RO109156B1 - Compozitie cu metronidazol,pentru infectiile vaginale si metoda de tratament cu aceasta - Google Patents

Description

Invenția se referă la o compoziție cu metronidazol tamponată pentru administrare intravaginaă și la o metodă de tratament cu aceasta, destinate tratării unor infecții vaginale, respectiv a vaginozei bacteriene și/sau trichomonazice.

Este cunoscut, că, vaginozele bacteriene sunt inflamații ale vaginului asociate cu o creștere de volum a secreției vaginale, care prezintă un miros greu de pește, și o creștere a pH până la valori egale sau mai mari de 4,7. Mirosul ca și pH anormal sunt datorate unui nivel ridicat de produse aminice dintre care cea mai notabilă este trimetilamina prezentă în vagin. Aceste amine se volatilizează atunci cândpH-ul este crescut sau prin interacțiunea cu semenul. Secreția vaginală este omogenă în aparență comparativ cu secreția floculentă abserva tă în caz de Candida vaginalis.

O examinare microscopică a secreției vaginale umede în cazul vaginozei bacteriene arată absența leucocitelor polimorfonucleare. O prezență masivă de leucocite polimorfonucleare în secreție, demonstrează prezența trichomoniazei, a gonoreei sau a cervicitei clamidiale.

Vaginoza bacteriană nu este însoțită de mâncărime ca în cazul candidozei și trichomoniazei.

în ceea ce privește organismul cauzator al vaginozei bacteriene există numeroase controverse.

Din literatura de specialitate reiese că Gardnerella vaginalis a fost izolată de la 98% din femeile cu vaginoză bacteriană, dar de asemenea este regăsită într-un număr mai mic în flora normală a vaginului femeilor asimptomatice cu incidența de 68%. Când Gardnerella vaginalis este prezentă în vagin în concentrații ridicate, se remarcă o descreștere semnificativă a numărului de lactobacili prezenți comparativ cu numărul acestora într-un vagin normal.

Flora vaginului normal este compusă predominant din specii de Lactobacilus, având o valoare medie a pH-ului=4.

Valoarea mică a pH-ului ajută la creșterea și la menținerea lactobacililor acidofili (anaerobi și facultativ bacili grampozitivi anaerobi) care domină în concentrație de 10⁸ - 10^y lactobacili/ml de secreție vaginală. Nu se cunoaște dacă o scădere a numărului de lactobacili permite multiplicarea Gardnerellei sau dacă numărul crescut de Gardnerella inhibă lactobacilii. însă este știut faptul că atunci când microorganismul predominant prezent în secreție umedă a vaginului nu este lactobacilul, pacientul este suspectat de vaginoză bacteriană. De asemenea, s-a observat în caz de vaginoză bacteriană, supradezvoltarea și altor microorganisme și anume: Mycoplasma hominis și bacteriile anaerobe incluzând Bacteroides, Peptococcus și Mobiluncus. în vaginoza bacteriană, Gardnerella vaginalis și microorganismele anaerobe pot fi prezente într-un număr de 1000 la 100000 ori mai mare decât se găsesc în stare normală. Nu se cunoaște dacă microorganismele anaerobe sunt rezultatul unei descreșteri a cantității de lactobacili sau dacă ele sunt responsabile de această descreștere. Aceste organisme sunt însă prezente în concentrații care ar putea fi considerate patogenice în secreția umedă. în vaginoza bacteriană s-au observat niște celule caracteristice și anume celulele anormale denumite celule ghem. Aceste celule ghem sunt celule epiteliale vaginale care prezintă un înveliș greu de bacterii în jurul lor, astfel încât marginile lor periferice sunt întunecate, așa cum sunt descrise în referatele de specialitate. Prin experimentele efectuate de către Peeters și Piot în anul 1985, a fost dezvoltat un model experimental de Gardnerella vaginalis sub formă de aderențe pe celulele epiteliale vaginale, formând celule ghem. Prin utilizarea acestui model, cercetătorii au găsit că valoarea optimă apH-ului pentru adeziune - in vitro - este pH=5...6 (pH-ul vaginal la femei cu vaginoze bacteriene) și adeziunea este limitată la pH=3...4 (pH-ul normal al fluidului vaginal la femeile fără vaginoză).

Este adevărat că in vivo, o creștere a pH-uluivaginal este posibil să determine o prerechizită în patogeneza vaginozei bacteriene și probabil precede formarea celulelor patogene celule ghem.

Activitatea antibacteriană a lactobacililor împotriva altor microorganisme a fost sugerată în referate de specialitate de către Mardt și Soltesy în anul 1983. De asemenea, Skavin și Sylwan în 1986 au descoperit că speciile de lactobacili inhibă dezvoltarea speciilor de bacterii implicate în vaginoză și pot fi izolate în culturile in vitro de la femeile cu vaginoză bacteriană. Speciile bacteriene testate, includ Mobiluncus mulieria, Mobiluncus curtisii, Gardnerella vaginalis, specii de Peptococcus, Peptococcus asaccharofyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Coccus anaerobic gram pozitiv și specii de Bacteroides. Cercetătorii menționați au descoperit, de asemenea, că, cea mai mică valoare de pH care poate permite o dezvoltare vizibilă microscopic a acestor specii de bacterii, este pH = =5...5,5. Aceste date constituie un suport în importanța stabilirii și menținerii prezenței lactobacilului care domină în mod normal flora vaginală și pH-ul aproximativ pentru dezvoltarea acestuia, precum și inhibarea altor bacterii asociate în cazul vaginozei bacteriene. Un diagnostic clinic al vaginozei bacteriene este realizat dacă cel puțin trei din următoarele criterii clinice sunt prezente: o secreție omogenă; un pH egal sau mai mare de 4,7; un miros de amină (de pește) după adiție de hidroxid de potasiu de concentrație 10% la proba de secreție; prezența unor celule ghem epiteliale într-un număr > 20% de celule epiteliale vaginale așa cum arată Eschenbach și colaboratorii în anul 1988. Eficacitatea metronidazolului în tratamentul vaginozei bacteriene, cât și a trichomoniazelor, este cunoscută. O eficacitate marcată (în esență de 100%) pentru metronidazol, administrat pe cale orală în doze de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, a fost demonstrată.

Sunt cunoscute și aplicate în practica ginecologică o serie de compoziții cu metronidazol condiționate, fie sub formă de ovule vaginale, fie sub formă de unguente, creme emulsii, geluri, pentru administrarea intravaginală în vaginitele infecțioasede natură parazitară, micotică sau bacteriană. Datorită solubilității mici în apă a metronidazolului, diferitele compoziții cu acesta sunt în general creme (emulsii de tip ulei în apă) sau unguente (compoziții în vaselină) în care metronidazolul este dizolvat/suspendat în fazele ulei/apă.

Din literatura de specialitate este cunoscut un gel vaginal cu acțiune antibacteriană, antifungică constituit din clotrimazol, metronidazol și eventual cloramfenicol în raport în greutate 1... 1,5:4...5,5:0...2, înglobate într-o bază de gel hidrofil ce conține Carbopol 940, glicerină sau propilenglicol, trietanolamină și un conservant

O astfel de formulare de gel prezintă dezavantajul că include în plus față de metronidazol, diferiți agenți activi ca antibiotice, antimicotice. O astfel de formulare de gel este utilizată intravaginal având un spectru larg bazat pe distrugerea nu numai a bacteriilor nocive asociate cu vaginitele, dar și a bacteriilor dorite, cum ar fi de exemplu lactobacilii și alte organisme care produc lactat (de exemplu streptococii aerobi) care sunt prezente în mod normal în vagin. In plus, unele formule de gel pentru utilizarea intravaginală sunt aduse la pH =6...6,5, ele putând constitui un tratament sigur pentru vaginoza bacteriană sau trichomoniaze dar tratarea făcându-se în condiții anormale, reinfectarea sau infectarea cu alte microorganisme oportuniste apar ca schele posibile.

O formulare vaginală cunoscută cu metronidazol, curentă pe piața internațională pentru utilizare cu trichomonacidă, este produsă de firma Rhone - Poulenc

Inc. din Montreal, P.Q.Canada. Această formulare este o cremă care conține 500 mg de metronidazol per aplicare (cinci grame). Doza recomandată pentru trichomoniaze este pentru o singură aplicare sau pentru două aplicații zilnice timp de

10...20 zile. De aceea, doza totală recomandată este de ordinul 5...20 g de metronidazol. pH-ul formulării este 6.

