢氧化钠）加至Carbopol（注册商标）聚合物（弱酸型）中。这种中和作用使制剂变稠以产生所需的凝胶稠度。它也产生了产生缓冲体系所需的一些成分的混合物。

正如下文给出的示例物质表明的那样，在用一种强碱（例如氢氧化钠）接续使用该碱的浓溶液和其烯溶液的每一种滴定一部分凝胶制剂、使得碱的总体积显著增加（例如增加一倍）时，不仅发现了该凝胶制剂固有的显著缓冲作用，而且发现，稀释对该凝胶制剂的缓冲能力没有多少影响。

这些结果对于通过实施本发明来完成例如BV的局部治疗法是很有意义的。首先，这些结果表明，一个单元剂量的凝胶组合物在阴道里发生的固有的稀释不会影响该凝胶组合物有助于阻止和治疗由BV型感染引起的阴道组织碱性化的能力。其次，这些结果显示，它们促进阴道组织保持在抑制BV生物体活性和促进某些希望的和正常的细菌如乳酸杆菌等克隆化和发展所希望的低于约4.5的PH值，还有，这些结果表明，单元剂量的稀释几乎不影响阴道内与该凝胶组合物相关联的延长的释放速率特性。

用以下实证来示范对本发明的实施。这些实例是用于说明本发明的，而不是限制本发明的范围。本领域的专业人员显然可以对该治疗组合物作出一些不会对灭滴灵的有效性有不利影响的改变，它们都是在本发明范围之内的。如前所述，例如该组合物还可以包括诸如着色剂这样的添加成分，只要使得到的组合物保持所希望的性质。除非另外指出，每个组合物都是通过将各个指出的成分按常规方式混合起来制取的，而且，除非另外指出，每个组合物都使用了一种用后能提供PH值范围为约3至约4.25的缓冲剂（缓冲体系）制取的。

实例1：凝胶制剂

如下制备一批30公斤的本发明组合物。将600克Carbopol 934P（注册商标）（占组合物最终重量的2.0%）溶解于16.5升含15克二水合乙二胺四乙酸（EDTA）二钠的蒸馏水中。加入足量的10%重量百分比的氢氧化钠（NaOH）溶液，使PH值达到约3.75至3.9。这种水性聚合物溶液被称为“A部分”。通过将900克丙二醇（占组合物最终重量的3%），24克对羟基苯甲酸甲酯（按重量计占组合物最终重量的0.08%）和6.0克对羟基苯甲酸丙酯（按重量计占组合物最终重量的0.02%）混合制取“B部分”。向该混合物中加入225克分散于11.4升蒸馏水中并保持在50℃的灭滴灵。将A部分与B部分充分混合，组合物发生胶凝作用。然后用冷的NaOH水溶液调节最终的PH值到4.0。再加蒸馏水以达到所希望的30公斤的总重量。NaOH和水被充分混合到该粘性凝胶中。

