HU207795B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating vaginal infections containing metronidazol - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hüvelyfértőzések kezelésére alkalmas készítmények előállítására, mely készítmények alkalmasak hüvelyfertőzések hatásosabb kezelésére. Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállított, a hüvely fiziológiás pH-jára pufferolt metronidazol készítmények lehetőséget nyújtanak bakteriális vaginosis és trichomoniasis intravaginális kezelésére.

A bakteriális vaginosis (BV) megnövekedett mennyiségű, halszagú hüvelyváladék képződésével jár. A hüvely pH-értéke a normális 3-4 értékről 4,7 fölötti értékre emelkedik. A szagot és a megnövekedett pH-értéket a hüvelyben lévő nagymennyiségű amin, főként trimetil-amin okozza. Ezek az aminok a pH-érték megnövekedésekor, így kálium-hidroxid beadagolására vagy ondóval érintkezve illóvá válnak. A hüvelyváladék megjelenését tekintve homogén, ellentétben a Candida vaginitis esetében tapasztalható pehelyszerű váladékkal. A candidiasisszal és trichomoniasis-szal ellentétben a bakteriális vaginosis-t általában nem kíséri viszketés. Bakteriális vaginosis esetében a hüvelyváladék nedves kenetének a mikroszkopikus vizsgálata azt mutatja, hogy nincsenek jelen polimorf magvú leukociták (PMN). Ezzel szemben, ha a hüvelyváladékban sok polimorf magvú leukocita van, ez trichomoniasis-ra, gonorrhea-ra vagy fonalas kórokozók által okozott méhnyakgyulladásra utal.

A bakteriális vaginosis kórokozója viták tárgyát képezi. A bakteriális vaginosis-ban szenvedő nők 98%ának az esetében Gardnerella vaginalis-t izolálnak, ez azonban kisebb mennyiségben tünetmentes nők normális hüvelyflórájában is kimutatható 68%-os gyakorisággal (Totten P. A., Amsei R., Hales J., Piot P. és Holmes K. K„ J. Clin. Microbiol. 75, 143-147, 1982).

Olyan esestekben, ahol nagyobb mennyiségű Gardnerella van jelen, a normális hüvelyhez képest jelentősen csökken a jelenlévő Lactobacillusok száma. A normális hüvelyflóra túlnyomó részben Lactobacillus fajokból áll és az átlagos pH-értéke 4,0 [Hill, L. V. H. és Embil, J. A., Can. Med. Assoc. J., 134, 321-331, 1986., Bartlett, J. G. és Polk, Β. E, Rév. Infect. Dis., (Suppl 1) 6, 67-72, 1984]. Ez az alacsony pH-érték elősegíti a savkedvelő Lactobacillusok (anaerob és fakultatívan anaerob Gram-pozitív bacillusok) növekedését és fenntartását, amelyek a hüvelyváladék 1 ml-ében normál flóra esetében 10^s—10⁹ koncentrációban vannak jelen fLarsen, B. és Galask, R. P, Ann. Intern, Med. 96, 926-930, 1982., Rein, Μ. E Vulvo vaginitis and cervicitis, in Mandell G. L., Douglas R. G., Bennett T. E. (eds). Principles and Practice of infectio us Diseases, ed. 2, New York, John Wíleg and Sons Inc., 729-738, 1985]. Nem ismeretes, hogy a Lactobacillusok csökkenése lehetővé teszi-e a Gardnerella szaporodását, vagy hogy a megnövekedett számú Gardnerella ténylegesen gátolja-e a Lactobacillusokat. Mindenesetre, ha a nedves kenetben a túlsúlyban lévő mikroorganizmus nem Lactobacillus, bakteriális vaginosis-ra kell gyanakodni.

Bakteriális vaginosis esetében más mikroorganizmusok elszaporodását is megfigyelték. A Mycoplasma hominis és anaerob baktériumok, így a Bacteroides, Peptococcus és Mobiluncus fajokhoz tartozó baktériumok is szoros összefüggésben vannak a bakteriális vaginosis-szal (Eschenbach, D. A., Hillier S., Chritchlow C., Stevens C., De Roven T. és Holmes K. K., Am. J. of Obstet. and Gynecol., 158, 819-829, 1988). Bakteriális vaginosis esetén a G. vaginalis és az anaerob baktériumok a nonnál is esethez képest 100-100 000szeres mennyiségben lehetnek jelen. Az sem ismert, hogy az anaerob baktériumok a csökkent mennyiségű Lactobacillusok következtében jelennek-e meg vagy ezek okozzák-e a csökkenést. Ezek az organizmusok azonban olyan koncentrációkban vannak jelen, amit patogénnek kell tekinteni (Mead P. B., Thomson J. L., Ledger W. .T. és Eschenbach D. A., Contemp OB/GYN 27, 186-203, 1986).

Bakteriális vaginosis esetében a nedves kenet jellegzetessége az, hogy rendellenes, úgynevezett „gombolyag sejtek” láthatók. Ezek a gombolyag sejtek hüvely hámsejtek, amelyeket olyan vastag baktériumbevonat vesz körül, hogy elfedi a felszínüket (Eschenbach és munkatársai idézett közleménye, 1988).

Peeters és Piot olyan G. vaginalis vizsgálati modellt fejlesztett ki, amelyhez hüvely hámsejtek tapadnak „gombolyag sejtek”-et képezve. (Peeters M. és Piot P., Genitourin Med. 67, 391-395, 1985). Ezt a modellt használva azt tapasztalták, hogy az adhézióhoz in vitro az optimális pH-érték 5 és 6 közötti (ez a bakteriális vaginosis-ban szenvedő nők hüvelyének a pH-ja) és az adhézió 3 és 4 közötti pH-értéken, amely a vaginosisban nem szenvedő nők hüvelyváladékának a normális pH-ja, korlátozott. Ha ugyanez igaz in vivő is, a hüvely pH-értékének a megnövekedése valószínűleg előfeltétel a bakteriális vaginosis patogenezisében és talán megelőzi a kórjelző „gombolyag sejtek” képződését.

Az irodalomban már javasolták azt, hogy a Lactobacillusok antibakteriális aktivitását más mikroorganizmusokkal szemben használják fel [Mardh P. és Soltesy, L. V., Scand. .T. Infect. Dis. (Suppl) 40, 47-51, 1983]. Skavin és Sylwan azt tapasztalta, hogy Lactobacillus törzsek in vitro kultúrákban gátolják a bakteriális vaginosisban szenvedő nőkből izolált baktériumtörzsek növekedését. (Skavin A. és Sylvan J., Acta Path. Microbiol. Immunoi. Scand., Section B, 94, 399403, 1986). A vizsgált baktériumtörzsek közé tartoznak az alábbiak: Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii, G. vaginalis, Peptococcus fajok, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Gram pozitív anaerob coccus és Bacteroides fajok. Azt is tapasztalták, hogy az a legalacsonyabb pH-érték, amely lehetővé teszi ezeknek a baktériumtörzseknek a makroszkopikusan látható növekedését, 5,0 és 5,5 közötti. Ezek az adatok alátámasztják a túlnyomó részben Lactobacillusokat tartalmazó normális hüvelyflóra és az ezek növekedéséhez és a többi, a bakteriális vaginosis-szal együtt járó baktérium gátlásához szükséges pH kialakításának és fenntartásának a fontosságát.

A bakteriális vaginosis klinikai diagnózisát akkor állapítják meg, ha az alábbi négy klinikai kritérium közül legalább három teljesül: (1) homogén váladék, (2) a pH-érték 4,7 vagy e fölötti, (3) ha a váladékhoz 10% káliumhidroxidot adnák, áminra jellemző „halszag” érezhető, (4) a hüvely hámsejtjeinek legalább

HU 207 795 Β

20%-a a gombolyagos hámsejt (Eschenbach és munkatársai idézett közleménye, 1988).

Ismert, hogy a bakteriális vaginosis és a trichomoniasis hatásosan kezelhető metronidazollal. Kísérleti-, lég bizonyított, hogy a metronidazol kitűnő (lényegében 100%-os) hatású, ha hét napon át naponta kétszer, 500 mg-os adagban adják be szájon át. Ismételten 80- i 90%-os- gyógyulási arányról számolnak be orális beadás esetén. [Pheifer T. A., Forsyth P. S., Durfee M. A., Pollock Η. M. és Holmes Κ. K., New Eng. J. Med. 298, (26), 1429-1434, 1978; Baldson Μ. I, Pead L„ Taylor G. E. et al., Láncét 1, 501, 1980; Eschenbach D. A., Critchlow C. W., Watkins H., Smith K., Spiegel C, A., Chen K. C. S. és Holmes Κ. K., Scand. J. InfecL Dis., (Suppl) 40, 73-80, 1983; Purdon A., Hanna J. H., Morse D. L. et al., Obstet. Gynecol. 64, 271, 1984; Charles D. és Glover D. D., The Female Patient, 10, 25-42,1985; Swedberg J., Steiner J. E, Deiss F., Steiner S. és Driggers D. A., JAMA 258 (8), 1046-1049, 1985; Malouf M., Fortier M., Morin G. és Dube J-L., . Obstet. Gynecol., 57, (6), 711-714, 1981; Amsei R., Critchlow C. W., Spiegel C. A. Chen K. C. S., Eschenbach D., Smith K. és Holmes Κ. K.: “Comparison of metronidazole, ampicillin and amoxicillin fór treatment of bacterial vaginosis (nonspecifíc vaginitis): possible explanation fór greater efficacy of metronidazole”. In proceedings of the First U. S. Metronidazole Conference: pp 225-242. Edited by Finegold S. M., George W. L. and Rolfe R. D., N. Y.: Biomedical Information Corporation, 1982; Hagstroni B. és Liödstedt J.·, Scand. J. Infect. Dis., (Suppl) 40, 95-96,1983, valamint Mead és munkatársai idézett közleménye, 1986]. Ezeknek a kísérleteknek a folyamán a metronidazolt 3-7 napon át adták be orálisan 400-500 mg-os adagban naponta kétszer vagy egyetlen 2 g-os adagban. Eddig általában úgy tartották, hogy a bakteriális vaginosis metronidazollal kezelhető a leghatásosabban, ha a metronidazolt orálisan adják be 5-7 napon át. Az ilyen kezelést azonban a United States Food and Drug Administration (EDA) nem engedélyezi. A Center fór Disease Control bakteriális vaginosis kezelésére azt ajánlja, hogy 7 napon át napi két 500 mg-os metronidazol adagot adjanak be [Centers fór Disease Control. MMWR Supplement. “1985 STD treatment guidelines.” Vol. 34 (4S), Oct. 18,1985]. Csak egyetlen közleményben (Bistoletti P., Fredricsson B., Hagstrom B. és Nord C. E., Gynecol Obstet. Invest., 21, 144-149, 1986) számolna be bakteriális vaginosis intravaginálisan végzett metronidazolos terápiájáról. A szerzők összehasonlítják az orális kezelést, amelynek során 400 mg metronidazolt adtak be kétszer naponta, hét napon át, az 500 mg metronidazolt tartalmazó hüvelytabletta alkalmazásával, amelyet hét napon át adtak be, naponta egyszer.

A Merck Manual-ben (15. kiadás, 1987.) a 244. oldalon azt közlik, hogy az orálisan beadott metronidazol hatásos terápiát nyújt nőkön, ha egyetlen 2 g-os adagban adják be, bár a hatóanyag injekció alakjában is beadható.

A metronidazol orális beadásakor azonban számos mellékhatás tapasztalható. A Modem Drug Encyclopedia (Lewis, A. J., Vocke Medical Books, New York, N. Y. 1979) a metronidazollal kapcsolatban az alábbiakat közli:

„Mellékhatások: hányinger, fejfájás, étvágytalanság, hányás, hasmenés, gyomortáji fájdalom, hasgörcs, székrekedés, fémes, kellemetlen szájíz, lepedékes nyelv, nyelvgyulladás, szájgyulladás, alacsony fehér•vérsejtszám, szédülés, koordinálatlanság, ataxia, epilepsziás roham, végtagzsibadás, rövid ideig tartó ízületi fájdalmak, zavarodottság, ingerlékenység, depreszszió, álmatlanság, enyhe erythemás bőrkiütés, gyengeség, csalánkiütés, kivörösödés, száj- vagy hüvelyszárazság, viszketés, vizelési zavar, hólyaggyulladás, medencenyomás érzés, fájdalmas közösülés, láz, bő vizeletürítés, visszatartási képtelenség, nemi vágy csökkenés, nazális pangás, végbélgyulladás, gennyvizelés és ritkán a vizelet színének megsötétedése. Elektrokardiográfíás felvételen a T-hullám kiegyenesedése látható.”