în ceea ce privește tratamentul cu metronidazol, unele studii utilizează administrarea orală a metronidazolului în doze cuprinse între 400 și 500 mg de 2 ori pe zi pentru 3...7 zile sau 2 g într-o singură doză. S-a acceptat în general că administrarea orală a metronidazolului pentru 5...7 zile este o cale eficientă pentru tratarea vaginozei bacteriene; totuși, un astfel de tratament pentru vaginoza bacteriană nu este aprobat de FDA (U.S.A. - Food and Drug Administration). Centrul de Control al bolilor recomandă o doză de 500 mg de metronidazol administrată de două ori pe zi timp de 7 zile pentru tratamentul vaginozei bacteriene. Reacțiile adverse la administrarea orală a metronidazolului sunt numeroase și anume: greață, dureri de cap, anorexie, vomă, diaree, dureri în epigastru, crampe abdominale, constipație, un gust metalic și neplăcut, limba încărcată, glosită, stomatită, leucopenie, amețeli, vertije, ataxie, accese de convulsie, amorțirea sau parestezia extremităților, dureri periodice în încheieturi, confuzie, iritabilitate, depresie, insomnii, erupții eritematoase ușoare, stări de slăbiciune, urticarie, îmbuj orare, uscăciunea gurii, prurit vaginal sau vulvar, disurie, cistită, senzația de presiune pelvică, febră, poliurie, scăderea libidoului, congestie nazală, proctitis, plurie și rar o inexplicabilă colorare a urinei poate fi observată. în traseele electrocardiografice poate fi văzută a nivelare a lungimilor de undă T.

Necesitatea unui tratament efectiv și sigur pentru vaginoza bacteriană se impune cu atât mai mult, atunci, când se iau în considerare sensurile epidemiologice și posibilele sechele grave asociate acestei boli De exemplu, infecția vaginală cu Gardnerella vaginalîs poate fi asociată cu boala pelvică inflamatorie, endometrita și nașterea prematură, așa cum este menționat în literatura de specialitate, ceea ce duce la un procent de morbiditate semnificativ. Se poate afirma că o supradezvoltare a organismelor anaerobe de la 10000 la 100000 în vagin, poate fi rezultatul unor anumite boli genitale. Mai mult decât atât, în ultima decadă a existat o tendință către reducerea gonoreei și a trichomoniazelor, în timp ce într-un timp scurt s-a remarcat o creștere în ceea ce privește așa-zisele boli genitale nespecifice, ceea ce concordă cu creșterea numărului pacienților cu vaginoze bacteriene. Deoarece vaginoza bacteriană este o boală cu localizare vaginală (locală)^plicarea intravaginală a metronidazolului ar fi un principiu terapeutic efectiv. Mai mult decât atât, deoarece în administrarea intravaginală celelalte organe sunt neafectate direct, sunt supuse la nivele semnificativ mai mici sau la nivele nedetectabile de metronidazol, efectele sale secundare putând fi minimalizate și chiar eliminate.

Terapia intravaginală cu metronidazol pentru vaginoza bacteriană a fost studiată de asemenea și menționată în literatura de specialitate. Autorii au comparat tratamentul oral care constă din administrarea a 400 mg de metronidazol dimineața și seara timp de 7 zile, cu tratamentul vaginal care constă din aplicarea unui insert vaginal care conține 500 mg de metronidazol în fiecare seară timp de 7 zile. Astfel, doza totală administrată a fost de 5,6 g pe cale orală și de 3,5 g pe cale vaginală, utilizând grupe de tratament Rezultatele obținute la tratarea a 38 pacienți (două grupe) au fost completate cu studii arătând doza de cură, la 4 săptămâni după inițierea terapiei, și sunt bune la 15 din 19 pacienți (79%) pentru grupa de tratament vaginal și la 14 din 19 pacienți (74%) după tratamentul oral. Cura a fost bazată pe stabilirea valorii depH, la secreția vaginală, pe testul aminei cu KOH de con109156 centrație 10% și pe examinarea petei umede pentru celulele sub formă de ghem. Aceiași autori așadar au raportat că microorganismele care produc lactat (lactobacilii și streptococii aerobi) au fost descoperite mult mai frecvent după tratamentul vaginal decât după tratamentul oral, presupunând că această diferență poate fi datorată concentrației locale foarte ridicate de metronidazol primită prin tratamentul cu administrare intravaginală.

Așa cum este menționat în literatura de specialitate, după administrarea unei doze unice orale de 2 g metronidazol a fost găsită în fluidul vaginal o concentrație mică de metronidazol. Acești autori conclud că administrarea topică de metronidazol poate fi mult mai efectivă în restabilirea microflorei normale din vagin. Nu s-au menționat nici un fel de efecte secundare prin utilizarea intravaginală a metronidazolului sub forma de insert de 500 mg. Acest studiu demonstrează eficacitatea metronidazolului la administrare intravaginală, însă într-o doză destul de ridicată de 3,5 g. Ca și în cazul vaginozei bacteriene, infecțiile cu Trichomonas vaginalis la femeile simptomatice produc secreții vaginale anormale și miros, însoțite de prurit, disurie, așa cum se menționează în literatura de specialitate. Diagnosticarea necesită identificarea organismelor prin examinare microscopică în cazul secreției, prezența unei secreții cenușii sau verdegălbuie, pH-ul secreției fiind peste 4,5 și un test pozitiv pentru miros (eliberare de poliamine volatile). Un pil vaginal ridicat încurajează dezvoltarea trichomoniazelor. în 1980, Foute și Kraus au raportat că un pH vaginal de peste 4,5 indică o infecție trichomonazică. Tratamentul general constă din terapia orală cu metronidazol, care este aprobată de Food and Drugs Administration (FDA). Terapia topică este considerată mai puțin efectivă, așa cum este menționat în literatura de specialitate. Unii autori recomandă și o combinație de terapie orală cu terapie topică (aplicare vaginală) cu metronidazol. Acești autori au indicat administrarea unei doze totale de la 14 g la 42 g la administrare orală cu metronidazol combinat cu 500 mg doză zilnică vaginală sau la fiecare 2 zile timp de peste 14 zile. în mod clar, o alternativă la această doza extrem de ridicată este de dorit

Problema pe care o rezolvă invenția de față este aceea de realizare a unui tratament eficient al vaginozei bacteriene cu o compoziție intravaginală care eliberează o doză minimă efectivă de metronidazol direct în vagin, având loc simultan o ajustare și o menținere a pH-ului vaginal la valoarea fiziologică normală.

Invenția de față înlătură dezavantajele prezentate mai sus prin aceea că realizează o compoziție cu metronidazol pentru infecțiile vaginale constituită din 0,1 -10%, de preferință 0,75% în greutate metronidazol, un sistem tampon ce asigurăpH=3 - 4,25 și un mediu accesibil farmaceutic în vederea condiționării sub formă de soluție, emulsie, unguent, cremă, gel, supozitoare, tablete, spumă.

Compoziția de gel este constituită din 0,1...1% metronidazol și un sistem tampon ce asigură pH=3,75...4,25 ales dintre o bază anorganică sau o amină organică dispersate în 0,2...7% polimer al acidului poliacrilic cu G.M. = 1250000 - 4000000 daltoni la care se adaugă 0,01...0,1% acid etilendiaminotetraacetic, 2...5% propilenglicol, 0,02% propilparaben, 0,08% metilparaben și apă distilată la 100 procente în greutate.

Un alt obiectiv al prezentei invenții îl constituie metoda de tratament a infecțiilor vaginale, respectiv a vaginozei bacteriene și/sau trichomonazice cu compoziția tamponată cu metronidazol ce constă în aceea că se administrează, intravaginal, o doză totală de 375 mg metronidazol în doze unitare de cel puțin 20 mg metronidazol fiecare, de 1...3 ori pe zi timp de 3...10 zile.

Geluî cu metronidazol de concentrație 0,75% se administrează conform unei metode de tratament ce constă în aceea că se administrează intravaginal o doză unitară de 5 g gel cu 0,75% metronidazol tamponat la pH=3...4,25 de 2 ori pe zi timp de 5 zile consecutiv.