实例2：用矿物油为基质的油脂性体系

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

胶态二氧化硅 5.0

α-生育酚 0.1

酒石酸/酒石酸钠 2

矿物油70/80厘泊（加至） 100

这种制剂实施例是通过将灭滴灵搅拌于矿物油中形成稀浆，再将其余成分与之混合制取的。

实例3：油脂性组合物

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

“Aquaphor”^＊50

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

丙二醇 3-5

缓冲盐 10

水（加至） 100

^＊“Aquaphor”是Beiersdorf公司（Norwalk，CT）一种亲水矿脂的商标。

实例4：油包水（W/O）型乳剂体系

W/O组合物Ⅰ

成分重量%

Oleth-3^＊3.0

灭滴灵 0.5-10

缓冲盐 5-10

Laneth-5^＊＊5.0

矿物油70/80 12.0

甘油 4.0

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

对羟基苯甲酸丙酯 0.1

水（加至） 100

^＊“Oleth-3”是乙氧基化平均值为3的油醇聚乙二醇醚。

^＊＊“Laneth 5”是乙氧基化平均值为5的羊毛脂醇聚乙二醇醚。

W/O组合物Ⅱ

成分重量

胆固醇 1.5

蜂蜡 4.0

十八醇 1.5

矿脂 43.0

灭滴灵 0.5-10

丙二醇 5-10

乙酸盐缓冲液，pH4.0 10

咪唑烷基脲 0.1

水（加至） 100

实例5：水包油（O/W）型乳剂

O/W组合物Ⅰ

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

矿物油 20

鲸蜡醇 2

“Polawax”^＊4

甘油 5

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

对羟基苯甲酸丙酯 0.05

“Carbopol 934P”^＊＊0.5-2

10%NaOH溶液加至 PH3.0-4.5

水（加至） 100

^＊“Polawax”是Croda公司（New York，N.Y.）用于一种乳化蜡的商标。

^＊＊“Carbopol937P”是B.F.Goodrich公司用于一种与多功能剂交联的丙烯酸聚合物的商标。

O/W组合物Ⅱ

成分重量

灭滴灵 0.5-10

矿脂 5.0

鲸蜡醇 5.0

月桂烷基硫酸钠 0.3

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

对羟基苯甲酸丙酯 0.1

乙酸缓冲液，PH4.0 10

甘油 5

水（加至） 100

O/W组合物Ⅲ

（透明微乳剂）

成分重量

灭滴灵 0.5-10

“Laneth-15”^＊30

肉豆蔻酸异丙酯 7

缓冲剂 5-10

咪唑烷基脲 0.1

羊毛脂醇 5

矿物油 14

聚乙二醇200 5

水（加至） 100

^＊“Laneth-15”是乙氧基化平均值为15的羊毛脂醇的聚乙二醇醚

O/W组合物Ⅳ

（气溶胶泡沫的水包油乳剂）

成分重量%

“Arquad HTL-8”^＊2

灭滴灵 0.5-10

缓冲剂 10

甘油 5

矿物油70/80 3

“Lantrol AWS”^＊＊2.5

鲸蜡醇 0.25

“Germaben Ⅱ”^＊＊＊1

（水加至） 100

按需要的发射剂

^＊“Arquad HTL-8”是AKZO Chemical America公司（Chicago，Illinois）用于一种2-乙己基二甲基氢化动物脂铵的氯化物的商标

^＊＊“Lantrol AWS”是Emery工业公司（Linden.N.J）用于一种羊毛脂油与环氧乙烷和环氧丙烯反应产生商业产品名为“PPG-12-PEG-65”的反应产物的商标。