Különösen akkor van nagy szükség egy, a bakteriális vaginosis kezelésére szolgáló hatékony és biztonságos módszerre (amely nem jár például a metronidazol orális beadásakor fellépő mellékhatásokkal), amikor figyelembe vesszük a járványtan! trendeket és a lehetséges súlyos következményeket. így például a G. vaginalis által okozott hüvelyfertőzés lehetséges következményei, így a medencegyulladás, endometritis és koraszülés (Mead és munkatársai idézett közleménye, 1986) sok esetben kísérőjelenségek. Bár nincs közvetlen bizonyíték, ami összekötné a bakteriális vaginosis-t ezekkel a jelenségekkel, nem indokolatlan annak a feltételezése, hogy az anaerob mikroorganizmusok mennyiségének a 10 000-100 000-re történő túlburjunzása a hüvelyben bizonyos nemi betegségeket eredményezhet (Mead és munkatársai idézett közleménye, 1986). Ezen túlmenően az utolsó évtizedben csökkenés volt megfigyelhető a gonorrheás és a trichomoniasisos megbetegedések számában, míg ugyanezen idő alatt nőtt az úgynevezett „nemspecifikus nemi betegségeid’ száma (Staerfelt E, Gundersen T. J., Halsos A. M., Barlinn C., Johansen A. G., Norregaard Κ. M. és Eng. J., Scand. J. Infect. Dis., 40, 53-57,1983). Ezenkívül a bakteriális vaginosis lényegesen több totális vaginitises betegre vezethető vissza, mint a Candida vagy a trichomoniasis (Mead és munkatársai idézett közleménye, 1986).

Minthogy a bakteriális vaginosis lokalizált probléma, a metronidazol intravaginális beadásának elvben klinikailag hatásosnak kell lennie. Továbbá, minthogy intravaginális beadás esetén a nem érintett szervek lényegesen kisebb vagy ki sem mutatható metronidazol mennyiség hatásának vannak kitéve, így annak mellékhatásai is minimálisak vagy kiküszöbölődnek.

A bakteriális vaginosis megfelelő kezeléséhez olyan intravaginális készítményre van szükség, amely a metronidazol minimális hatásos adagját szolgáltatja. Ugyanakkor a hüvely pH-értékét körülbelül a normális fiziológiai tartományba állítja be és ott is tartja.

így a bakteriális vaginosis ideális kezelésére olyan készítmény szolgálhatna, amely egy antimikrobiális

HU 207 795 Β szert juttat be közvetlenül a hüvelybe és egyidejűleg a hüvely pH-értékét a normális fiziológiai tartományba állítja be és ott is tartja.

Bistoletti és munkatársai idézett közleményük szerint tanulmányozták a bakteriális vaginosis intravaginális metronidazolos terápiáját. A szerzők összehasonlították az orális kezelést, amelynek a során hét napon át, reggel és este 400-400 mg metronidazolt adagoltak, az intravaginális kezeléssel, amikor hét napon át minden este 500 mg-os hüvelykészítményt alkalmaztak. így az ossz hatóanyagmennyiség orális adagolás esetén 5,6 g, az intravaginális kezelés esetén pedig 3,5 g volt. A 38 betegen végzett vizsgálatok a terápia megkezdése után négy héttel azt mutatták, hogy az intravaginális kezelés esetén 19 beteg közül 15 (79%), az orális kezelés esetén pedig 19 beteg közül 14 (74%) gyógyult meg. A gyógyulást a pHérték, a hüvely váladék, a 10%-os káliumhidroxiddal végzett próba és a nedves kenet gombolyag sejtek jelenlétének a megállapítására irányuló vizsgálata során kapott eredmények alapján határozták meg. Ugyanezek a szerzők beszámoltak arról is, hogy laktáttermelő mikroorganizmusok (Lactobacillusok és aerob Streptococcusok) sokkal gyakrabban jelentek meg az intravaginális, mint az orális kezelés után és úgy vélték, hogy ez a különbség annak tudható be, hogy az intravaginális beadással nagyobb helyi hatóanyagkoncentráció érhető el. Ebben a tekintetben alacsony metronidazol koncentrációt találtak a hüvelyváladékban egy egyszeri, 2 g-os metronidazol adag orális beadása után (Davis B., Glover D. és Larson B„ Am. J. Obstet. Gynec., 149, 802-803, 1984). Ezek a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a metronidazol helyi beadása hatásosabb lehet a normális hüvelyi mikrofióra helyreállításában. Nem számoltak be mellékhatásról 500 mg metronidazol intravaginális beadásakor. Bár ez a vizsgálat a metronidazol intravaginális beadásának a hatékonyságát mutatja, ezek a kutatók nagy dózist (3,5 g) alkalmaztak és nem kísérelték meg a hüvely pHjának a beállítását és ellenőrzését.

A bakteriális vaginosishoz hasonlóan a Trichomonas vaginalis fertőzések is okoznak olyan panaszokat, mint a rendellenes váladék és szag, a bőrviszketésen, fájdalmas közösülésen és vizelési zavaron kívül (Hager W. D., Brown S. T., Kraus S. J. et al., .ΤΑΜΑ 244, 1219-1220, 1980). A diagnózishoz szükség van a mikroorganizmusok azonosítására a váladék mikroszkópos vizsgálatával, pozitív diagnózis esetén szürke vagy sárga-zöld színű váladék jelenlétére, arra, hogy a váladék pH-értéke 4,5 fölötti legyen és a szagpróba illó poliaminok jelenlétét mutassa (McCue J. D., Arch. Intern. Med. 149, 565-568, 1989). A hüvely megnövekedett pH-ja elősegíti a trichomonádok növekedését. Fouts és Kraus arról számolt be, hogy 4,5 fölötti hüvely pH-érték trichomonasos fertőzést jelez. (Fouts A. L. és Kraus

S. J„ J. Infect. Dis., 141, 137-143, 1980). A kezelés általában orális metronidazol terápia, ezt az FDA is engedélyezi. A helyi kezelést azonban kevésbé hatásosnak tartják (Robbie Μ. O. és Sweet R. L., J. Am. Obstet. Gynecol., 145, 865-881, 1983 és McCue idézett közleménye, 1989).

Ha egy rezisztens esetben az orális metronidazol kezelés hatástalan, a metronidazol kombinált, orális és helyi (intravaginális) adagolását javasolják (Fouts és Kraus idézett közleménye, 1980). Ezek a szerzők azt javasolják, hogy 14-42 g orális ossz metronidazol mennyiséget kombináljanak legfeljebb 14 napig naponta vagy kétnaponta 500 mg intravaginális adaggal. Világos tehát, hogy ehelyett az extrémen magas adagolás helyett szükség van egy másik módszerre.

A metronidazol alacsony vízben való oldhatósága miatt számos olaj-alapú metronidazol készítményt dolgoztak ki, amelyek általában krémek (olaj-a-vízben emulziók) vagy kenőcsök (vazelinalapú készítmények), amelyek a metronidazolt az olaj/víz fázisban feloldva/szuszpendálva tartalmazzák.

A 80 363 számú román szabadalmi leírás (C. A., 101., 116 743c) antibiotikus és gyulladásgátló hatású hüvelygélt ismertet. Ez a gél metronidazolból, nisztatinból és más antibakteriális hatású anyagból, azaz nitrofurálból, kloramfenikolból és tetraciklinból, kamazu1 énből vagy hexösztrolacetátból áll, amelyeket Carbopol 940-be, egy gélképző poliakrilsav polimerbe (beszerezhető a B. F. Goodrich cégtől, Cincinnati, Ohio, USA) dolgoztak be.

Az ilyen gélkészítmény hátránya az, hogy metronidazolon kívül különféle antibiotikumokat, mikrobaölőés gombaölőszereket is tartalmaz. Ezért ez a gél széles spektrumú intravaginális készítményként hat, amely nemcsak a vaginitis-szel együttjáró kártékony baktériumokat, hanem a normális hüvelyben jelenlévő, kívánt baktériumokat, így a Lactobacillusokat vagy más laktáttermelő mikroorganizmusokat, például az aerob Streptococcusokat is elpusztítja. Ezen kívül az említett román szabadalmi leírás olyan, intravaginálisan alkalmazható gélkészítményt ismertet, amelynek a pH-értéke 6-6,5. Az ilyen, hüvelyben alkalmazható gélkészítmények bakteriális vaginosis vagy trichomoniasis biztonságos kezelésére való alkalmassága azonban kétséges, minthogy a kezelt hüvelyt abnormális állapotban hagyják, ahol lehetséges következmény az újrafertőződés vagy más mikroorganizmusokkal való fertőződés.

A nemzetközi piacon, az Egyesült Államokat kivéve jelenleg forgalomban van egy trichomonacidként használható, metronidazolt tartalmazó hüvelykészítmény, amelyet a Rhone-Poulenc Pharma Inc. cég (Montreal, Kanada) gyárt. Ez a készítmény egy krém, amely adagolásonként 500 mg metronidazolt tartalmaz. Trichomoniasis esetén naponta egy vagy két alkalmazás az ajánlott 10-20 napon át. így a teljes ajánlott adag 5-20 g metronidazol. Ennek a készítménynek a pH-értéke egy független laboratórium vizsgálata szerint 6,1.

Ismereteink szerint eddig nem állítottak elő és nem használtak metronidazolt intravaginális kezelésre a hüvely fiziológiai pH-ján (azaz körülbelül 3 és körülbelül 4,25 közötti pH-tartományban). Ezen túlmenően eddig senkinek sem sikerül eredményesen kezelni a bakteriális vaginosist vagy a trichomoniasist a metronidazol több grammos dózisánál kisebb mennyiséggel.

Továbbra is szükség van tehát egy olyan kezelési módra, amellyel a vaginitis, így a bakteriális vaginosis

HU 207 795 Β és a trichomoniasis biztonságosan és hatásosan gyógyítható, amelynek a segítségével a támadó mikroorganizmusok alacsony hatóanyagmennyiséggel eltávolíthatók és amely megfelelő feltételeket biztosít a hüvelyben a laktáttermelő mikroorganizmusok növekedéséhez és fennmaradásához.

A találmány célja, hogy eljárást biztosítson a fent részletezett hüvelyfertőzések, a továbbiakban együtte-: sen vaginitisnek nevezett betegségek biztonságos és hatásos, viszonylag alacsony hatóanyagdózist igénylő kezeléséhez használható gyógyászati készítmény előállítására.

Azt találtuk, hogy ilyen, topikálisan alkalmazható gyógyászati készítményt állíthatunk elő, ha l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazolt (metronidazolt) egy fiziológiásán elviselhető közegben egy olyan puffer rendszerrel keverünk össze, amely 3 és 4,25 közötti pH-értéket biztosít.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmény révén a fertőzött hüvelybe terápiásán hatásos mennyiségű metronidazolt juttatunk egy olyan pufferolt gyógyászati készítmény alakjában, amelynek pHértéke 3 és 4,25 közötti. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény nemcsak hatásos, viszonylag alacsony dózisú kezelést biztosít vaginitis esetére, hanem elősegíti a normális hüvelyi mikroflóra, így a Lactobacillusok és az aerob Streptococcusok helyreállását. így például a találmány szerinti eljárással előállított készítmény nem csupán hatékony vaginitis kezelést biztosít, hanem a kezelés biztonságos is, minthogy a kezelt hüvelyt normális állapotban hagyja, ami lehetővé teszi, hogy ellenálljon a jövőbeni mikroorganizmus fertőzéseknek. Tudomásunk szerint semmilyen más ismert vaginitis kezelés nem rendelkezik ilyen előnnyel.