Avantajele oferite de invenție sunt următoarele:

- realizarea unei formule medicamentoase cu metronidazol la pH-ul fiziologic al vaginului pentru tratamentul intravaginal sigur și eficient la vaginitelor bacteriene sau al trichomoniazelor;

- prin administrarea numai intravaginală, conduce la eliminarea totală a efectelor secundare nedorite apărute după administrarea orală sau injectabilă a metronidazolului;

- prin metoda de tratament, conform invenției, se obține o eficacitate terapeutică foarte ridicată la doze scăzute de metronidazol (nici o formulare nu a fost utilizată cu succes în tratarea vaginitelor cu mai puțin de un multiplu gram al dozelor de metronidazol);

- metoda de tratament cu compoziția, conform invenției, nu afectează microflora normală a vaginului (lactobacilii și streptococii aerobi), ci contribuie chiar la restabilirea acesteia;

- tratamentul aplicat nu este numai efectiv de tratare a vaginitelor, el este și sigur având în vedere faptul că vaginul tratat revine la condițiile normale putând fi capabil în continuare să reziste altor infecții cu microorganisme.

Compozițiile, conform invenției, conțin metronidazol, ca singur ingredient activ la un loc cu un sistem tampon, într-un mediu tolerabil din punct de vedere fiziologic. Sistemul tampon este capabil de a produce o valoare de pH tampon de ordinul a aproximativ 3...4,25, de preferință, de la aproximativ 3,75 până la aproximativ 4,25.

Compozițiile preferate prezentate, sunt gelurile apoase care încorporează metronidazolul, un polimer de acid poliacrilic hidrofilic gelificat și dispensabil în apă, având grupări de acid carboxilic libere, un sistem tampon și un solvent apos pentru metronidazol.

Prin aceste compoziții, se prevede un grad de eliberare prelungit, substanțial, uniform și controlat al metronidazolului din compoziție.

Compoziția care conține metronidazol ca singur ingredient activ la un loc cu un sistem tampon capabil sa determine o valoare depH, de ordinul a aproximativ 3,75 până la 4,25 se administrează intravaginal la un pacient afectat de vaginoza bacteriană și/sau trichomoniază într-o doză totală de aproximativ 375 mg de metronidazol administrată în doze unice de cel puțin 20 mg fiecare de 3 ori pe zi o perioadă de 3...10 zile. Această doză este de aproximativ 10 ori mai mică decât cea utilizată până acum pentru o terapie efectivă cu metronidazol. Această reducere a dozei de tratament se presupune a fi în legătură cu valoarea depH ajustat și menținut la pH-ul fiziologic al vaginului.

In figurile care fac parte din descriere: fig.l reprezintă o ilustrare grafică a capacității de tamponare a compoziției de gel cu metronidazol când se titrează cu o bază puternică relativ diluată (NaOH 0,1 N) și fig.2 este o ilustrare grafică a capacității de tamponare a compoziției gelului cu metronidazol, când se titrează cu o bază puternic relativ concentrată (NaOH 2,5 N).

în legătură cu termenii utilizați în prezenta descriere, termenul de vagin este utilizat în general pentru a include întreaga zonă vaginală, inclusiv vulva și cervixul. Așadar, termenul de vagin afectat sau vaginită așa cum este utilizat în prezenta descriere de invenție, include și vaginoza bacteriană (BV), trichomoniaza și microorganismele cauzative: protozoare, bacterii anaerobe. Cantitatea de metronidazol introdusă intravaginal ca o doză singură sau unică poate varia în limite largi, dependent de vârsta și condiția fizică a pacientului, extinderea afecțiunii la pacient, frecvența administrării și alți factori asemănători.

Termenul de doză unică sau formă de dozare unitară așa cum este utilizat în descrierea și revendicările din prezenta invenție se referă la unități discrete fizic ale unei astfel de compoziții gel convenabile pentru utilizare ca doze unitare la subiecți umani, în speță femei. Fiecare unitate conține o cantitate predeterminată de metronidazol calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu vehicolul dorit farmaceutic acceptabil. Formele de dozare unitară, conform prezentei descrieri de invenție, care se utilizează pentru un pacient dat, depind de caracteristicile compozițiilor de metronidazol și efectele terapeutice ce trebuie obținete și în ceea ce privește caracteristicile, în special gradul de eliberare a metronidazolului din compoziție. O tehnică preferată de administrare a formei de dozare convenabile este cea de extrudere a compoziției de gel printr-un aplicator tubular dintr-un vas de stocare, cum ar fi o seringă, un tub strâmt sau altele asemănătoare, în vaginul afectat Volumul compoziției de gel conținut în dispozitivul de acest fel, este de preferat să constituie o singură doză sau două doze, astfel ca să se faciliteze administrarea unei doze controlate dorite la pacient Vasul de stocare, este inițial sigilat, și este deschis în timpul utilizării. Dacă este prezentă o cantitate mai mare decât o doză în vas, este de preferat ca acesta să fie dotat cu mijloace de închidere corespunzătoare.

O altă tehnică de administrare practicată în prezent este cea care utlizează un singur pachet de utilizare (ca, de pildă, un mic înveliș asemănător structural sau ceva asemănător) care conține o singură doză unitară. Pachetul este inițial sigilat, și se deschide în timpul utilizării prin tragere/tăiere, la locul dorit sau planificat în pachet, după care pachetul este apăsat manual astfel, încât conținutul să fie administrat unde se dorește. Doza sau cantitatea totală de metronidazol conținută într-o doză unică este de cel puțin 20 mg și de obicei nu este mai mare de aproximativ 500 mg. O doză unitară preferată prezentă într-un vehicol gel este de ordinul a aproximativ

20...40 mg, într-un vehicol cremă aproximativ 50... 200 mg și într-un vehicol solid aproximativ 50...250 mg. O astfel de doză poate fi administrata de 1.3 ori pe zi, într-un interval de la 3...10 zile. Doza totală zilnică astfel eliberată poate să fie de ordinul a aproximativ 50...500 mg. în forma de gel a compoziției, o doză zilnică de aproximativ 80 mg este suficientă. Când se utilizează alt mediu de eliberare a substanței active, se preferă o doză zilnică relativ ridicată de până la aproximativ 500 mg. Doza totală uzuală pentru compozițiile, conform prezentei invenții, este de ordinul a aproximativ 300 mg până la aproximativ 500 mg. O metodă de tratament preferată, conform invenției, este aceea care utilizează o doză unitară de 5 mg de gel (eliberându-se o doză de 37,5 mg de metronidazol) administrată de 2 ori pe zi, o perioadă de timp de 5 zile, eliberându-se o doză totală de aproximativ 375 mg metronidazol. Nivelele de dozare precedente sunt prevăzute ca fiind ilustrative, putând fi utilizate nivele de dozare mai mari sau mai mici, fără a se îndepărta de la scopul prezentei descrieri de invenție. Astfel de doze sunt semnificativ mai mici față de doza de 7 g (500 mg de 2 ori/zi întrebuințate timp de 7 zile, ca dozaj standard în vaginoza bacteriană) așa cum se utilizează în mod curent și se recomandă prin Centrul pentru Controlul Bolilor. Doza zilnică scăzută din compoziția de gel conform invenției reduce riscurile privind efectele secundare și activitatea sistemică potențială. Eficacitatea terapiei cu doze mici, este considerată a fi în legătură cu: ajustareapH-ului; controlul eliberării substanței active; controlul zonei vaginale și a prevederii pentru restabilirea unei flore vaginale normale, necesare (organismele care produc lactatul).

Ingredientul activ al prezentei compoziții este l-(2- hidroxietil)-2-metil-5nitroimidazolul (metronidazolul). Acest medicament este cunoscut în literatura de specialitate și utilizat în practica ginecologică. Termenul de metronidazol utilizat în această descriere și revendicări, include nu numai compusul 1 - (2-hid roxie til) -2-me til -5-nitroimidazol, dar și compușii analogi și derivații de metronidazol (săruri, esteri etc.) care sunt solubili în fazele apoase sau fazele uleioase ale compozițiilor descrise în prezenta invenție și care prezintă activitate terapeutică eficientă când se administrează conform metodei de tratament prezentată în descriere. Un mediu tolerabil din punct de vedere fiziologic este utilizat ca vehicul în compozițiile cu metronidazol.