^＊＊＊“Germaben Ⅱ”是Sutten实验公司（Chatham，N.J）用于一种丙二醇，二唑烷基脲和对羟基苯甲酸甲酯与丙酯组合物的商标。

O/W组合物Ⅴ

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

70%山梨醇水溶液 25

肉豆蔻酸异丙基酯 5

鲸蜡醇 8

硬脂酸甘油酯/PEG-

100硬脂酸酯 5

白色矿脂 1

苄醇 1

乙酸盐缓冲水溶液，

PH4.0（加至） 100

O/W组合物 Ⅵ

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

硬脂酸甘油酯/PEG-

100硬脂酸酯 10

肉豆蔻酸异丙酯 10

鲸蜡醇 1

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

对羟基苯甲酸丙酯 0.05

甘油 5

“Carbopel 934P”（2%） 10

缓冲盐 5-10

NaOH（2%） 10

水（加至） 100

实例6：无水水溶性基质

组合物Ⅰ

（软膏）

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

丙二醇 5-10

PEG-400^＊30-40

邻苯二甲酸氢钾（悬浮缓冲液） 0.1-5

PEG-8000^＊＊（加至） 100

^＊“PEG-400”是H（OCH₂CH₂）_nOH，其中n近似为400。

^＊＊“PEG-8000”是H（OCH₂CH₂）_nOH，其中n约为8000。

组合物Ⅱ

（凝胶）

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

丙二醇 5-10

缓冲盐 2-10

羟丙基纤维素 0.5-5

对羟基苯甲酸甲酯 0.1

甘油（加至） 100

实例7：水溶液或水悬浮液

组合物Ⅰ

（缓冲灭滴灵凝胶组合物，优选方案）

成分重量%

灭滴灵 0.1-1

“Carbopol 934P” 1-2

乙二胺四乙酸二钠 0.05

丙二醇 0-15

对羟基苯甲酸甲酯 0.08

对羟基苯甲酸丙酯 0.02

10%NaOH溶液（加至） PH3.75-4.25

水（加至） 100

一种由缓冲系统和生理耐受基质所组成的组合物，但不含灭滴灵，也可用作为阴道酸化剂。下面对这样的组合物予以说明。

组合物Ⅱ

（缓冲的阴道酸化剂）

（不含灭滴灵）

成分重量%

“Carbopol 934P” 1-5

乙二胺四乙酸二钠 0.05

丙二醇 0-15

对羟基苯甲酸甲酯 0.08

对羟基苯甲酸丙酯 0.02

10%NaOH溶液（加至） PH3.75-4.25

水（加至） 100

除了上面说明的利用凝胶作为给出的缓冲体系的生理可容忍的介质外，这种生理容忍的介质还可以是栓剂、片剂、泡沫剂、霜剂等。对于这种缓冲阴道酸化剂，缓冲体系要选得使能提供约在3至4.25范围的缓冲PH值，最好在约3.75至约4.25的范围内。

组合物Ⅲ

成分重量%

灭滴灵 0.1-10

甲基纤维素4000厘泊 3

丙二醇 1-5

乙酸盐缓冲水溶液，pH

4.0（加至） 100

组合物Ⅳ

成分重量%

灭滴灵 0.1-1

“Polyquaternium-10” 2.5

乙酸盐缓冲水溶液，pH

4.0（加至） 100

组合物Ⅴ

（泡沫形式施用的缓冲溶液）

基质由灭滴灵的水包油型乳剂或其水溶液或其水悬浮液和具有表面活性剂的缓冲成分组成。发射剂最好使泡沫以迅速被乳浊或以稠的、富泡沫形式逸发出来。

成分重量%

“Arquad HTL8” 2.5

羟乙基纤维素 0.5

灭滴灵 0.5-10

丙二醇 5-15

缓冲盐，PH4.0 10

“Kathon CG”^＊0.1

水（加至） 100

按需要的发射剂和发泡剂

^＊“Kathon CG”是Rohm和Haas公司（Philadelphia，PA）用于一种甲基氯代异噻唑啉酮与甲基异噻唑啉酮混合物的商标。

实例8：阴道插入剂/栓剂

组合物Ⅰ

（油脂性栓剂）

诸如其中悬浮有缓冲盐的可可脂或一些氢化脂肪混和物这样的油基质体系。

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

缓冲盐 2-10

胶态二氧化硅 2

可可脂（加至） 100

组合物Ⅱ

（聚乙二醇栓剂）

该体系含有可溶于阴道液体中的聚乙二醇混合物。缓冲剂被溶解或悬浮于聚乙二醇（P.E.G.）中。

成分重量%

灭滴灵 0.5-10

缓冲盐 2-10

“PEG-8000”（30%） 100

“PEG-1540”（70%）^＊

^＊“PEG-1540”是n值约为1540的H（OCH₂CH₂）_nOH。

组合物Ⅲ

（甘油和含甘油明胶基质的栓剂）

甘油基栓剂含有灭滴灵和溶解或悬浮于约85%-90%甘油与5%-10%硬脂酸钠中的缓冲体系。含甘油的明胶体系含有溶解或悬浮于甘油中并用明胶凝结的灭滴灵和缓冲剂成分。

成分重量

灭滴灵 0.5-10

缓冲体系 1-10

甘油基明胶（加至） 100

组合物Ⅳ

（阴道片剂/插入剂）

这种体系包括一个由药物和可溶于阴道液体中的缓冲剂组成的片剂混合物。

成分重量

灭滴灵 0.5-10

缓冲体系 10

微晶纤维素 1

β-乳糖（加至） 100

实例9：灭滴灵凝胶制剂的缓冲作用

为了确定和演示凝胶组合物作为缓冲剂的效果，进行了以下的工作：

方法：

除了按此中所述加入氢氧化钠外，按前面例1的方法制备下面表Ⅰ描述的凝胶制剂，并然后对它加入强碱进行滴定。对二批独立的制剂的每一个进行滴定。在一种情况下，用浓的氢氧化钠水溶液（2.5N）进行滴定，这种溶液只使生成的总的组合物体积增加8毫升。在另一种情况下，用氢氧化钠的稀溶液（0.1N）进行滴定，它使得生成的组合物的体积增加了一倍，从约100毫升增加到200毫升。这一方法可以检验稀释对该产品缓冲能力的影响。