A találmány szerinti eljárás pufferolt metronidazol készítményeket eredményez, amelyek különösen jól használhatók az ilyen kezelés megvalósítására. Az ilyen készítmények nemcsak arra képesek, hogy meglepően alacsony dózisban leküzdjék és elpusztítsák a bakteriális vaginosist okozó anaerob baktériumpopulációt vagy a trichomoniasist okozó protozoás Trichomoniasis vaginalist, hanem arra is, hogy a hüvely pH-értékét körülbelül a normális értékre állítsák és azon az értéken tartsák. így az ilyen készítmények megfelelő környezetet biztosítanak a kedvező baktériumflóra visszaállításához, miközben viszonylag alacsony, azonban terápiás mennyiségű metronidazolt szolgáltatnak.

A találmány szerint előállított készítmény egyetlen hatóanyagként metronidazolt tartalmaz egy pufferrendszerrel együtt egy fiziológiásán elviselhető közegben. A puffer-rendszer a pH-t 3 és 4,25 között, előnyösen 3,75 és 4,25 között tartja.

Az előnyös készítmények vizes gélek, amelyek metronidazolt, egy szabad karboxilcsoportokkal rendelkező, gélesített hidrofil és vízben diszpergálható poliakrilsav polimert, egy puffer-rendszert és egy vizes oldószert tartalmaznak.

Ezek a készítmények lehetővé teszik, hogy a metronidazol elnyújtva, lényegében egyenletesen és szabályozottan szabaduljon föl a kezelés során a készítményből a hüvelyben.

Egy előnyös kezelési mód szerint a bakteriális vaginosis-szal és/vagy trichomoniasis-szal megfertőződött betegnek intravaginálisan egy hatóanyagként egyedül metronidázolt, ezenkívül egy 3,75 és 4,25 közötti pHtartományt biztosító puffer-rendszert tartalmazó készítményt adunk be 375 mg metronidazol összadagban, és a beadást legalább 20 mg-os adagolási egységekkel végezzük naponta 1-3 alkalommal, 3-10 napon keresztül. Ez az adag körülbelül a tizedrésze annak, mint amit eddig a hatásos metronidazol terápiában használtak. Ez a csökkentett adag valószínűleg a pH-beállításban és fenntartásban jelentkező különbségeknek tudható be.

A találmány számos előnye és jellemzője válik nyilvánvalóvá a találmány alábbiakban ismertetett foganatosítási módjaiból, a példákból, a rajzokból és az igénypontokból.

Az 1. ábra egy gráf, amely a találmány szerinti eljárásban alkalmazott típusú gélkészítmény pufferkapacitását szemlélteti abban az esetben, ha viszonylag híg erős bázissal, az ábrán bemutatott esetben 0,1 n nátrium-hidroxiddal titráljuk, a 2. ábrán látható gráf az 1. ábra szerinti gélkészítmény pufferkapacitását mutatja abban az esetben, ha viszonylag tömény erős bázissal, az ábrán bemutatott esetben 2,5 n nátrium-hidroxiddal titráljuk.

Bár a találmánynak sok különböző foganatosítási módja van, néhány előnyös foganatosítási módot mutatunk be az alábbiakban. Megjegyezzük azonban, hogy a leírt foganatosítási módok csak példaként szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

A találmány szerint előállított készítmény alkalmazásakor a fertőzött hüvelybe terápiásán hatásos menynyiségű pufferolt metronidazol készítményt juttatunk az alábbiakban ismertetett módon. A „hüvely” kifejezés alatt általánosságban a hüvely területét értjük, beleértve a szeméremtestet és a méhnyakat is. A „fertőzött hüvely” vagy „vaginitis” kifejezés magában foglalja a bakteriális vaginosist, a trichomoniasist és a protozoák és anaerob baktériumok csoportjába tartozó kórokozó mikroorganizmusokat.és azok keverékeit.

Az intravaginálisan bejuttatott egyszeri vagy egység adagban levő metronidazol mennyiség széles határokon belül változhat és számos változótól függ, így a beteg korától és fizikai állapotától, a fertőzés mértékétől, az adagolás gyakoriságától és hasonlóktól.

Az „adagolási egység” vagy „adagolási egység forma” kifejezés az ilyen gélkészítmény fizikailag különálló egységeire utal, amelyeket nők dózisegységekként használhatnak. Mindegyik egység előre meghatározott mennyiségű metronidazolt tartalmaz, amelyet úgy választanak meg, hogy a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal a kívánt terápiás hatást eredményezze. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény új, pontos adagolási egységét, illetve egységeit, amely(ek)et egy adott beteg használhat, az alábbiak szabják meg és közvetlenül ezektől függnek: (a) a

HU 207 795 Β metronidazol készítmények saját tulajdonságai és az elérendő konkrét hatás és (b) a jellemzők, különösen a metronidazol felszabadulási sebessége a kívánt terápiás hatás elérésére beadni szándékozott készítményből, amint azt a leírásban részletesen ismertetjük.

A találmány szerint előállított készítmény alkalmazásakor bármilyen alkalmas adagolási egység használható. Egy előnyös módszer szerint a gélkészítményt egy cső alakú adagolón keresztül juttatjuk be a fertőzött hüvelybe egy tartóból, így egy fecskendőből, összenyomható tubusból vagy hasonlóból. Az ilyen adagolóban levő gélkészítmény mennyiséget előnyösen úgy választjuk meg, hogy egy egyszeri adag vagy két adag vagy hasonló legyen, hogy megkönnyítse a kívánt adag beadását a betegnek. A tartó kezdetben le van zárva, használatkor azonban kinyitjuk. Ha egy egyszeri adagnál több van benne, a tartó előnyösen egy megfelelő záróeszközzel újra lezárható.

Egy másik előnyös foganatosítási mód szerint egy egyszeri adagot tartalmazó egységet (így egy kis borítékszerű szerkezetet vagy hasonlót) használunk. Az egység eredetileg le van zárva, azonban használatkor a csomagolás kívánt vagy tervezett helyén tépéssel, vágással vagy hasonló módon felnyitjuk, ezután a csomagolást kézzel összenyomjuk, így annak tartalma a kívánt módon közvetlenül beadható.

Az adagolási egységben levő metronidazol dózis vagy összmennyiség általában legalább 20 mg, szokásosan legfeljebb 500 mg. A gél hordozóban levő előnyös adagolási egység általában 20 mg és 40 mg közötti, krém hordozóban általában 50 mg és 250 mg közötti, szilárd hordozóban általában 50 mg és 250 mg közötti.

Egy ilyen adag naponta egy-három alkalommal (azaz meghatározott időközönként 24 órás időtartam alatt) alkalmazható 3-10 napon át. Az így beadott napi összmennyiség általában 50 mg és 500 mg közötti. Gélkészítmény esetében elegendő egy körülbelül 80 mg-os napi adag. Ha más hordozóanyagot alkalmazunk, egy viszonylag magasabb napi adag, azaz legfeljebb 500 mg az előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény szokásos összmennyisége 300 mg és 5000 mg közötti. Egy előnyös adagolási mód szerint 5 napon át naponta kétszer alkalmazunk egy-egy 5 g-os adagolási egységet (ez 37,5 mg metronidazolt szolgáltat), így a bejuttatott összmennyiség 375 mg. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben megadott adagolási szintek szemléltetésül szolgálnak és nagyobb vagy kisebb adagok is használhatók, anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérnénk.

Ezek az adagok lényegesen alacsonyabbak, mint a jelenleg használt és a CDC által javasolt 7 g-os adag (a bakteriális vaginosis esetében általánosan alkalmazott adag: 7 napon át naponta kétszer 500 mg). A különösen előnyös gélkészítmény alacsony napi adagja, amit közvetlenül helyileg alkalmazunk, csökkenti a dózissal összefüggő mellékhatások és a potenciális szisztémikus hatás veszélyét. Ennek az új, alacsony dózisú terápiának a hatékonysága valószínűleg a lokális specifikusság, az elnyújtott hatóanyagfelszabadulás, a pH beállítás, a hüvelykömyezet szabályozása és a szükséges normális hüvelyflóra, azaz a laktáttermelő mikroorganizmusok visszaállításának a kombinációjával függ össze.

A találmány szerint előállított készítmény hatóanyaga az l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol (metronidazol). Ezt a hatóanyagot a.2 944 061 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le, és a kereskedelemből beszerezhető.

A „fiziológiásán elviselhető közeg” kifejezés a leírásban egy vagy több viszkózus vagy szilárd anyagot jelent, amely nem irritálja a hüvelyt. Bár a találmány szerinti eljárással előállított készítmény ilyen közegeként használhatunk egyetlen anyagból álló közeget, több komponensű közeg is alkalmazható. A közeg példái közé tartozik a víz, olaj, a felületaktív anyagok, tartósítószerek, felszívódást elősegítő szerek és hasonlók, így az alábbi példákban szereplő anyagok. A kumulálódás és folyás elkerülésére a fiziológiásán elviselhető közeget előnyösen környezeti körülmények között (például 25 ”C-on, 98 kPa nyomáson) metronidazollal és a benne feloldott és/vagy diszpergált puffer rendszerrel mért viszkozitásával jellemezzük, ami legalább arra elegendő, hogy a találmány szerinti készítményt nem-folyós állapotban tartsa.

A „puffer rendszer” vagy „puffer” kifejezés a leírásban egy olyan feloldó szert vagy szereket jelent, amely vizes oldatban stabilizálja az oldatot a pH-érték (vagy hidrogénion koncentráció) nagyobb változásaival szemben, ha az oldathoz savakat vagy bázisokat adunk. Jól ismertek olyan feloldó szerek, amelyek képesek arra, hogy a fenti tartományba eső, kiinduló, pufferolt pH-értéket változatlanul tartsák.

így például 4,024-es pH-érték érhető el 0,02 mólos kálium-ftalát-oldattal. Ecetsavas nátrium-acetát pufferrel 4,0 körüli pH-érték biztosítható. 4,0 körüli pH-érték érhető el például 50 ml 0,1 mólos kálium-hidrogén-ftaláttal és 0,1 ml 0,1 mólos sósavval, és 4,1 körüli pH-érték például 50 ml 0,1 mólos kálium-hidrogén-ftaláttal és 1,3 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxiddal. Számos más puffer is kapható a kívánt pH-érték biztosítására, így például a DL-valin (4,0 pH-érték) és hasonlók. Gyakorlatilag bármilyen gyógyászatilag elfogadható puffer rendszer használható, amely a helyi alkalmazáshoz megadott pH-tartományt biztosítja.

A találmány szerinti eljárással előállított, intravaginálisan beadható, a kívánt terápiás hatás és a hüvelyben a kívánt fiziológiai pH-érték biztosítására alkalmas, pufferolt metronidazol készítményeket bármilyen alkalmas alakban elkészíthetjük, így szuszpenziók, emulziók, átlátszó vagy opak gélek, félig szilárd rendszerek, beleértve a kenőcsöket, pasztákat, olaj-a-vízben (o/w) krémeket, félig szilárd, szilárd belső fázisú emulziókat, félig szilárd, folyékony belső fázisú emulziókat, géleket és kemény habokat, hüvelykúpok, behelyezhető tabletták és hasonlók alakjában.

A találmány szerint előállított, pufferolt metronidazol készítmények vivőanyagait az alábbi módon osztályozhatjuk:

1. Olajos készítmény alapanyagok vagy olajból álló kenőcsök, például vazelin és ásványolaj rendszerek.

HU 207 795 Β

2. Abszorpciós készítmény alapanyagok

a) Vízmentes olajos rendszerek, amelyek abszorbeálják a vizet

b) Víz-az-olajban (w/o) emulzió rendszerek, például az aquaphor

3. Víz-az-olajban (w/o) típusú emulziós készítmény alapanyagok

4. Olaj-a-vízben (o/w) típusú emulziós készítmény alapanyagok

5. Vízmentes vízoldható készítmény alapanyagok

6. Vizes oldatok vagy szuszpenziók, hidrogél viszkozitásnövelő anyagokkal vagy azok nélkül

7. Kúpok/felhefyezhető készítmények

Mindegyik fentiekben említett gyógyszer vivőanyag ismert az irodalomból, a találmány szerinti eljáráshoz használható vivőanyagok példáiként azonban az alábbi részletesebb ismertetést adjuk.