Termenul mediu tolerabil din punct de vedere fiziologic așa cum este utilizat în prezenta descriere de invenție, se referă la unul sau mai multe vehicule lichide, vâscoase până la solide, care nu sunt iritabile pentru regiunea vaginală. Exemplele de medii includ apa, uleiul, surfactanții, substanțele preservative, agenții de penetrare și alte substanțe asemănătoare, cum ar fi, de exemplu, cele descrise și ilustrate în cele ce urmează. în scopul evitării problemelor de coordonare și funcționare a mediului tolerabil din punct de vedere fiziologic cu metronidazolul, se preferă ca acesta să fie caracterizat printr-o viscozitate în condițiile ambiante (25°C și 760 mmHg). Sistemul tampon menționat este dizolvat și/sau dispersat în acest mediu care este cel puțin suficient pentru menținerea compoziției produsului, conform prezentei descrieri de invenție, într-o stare nefluidificată.

Termenul de sistem tampon utilizat în prezenta descriere de invenție se referă la un agent sau la agenți de solubilizare, care în soluție apoasă stabilizează aceste soluții împotriva unei schimbări majore de pH, sau a concentrației ionilor de hidrogen, atunci când mediului i se adaugă acizi sau baze. Agentul sau agenții de solubilizare care sunt responsabili de rezistența la schimbarea de pH plecând de la o valoare de pH tamponat de ordinul indicaL se cunosc bine.

De exemplu, un pH de 4,024 poate fi obținut cu o sojuție de ftalat acid de potasiu 0,05 M. în mod asemănător, o valoare depH de aproximativ patru, poate fi obținută cu un tampon format din acid acetic și acetat de sodiu. O valoare de pH=4 poate fi obținută cu 50 ml de ftalat acid de potasiu 0,1 M plus aproximativ 0,1 ml de HC1 0,1 M, iar o valoare de pH de aproximativ 4,1 poate fi obținută cu 50 ml de ftalat acid de potasiu 0,1 M plus aproximativ 1,3 ml de KOH 0,1 M. Diferite alte sisteme tampon pot fi, de asemenea, convenabile pentru obținerea valorilor dorite de pH, cum ar fi, de exemplu, DL-valina pentru pH=4. Se pot utiliza, de asemenea, orice sisteme tampon, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care pot duce la obținerea unei valori de pH indicată pentru aplicațiile topice.

Formulările tamponate cu metronidazol convenabile pentru introducere vaginală, conform prezentei descrieri de invenție, și convenabile pentru obținerea acțiunii terapeutice dorite, precum și pentru obținerea unuipH fiziologic dorit al vaginului, pot fi condiționate sub diverse forme farmaceutice, cum ar fi, de exemplu, soluțiile uleioase, suspensiile, gelurile opace și transparente, sistemele semisolide (unguentele, pastele, cremele, emulsii), emulsiile U/A și emulsiile A/U, gelurile și spumele rigide, supozitoarele vaginale, tabletele (insertele) și alte forme farmaceutice asemănătoare.

Vehiculele convenabile ale compozițiilor de metronidazol tamponate, pentru utilizarea în practică, conform prezentei descrieri de invenție, pot fi clasificate după cum urmează:

1. Baze uleioase sau baze de unguent care sunt toate sub formă de uleiuri, ca de exemplu, sistemele de uleiuri minerale și vaselină.

Baze de absorbție: a. sisteme uleioase anhidre care absorb apa; b. sisteme emulsie de tipul apă în ulei (A/U), de exemplu, aquaforul;

3. Baze emulsii de tipul apă în ulei (A/U);

4. Baze emulsii de tipul ulei în apă (U/A);

5. Vehicule hidrofile, anhidre;

6. Soluții sau suspensii apoase, cu sau fără hidrogeluri ca un agent de vâscozitate;

7. Supozitoare/inserte.

Vehiculele utilizate pentru eliberarea medicamentului, indicate mai sus, sunt cunoscute în literatura de specialitate, dar în scopul exemplificării formelor de condiționare a compoziției cu metronidazol se descrie mai jos:

1. Baze uleioase sau baze unguente cuprind bazele semisolide hidrocarbonate care conțin dizolvate sau/și suspendate metronidazolul, substanțele bacteriostatice (agenți de preservare) și sistemul tampon. Componentul petrolatîn aceste baze poate fi orice parafină având gradul de viscozitate provenit de la uleiul mineral utilizat, ca: izobutilena, silicea coloidală sau sărurile de stearat, cerurile parafinice. Exemple de astfel de baze sunt vaselina albă sau galbenă. Bazele acestei clase pot încorpora cerurile cu puncte de topire ridicate într-un fluid mineral, prin topire sau prin încorporarea polietilenei întrun ulei mineral la temperaturi ridicate. Polisiloxanii (cunoscuți așadar ca silicone) sunt convenabili pentru utilizare ca astfel de baze, aceștia având o viscozitate de ordinul a aproximativ 0,6 până la IO⁶ cSt Entitățile organice legate de polisiloxan sunt preferate a fi resturi de hidrocarburi cu greutate moleculară joasă având 1...8 atomi de carbon fiecare, cum ar fi, de exemplu, alchil cu un număr redus de atomi de carbon, alchenil cu un număr redus de atomi de carbon, fenil, fenilsubstituit cu alchil și alchil fenil, cum ar fi, de exemplu, benzilul. Intr-o astfel de rest de hidrocarbură, fiecare grupare alchil sau alchenil are un număr redus de atomi de carbon și anume:

1...3 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, dimetilsiloxan polimerul,

Bazele de absorbție utilizate pentru formulele tamponate pot fi sisteme uleioase care pot încorpora în plus față de metronidazol, ingrediente cu capacitatea de a emulsiona o cantitate semnificativă de apă. Emulsiile de tipul apă în ulei (A/U) au ca faza externă o soluție uleioasă. Agenții preservativi/bacteriostatici, cum sunt parabenii, sistemele tampon etc., pot fi încorporați în aceste baze ca soluții apoase de emulsionare la un loc cu ingredientul activ. Se pot utiliza, de asemenea, în mod convenabil, diferiți aditivi, cum sunt, de exemplu, emulgatorii, de tipul, (fără a se limita la aceștia) colesterol, lanoline, derivații de lanolină, cerurile de albine, alcooli grași, și alți emulgatori având valoarea HLB scăzută (balanța hidrofobă/lipofobă) precum și surfactanții ionici și neionici, luați singuri sau în combinație.

3. Bazele emulsii de tipul apă în ulei (A/U) pot fi incluse în clasa generală a bazelor de absorbție și sunt lichide sau creme. Acestea sunt preparate prin utilizarea unui amestec de metronidazol cu ingrediente în fază uleioasă, agenți bacteriostatici (agenți de preservare) și săruri tampon care sunt dizolvate sau suspendate în ele și la care se adaugă apa pentru a se forma emulsia de tipul A/U.

4. Bazele emulsii de tipul ulei în apa (U/A) sunt emulsii semisolide, microemulsii sau sisteme de emulsii spume care pot încorpora metronidazolul. în mod obișnuit astfel de sisteme au o aparență de cremă albă. Faza uleioasă internă poate reprezenta aproximativ 10...40% din greutatea compoziției și faza externă - apa poate reprezenta 80% sau mai mult Faza uleioasă poate conține fără a se limita la aceasta, alcooli cu catenă lungă (cetii, stearil), esteri cu catenă lungă (miristați, palmitați, stearați), acizi cu catenă lungă (palmitic, stearic), uleiuri vegetale sau animale și ceruri asortate. Acestea pot fi utilizate cu surfactanți anionid, cationici, neionici sau amfoterici sau cu combinații de surfactanți neionici.

5. Vehicule hidrofile anhidre sunt sisteme ce includ soluțiile sau suspensiile de metronidazol și sistemul tampon dorit §i pot fi glicoli ca, de exemplu, glicerine, polietilenglicolul, propilenglicolul, cu sau fără agenți de îngroșare pe bază de celuloză hidroxipropil.

6. Soluțiile sau suspensiile apoase sunt sisteme în care metronidazolul este dizolvat sau suspendat Această clasă de vehicule poate include, așadar metronidazol micelar solubilizat împreună cu sistemul tampon utilizându-se apa plus un surfactant având o balanță (HLB) hidrofil/lipofilică relativ ridicată. Tot în această clasă sunt incluse și bazele hidrofile - gelurile. Metronidazolul poate fi formulatsub formă de geluri tamponate, utilizându-se agenți de gelificare. Câteva exemple de astfel de agenți de gelificare sunt prezentate în continuare:

Substanțe celulozice: metilceluloza, carboximetilceluloza, hidroxietilceluloza și hidroxipropilceluloza. Polimeri cationici: policuatemiu/m 10, o sare cuaternară polimerică de amoniu a hidroxietilcelulozei care reacționează cu epoxidul substituit cu trimetilamoniu și alți compuși asemănători. Polioxietilenele și derivații acestora: esterii de polioxietilen/ esterii de polioxipropilen ai lanolinei. Polimerii de carboxivinil: polimerii acidului acrilic ca, de exemplu, polimerii fabricați de Compania B.F. Goodrich, Akron, Ohio sub denumirea de Carbopol.