表 Ⅰ

灭滴灵凝胶制剂

成分重量百分比（W/W）

灭滴灵 0.75

丙二醇 3.00

对羟基甲苯酸丙酯 0.02

对羟基甲苯甲酯 0.08

EDTA 二钠 0.05

Carbopol 934P 1.60

NaOH a

蒸馏水（加至） 100，00

a.从该制剂中去掉氢氧化钠以便可以进行滴定。

结果：

用0.1N氢氧化钠得到的滴定数据被列在下面表Ⅱ中，并被画在附图1上。具有明显缓冲作用的pH范围是pH4至7.5。这一区域的斜率是0.228。该斜率的倒数4.39就是缓冲容量。这表示要改变1个单位的pH需要4.39mEq（毫克当量）的碱。在4.05至4.92PH范围中的斜率是0.285，所以这一区域内的缓冲容量是略小于3.51。在4.92-6.89pH范围中的斜率是0.213，所以缓冲容量是4.69。

用2.5N氢氧化钠的滴定数据被给出在表Ⅲ中，并被画出在附图2上。同样，在约4至7.5的pH范围上有明显的缓冲作用。这一区域滴定曲线的斜率是0.230，所以缓冲容量是4.36。从pH4.08到4.89的斜率是0.324，所以缓冲容量是3.09。PH范围从4.89至6.79的斜率是0.220，缓冲容量就是4.55。这种数据非常相似于用更稀滴定剂滴定的情况。

结论：

1.这种灭滴灵凝胶制剂的成分在4至7.5的pH范围上具有显著的缓冲作用。

2.稀释对该制剂的缓冲能力没有多少影响，这是很有意义的，因为使用时制剂将变得稀释，但不会丧失其有助于防止和治疗由灭滴灵治疗的这类感染所引起的环境碱性化的能力。

表 Ⅱ

用0.1N氢氧化钠的滴定数据

碱的毫克当量 pH 碱的毫克当量 pH

0 3.27 10.5 6.20

0.5 3.57 11.0 6.33

1.0 3.83 11.5 6.43

1.5 4.05 12.0 6.55

2.0 4.22 12.5 6.67

2.5 4.37 13.0 6.77

3.0 4.56 13.5 6.89

3.5 4.65 14.0 7.01

4.0 4.77 14.5 7.14

4.5 4.92 15.0 7.28

5.0 5.07 15.5 7.43

5.5 5.17 16.0 7.55

6.0 5.29 17.0 7.89

6.5 5.39 18.0 8.36

7.0 5.48 19.0 9.85

7.5 5.58 20.0 11.26

8.0 5.68

8.5 5.79

9.0 5.89

9.5 6.00

10.0 6.11

表 Ⅲ

用2.5N氢氧化钠的滴定数据

碱的毫克当量 pH 碱的毫克当量 pH

0 3.33 12.50 6.79

1.25 4.08 13.75 7.05

2.50 4.64 15.00 7.30

3.75 4.89 15.50 7.56

5.00 5.35 16.00 7.78

6.25 5.54 16.50 8.20

7.50 5.75 17.00 8.52

8.75 6.11 17.50 9.58

10.00 6.53 18.00 11.42

11.25 6.57

实例10和11：临床试验：BV

为了审查本发明方法用于治疗BV的效果，进行了以下的临床试验：

建立两组妇女患者。一组治疗3天;第二组治疗7天。

所有参加这些试验的患者都要被预先评估并根据用于诊断BV的四个标准临床判别标准中患者至少有三个是阳性被诊断患有BV，这些判别标准是：

（1）至少20%的阴道上皮细胞是线索细胞;

（2）阴道排出物均匀;

（3）阴道PH大于或等于4.7;以及

（4）向阴道排出物加10%KOH有鱼腥胺的气味。

根据体检结果和陈述的医疗史表明每个患者除患BV外是健康的。

只有被诊断为仅患BV的患者进入这些研究当中，所以排除那些明显有念珠菌或毛滴虫炎症的阴道炎患者，而不论其是否同时患有BV，同时还排除这样一些患者：（a）在开始这些试验的14天内同时用抗菌素治疗任何症状的患者，或（b）在开始这些研究的30天内服用了任何检查药物的患者。还排除了对灭滴灵或对羟基苯甲酸酯类有过敏史的患者，怀孕的患者，喂奶母亲患者，诊断时正在行经的患者和/或在研究治疗阶段不愿中止性交的患者。