1. Olajos alapanyagok vagy kenőcsök

A készítményeknek ez a csoportja metronidazolból és szénhidrogén alapú félig szilárd anyagokból áll, amelyek oldott és/vagy szuszpendált bakteriosztatikumokat/tartósítószereket és egy puffer rendszert tartalmaznak. Ezekben az alapanyagokban a vazelin komponens bármilyen paraffin lehet, amelynek a viszkozitása az izobutilént tartalmazó ásványolaj, kolloid szilíciumdioxid vagy sztearát-sók és a paraffin viaszok viszkozitása közé esik.. Az ilyen rendszerek példái a fehér és sárga vazelin. Az ebbe az osztályba tartozó alapanyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy folyékony ásványolajba megolvasztott magas olvadáspontú viaszokat viszünk be vagy ásványolajba megnövelt hőmérsékleten polietilént keverünk. Ezekben az alapanyagokban polisziloxánokat (amelyeket szilikonoknak is neveznek) is alkalmazhatunk, amelyeknek a viszkozitása általában 0,5-10® mm²/sec. A polisziloxánhoz kapcsolódó csoportok előnyösen alacsony molekulatömegű, 1-8 szénatomos szénhidrogén csoportok, így rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, fenil-, alkilcsoporttal szubsztituált fenil- és fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoportok, így benzilcsoport. Az ilyen szubsztituensekben mindegyik rövidszénláncú alkil- vagy alkenilcsoport előnyösen 1-3 szénatomos, mint például a dimetil-sziloxán polimerben. Az olajos rendszer példáit a kiviteli példák szemléltetik.

2. Abszorpciós alapanyagok

A pufferolt készítményekben használt abszoipciós alapanyagok olyan olajos rendszerek lehetnek, amelyek a metronidazolon kívül jelentős mennyiségű vizet emulgeálni képes alkotórészeket tartalmaznak. Olyan víz-az-olajban típusú emulziók állíthatók elő, amelyeknek a külső fázisa olajos jellegű.

Ezekbe az alapanyagokba a hatóanyaggal együtt emulgeált vizes oldatokként tartósítószereket/bakteriosztatikumokat, így parabéneket, puffer rendszereket vihetünk be. Különféle adalékanyagokat használhatunk emulgeátorként, ezek közé tartozik például, de nem kizárólag, a koleszterin, lanolin (amely koleszterint, koleszterin-észtereket és más emulgátorokat tartalmaz), lanolin-származékok, méhviasz, zsíralkoholok, gyapjúviasz-alkoholok, alacsony HLB-értékű emulgeátorok és megfelelő ionos és nem ionos felületaktív szerek önmagukban vagy kombinációban.

3. Víz-az-olajban típusú emulzió alapanyagok

Ezek a készítmények az abszorpciós alapanyagok kibővített általános csoportját alkothatják, amelyek folyadékok és krémek lehetnek. Úgy állíthatók elő, hogy a metronidazolt olyan olaj fázisú-alkotórészekkel keverjük össze, amelyekben bakteriosztatíkumok/tartósítószerek és puffersók vannak feloldva vagy szuszpendálva és amelyekhez vizet adtunk, hogy víz-az-olajbán típusú emulziót hozzunk létre.

A példákban szereplő készítmények ezeknek a rendszereknek a példái, de a szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyes komponenseket másokkal helyettesíthetjük, továbbiakat adhatunk a készítményekhez vagy egyes komponenseket ki is .hagyhatunk. Az alábbiakban felsorolunk olyan alternatív komponenseket, amelyek felhasználhatók ezekben a példákban.

4. Olaj-a-vízben típusú emulziós alapanyagok

Ezek a rendszerek metronidazolt tartalmazó, félig szilárd emulziók, mikroemulziók vagy habemulziós rendszerek. Az ilyen rendszer általában „krémfehér” megjelenésű. Tipikus esetben a belső olaj fázis a készítménynek 10-40 tömeg%-át teszi ki és a külső fázis legalább 80% vizet tartalmazhat. Az olajos fázis tartalmazhat hosszúszénláncú alkoholokat (cetil-sztearilalkoholt), hosszúszénláncú észtereket (mirisztatokat, palmitátokat, sztearátokat), hosszúszénláncú savakat (palmitinsavat, sztearinsavat), növényi-és állati olajokat és különféle viaszokat, azonban nem korlátozódik ezekre. Ezeket a rendszereket elkészíthetjük anionos, kationos, nem ionos vagy amfoter felületaktív anyagokkal vagy azok kombinációival. Az alábbi példák ezeknek a rend-, szereknek a példáit mutatják be, de a szakember számára világos, hogy az egyes komponenseket másokkal helyettesíthetjük vagy további komponenseket is adhatunk a rendszerekhez vagy egyes komponenseket el is hagyhatunk. Néhány alternatív komponenst az alábbiakban felsorolunk.

5. Vízmentes vízoldható alapanyagok

Ezek a rendszerek a metronidazol oldatait vagy szuszpenzióit és a kívánt puffer rendszert tartalmazzák glikolban, így glicerinben, polietilén-glikolban, propilén-glikölban, és hidroxi-propil-cellulózzal vannak sűrítve.

Az alábbi példák ezeket a rendszereket szemléltetik. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyes komponenseket másokkal helyettesíthetjük vagy további komponenseket is adhatunk a rendszerekhez vagy egyes komponenseket el is hagyhatunk. Néhány alternatív komponenst az alábbiakban felsorolunk, amelyek a készítmény példákban alkalmazhatók.

6. Vizes oldatok vagy szuszpenziók

Ezeket a rendszereket előállíthatjuk hidrogél viszkozitásnövelő adalékanyagok hozzáadásával vagy azok nélkül is. Ha nem használunk viszkozitásnövelő szert, a készítményt úgy állíthatjuk elő, mint egy irrigálószert, ami lényegében metronidazol és puffer komponensek vizes oldata vagy szuszpenziója. A vivőanya7

HU 207 795 Β gok ezen csoportja előnyösen a vizet és egy viszonylag magas HLB-értékű felületaktív anyagot tartalmazó puffer rendszeren kívül micelláris szolubilizált metronidazolt is tartalmazhat.

A metronidazol gélképző szerekkel pufferolt gélekké alakítható. Az ilyen gélképző szerek példái az alábbiak.

Cellulózok: metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz és hidroxi-propil-cellulóz.

Kationos polimerek: „Polyquatemium-10”, egy trimetil-ammónium-csoporttal szubsztituált epoxiddal reagáltatott hidroxi-etil-cellulóz polimer kvaterner ammóniumsója és hasonlók.

Polioxi-alkilének és lanolin polioxi-etilén/polioxi-proazok származékai: pilén-észterei.

Karboxi-vinil- térhálósított akrilsav polimerek, -polimerek: például a B. F. Goodrich Co. cég (Akron, Ohio, USA) által Carbopol megjelöléssel forgalmazott termék.

7. Hüvelybe helyezhető szerek és kúpok A metronidazolt tartalmazó kúpok például olajos természetűek lehetnek, amelyek a testhőmérsékleten megolvadnak vagy polietilén-glikol alapúak, amelyek a hüvelyfolyadékban feloldódnak. További kúp alapanyag a glicerin és a glicerinezett zselatin. Eljárhatunk úgy is, hogy szilárd komponenseket, így béta-laktózt, metronidazolt és a puffer rendszer komponenseit tablettákká sajtoljuk, amelyek a felhelyezés után feloldódnak és így szabadul fel a pufferolt metronidazol rendszer.

Az alábbi példák ezeket a rendszereket szemléltetik, szakember számára világos azonban, hogy az egyes komponenseket másokkal helyettesíthetjük, további komponenseket adhatunk a rendszerhez és/vagy egyes komponenseket kihagyhatunk. A példákba alternatív komponensekként használható anyagok példái az alábbiak.

Felületaktív szerek

Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti pufferolt készítmények egy vagy több felületaktív szert tartalmazhatnak. Alkalmas felületaktív szerek az olyan anionos, kationos, amfoter és nem ionos felületaktív anyagok, amelyek helyi alkalmazás céljára gyógyászatilag elfogadhatók. Bármilyen, a fenti tulajdonságokkal rendelkező felületaktív anyagot vagy anyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható felületaktív anyagok példáit az alábbi irodalmi helyek ismertetik: Martin és Cook, Remington s Practice of Pharmacy, 12. kiadás, 1961., 219-226. oldal, Harry R. G., Cosmetics: Their principles and Practices, 1965., 396-398. és 413—417. oldal és Sagarin E. Cosmetics Science and Technology, 1957., 328-333., 1060-1063. és 1254. oldal. Megfelelő felületaktív anyagok például az alábbiak.

A. Anionos szerek

1. 10-22 szénatomos zsírsavakból származó nátrium-, kálium- és ammónium-szappanok és 10-22 szénatomos zsírsavakból származó többértékű fémszappanok (magnézium-, kalcium-, cink-, alumínium- és ólomszappanok).

2. 10-22 szénatomos zsírsavakból és primer, szekunder és tercier aminokból, így monoetanol-aminból, dietanol-aminból és trietanol-aminból és ciklusos aminokból, így morfolinból származó amin-szappanok. Példaként megemlítjük a írietanol-amin-sztearátot és hasonlókat.

3. Gyantaszappanok, így a gyantasavak nátriumsói, például abietinsav.

4. ROSO₃H általános képletű szerves alkálifémszulfátok, ahol a képletben R szerves csoportot, így például legfeljebb 22-szénatomos zsíralkohol-maradékot jelent. Példaként megemlítjük a nátrium-laurilszulfátot, nátrium-cetil-szulfátot, nátrium-monolaurilgliceril-szulfátot, olajokat, így szulfátéit ricinus-, olíva-, teamag-, pata-, gyapotmag-, repcemag, kukoricamag- és rizsmagolajat és hasonlókat.

5. RSO₃H általános képletű szulfonált vegyületek alkálifémsói, ahol a képletben R 8-22 szénatomos szerves csoport. Ezek közé tartoznak az alkán-szulfonátok, így a dioktil-nátrium-szulfoszukcinát, oxetilezett alkil-aril-szulfát, aromás alkil-szulfonátok, így a nátrium-izopropil-naftalin-szulfonát, nátrium-dodecilbenzolszulfonát, nátrium-szulfonaftil-sztearát és hasonlók.

B. Kationos szerek

1. 8-18 szénatomos, egyenes szénláncú zsírsavaminokból származó aminsók, például hidrokloridok és acetátok. Példaként megemlítjük az oktodecil-aminhidrokloridot és hasonlókat.

2. Zsíraminok metil-kloriddal, dimetil-szulfáttal, benzil-kloriddal és hasonlókkal végzett alkilezésével előállított kvatemer ammóniumsók. Ezek a vegyületek az [RR’R”R”’N]Y általános, képlettel jellemezhetők, ahol a képletben R, R’, R” és R’” 8-22 szénatomos, hosszú szénláncú alifás csoport vagy egy zsírsav-amid maradék, egy rövid szénláncú alifás csoport, így metiletil- vagy propilcsoport, egy aromás csoport, így egy fenil- vagy benzilcsoport, egy heterociklusos csoport, így piridin- vagy piperidincsoport és Y jelentése egy szervetlen vagy egy rövidszénláncú szerves kation, így klorid-, bromid- vagy acetátgyök. Példaként megemlítjük a trietanol-amin-sztearátot, cetil-trimetil-ammónium-bromidot, benzalkónium-kloridot és hasonlókat.

C. Nem ionos szerek

1. Éterek, így az alkil-fenolok 6-20 mól etilénoxiddal alkotott kondenzációs termékei, az ilyen fenolok 5-18 szénatomos alkilláncokkal lehetnek mono-, di- és polialkilezve, és a megfelelő naftalin- és difenilvegyületek. Példaként megnevezzük a polioxi-etilént, polioxi-etilén-polioxi-propilén kopolimereket és hasonlókat.