7. Insertele și supozitoarele vaginale: supozitoarele care conțin metronidazol pot fi, de exemplu, de natură uleioasă care se topesc la temperatura corpului sau cele pe bază de polietilenglicol care se dizolvă în fluidele vaginale. Bazele adiționale pentru supozitoare sunt glicerina și gelatina glicerinată. Tabletele (insertele) sunt constituite din substanțe solide cum sunt betalactoza, metronidazol și sistemele tampon respective și condiționate prin comprimare în tablete care după dizolvarea în lichidul vaginal eli- berează metronidazolul din sistemul de metronidazol tamponat

Așa cum s-a arătat mai înainte, formulările tamponate conform prezentei descrieri de invenție pot conține și alte substanțe cum ar fi agenți surfactanți, agenți de preservare, agenți de aglutinare, gaze și alți adjuvanți. Agenții surfactanți convenabili pot fi surfactanții anionici, cationici, amfoterici și neionici care sunt acceptabili din punct de vedere farmaceutic, în aplicații topice. Pot fi prezenți în aceeași compoziție unul sau mai mulți agenți surfactanți. Exemple reprezentative de surfactanți convenabili care pot fi utilizați în formulările, conform prezentei descrieri de invenții, sunt:

Surfactanții anionici·.

1. Săpunurile de sodiu, potasiu și amoniu derivate de acizi grași având

10...22 atomi C și metale polivalente (magneziu, calciu, zinc, aluminiu și plumb).

2. Săpunurile pe bază de amine derivate de la acizi grași având 10...22 atomi C și aminele primare, secundare și terțiare, cum sunt, de exemplu, monoetanolamina, dietanolamina și trietanolamina și aminele ciclice, cum sunt morfolină. Un exemplu este stearatul de trietanolamină sau alți compuși asemănători.

3. Săpunurile de colofoniu, cum sunt, de exemplu, sărurile de sodiu ale acizilor de colofoniu, cum este, de exemplu, acidul abietic.

4. Sărurile de metale alcaline ale compușilor sulfat care pot fi reprezentate prin formula ROSO3H în care radicalul R reprezintă un rest organic, cum ar fi, de exemplu, un reziduu de alcool gras având peste 22 atomi de carbon. Exemplele includ laurii sulfatul de sodiu, cetii sulfatul de sodiu, gliceril sulfatul monolauril de sodiu, și uleiuri cum ar fi, de exemplu, uleiul de ricin sulfatat, uleiul de măsline sulfatat, ulei de semințe de ceai sulfatat, ulei de coajă de alune sulfatat, ulei de semințe de bumbac sulfatat, ulei de semințe de rapiță sulfatat, ulei de boabe de orez sulfatat și ulei de boabe de porumb sulfatat, precum și alte uleiuri asemănătoare.

5. Sărurile de metale alcaline ale compușilor sulfonați care pot fi reprezentați prin formula RSO3H în care radicalul R poate avea 8...22 atomi de carbon. Acești alean sulfonați includ, cum ar fi, de exemplu, dioctil sulfosuccinatul de sodiu, alchilaril sulfatul oxietilat, alchil sulfonații aromatici ca, de exemplu, izopropilnaftalensulfonatul de sodiu, dodecilbenzensulfonatul de sodiu, sulfonatilstearatul de sodiu și alți compuși asemănători.

Surfactanții cationici:

1. Sărurile de amine (de exemplu, clorhidrații și acetații) derivate de la aminele grase cu catenă lineară având 8-18 atomi de carbon. Un exemplu este clorhidratul de octodecilamină și alți compuși asemănători.

2. Sărurile de amoniu cuatemare formate prin alchilarea aminelor grase, cu clorurâ de metil, dimetilsulfatul, benzilclorura și alte substanțe asemănătoare. Acești compuși pot fi reprezentați prin formula (RR’RR’N)Y în care fiecare din radicalii R, R’, R, R'” este o grupare alifatică cu catenă lungă având

8.. .22 atomi de carbon sau un reziduu de amidă a unui acid gras; o grupare alifatică cu catenă scurtă cum ar fi, de exemplu, radicalul fenil sau benzii sau o grupare heterociclică cum ar fi, de exemplu, piridină reziduu sau piperidina reziduu, iar Y reprezintă un cation anorganic sau organic având un număr mic de atomi de carbon, cum ar fi un radical sub formă de clorură, bromură sau acetat Exemplele includ stearat de trietanolamină, bromură de cetii trimetil amoniu, clorură de benzalconiu și altele asemănătoare.

Surfactanții neionici:

1. Eteri, ca, de exemplu, produsele de condensare ale alchilfenolilor având

6.. .20 moli de etilen oxid, cum ar fi fenolii monoalchilați, dialchilați sau polialchilați cu catene având 5...18 atomi de carbon fiecare și compușii naftalenici cores- punzători sau difenilici corespunzători. Exemplele includ copolimerii polioxietilenici, copolimerii polioxietilenici- polioxipropilenici și alți compuși asemănători.

2. Esterii, ca, de exemplu, compușii care pot fi reprezentați prin formula RCOOR’în care radicalul R este o catenă hidrocarbonată lungă derivată de la un acid gras având 12...22 atomi de carbon și R’ este derivat de la un alcool polihidric. Exemplele includ monostearatul de gliceril, monolauratul dietilen glicolic, esterii derivați de la sorbitan și un acid ales dintre alidul lauric, palmitic, stearic și/sau oleic și alți acizi asemănători.

3. Eter-esterii în care catenele polioxietilenice sunt găsite cu o grupare hidroxi nereacționată a esterilor cu acizii grași și alcoolii polihidrici.

4. Amidele acizilor grași, cum ar fi, de exemplu, dietanolamida lauronil și alți compuși asemănători.

Surfactanții amfolitici:

1. Surfactanții, având grupări amino și hidroxi. Exemplele includ dodecil /Lalanina, derivații de imidazolină ca, de exemplu, cei așa-numiți miranoli și alți compuși asemănători.

2. Surfactanții care conțin grupări de acizi amino, acizi sulfurici sau sulfonici, formate prin condensarea alcansulfonamidei cu formaldehida și metiltaurina.

Surfactanții reprezentativi convenabili aparținând celor patru clase generale indicate mai sus, includ următoarele exemple: sorbitan trioleatul, sorbitan tristearatul, sorbitan sesquioleatul glicerol monostearatul, sorbitan monostearatul, sorbitan monopalmitatul, sorbitan monolauratul, polioxietilen laurii eterul, polietilen glicol 400 monostearatul, trietanolamina oleatul, polioxietilenglicol 400 monolauratul, polioxietilen sorbitan monostearatul, polioxietilensorbitanul monooleatul, polioxietilen sorbitan monolauratul, oleatul de sodiu, oleatul de potasiu, sulfatul laurii de sodiu, lauroil imidazolina, dodecilbenzen sulfonatul de sodiu, monoglicerida sulfatului de sodiu, alcaralchil poliglicol sulfat de sodiu, oleil tauratul de sodiu, dioctil sulfosuccinatul de sodiu, laurii poliglicolul, dibutilnaftalensulfonatul de sodiu, poliglicol fenol alchil eterul, monolauratul de sorbitan poliglicol eterul, uleiul de ricin sulfonat, ulei de tal poliglicol esterul, clorură de alchil dimetilbenzilamoniu, clorură de alchil naftalen piridinium, bromură de cetii dimetil etilamoniu, clorură de alchil dimetil clorbenzilamoniu, dibutil fenil fenil sulfonatul, esterul clorurii colaminoetilformil metil piridiniu, oleilamida metil sulfonat, sorbitan monolaurat poliglicol eterul, poliglicol oleatul, laurii sulfoacetatul de sodiu, sulfatul 2-etilhexanol de sodiu, sulfatul 7-etil-2-metilundecanol-4 de sodiu, sulfonatul laurii colamida de sodiu și sulfatul miriștii colamida de sodiu și N-(sodiu sulfoetil) oleamida și alți compuși asemănători.