按照实例1（前面）的方法制备所使用的阴道凝胶，它含有0.75%重量的灭滴灵。每天早、晚两次施用5克剂量形式的凝胶。所以每个剂量含有37.5毫克的灭滴灵。

告诉每个患者每天自己施用两个单元剂量，在指定的治疗期里，早上一次，晚上一次。

每个患者在她指定的治疗期结束时进行检查。如果上面指出的用于诊断BV的四项标准临床判别标准中仍有三项存在，则表明治疗失败。如果诊断BV的上述四个判别标准有三项不成立，则表明治疗成功。还要检查每位患者因治疗引起的局部的或全身性的副作用。

在有10名患者组成的三天治疗组中，成功率达70%。

在由11名患者组成的七天治疗组中，成功率达100%。

在这些试验中，没有一位患者报告有局部的或全身性的副作用。

由3天治疗组得到的数据被表示在以下的表Ⅳ和Ⅴ中（见表的标题）

由7天治疗组得到的数据被表示在以下的表Ⅵ和Ⅶ中（见表的标题）。

表 Ⅳ

用0.75%灭滴灵的凝胶对细菌性阴道炎

患者治疗3天的阴道PH值

患者编号原始数据

第1次调查第2次调查第3次调查第4次调查

1 5.5 4.0 4.5 4.5

2 5.5 4.5 3.5 4.5

3 5.5 4.5 4.5 未测定

4 5.5 4.5 4.0 4.0

5 4.5 4.0 4.0 4.0

6 4.5 4.5 4.5 终止

7 4.5 4.0 4.5 终止

8 5.5 4.0 4.0 4.0

9 5.0 3.75¹4.25²未测定

10 5.5 4.0 4.0 5.5

n＝10 n＝10 n＝10 n＝10 n＝6

X＝5.15 X＝4.18 X＝4.18 X＝4.42

¹报告为3.5-4.0。

²报告为4.0-4.5。

表 Ⅵ

用0.75灭滴灵的凝胶对细菌性阴道炎患者

治疗7天的阴道PH值

阴道PH值

（原始资料）

患者编号第1次调查第2次调查第三次调查评注

1 5.5 - - 放弃掉

2 5.0 4.5 4.5

3 4.5 4.0 4.0

4 5.5 4.0 4.0

5 5.0 3.75^（1）4.0

6 5.5 3.75^（1）3.5

7 5.0 4.0 - 放弃掉

8 5.5 4.0 4.0

9 5.0 3.5 -

10 5.5 4.0 4.5

11 5.5 4.0 4.5

12 ＞5.5 4.5 5.0

13 4.5 4.0 4.5

n＝13 n＝13 n＝12 n＝10

X＝5.2 X＝4.0 X＝4.3

^（1）报告为3.5-4.0。

实例12：临床试验：

毛滴虫阴道炎的治疗

在7天里用上面例1的凝胶组合物、用只有525毫克的灭滴灵总剂量对二名患毛滴虫阴道炎的妇女患者进行治疗。每个患者每天2次施用3.75毫克灭滴灵的单元剂量。

根据在最后治疗日后11天的第2次跟踪检查结果，一名患者被认为是治疗成功的。

在最后一次治疗后的第18天进行第2次跟踪检查时，该第二名患者被认为是治疗失败。无法确定这种失败是由于治疗无效而复发还是由于性配偶造成的再感染。

根据这种令人鼓午的有限数据，这种在一个能调节和维持阴道PH的制剂中稀放出低剂量灭滴灵的组合物在治疗毛滴虫阴道炎感染中也是有用的。

表 Ⅷ

用0.75%灭滴灵的凝胶对毛滴虫炎症患者

治疗7天的综合结果

第二次调查第3次调查

患者编号自最后一次治疗治疗成功自最后一次治治疗成功

（年龄）日起的天数或失败疗日起的天数或失败

14（39） 1 成功 18 失败

15（23） 4 成功 11 成功

前面的说明书是用于说明的，而不是作为限制发明的。本领域的专业人员很容易给出其它一些在本发明要旨和范围之内的改变。

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Claims

1、一种适于治疗阴道炎的组合物，它含有作为唯一活性成分的灭滴灵以及在一种生理可容忍介质中的缓冲体系；所说缓冲体系能够对该组合物提供约3至约4.25范围的缓冲PH值。