2. Észterek, így az RCOOR’ általános képletű vegyületek, ahol a képletben R 12-22 szénatomos zsírsavból származó hosszú szénhidrogén lánc és R’ egy többértékű alkoholból származó gyök. Példaként megemlítjük a gliceril-monosztearátot, dietilén-glikol-monolaurátot, a szorbitán-zsírsavésztereket, például a lau1

HU 207 795 Β rinsavbói, palmitinsavból, sztearinsavból és/vagy oleinsavból származó észtereket és hasonlókat

3. Éter-észterek, amelyekben zsírsavészterek és többértékű alkoholok reagálatlan hidroxilcsoportját tartalmazó polióxi-etilén láncok vannak.

4. Zsírsav-amidok, így lauroü-dietanol-amid és hasonlók. - ;

D. Amfolitikus szerek _:

1. Felületaktív szerek, így. olyanok, amelyek amino- és karboxilcsoportokkal rendelkeznek. Példaként megemlítjük a dodecil-D-alanint, az imidazolin-származékokat, így az úgynevezett „Miranolok”-at és hasonlókat.

2. Egy alkán-szulfonamid, formaldehid és metil-taurin kondenzációjával előállított, aminó- és kénsavvagy szulfonsav-csopörtokat tartalmazó felületaktív szerek.

A fenti négy fő csoportba tartozó felületaktív anyagok megfelelő képviselői közé tartoznak az alábbiak: szorbitán-trioleát, szorbitán-trisztearát, szorbitánszeszkvioleát, glicerin-monosztearát, szorbitán-monosztearát, szorbitán-monopalmitát, szorbitán-monolaurát, polioxi-etilén-lauril-éter, polietilén-glikol-400monosztearát, trietanol-amin-oleát, polioxi-etilén-glikol 400-monolaurát, polioxi-etilén-szorbitán-monosztearát, polioxi-etilén-szorbitán-monooleát, polioxietilén-szorbitán-monolaurát, nátrium-oleát, káliumoleát, nátrium-lauril-szulfát, lauroil-imidazolin, nátrium-dodecü-benzolszulfonát, nátrium-monogliceridszulfát, nátíium-alkil-aril-poliglikol-szulfát, nátriumoleil-taurát, hátrium-dioktil-szulfoszukcinát, lauril-poliglikol-éter,; nátrium-dibutíl-naftalin-szulfonát, alkilfenol-poliglikol-éter, szorbitán-monolaurát-poliglikoléter, szulfonált ricinusolaj, tallólaj-poliglikol-éter, alkil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, alkil-naftalin-piridinium-klorid, cetil-dimetü-etil-ammónium-bromid, alkil-dimetil-klór-benzil-ammónium-klorid, dibutil-fenil-fenolszulfonát, kolanűno-etil-formil-metil-piridinium-klorid észtere, szulfonált metil-oleil-amid, szorbitán-monolaurát-poliglikol-éter, poliglikol-oleát, nátrium-lauril-szulfoacetát, nátrium-2-etil-hexanol-szulfát, nátrium-7-etil-2-metil-undekanol-4-szulfát, nátrium3,9-dietíl-tridekanol-6-szulfát, nátrium-lauril- és -mirisztil-kollamid-szulfonát és N-(nátrium-szulfoetil)oleamid és hasonlók.

Tartósítószerek

Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított pufferolt készítmények megfelelő bakteriosztatikumokat, tartósítószereket, inhibitorokat és hasonlókat tartalmazhatnak, így a p-hidroxi-benzoesav metil-, etil-, propil- és butilésztereit, propil-gallátot, szorbinsavat vagy annak nátrium- és káliumsóját, propionsavat vagy annak kalcium- vagy nátriumsóját, dioxint (6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxánt), bronopolt (2-bróm-2-nitro-propán-l,3-diolt) és szalicil-anilideket, így dibróm-szalicil-anilidet, tribróm-szalicil-anilideket, „Cinaryl” 100-at vagy 200-at, „Dowicil” 100-at vagy 200-at [az l-(3-klór-allil)-3,5,7triaza-l-azanid-adamantán-klorid cisz izomerje] hexaklór-fenolt, nátrium-benzoátot, citromsavat, etiléndiamin-tetraecetsavat és annak alkálifém- és alkáliföldfémsóit, butil-hidroxi-anizolt, butil-hidroxi-toluolt, fenolos vegyületeket, így klór- vagy bróm-krezolt, klórés bróm-oxilenolokat, kvatemer ammónium-vegyületeket, így benzalkónium-kloridot, aromás alkoholokat, így fenil-etil-alkoholt, benzilalkoholt, ldór-butanolt, kinolin-származékokat,- így jód-klór-hidroxi-kinolmt és hasonlókat.

Hidrofil és hidrofób sűrítőszerek (szuszpendáló, gélesítő vagy viszkozitást növelő szerek)

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben sűrítőszerként kolloid alumínium-oxidot, kolloid szilícium-dioxidot, alginsavat és annak származékaik „Carbopolok”-at (karboxi-vinil polimereket), cellulóz-származékokat, így „Klucel”-t (cellulóz-étereket), „Methocel”-t (metil-cellulózt), „Natrosol”-t (hidroxi-etil-cellülózt), nátrium-karboxi-metil-cellulózt, zselatint, természetes gumikat, így agart, tragant mézgát, akác mézgát, guar gumit, sztearátokat, izobutilént, viaszokat, karragént és hasonlókat, tojássárgáját, lecitint, pektint, gyantákat, így etilén-oxid polimereket, például az úgynevezett polioxokat és hasonlókat.

Egyéb adjuvánsok/segédoldószerek

A találmány szerint előállított készítmények egyéb adjuvánsokatis tartalmazhatnak, így viaszokat, például méhviaszt, cetvelőt, paraffinviaszokat és 10-22 szénatomos zsírsavakat, alkoholokat és amidokat.

Használhatunk egyértékű alkoholokat, így 1-22 szénatomos alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, hexanolt, cetilalkoholt, sztearilalkoholt és hasonlókat.

Alkalmazhatunk két- vagy többértékű, 2-22 szénatomos alkoholokat is, így propilén-glikolt, glicerint, hexán-triolokat, például 1,2,6-hexán-triolt, szorbitot,’ 1,3-bután-diolt, 2,3-bután-diolt és hasonlókat

Polietilén-glikolokat és polipropilén-glikolokat is használhatunk, így olyanokat, amelyeknek a molekulatömege körülbelül 100 és körülbelül 20 000 közötti.

Alifás egybázisú és kétbázisú savak észtereit is alkalmazhatjuk, így a 2-22 szénatomos ilyen savak (a) 1-20 szénatomos egyértékű alkoholokkal, (b) 2-20 szénatomos két- vagy többértékű alkoholokkal és (c) cukoralkoholokkal alkotott észtereit Példaként megnevezzük az izopropil-mirisztátot, mirisztil-mirisztátot cetil-sztearátot metílsztearátot, izopropil-szebacátot metil-szebacátot, szaharóz-monólaurátot, szaharóz-monosztearátot és hasonlókat.

Szterinek, így a koleszterin és hasonlók is használhatók.

Pufferek

Amint a fentiekben már említettük, pufferként a találmány szerint előállított készítményben bármilyen, fiziológiásán elfogadható szerves sav (és annak megfelelő sója), folyékony vagy szilárd (a beadás módjától függően) használható, amelynek a pKa értéke 3-5 körüli, így például az ecetsav, fumársav, tejsav, citromsav, propionsav, almasav, borostyánkősav és borkősav.

Gázok

A találmány szerint előállított készítmények tartalmazhatnak levegőt vagy valamilyen más, gyógyászatilag/kozmetikailag elfogadható gázt, amely az ilyen ké9

HU 207 795 Β szítmény folyékony fázisában van emulgeálva habképzés céljából.

A metronidazol pufferolt készítményeinek a példái

A találmány szerinti eljárással előállított készítmény általában legalább 0,1 tömeg% metronidazolt tartalmaz a készítmény össztömegére számítva. Előnyös esetben a metronidazol a készítmény össztömegére számítva 0,25 tömeg% és 1,0 tömeg% közötti, különösen 0,75 tömeg% mennyiségben van jelen a készítmény össztömegére számítva. Tipikus esetben a készítmény legfeljebb 3 tömeg% metronidazolt tartalmaz. A készítmény nagyobb vagy kisebb mennyiséget is tartalmazhat, anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérnénk.

A találmány szerint előállított készítmények egy előnyös csoportját alkotják a metronidazolt tartalmazó, lényegében olajmentes, vizes készítmények, amelyekben a hatóanyag egyfázisú vizes gélben van szolubilizálva. Az ilyen vizes gélkészítményeknek a bakteriális vaginosis kezelésében tapasztalható előnyeit a fentiekben már kifejtettük és az alábbiakban részletesen bemutatjuk.

A metronidazol tényleges koncentrációja az ilyen készítményekben a kezelendő bakteriális vaginosis természetétől és súlyosságától, a terápiás kezelés tervezett hosszától, a beadandó adagolási egység méretétől és hasonlóktól függ.

Az előnyös készítményekben a metronidazol nagy molekulatömegű, polikarboxilezett vinil polimerrel készített vizes oldatban van. A polimer a készítmények a kívánt, viszkózus, gél konzisztenciát biztosítja a metronidazol vízzel való összekeverésekor. Az előnyös gélkészítmények legalább 95 tömeg% vizet és megfelelő mennyiségű metronidazolt tartalmaznak a készítmény össztömegére számítva és így termodinamikus aktivitásuk is megfelelő a metronidazol hatásos helyi bevitelére és a hüvelyben is jó a biológiai hozzáférhetőségük. Az előnyös gélkészítmények terápiás hatása szintén jó, amint azt a fentiekben már leírtuk.

Az ilyen előnyös készítmények előállításához gélképző polimerként bármilyen hidrofil és vízben diszpergálható polimer használható, amelynek szabad karboxilcsoportjai vannak, viszonylag nagy a bázist megkötő kapacitásuk és bázissal történő semlegesítéskor lényegében egyenletes eloszlású pufferolt gélt képez. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben előnyösen alkalmazható polimerek vízben diszpergálható, polikarboxilezett vinil polimerek. A jelen célokra különösen előnyösek a poliakrilsav polimerek. Előnyös, ha a polimer molekulatömege 1 250 000 és 4 000 000 dalton közötti. Megfelelő poliakrilsav polimerek a valamilyen polialkenil-poliéterrel gyengén térhálósított poliakrilsav polimerek, így a B. F. Goodrich cég (Cincinnati, Ohio) által Carbopol 934, 940, 950 és 941 jelzéssel forgalomba hozott polimerek, a polimerek azonban nem korlátozódnak ezekre. A találmány szerinti készítményekben különösen előnyösen alkalmazható a Carbopol 934.

A polimer olyan mennyiségben van jelen, hogy a készítményt gélesítse és a keletkező, helyileg alkalmazandó készítménynek megfelelő viszkózus konzisztenciát biztosítson. Fontos az is, hogy a polimert olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely biztosítja azt a pufferkapacitást és pH-tartományt, ami az eljáráshoz szükséges. A metronidazol készítmények előnyösen 0,2-7,0 tömeg%, még előnyösebben 0,5-2,5 tömeg%, különösen előnyösen 2,0 tömeg% polimert tartalmaznak a készítmény össztömegére számítva.

Az ilyen polimerek vizes oldatai bázissal történő semlegesítéskor géleket képeznek. Az ilyen polimerek, így a Carbopol jelzésűek gélesedésének az elősegítésére vízoldható bázisként például szervetlen bázisokat, így az ammónia vagy a nátrium-hidroxid vizes oldatát, szerves aminokat, például alkil-aminokat, így a metilamint és etil-amint, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat, alkanol-aminokat, dialkanol-aminokat és hasonlókat használhatunk. Előnyösen valamilyen erős bázist alkalmazunk. A készítmények gyógyászati hatású komponense, a metronidazol önmagában elég bázikus ahhoz, hogy részlegesen, a kívánt mértékben semlegesítse a vizes oldatban levő savas polimert és elősegítse a gélesedést.