O altă clasă de substanțe ce pot fi prezente în compozițiile tamponate sau agenții de preservare, substanțe bacteriostatice, inhibitori sau alți compuși asemănători, cum ar fi, de exemplu, esterii metilici, etilici, propilici și butilici ai acidului p-hidroxibenzoic, galatul de propil, acidul sorbic și sărurile de sodiu ale acestuia și sărurile de potasiu ale acestuia, acidul propionic și sărurile de calciu și sodiu ale acestuia, Dioxin (6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxanul), Bronopol (2-brom-2-nitropropan-l,3-diolul) si salicilanilidele ca, de exemplu, diizobromsalicilanilida, tribromsalicilanilidele, Cinaril 100 și 200 sau Dowicir 100 și 200 (izomerul cis al clorurii de l-(3-cloralil-3,5,7-tritriaza-azanidadamantan), hexaclorcfenul, benzoatul de sodiu, acidul citric, acidul etilen diaminotetraacetic și sărurile de metale alcaline și alcalinoteroase, butii hidroxianisolul, butilhidroxitoluenul, compușii fenolici ca, de exemplu, clorocrezolii și bromocrezolii, cloroxilenolii și bromoxilenolii, compușii cuaternari de amoniu ca de exemplu clorură de benzalconiu, alcoolii aromatici ca de exemplu alcoolul feniletilic, alcoolul benzilic etc., clorbutanolul, derivații de chinolină ca de exemplu iodoclorhidroxichinolina și alți compuși asemănători.

Agenții de aglutinare hidrofilici și hidrofobi (agenți inductori de suspendare, gelificare sau viscozitate) ce se pot utiliza în compozițiile prezentei invenții includ aluminiu coloidal, silice coloidală, acidul alginic și derivații acestuia, Carbopolii (carboxivinil polimerii), derivații de celuloză, ca de exemplu Klucel (eteri de celuloză), Methocel (metil celuloza), Natrosol (hidroxietilceluloza), celuloza carboximetilică de sodiu, gelatina, gumele naturale cum ar fi, de exemplu, agarul, guma tragacanta, guma acacia, guma guar, gălbenușul de ou, lecitine, pectina, rezinele și compușii asemănători polimerilor etilenoxidici, cum ar fi, de exemplu, cei numiți polioxizi și alții.

Alți adjuvanți care pot fi încorporați în compoziție, conform prezentei descrieri de invenție, includ cerurile cum ar fi ceara de albine, spermacetul, cerurile parafinice și acizii grași, alcoolii și amidele grase având 10 - 22 atomi de carbon. Alcoolii monohidrici ce pot fi utilizați, au 1...22 atomi carbon per moleculă, cum ar fi metanolul, etanolul, propanolul, izopropanolul, butanolul, hexanolul, cetii alcoolul, stearil alcoolul și alți compuși asemănători. Pot fi utilizați, de asemenea, alcoolii dihidrici și alcoolii polihidrici, care au 2...22 atomi de carbon per moleculă, cum ar fi, de exemplu, propilenglicolul, glicerina, hexantriolii ca, de exemplu, 1,2,6- hexanitrolul, sorbitolul, 1,3-butandiolul, 2,3-butandiolul și alți compuși asemănători. Se pot utiliza, de asemenea, polietilenglicolii și polipropilenglicolii ca, de exemplu, cei care au G.M. = 100...20000.

Se pot utiliza esterii acizilor alifatici monobazici și bibazici, care posedă 2...22 atomi de carbon per moleculă, fie cu alcooli monohidrici cu 1...22 atomi de carbon per moleculă, fie cu alcooli dihidrici și polihidrici având 2...22 atomi de carbon per moleculă fie cu alcooli zaha109156 rați. Exemplele includ izopropil miristatul, miriștii miristatul, cetii stearatul, metil stearatul, izopropil sebacatul, metil sebacatul, sucroza monolaurat, sucroza monostearat precum și sterolii ca, de exemplu, colesterolul.

Compozițiile, conform prezentei descrieri de invenție, pot conține aer sau unele gaze acceptabile din punct de vedere medical/farmaceutic/cosmetic care se emulsionează într-o fază lichidă a acestei compoziții pentru a se obține o spumă.

în ceea ce privește compușii tampon utilizați în compozițiile, conform prezentei descrieri de invenție, în general, includ orice acid organic acceptabil din punct de vedere fiziologic și sărurile corespunzătoare ale acestora, lichide sau solide, având pka de aproximativ 3...5, de exemplu, acizii acetic, fumărie, lactic, citric, propionic, malic, succinic și tartaric.

O compoziție, conform prezentei descrieri de invenție, cuprinde cel puțin 0,1% în greutate metronidazol, (bazat pe greutatea totală a compoziției), de preferință, 0,25...1% și mult mai preferabil 0,75%.

O compoziție, conține nu mai mult decât aproximativ 3 procente în greutate de metronidazol. Conținuturile mai mari sau mai mici de metronidazol pot fi utilizate însă fără a se îndepărta de la scopul conform prezentei descrieri de invenție.

Compozițiile apoase care conțin metronidazol și în care acest medicament este solubilizat în fază apoasă a gelului, reprezintă a formă farmaceutică utilizată în practica conform prezentei descrieri de invenție Avantajele generale ale acestor compoziții sub formă de gel uri apoase utilizate în tratamentul vaginozei bacteriene au fost discutate mai înainte și acestea sunt prezentate și ilustrate în cele ce urmează, cu mai multe detalii. Concentrația de metronidazol în oricare din compozițiile date, poate varia dependent de mai mulți factori care pot fi, de exemplu, natura și gradul vaginozei bacteriene care trebuie tratată, durata perioadei de tratament terapeutic, mărimea dozei unitare de administrat și alți factori asemănători.

Compozițiile de gel cu metronidazol conțin aproximativ 95% în greutate apă, (bazat pe greutatea totală a compoziției) și au concentrația necesară de metronidazol pentru o acțiune topică efectivă în vagin. Polimerul care formează gelul, utilizat la obținerea compozițiilor poate fi orice polimer hidrofilic și dispersabil în apă, având grupări carboxilice libere și o capacitate de legare a bazei, relativ ridicată care formează un gel tamponat având o consistență substanțial uniformă, când se neutralizează cu o bază. Polimerul conferă a viscozitate dorită și o consistență de gel compoziției când se amestecă cu metronidazol și apă.

Polimerii preferați pentru utilizarea în condițiile, conform prezentei descrieri de invenție, sunt polimerii vinilici policarboxilați. Polimerii acidului poliacrilic sunt, în special, preferați pentru scopurile prezente. Greutatea moleculară a polimerului este de dorit de ordinul aproximativ 1250000 și aproximativ 4000000 daltoni. Polimerii corespunzători ai acidului poliacrilic, includ, fără a se limita la acestea, polimerii acidului poliacrilic ușor legați în cruciș de polialchenil polieteri cum ar fi, de exemplu, compușii corespunzători comercial, fabricați de firma F.Goodrich, Cincinnati, Ohio, sub denumirea Cartepol 934, 940, 950 și 914. Carbopol P¹ este, în special, un polimer preferat pentru utilizare practică conform prezentei descrieri de invenții.

Polimerul este prezent într-o cantitate suficientă pentru a produce gelificarea compoziției și redă consistența vâscoasă dorită a formulei topice rezultate. Polimerul este utilizat în concentrațiile care produc capacitatea de tamponare și gradul de pH care este necesar pentru această metodă. Compozițiile de metronidazol conțin în mod avantajos aproximativ 0,2..7 procente în greutate polimer, de preferință aproximativ 0,5...25 procente și mult mai preferabil de aproxi109156 mativ 2 procente în greutate de polimer bazat pe greutatea totală a compoziției.

Soluțiile apoase ale acestor polimeri, formează geluri când sunt neutralizate cu o bază. Bazele solubile în apă care au fost utilizate ca promotori de gelificare, sunt, de exemplu, pentru polimerii de tipul Carbopolilor, bazele anorganice cum ar fi o soluție apoasă de amoniac, hidroxidul de sodiu și o amină organică, de exemplu, alchilaminele cum ar fi: metilamina și etilamina, dialchilaminele, trialchilaminele, alcanolaminele, dialcanolaminele și alți compuși asemănători. Se utilizează de preferință o bază puternică. Componenta efectivă din punct de vedere farmaceutic a compozițiilor, conform prezentei descrieri de invenție, metronidazolul, este el însuși o bază suficientă pentru a neutraliza parțial polimerul acid în soluție apoasă, pentru a se obține gradul de viscozitate dorit și pentru a se produce gelificarea. Opțional, o compoziție de gel, poate include un agent de solubilizare, de exemplu, un agent care provoacă pătrunderea medicamentului activ în microorganisme. Astfel de agenți de solubilizare sunt, fără a se limita la aceștia, dimetilsulfoxidul (DMSO) și propilenglicolul, acesta din urmă fiind preferat în mod avantajos, compoziția include aproximativ 1...5%, de preferință 2...5% și mult mai preferat 3% în greutate din acest agent de solubilizare, bazat pe greutatea totală a compoziției.