2、如权利要求1所述的组合物，其中灭滴灵的量至少占该组合物总重量的0.1%。

3、如权利要求1所述的组合物，其中所述缓冲PH值为约4。

4、如权利要求1所述的组合物，其中所述生理可容忍介质是一种悬浮和/或溶解了所说缓冲体系和所说灭滴灵的油。

5、如权利要求1所述的组合物，它是一种选自油包水型乳剂或水包油型乳剂的乳剂。

6、如权利要求1所述的组合物，它是无水的，但又是水溶性的。

7、如权利要求1所述的组合物，它是一种凝胶剂型。

8、如权利要求1所述的组合物，它是一种栓剂剂型。

9、如权利要求1所述的组合物，它是一种片剂剂型。

10、如权利要求1所述的组合物，它是一种泡沫剂型。

11、如权利要求1所述的组合物，其中所说生理可容忍介质是水，而所说灭滴灵和缓冲体系被分散于其中。

12、如权利要求1所述的组合物，它的单元剂量形式含有约20至约500毫克的灭滴灵。

13、如权利要求1所述的组合物，其粘度至少足以保持所说组合物在环境条件下基本处于不流动的状态。

14、如权利要求1所述的组合物，其中的缓冲体系提供一个在约3.75至约4.25范围中的缓冲PH值。

15、一种适于阴道内治疗阴道炎的凝胶组合物，它含有被分散于凝胶状的亲水和水可分散的聚丙烯酸聚合物中的作为唯一活性成分的灭滴灵，该聚合物具有游离羧酸基团，并具有约1，250，000至约4，000，000道尔顿范围的分子量;

足以使所说组合物具有约3.75至约4.25PH范围的碱;以及

一种用于所说灭滴灵和所说碱的含水溶剂。

16、如权利要求15所述的组合物，其中灭滴灵的浓度按重量计至少占所说组合物总重量的0.1%。

17、如权利要求15所述的组合物，其中灭滴灵的浓度按重量计占所说组合物总重量的0.25-1.0%。

18、如权利要求15所述的组合物，其中所说灭滴灵的浓度按重量计占所说组合物总重量的约0.75%。

19、如权利要求15所述的组合物，其中所说聚合物按重量计在所说组合物总重量的约0.2%至7%的范围内。

20、如权利要求15所述的组合物，其中所述聚合物按重量计在所说组合物总重量的约0.5%至2.5%的范围内。

21、如权利要求15所述的组合物，其中所述聚合物按重量占所说组合物总重量的约2%。

22、如权利要求15所述的组合物，其中所述凝胶组合物还包括一种增溶剂。

23、如权利要求18所述的组合物，其中所述增溶剂是丙二醇，其含量范围按重量计是所说组合物总重量的约2%至约5%。

24、如权利要求23所述的组合物，其中所述丙二醇按重量计占所说组合物总重量的约3%。

25、如权利要求15所述的组合物，其中所说凝胶组合物还包括一种防腐剂。

26、如权利要求15所述的组合物，其中所述防腐剂包括至少一种对羟基苯甲酸酯。

27、如权利要求26所述的组合物，其中所述防腐剂基本上由占所述组合物总重量约0.08%重量的对羟基苯甲酸甲酯和占约0.02%重量的对羟基苯甲酸丙酯组成。

28、如权利要求15所述的组合物，其中所述凝胶组合物还包含占所说组合物总重量约0.01%至0.1%重量的乙二胺四乙酸。

29、如权利要求15所述的组合物，它的单元剂量形式含有约20至40毫克的所述灭滴灵。

30、如权利要求15所述的组合物，它的单元剂量形式含有约37.5毫克的灭滴灵。

31、一种阴道酸化剂组合物，它主要由在一种生理可容忍介质中的一个缓冲体系组成;所说缓冲体系能够对该组合物提供一个范围在约3至约4.25的缓冲PH值。

32、如权利要求31所述的阴道酸化剂组合物，其中的生理可容忍介质是一种凝胶。

33、如权利要求31所述的阴道酸化剂组合物，其中的生理可容忍介质是一种栓剂。

34、如权利要求31所述的阴道酸化剂组合物，其中的生理可容忍介质是一种片剂。

35、如权利要求31所述的阴道酸化剂组合物，其中的生理可容忍介质是一种泡沫剂。

36、如权利要求31所述的阴道酸化剂组合物，其中的生理可容忍介质是一种霜剂。