Kívánt esetben az előnyös gélkészítmény valamilyen szolubilizáló szert is tartalmazhat, azaz egy olyan szert, amely elősegíti a hatóanyagnak a mikroorganizmusokba való behatolását. Az ilyen szolubilizáló szerek példái, anélkül, hogy azokat a felsorolt anyagokra korlátoznánk, a dimetil-szulfoxid (DMSO) és a propilén-glikol, az utóbb az előnyös. A készítmény előnyösen 1,0-50 tömeg%, különösen előnyösen 2-5 tömeg%, a legelőnyösebb esetben 3 tömeg% szolubilizáló szert tartalmaz a készítmény Össztömegére számítva.

Az ilyen gélkészítmények kívánt esetben tartósítószereket is tartalmazhatnak olyan mennyiségben, amely meggátolja a mikroorganizmusok, így az élesztők, penészgombák és baktériumok növekedését a gélkészítmény tárolása során. Bármilyen szokásos tartósítószert használhatunk, előnyösen parabéneket alkalmazunk. Különösen hatásos tartósítószernek bizonyult a metil-parabén és propil-parabén keveréke. A legelőnyösebb esetben az ilyen készítmény körülbelül 0,08 tömeg% metil-parabént és körülbelül 0,2 tömeg% propilparabént tartalmaz a gélkészítmény össztömegére számítva.

A bőrgyógyászati készítményekhez általában etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) vagy annak valamely sóját adják, kívánt esetben ezt is hozzáadhatjuk a találmány szerint előállított gélkészítményhez. Az EDTA bizonyos fémekkel, amelyek előfordulhatnak a készítményben, kelátokat alkot, ez azért hasznos, mert a betegek egy része fémszennyezéseket tartalmazó készítmények esetén ellenreakciókat mutat. Az EDTA meggátolja a készítmény nem kívánatos „megbarnulás”-át, ami alacsony pH-érték, például 3,0-4,5 pH-érték esetén bizonyos idő után előfordulhat. Előnyös esetben a gélkészítmény 0,01—0,1 tömeg%, különösen előnyösen 0,05 tömeg% EDTA-t tartalmazhat a készítmény össztömegére számítva.

A gélkészítmény végső pH-értéke a fiziológiásán elfogadható tartományon belül változhat. Előnyösen a

HU 207 795 Β végső pH-érték. fiziológiásán elfogadható, azaz nem károsítja a biológiai szöveteket, a hüvely pH-ját a normális, egészséges tartományba állítja be és szabályozza, ezenkívül savas. A pH-érték 4,25, előnyösen 3,754,25. Bármilyen megfelelő módszert használhatunk a vizes oldat pH-értékének a beállítására. Előnyösen nátrium-hidroxidot adunk a készítményhez, hogy a végső pH-t a kívánt szintre állítsuk. A gélkészítmények viszkózusabbak semlegeshez közeli pH-értékeken, mint az előnyös tartományba tartozó, savasabb pH-értékeken, azaz a viszkozitás nő, ha a polimert a gélben nagyobb mértékben semlegesítjük, például nátrium-hidroxiddal.

A fentiekben felsorolt alkotórészeket bármilyen sorrendben vagy módon kombinálhatjuk, ami olyan készítményt eredményez, amely a metronidazolt egy kívánt konzisztenciájú és pH-értékű, egyfázisú vizes gélben feloldva vagy abban egyenletesen diszpergálva tartalmazza. Az ilyen készítmények egyik előnyös előállítási módja abban áll, hogy előállítjuk a polimer vizes oldatát, ezt „A. rész”-nek nevezzük. Előnyösen ez az oldat a polimert desztillált vízben tartalmazza. A ,3- rész”-t metronidazollal készítjük. Az A. és B. rész összekeverése a készítmény gélesedését eredményezi, A kívánt esetben jelenlevő szolubilizáló szert és tartósítószereket előnyösen a B. rész tartalmazza. Ha a készítményhez EDTA-t adunk, ezt előnyösen az A. részhez adjuk. Ezután a pH-értéket a kívánt értékre állíthatjuk, például nátrium-hidroxiddal.

A keletkező, megadott tartományba eső pH-jú, homogén, pufferolt gél a fentiekben ismertetett előnyös tulajdonságokkal rendelkezik, beleértve azt az előnyt is, hogy gyulladást és irritációt nem okozó alkotórészeket tartalmaz. Annak következtében, hogy jobban átdiffundál a membránokon, szabadul fel a vivőanyagból és pH-ja szabályozott, nagyobb a metronidazol specifikus aktivitása. Az eredmény nagyobb; terápiás hatás kisebb mennyiségű metronidazol beadásával. A készítmény konzisztenciája a megfelelő ahhoz, hogy megelőzze a metronidazol összegyűlését vagy kifolyását. Nem alkalmazunk szövetkiszáradást előidéző anyagokat (például alkoholokat vagy acetont) sem, amelyeket a hatóanyag oldhatóságának a növelése céljából néhány készítményben nagy mennyiségben használnak. Az ilyen alkotórészek nagy koncentrációban túlságosan kiszárítják a beteg hüvelyét és így nem kívánatos kellemetlen érzést okoznak.

Amint a fentiekben már említettük, ha a fenti gélkészítményt visszük be a leírt módon a fertőzött hüvelybe, eléijük, hogy a metronidazol hosszú idő alatt és meglepően egyenletesen és szabályozottan szabadul fel a gélkészítményből a hüvelyben. Az összegyűlés és kifolyás minimális. A felszabadulás sebessége hoszszabb időn át állandó.

A felszabadulás sebessége olyan, hogy a hüvely szövetekhez juttatott hatóanyagmennyiség a felszabadulás folyamán a minimális terápiásán hatásos szinten vagy kissé afölött van.

A gélkészítménynek egy szokatlan és nagyon hasznos pufferkapacitása van, ami a metronidazol kívánt baktericid hatásán kívül nagyon kívánatos és fontos a terápiás hatás elérésében. Ez a kombináció lehetővé teszi, hogy a terápiás hatást kismennyiségű metronidazolt tartalmazó készítménnyel érjük el azáltal, hogy a hüvely pH-ját beállítjuk és szabályozzuk.

így a gélkészítmények, amint az általában jellemző a találmány szerinti pufferolt készítményekre, savas vagy lúgos közegben alkalmazva ellenállnak a pH változásoknak. Amint a fentiekben már említettük, a gélkészítmény előállítása során a Carbopol polimerhez (gyengén savas alak) erős bázist (például nátrium-hidroxidot) adunk. Ez a semlegesítés sűríti a készítményt, hogy a kívánt gél konzisztencia jöjjön létre, Olyan komponens keverék is létrejön, ami a pufferolt rendszerhez szükséges.

Amint az alábbi példák is szemléltetik, ha a gélkészítmény egy részletét egy erős bázissal (például nátriumhidroxiddal) titráljuk oly módon, hogy egymást követően a bázis tömény oldatát, majd híg oldatát használjuk és a bázis össztérfogatát jelentősen megnöveljük (például kétszeresére növeljük), nemcsak azt tapasztaljuk, hogy jelentős pufferhatás van a gélkészítményben, hanem azt is, hogy a hígítás következtében nagyon kis mértékben változik a gélkészítmény puffererőssége.

Ezek az eredmények a helyi kezelés szempontjából jelentősek, például a bakteriális vaginosis topikális kezelése esetén. Egyrészt ezek az eredmények azt mutatják, hogy a gélkészítmény egységadagjának a hüvelyben történő feloldódása nem befolyásolja a gélkészítménynek azt a képességét, hogy segít megelőzni és kezeim a hüvely szövetének bakteriális vaginosis típusú fertőzések által okozott, nem kívánatos meglúgosodását Másrészt az eredmények azt is mutatják, hogy elősegíthető az, hogy a hüvely szövet pH-ja 4,5 alatt maradjon, ami azért kívánatos, hogy gátolja a bakteriális vaginosis kórokozójának az aktivitását és elősegítse bizonyos kívánatos és normális baktériumtelepek, például a Lactobacillusok és hasonlók fejlődését. Az eredmények azt is mutatják, hogy a gélkészítmények elnyújtott felszabadulása a hüvelyben nagyrészt változatlan marad az adagolási egység hígulásakor.

A találmányt az alábbi példákon mutatjuk be. Ezek a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy az oltalmi kort korlátoznák. A készítmények különböző variációi, amelyek nem rontják a metronidazol hatékonyságát, szakember számára kézenfekvőek, mind előállíthatok a találmány oltalmi körébe tartozó eljárással. így például a készítményekhez további adalékanyagokat, például színezőanyagokat és hasonlókat adhatunk, amíg a keletkező készítmény megtartja a fentiekben leírt tulajdonságait. Ha mást nem adunk meg, a készítményeket a megadott komponensek szokásos összekeverésével állítjuk elő. Ha mást nem tüntetünk fel, a készítményeket olyan pufferrel (puffer rendszerrel) készítjük, amely a pH-t 3 és 4,25 között tartja.

1. példa

Gélkésztimény kg mennyiségű készítményt állítunk elő az alábbi módon. 600 g Carbopol 934-et (a készítmény össztö11

HU 207 795 Β megére számítva 2,0 tömeg%) feloldunk 16,5 liter, 15 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-dihidrátot tartalmazó desztillált vízben. Megfelelő mennyiségű 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy pH-ját 3,75-3,9 értékre állítsuk. Az így kapott vizes polimer-oldatot „A. rész”-nek nevezzük. A „B. rész”-t úgy állítjuk elő, hogy 900 g propilén-glikolt (a készítmény össztömegére számítva 3 tömeg%), 24 g metil-parabént (a készítmény össztömegére számítva 0,08 tömeg%) és 6,0 g propil-parabént (a készítmény össztömegére számítva 0,02 tömeg%) összekeverünk. A keveréket 11,4 liter, 50 °C hőmérsékleten tartott desztillált vízben diszpergált metronidazolhoz adjuk. Ezután az A. és B. részt alaposan összekeveijük, ekkor a készítmény gélesedik. A készítmény végső pH-ját hideg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4,0-ra állítjuk. A készítményt desztillált vízzel 30 kg-ra kiegészítjük. A nátrium-hidroxidot és a vizet alaposan elkevetjük a viszkózus gélben.

2. példa Ásványolaj alapú, olajos rendszer
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
kolloidális szilícium-dioxid	5,0
alfa-tokoferol	0,1
borkősav/nátrium-tartarát	2
ásványolaj (70-80) x 10~3 Pa.s (q. s.)	100
Ezt a készítményt úgy állítjuk elő, hogy a metroni-
dazolt az ásványolajban diszpergáljuk és a többi kom-
ponenst belekeverjük.
3. példa
Olajos készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
Aquaphor (hidrofil vazelin, gyártja
Beiersdorf Inc., Norwalk, USA)	50
metil-parabén	0,1
propilén-glikol	3-5
puffer-sók	10
víz (q. s.)	100

4, példa

Víz-az-olaj bán típusú emulziós rendszer

I. készítmény

Alkotórészek Tömeg%

Oleth-3 (oleilalkohol-polietilénglikol-éter, amelynek az átlagos etoxilezési foka 4) 3,0 metronidazol 0,5-10 puffer-sók 5-10

Laneth-5 (lanolinalkohol-polietilénglikol-éter, amelynek az átlagos etoxilezési foka 5) 5,0 ásványolaj 70/80 12,0 glicerin 4,0 metil-parabén 0,1 propil-parabén 0,1 víz(q. s.) 100