Agenții de preservare pot fi opțional încorporați în compozițiile sub formă de gel, într-o cantitate efectivă pentru inhibarea dezvoltării microbilor, cum ar fi drojdiile, mucegaiurile și bacteriile în timpul stocării compoziției de gel. Se pot utiliza orice agenți de preservare convenționali, cei de tip paraben fiind preferați. Un amestec de metil paraben și propil paraben a fost găsit a fi efectiv preferat ca agent de preservare. O astfel de compoziție cuprinde aproximativ 0,02% în greutate de propil paraben față de greutatea totală a compoziției gelului.

Acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) sau una din sărurile acestuia se adaugă de obicei la preparatele dermatologice și pot fi opțional încorporate și în compoziția de gel vaginal. Acidul etilendiaminotetraacetic chelează anumite metale care pot fi prezente în formulare, fiind util deoarece anumiți pacienți au reacții adverse la preparatele care conțin impurități metalice. Acidul etilendiaminotetraacetic va inhiba așadar nedoritul browning al compoziției care se produce în timp în compozițiile având o valoare depH scăzută, de exemplu, o valoare de pH=3...4,5. în mod avantajos, o compoziție de gel poate include opțional 0,01...0,1% de preferință aproximativ 0,05% în greutate de acid etilendiaminotetraacetic bazat pe greutatea totală a compoziției.

Valoarea finală apH-ului compoziției de gel poate varia în limite largi. In mod avantajos, valoarea pH-ului final trebuie să fie compatibilă cu pH-ul fiziologic al vaginului (pH acid). Valoarea pH-ului compoziției este de aproximativ 3 până la aproximativ 4,25, de preferință aproximativ 3,75 până la 4,25. Orice metodă convenabilă de ajustare apH-ului soluției apoase poate fi utilizată. In cazul gelului cu metronidazol, hidroxidul de sodiu se adaugă la compoziție pentru a se obține valoarea finală de pH la nivelul dorit Compozițiile de gel sunt mult mai vâscoase la valorile de pH care se apropie de neutralitate decât la valori de pH mai acide. Viscozitatea crește pe măsura neutralizării polimerului de gel. Ingredientele din compoziție pot fi combinate în orice grad și maniere pentru a produce o compoziție care conține metronidazol dizolvat în aceasta și eventual dispersat într-o fază apoasă a gelului de consistență și pH dorit Procedeul de preparare a acestor compoziții cuprinde prepararea soluției apoase polimer care va fi numit faza A. Această soluție cuprinde polimerul în apă distilată. Faza B conține metronidazolul. Amestecând faza A și faza B rezultă o compoziție de gel. Agenții opționali de solubilizare și cei de preservare sunt de preferință incluși în faza A. Dacă se adaugă în formulă acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) se preferă includerea lui în faza A. Valoarea pH-ului trebuie apoi ajustată la nivelul dorit, prin adaos de NaOH. Gelurile tamponate, omogene rezultate, având pH-ul de ordinul indicat, posedă proprietăți avantajoase așa cum s-a descris mai sus, incluzând ingrediente neiritante. O activitate specifică ridicată a metronidazolului, rezultă datorită creșterii difuziunii prin membrane, eliberării din vehicul și pH-uluicontrolat Utilizânduse cantități mici de metronidazol, se obțin rezultate cu creșterea eficacității terapeutice. O formulare care are o consistență dorită, determină prevenirea aglomerării și scurgerii metronidazolului. Concentrațiile ridicate ale ingredientelor care se usucă pe țesuturi (de exemplu, alcoolii și acetona) care se găsesc, de exemplu, în unele preparate pentru a produce solubilizarea medicamentului, sunt evitate. Astfel de ingrediente la concentrație mare pot usca excesiv vaginul pacientei, provocând pe pereții acestuia un disconfort nedorit

Așa cum s-a indicat mai sus, atunci când o astfel de compoziție de gel descrisă mai sus este introdusă așa cum s-a prescris în vaginul afectat, se obține un grad de eliberare prelungit, surprinzător de uniform și regulat (controlat) al metronidazolului din gelul compoziției, în zona înconjurătoare a vaginului. Aglomerarea §i scurgerea este minimalizată. Gradul de eliberare este susținut pentru o perioadă de timp mai îndelungată, astfel încât cantitatea de medicament care este eliberată în țesuturile vaginului în timpul perioadei de eliberare, este la nivelul efectiv terapeutic, ușor deasupra acestui nivel sau prezintă un nivel minim efectiv terapeutic.

Compoziția de gel, are așadar o capacitate de tamponare neobișnuită și foarte utilă, care în adiție la activitatea bactericidă dorită a metronidazolului este importantă în obținerea eficacității terapeutice. Această combinație permite o eficacitate terapeutică a formulei de metronidazol la un nivel de dozare mai scăzut, prin ajustarea și controlarea pH-ului zonei învecinate a vaginului. Astfel, compozițiile de gel așa cum se caracterizează în general, ca compoziții tamponate, ale prezentei descrieri de invenție, rezistă schimbărilor depH după expunere în utilizare în zona respectivă a unui add sau a unei baze. In prepararea compoziției de gel așa cum s-a arătat în prezenta invenție, se preferă adăugarea unei baze puternice (ca, de exemplu, hidroxidul de sodiu) de preferință la polimerul Carbopol (sub formă de acid slab). Această neutralizare duce la gelificarea formulei pentru a se produce un gel de consistență dorită.

Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a invenției, fără însă a o limita la aceasta.

Variațiile în formulele compoziției de tratare care nu au afectat eficacitatea metronidazolului, vor fi evidente conform scopului prezentei invenții. De exemplu, ingredientele adiționale cum ar fi, de exemplu, agenții de colorare și alți compuși asemănători, pot fi incluse în compoziții atât timp cât compoziția care rezultă reține proprietățile dorite. Dacă nu există altă indicație, fiecare compoziție este preparată prin amestecarea convențională a componentelor respective, indicate. Așadar dacă nu se indică altfel, fiecare compoziție este preparată utilizându-se un sistem tampon pentru a se obține o valoare de pH de ordinul a aproximativ 3...4,25.

Exemplul 1. Gel cu metronidazol

Pentru a obține 30 kg de compoziție cu metronidazol sub formă de gel, conform invenției, se procedează astfel: 600 g de CARBOPOL 934 (2% din greutatea finală a compoziției) se dizolvă în 16,5 l de apă distilată care conține 15 g acid etilendiaminotetraacetic (EDTA) disodic dihidrat O cantitate suficientă de soluție de NaOH de concentrație 10% se adaugă pentru a obține o valoare a pH=3,74...3,9, obținând faza A. Separat se amestecă 900 g propilenglicol (3% din greutatea finală a compoziției) cu 24 g metilparaben (0,08% din greutatea finală a compoziției) și 6 g propilparaben (0,02% din greutatea finală a compoziției) și se adaugă peste o soluție constituită din 225 g metronidazol dispersat în 11,4 1 apă distilată menținută la temperatura de 50°C, obținând faza B.

Fazele A și B se amestecă când rezultă gelificarea compoziției. O soluție apoasă rece de NaOH este utilizată pentru ajustareapH la 4, după care se aduce la greutatea finală dorită de 30 kg cu apă distilată (apa distilată și NaOH se aduc deodată în gel).

Exemplul 2. Soluție uleioasă cu metronidazol constituită din: 0,5...10% metronidazol; 5% silice coloidală; 0,1% atocoferol; 2% sistem tampon format din acid tartaric/tartrat de sodiu și ulei mineral de viscozitate 70/80 cps cât este necesar pentru a se obține 100 procente în greutate. Această formulă este preparată prin omogenizarea metronidazolului în uleiul mineral și amestecarea celorlalte componente.

Exemplul 3. Compoziție uleioasă constituită din 0,5...10% metronidazol, 50% Aquafor; 0,1% metil paraben; 3...5% propilenglicol; 10% săruri tampon; și apă cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate, și unde Aquafor este marca comercială de la Beierdorf, Inc., Norwalk, CT pentru un sortiment de vaselină hidrofilică.