Π. készítmény

Alkotórészek	Tömeg%
Koleszterin	1,5
méhviasz	4,0
sztearilalkohol	1,5
vazelin	43,0
metronidazol	0,5-10
propilén-glikol	5-10
acetát-puffer (pH 4,0)	10
imidazolidinil-karbamid	0,1
víz (q. s.)	100
5. példa
Olaj-a-vízben típusú emulzió
I. készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
ásványolaj	20
cetilalkohol	2
Polawax (emulgeáló viasz, gyártja
Croda Inc., New York, USA)	4
glicerin	5
metil-parabén	0,1
propil-parabén	0,05
Carbopol 934P (polifunkciós szerrel
térhálósított akrilsav polimer,
gyártja Β. E Goodrich Co.)	0,5-2
10%-os NaOH	pH 3,0-4,5
víz (q. s.)	100
II. készítmény
Alkotórészek	Tömeg %
Metronidazol	0,5-10
vazelin	5,0
cetilalkohol	5,0
nátrium-lauril-szulfát	0,3
metil-parabén	0,1
propil-parabén	0,1
acetát puffer (pH 4,0)	10
glicerin	5
víz (q. s.)	100
III. készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
Laneth 15 (lanolinalkohol-poli-
etilén-gliokol-éter, amelynek
az etoxilezési foka 15)	30
izopropil-mirisztát	7
puffer	5-10
imidazolidinil-karbamid	0,1
lanolinalkohol	5
ásványolaj	14
polietilén-glikol 200	5
víz (q. s.)	100
IV. készítmény
Olaj-a-vízben típusú emulzió aeroszol habhoz
Alkotórészek	Tömeg%
Arquad HTL-8 (hidrogénezett faggyú
2-etil-hexil-dimetil-származékának
ammónium-kloridja, gyártja AKZO
Chemical America, Chicago, USA)	2

HU 207 795 Β

metronidazol	0,5-10
puffer	10
glicerin	5
ásványolaj 70/80	3
Lantról AWS (lanolinolaj és etilénés propilén-oxidok reakcióterméke PPG-12-PEG-65 előállítása céljá-
ból, gyártja Emery Industries Inc.)	2,5
cetilalkohol	0,25
Germaben Π (propilén-glikol, diazolidinil-karbamid, metil- és propilparabének keveréke, gyártja Sutten
Laboratories Inc.] USA)	1
víz (q. s.)	. 100
szükség esetén hajtószer V. készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
szorbit (70%-os vizes oldat)	25
izopropil-mirisztát	5
. cetilalkohol	8
gliceril-sztearát (PEG-100 sztearát)	5
fehér vazelin	1
benzilalkohol	1
vizes acetát puffer oldat (pH 4,0) q. s.	100
VI. készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
gliceril-sztearát/PEG-100 sztearát	10
izopropil-mirisztát	10
cetilalkohol	1
metíl-parabén	0,1
propil-parabén	0,05
glicerin	5
Carbopol 934P (2%)	10
puffer-sók	5-10
nátrium-hidroxid (2%)	10
víz (q. s.)	100
6. példa Vízmentes, vízoldható alapanyagok I. készítmény (kenőcs)
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
propilén-glikol	5-10
PEG-400 [H(OCH2CH2)nOH általános képletű vegyület, ahol n értéke
kb. 400]	30-40
káliüm-ftalát (szuszpendált puffer)	0,1-5
PEG-8000 [H(OCH2CH2)nOH általános képletű vegyület, ahol n értéke kb.
8000] q. s.	100
Π. készítmény Gél
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,5-10
propilén-glikol	5-10
puffer-sók	2-10
Hidroxi-propil-cellulóz	0,5-5

metil-parabén	0,1
glicerin (q. s.)	100
7. példa Vizes oldatok vagy szuszpenziók I. készítmény
Pufferolt níetronidazol gélkészítmény (előnyös ké-
szítmény)
Alkotórészek	Tömeg%'
Metronidazol	0,1-1
Carbopol 934P	1-2
edetát-dinátrium	0,05
propilén-glikol	0-15
metil-parabén	0,08
propil-parabén .·	0,02
nátrium-hidroxid (10%-os) q. s.	pH 3,75-4,25
víz (q. s.)	100
A puffer rendszerből és a fiziológiásán elviselhető
közegből álló, metronidazolt nem	tartalmazó készít-
mény hüvely savasító szerként is használható. Hyen készítményt ismertetünk az alábbiakban.
Π. készítmény
Pufferolt, metronidazolt nem tartalmazó hüvely sa-
vasító szer
Alkotórészek	Tomeg%
Carbopol 934P	1-5
edetát-dinátrium	0,05
propilén-glikol	0-15
metil-parabén	0,08
propil-patabén nátrium-hidroxid-oldat (10%-os)	0,02
(q.s.) :	pH 3,75-4,25
víz (q. s.)' . .	100
Azon túlmenően, hogy hüvely savasító szert állí-

tünk elő, amelyben a jelenlevő puffer rendszer fiziológiásán elviselhető közegeként használjuk a gélt, a fiziológiásán elviselhető közeg kúpokhoz, tablettákhoz, habokhoz, krémekhez és hasonlókhoz is felhasználhatjuk. A pufferolt hüvely savasító szer esetében a puffer rendszert úgy választjuk meg, hogy a pufferolt pH 3 és 4,25 közötti, előnyösen 3,75 és 4,25 közötti legyen.

DL készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,1-10
metil-cellulóz 4000 cps	3
propilén-glikol	1-5
vizes acetát puffer oldat pH 4,0 (q. s.)	100
IV. készítmény
Alkotórészek	Tömeg%
Metronidazol	0,1-1
Polyquatemium-10	2,5
vizes acetát puffer oldat pH 4,0 (q. s.)	100
V. készítmény

Hab alakjában beadott, pufferolt oldat Az alapanyag a metronidazol egy olaj-a-vízben típusú emulziójából vagy egy vizes oldatából vagy egy vizes szuszpenziójából és puffer komponensekből, valamint egy felületaktív anyagból áll. A hajtószer lehetővé teszi, hogy a hab előnyösen egy gyorsan elfolyósodó vagy egy sűrű, dús habként lépjen ki az adagolóból.

HU 207 795 Β

Alkotórészek Tömeg%

Arquad HTL8 2,5 hidroxi-etil-cellulóz 0,5 metronidazol 0,5-10 propilén-glikol 5-15 puffer-sók pH 4,0 10

Kathon CG (metil-klór-izotiazolinon és metil-izotiazolinon keveréke, gyártja Rohm and Haas Co. Inc., USA) 0,1 víz (q. s.) 100

8. példa Hüvelykúp

I. készítmény Olajos kúp

Az olajos alapanyag például kakaóvaj vagy hidrogénezett zsírok keveréke, amelyben a puffer-sókat szuszpendáljuk.

Alkotórészek Tömeg%

Metronidazol 0,5-10 puffer-sók 2-10 kolloidális szilícium-dioxid 2 kakaóvaj (q. s.) 100

Π. készítmény

Polietilén-glikolos kúpok

Ez a rendszer olyan polietilén-glikolok keverékét tartalmazza, amelyek oldódnak a hüvelyben. A puffért polietilén-glikolban (PGE) feloldjuk vagy szuszpendáljuk.

Alkotórészek Tömeg%

Metronidazol 0,5-10 puffer-sók 2-10

PEG-8000 (30%) 100

PEG-1540 (70%) [HfOCHzCH^OH] általános képletű vegyület, amelyben n értéke körülbelül 1540)

ΙΠ. készítmény

Glicerin és glicerinezett zselatin alapú kúpok

A glicerin alapú kúp metronidazolt és körülbelül 85-90%, 5-10% nátrium-sztearátot tartalmazó glicerinben feloldott vagy szuszpendált puffer rendszert tartalmaz. A glicerinezett zselatin rendszerek hatóanyagot és glicerinben feloldott vagy szuszpendált puffer komponenseket tartalmaznak zselatinnal megszilárdítva.

Alkotórészek Tömeg%

Metronidazol 0,5-10 puffer rendszer 1 -10 glicerinezett zselatin 100

IV. készítmény

Hüvelytabletta

Ez a rendszer a hatóanyag és a puffer tablettakeverékét tartalmazza, amely oldódik a hüvelyben.

Alkotórészek Tömeg%

Metronidazol 0,5-10 puffer rendszer 10 mikrokristályos cellulóz 1 béta-laktóz (q. s.) 100

9. példa

A metronidazolt tartalmazó gélkészítmény puffer hatása

A gélkészítmény mint puffer hatékonyságát az alábbi módon határozzuk meg és mutatjuk be.

Eljárás

Az I. táblázatban szereplő összetételű gélkészítményt az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy nem adunk hozzá nátrium-hidroxidot és a végén erős bázissal megtítráljuk. A titrálást a készítmény két külön mintáján végezzük. Az egyik esetben a titrálószer tömény (2,5 n) vizes nátrium-hidroxid-oldat. Ez az oldat a keletkező készítmény össztérfogatát csak körülbelül 8 ml-rel növeli meg. A másik esetben titrálószerként híg (0,1 n) nátrium-hidroxid-oldatot használunk, ez azt eredményezi, hogy a kapott készítmény térfogata a kétszeresére nő, 100 ml-ről kb. 200 ml-re. Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy megvizsgáljuk a hígításnak a tennék puffer erősségére gyakorolt hatását.

I. táblázat

Metronidazolt tartalmazó gélkészítmény

Komponens Tömeg%

Metronidazol 0,75

Propilén-glikol 3,00

Propil-parabén 0,02

Metil-parabén 0,08

EDTA-dinátrium-só 0,05

Carbopol 934P 1,60

Nátrium-hidroxid Desztillált víz (q. s.) 100,00

A nátrium-hidroxidot kihagytuk a készítményből, hogy elvégezhessük a titrálást.

Eredmények

A 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálás eredményeit az alábbi II. táblázatban adjuk meg és az 1. ábrán ábrázoljuk. Az a pH-tartomány, amelyen belül jelentős pufferhatás érvényesül, körülbelül 4 és 7,5 közötti. A differenciálhányados ebben a tartományban 0,228. A differenciálhányados reciproka 4,39, ez a pufferkapacitás. Ez azt jelenti, hogy átlagosan 4,39 milliekvivalens bázisra van szükség ahhoz, hogy a pH-t 1 egységgel megváltoztassuk. A 4,05 és a 4,92 közötti pH-tartományban a differenciálhányados 0,285 és a pufferkapacitás ebben a tartományban kicsit jisebb, mint 3,51. A 4,92 és 6,89 közötti pH-tartományban a differenciálhányados 0,213 és a pufferkapacitás 4,69.

A 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálás eredményeit a ΙΠ. táblázatban adjuk meg, és a 2. ábrán ábrázoljuk. Itt is jelentős pufferhatás érvényesül a körülbelül 4 és 7,5 közötti pH-tartományban. Ebben a tartományban a titrálási görbe differenciálhányadosa 0,230 és a pufferkapacitás 4,36. A 4,08 és 4,89 közötti pH-tartományban a differenciálhányados 0,324 és a pufferkapacitás 3,09. A 4,89 és 6,79 közötti pH-tartományban a differenciálhányados 0,220 és a pufferkapacitás 4,55. Ezek az adatok nagyon hasonlóak azokhoz az adatokhoz, amelyeket a hígabb titrálószerrel kaptunk.

Következtetések

1. 4 és 7,5 közötti pH-tartományban a metronidazolt tartalmazó gélkészítmény komponenseinek jelentős pufferhalása van.

HU 207 795 Β

2. A hígítás csak nagyon kis hatást gyakorol a készítmény puffererősségére. Ez azért jelentős, mert a készítmény a felhasználáskor felhígul, de nem veszti el azt a képességét, hogy segítsen megelőzni és kezeim a metronidazollal kezelt típusú fertőzések által okozott Iúgosodást.

i

Π. táblázat

Az 0,1 n nátrium-hidroxiddal végzett titrálás adatai

mekv. bázis	pH	mekv. bázis	PH
0	3,27	10,5	6,20
0,5	3,57	11,0	6,33
1,0	3,83	11,5	. 6,43
1,5	4,05	12,0	.6,55
2,0	4,22	12,5	• 6,67- .
2,5	4,37	13,0	6,77
3,0	4,56 .	13,5	6,89
3,5	4,65	14,0	7,01
4,0	4,77	14,5	7,14
4,5	4,92	15,0	7,28
5,0	5,07	15,5	7,43
5,5	5,17	16,0	7,55
6,0	5,29	17,0	7,89
6,5	5,39	18,0	8,36
7,0	5,48	19,0	9,85
7,5	5,58	20,0	11,26
8,0	5,68
8,5	5,79
.9,0	5,89
9,5	6,00
10,0	6,11

IH. táblázat

A 2,5 n nátrium-hidroxiddal végzett titrálás adatai

mekv. bázis	pH	mekv. bázis	pH
0	3,33	12,50	6,79
1,25	4,08	13,75	7,05
2,50	4,64	15,00	7,30
3,75	4,89	15,50	7,56
5,00	5,35	16,00	7,78
6,25	5,54	16,50	8,20
7,50	5,75	17,00	8,52
8,75	6,11	17,50	9,58
10,00	6,53	18,00	11,42
11,25	6,57

10. és 11. példa

Klinikai vizsgálatok (bakteriális vaginosis)

A találmány szerinti, bakteriális vaginosis kezelésére irányuló eljárás hatékonyságának a vizsgálatára az alábbi klinikai kísérleteket végeztük.

Két, nőnemű betegekből álló csoportot alakítottunk ki. Az egyik csoportot három napon át kezeltük, a másikat hét napon keresztül.

Mindegyik, a kísérletben résztvevő beteget előzetesen megvizsgáltunk, és diagnosztizáltuk a bakteriális vaginosist a pozitív teszt azt jelentette, hogy mindegyik beteg legalább három tesztben bizonyult pozitívnak a bakteriális vaginosis diagnosztizálására használt négy teszt közül, amelyek az alábbiak:

(1) a hüvely hámsejtjeinek legalább 20%-a gomolyag sejtekből áll, (2) homogén hüvely váladék, (3) a hüvely pH-ja 4,7 vagy annál magasabb és (4) a hüvely váladékhoz 10%-os kálium-hidroxidoldatot adva halszag érezhető.

Egyébként fizikai vizsgálat és a kórelőzmény elmondása alapján mindegyik beteg jó egészségi állapotban volt

Csak az így diagnosztizált, kizárólag bakteriális vaginosis-ban szenvedő betegeket használtuk fel ezekhez a vizsgálatokhoz. így kihagytuk azokat a betegeket, akiknél kimutattuk Candida vagy trichomoniasisos vaginitis jelenlétét, függetlenül attól, hogy egyidejűleg szenvedtek-e bakteriális vaginosis-ban, ugyanúgy kihagytuk azokat, akiket (a) a jelen kísérletek megkezdésétől számított 14 napon belül bármilyen okból egyidejűleg antibiotikummal kezeltek vagy (b) a jelen kísérletek megkezdésétől számított 30 napon belül bármilyen kísérleti gyógyszerrel kezeltek. Kihagytuk azokat is, akik korábban már túlérzékenységet mutattak a metronidazol vagy parabének esetén, akik terhesek voltak vagy csecsemőjük volt, akik menstruáltak a diagnózis időpontjában és/vagy nem vállalták azt, hogy a kezelés ideje alatt nem élnek nemi életet.

Az alkalmazott hüvelygélt a fenti 1. példa szerinti módon állítottuk elő és így 0,75 tömeg% métronidazolt tartalmazott. Naponta kétszer, reggel és este adtunk be egy-egy 5 g-os géladagot. így mindegyik adag 37,5 mg métronidazolt tartalmazott.

Mindegyik beteggel megbeszéltük, hogy két adagot adjon be magának naponta, egyet reggel és egyet este a kezelés időtartama alatt.

Mindegyik beteget megvizsgáltuk a kezelési periódusa végén/ Sikeresnek tekintettük a kezelést, ha a bakteriális vaginosis diagnózisának a fentiekben felsorolt négy standard klinikai kritériuma közül legalább három hiányzott. Mindegyik beteg esetében azt is megvizsgáltuk, hogy a kezelés következtében nem jelentkezett-e helyi vagy szisztémás kedvezőtlen hatás.

A három-napos kezelés esetén a 10 kezelt beteg 70%-a gyógyult meg.

A hét-napos kezelés esetén a 11 beteg közül az összes meggyógyult

A kísérletek során egyik beteg sem jelzett helyi vagy szisztémás kedvezőtlen hatást.

A három-napos kezelés sorozat adatait az alábbi IV. és V. táblázatban adjuk meg.

A hét-napos kezelés sorozat adatait az alábbi VI. és VH. táblázatban tüntetjük fel.

HU 207 795 Β

IV. táblázat

Bakteriális vaginosis-ban szenvedő, 3 napon át 0,75% metronidazolt tartalmazó géllel kezelt betegek hüvely pH-ja

Hüvely pH
Beteg sorszáma	1. vizit (indulás)	2. vizit	3. vizit	4. vizit
1.	5,5	4,0	4,5	4,5 ;
2.	5,5	4,5	3,5	4,5
3.	5,5	4,5	4,5	nem mértük
4.	5,5	4,5	4,0	4,0
5.	4,5	4,0	4,0	4,0
6.	4,5	4,5	4,5	befejezve
7,	4,5	4,0	4,5	befejezve
8.	5,5	4,0	4,0	4,0
9.	5,0	3,751	4,252	nem mértük
10.	5,5	4,0	4,0	5,5
n=10	n=10	n=10	n=10	n=ó
	x=5,15	x=4,18	x=4,18	x=4,42

Megjegyzések:

1: a vizsgálati jelentésben 3,5 és 4,0 közötti pH-t közöltek 2: a vizsgálati jelentésben 4,0 és 4,5 közötti pH-t közöltek

V. táblázat

Bakteriális vaginosis-ban szenvedő, 3 napon át 0,75%-os metronidazol géllel kezelt betegek eredményeinek az összefoglalása

2. vizit	3. vizit	4. vizit
Beteg sorszáma	1. vizit óta eltelt napok száma	Kezelés sikeres vagy sikertelen	Utolsó vizit óta eltelt napok száma	1. vizit óta eltelt napok száma	Kezelés sikeres vagy sikertelen	Utolsó vizit óta eltelt napok száma	1. vizit óta eltelt napok száma	Kezelés sikeres vagy sikertelen
1.	3	sikeres	17	20	sikeres*	14	34	sikeres**
2.	4	sikeres	23	27	sikeres*	8	35	sikeres*
3.	5	sikeres	11	16	sikeres*	18	34	sikeres*
4.	7	sikeres	10	17	sikeres*	12	29	sikeres*
5.	3	sikeres	14	17	sikeres*	18	35	sikeres*
6.	4	sikeres	14	18	sikertelen*	-	-	-
7.	3	sikeres	14	17	sikertelen*	-	-	-
8.	4	sikeres	14	18	sikeres*	12	30	sikeres*
9.	4	sikeres	13	17	sikeres*	14	31	sikeres*
10.	3	sikeres	14	17	sikeres*	16	33	sikertelen
n=10	n=10	10/10 sikeres	n=10	n=10	8/10 sikeres	n~8	n=8	7/10 sikeres
	x=4,0 (3-7 nap)		x=14,4(10- 23 nap)	x=18,4		x=14,0 (8-18 nap)	x=32,6

* Gram festés Lactobacillusra utaló Gram pozitív pálcikák jelenlétét mutatta ** Gram festést nem végeztünk

HU 207 795 Β

VI. táblázat

Bakteriális vaginosis-ban szenvedő, hét napon át 0,75% metronidazolt tartalmazó géllel kezelt betegek hüvely pH-ja

Hüvely pH
Beteg sorszáma	1. vizit (indulás)	2. vizit	3. vizit	Kommentár
1.	5,5	-	-	elmaradt
2.	5,0	4,5	4,5
3.	4,5	4,0	4,0
4.	5,5	4,0	4,0
' 5.	5,0	3,75’	4,0
6.	5,5	3,75’	3,5
7.	'5,0	4,0	-	elmaradt
8.	5,5	4,0	4,0
9.	5,0	3,5	-
10.	5,5	4,0	4,5
11.	5,5	4,0	4,5
12.	5,5	4,5	5,0
13.	4,5	4,0	4,5
n=13	n=13	x=12	n=10
	x=5,2	x=4,Q	x=4,3

Megjegyzés:

1: a vizsgálati jelentésben 3,5 és 4,0 közötti pH-t közöltek

VH. táblázat

Bakteriális vaginosis-ban szenvedő, 7 napon át 0,75%-os metronidazol géllel kezelt betegek eredményeinek az . , összefoglalása

Beteg sorszáma	Kor	’ 2. vizit Utolsó kezelés óta eltelt napok száma	Kezelés sikeres vagy sikertelen	3. vizit Utolsó kezelés óta eltelt napok száma	Kezelés sikeres vagy sikertelen
1.	25	0	sikeres	_0	-
2.	20	0	sikeres*	8	sikeres*
3.	22	0	sikeres	7	sikeres*
4.	18	2	sikeres*	24	sikeres**
5.	34	3	sikeres*	14	sikeres*
6.	36	3	sikeres	17	sikeres*
7;	20	10 '	sikeres	_+	-
8. .	24	3	sikeres*	18	sikeres*
9.	22	12	sikeres*	27	sikeres*
10. ..	25	5	sikeres*	15	sikeres*
11.	19	2	sikeres*	14	sikeres
12. .	21	1	sikeres*	13	sikeres*
13.	23	1	sikeres*	15	sikeres**
x=13	x=23,8 év (18-36 év)	x=3,2 nap (0-12 nap)	13/13=sikeres	x=15,6 nap (7-27 nap)	ll/ll=sikeres

⁰ Elmaradt: chlamydia fertőzés kezelésére irányuló vizsgálat ⁺ Elmaradt: Candidia fertőzés kezelésére irányuló vizsgálat * Gram festés Lactobacillusra utaló Gram pozitív pálcikák jelenlétét mutatta ** Gram festést nem végeztünk

HU 207 795 Β

12. példa

Klinikai, vizsgálatok

Trichomonas vaginalis kezelése

Két, T. vaginalis fertőzésben szenvedő, nőnemű beteget kezeltünk az 1. példa szerinti gélkészítménnyel hét napon át összesen 525 mg metronidazollal. Mindegyik betegnek naponta kétszer adtunk be egy-egy 3,75 mg metronidazolt tartalmazó adagot.

Az egyik beteg kezelése sikeresnek bizonyult az utolsó kezelési napot követő 11. napon végzett második felülvizsgálat szerint.

A második beteg kezelése sikertelennek bizonyult az utolsó kezelési napot követő 18. napon végzett második felülvizsgálat szerint. Azt, hogy a sikertelenség oka hatástalan terápia és ezért kiújuló fertőzés vagy szexuális partner által okozott újrafertőződés volt-e, nem határoztuk meg.

Ezeknek a bátorító adatoknak az alapján úgy tűnik, hogy alacsony metronidazol dózis olyan készítményben beadva, amely képes a hüvely pH-jának a beállítására és fenntartására, T. vaginalis fertőzések kezelésére is használható.

VIH. táblázat

Trichomoniasis-ban szenvedő, 7 napon át 0,75% metronidazolt tartalmazó géllel kezelt betegek eredményei

Beteg sorszáma (kora)	2. vizit Utolsó kezelés óta el- telt idő '(nap)	Kezelés sikeres vagy sikertelen	3. vizit Utolsó kezelés óta el- telt idő (nap)	Kezelés sikeres vagy sikertelen
14 (39)	1	sikeres	18	sikertelen
15(23)	4	sikeres	11	sikeres

A fenti leírás és példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák. A találmány oltalmi körén belül további módosítások végezhetők, ezek a szakember számára nyilvánvalóak.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazolt (metronidazolt) tartalmazó, hüvelyfertőzések kezelésére alkalmas topikális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a metronidazolt egy fiziológiásán elviselhető közegben egy olyan puffer rendszerrel keverjük össze, amely 3 és 4,25 közötti pH-értéket biztosít.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fiziológiásán elviselhető közegként egy olajat alkalmazunk, amelyben a metronidazolt és a puffer rendszert feloldjuk és/vagy diszpergáljuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fiziológiásán elviselhető közegként vizet alkalmazunk, amelyben a metronidazolt és a puffer rendszert szuszpendáljuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás gélkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy metronidazolt és egy bázist, amely a készítmény pH-értékét 3,75 és 4,25 között tartja, vizes oldószerben feloldunk, és egy gélesített, szabad karboxilcsoportokat tartalmazó, 1 250 000-4 000 000 dalton molekulatömegű, hidrofil és vízben diszpergálható poliakrilsav polimerben diszpergáljuk.