Exemplul 4. Emulsii de tipul apă în ulei (A/U)

Compoziția 1 este constituită din 3% Oleth-3; 0,5...10% metronidazol; 5...10% săruri tampon; 5% Laneth-5; 12% ulei mineral cu η = 70/80 cps; 4% glicerină; 0,10% metil paraben; 0,10% propil baraben și apă cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate, unde Oleth-3 este eterul polietilenglicolului cu alcoolul oleil având o valoare de etoxilare 3 și Laneth-5 este eterul polietilen glicolului cu alcoolul lanolin având o valoare medie de etoxilare 5.

Compoziția 2 este constituită din 1,5% colesterol; 4% ceară de albine; 1,5% alcool stearilic; 3% perolat; 0,5...10% metronidazol; 5 ... 10% propilenglicol; 10% tampon acetat pH=4; 0,1% imidazolidinil ureea și apă cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Exemplul 5. Emulsii de tip ulei în apă (U/A)

Compoziția 1, este constituită din 0,5... 10% metronidazol; 20% ulei mineral; 2% alcool cetilic; 4% polawax; 5% glicerină; 0,1% metil paraben; 0,05% propil paraben; 0,5...2% Carbopol 934P; soluție de hidroxid de sodiu de concentrație 10% cât este necesar pentru a se atinge un pil de 3-4,5 și apă cât este necesar pentru a se ajunge la o sută procente în greutate , unde polawaxul este marca comercială de la Croda Inc. New-York, pentru un sortiment de ceară deemulsionare, iar Carbopol 934P este marca comercială de la B-F-Goodrich Company pentru un sortiment de polimer de acid acrilic unit în cruciș de un agent polifuncțional.

Compoziția 2, este constituită din 0,5...10% metronidazol; 5% vaselină; 5% alcool cetilic; 0,3% laurii sulfat de sodiu; 0,10% metil paraben; 0,1% propil paraben; 10% acetat tampon pentrupH=4; 5% glicerină și apă cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Compoziția 3, (microemulsie transparentă) este constituită din 0,5...10% metronidazol; 30% Laneth-15; 7% miristatde izopropil; 5...10% soluție tampon; 0,1% imidazolidinil ureea; 5% lanolin alcoolul; 14% ulei mineral; 5% polietilenglicol 200; apă cât este necesar pentru a se obține 100 procente în greutate, unde Laneth-15 este polietilenglicol eterul lanolin alcoolului având o valoare de etoxilare medie 15.

Compoziția 4, (Emulsie de tipul U/A sub formă de spumă aerosol) este constituită din 2% Arquad HTL-8; 0,5...10% metronidazol; 10% soluție tampon; 5% glicerină; 3% ulei mineral cu η = 70/80 cPs; 2,5% Lantrol AWS; 0,25% alcool cetilic; 1% Garmaben II, apă cât este necesar pentru a se obține 100 procente în greutate.

In această formulă, Arquad HTL-8 este marca comercială pentru AK10 Chemi cal, America, Chicago, Illinois pentru un sortiment de 2-etilhexil dimetil hidrogenat clorură de tall amoniu.

'Lantrol AWS este marca comercială de la Emery Industries, Inc. Linden, N.J. pentru un produs de reacție al uleiului de lanolină cu oxizii de etilenă și propilenă pentru a se forma marca de produs desemnată PPG-12-PEG-65.

Germaben Π este marca comercială de la Laboratoarele Sutten Inc. Chatham,

N. J. pentru o compoziție de propilenglicol, diazolidinil ureea, metil parabenul și propil parabenul.

Compoziția 5, este constituită din

O, 5...10% metronidazol; 25% sorbitol soluție apoasă de concentrație 70%; 5% miristatde izopropil; 8% cetii alcool; 5% stearat de gliceril/stearat PEG-100; 1% vaselină albă; 1% benzii alcool, soluție apoasă de acetat tampon pentru pH = 4 și apă cât este necesar pentru a se obține 100 procente în greutate.

Compoziția 6, este constituită din 0,5...10% metronidazol; 10% stearat de gliceril/PEG-100 stearat; 10% miristat de izopropil; 1% cetii alcool; 0,1% metil paraben; 0,05% propil paraben; 5% glicerină; 10% Carbopol 934 P/ (2%);

5...10% sărurile tampon; 10% hidroxid de sodiu (2%) și apă cât este necesar pentru a se obține 100 procente în greutate.

Exemplul 6. Compoziții hidrofile, anhidre

Compoziția 1, (unguent) este constituită din 0,5...10% metronidazol; 5...10% propilenglicol; 30...40% PEG-400; 0,1... 5% ftalat de potasiu (tampon suspendat) și PEG-8000 cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate. în această formulă PEG-400 este H (OCH2 CI12)« OH în care n are valoarea 400.

PEG-8000 este H (OCH2 CH2)n OH în care n are valoarea 8000.

Compoziția 2, (gel) este constituită din 0,5...10% metronidazol; 5...10% propilenglicol; 2...10% săruri tampon; 0,5... 5% hidroxipropil celuloza; 0,10% metil paraben și glicerină cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Exemplul Ί.Soluții sau suspensii apoase și hidrogeluri

Compoziția 1, (gel cu metronidazol tamponat) este constituită din 0,1...1% metronidazol; 1...2% Carbopol 934P; 0,05% edetat disodic; 10...15% propilenglicol; 0,08% metil paraben; hidroxid de sodiu soluție de concentrație 10%, cât este necesar pentru a se obține o valoare depH de la 3,75 până la 4,25 și apă cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

O compoziție constituită dintr-un sistem tampon și un mediu tolerabil din punct de vedere fiziologic, dar fără metronidazol, este utilizată ca factor de acidulare. O astfel de compoziție este ilustrată în continuare.

Compoziția 2, (factor de acidulare tamponat vaginâl) este constituită din

1...5% Carbopol 934P; 0,05% edetat de sodiu; 10...15% propilenglicol; 0,08% metil paraben; 0,07% propil paraben; hidroxid de sodiu soluție de concentrație 10% cât este necesar pentru a se atinge valoareapH-ului de la 3,75 până la 4,25 și apa cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate. Pentru factorul de acidulare tamponat vaginal, sistemul tampon este selectat astfel ca să se obțină o valoare de pH tamponat de ordinul a aproximativ 3 până la aproximativ 4,25, de preferință de ordinul a aproximativ 3,75 până la aproximativ 4,25.

Compoziția 3, este constituită din

0,1...10% metronidazol; 3% metilceluloza de 4000 cPs; 1...5% propilenglicol; o soluție tampon apoasă de acetat pentru pH=4,0 cât este necesar pentru a se obține o suta procente în greutate.

Compoziția 4, este constituită din 0,1...1% metronidazol; 2,5% Poliquaterniu-10 și o soluție apoasă tampon acetat pentru a se atinge pH-ul 4,0, cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Compoziția 5, (Soluția tampon sub formă de spumă)

Baza este constituită dintr-o emulsie de tipul ulei în apă, sau dintr-o soluție apoasă, sau dintr-o suspensie de metronidazol și componentele tampon cu un surfactant Agentul propulsator produce o spumă bogată, groasă. Spuma este constituită din 2,5% Arquad HTLS; 0,5% hidroxietilceluloza; 0,5...10% metronidazol; 5...15% propilenglicol; 10% săruri tampon pentru a se obținepH-ul 4,0; 0,1% Kathon CG și apă cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate. Se mai adaugă dacă este necesar agent propulsator și agent de spumare. In această formulă Kathon CG este marca comercială de la Rohm și Hass Company, Inc.m Philadelphia, PA pentru un sortiment de metilcloroizo- tiazolinona și metilizolthiazolinona în amestec.

Exemplul 8. Inserte vaginale/supozitoare

Compoziția 1, (supozitoare oleaginoase)

Se utilizează ca bază de supozitoare butirul cacao sau amestecuri de grăsimi hidrogenate în care se suspendă sărurile tampon. Compoziția este constituită din 0,5...10% metronidazol; 2...10% săruri tampon; 2% silice coloidală și butir cacao cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Compoziția 2, (supozitoare cu polietilenglicoÎ) conține amestecuri de polietilenglicoli care se dizolvă în fluidul vaginal. Tamponul este dizolvat sau suspendat în polietilenglicol. Compoziția este constituită din 0,5...15% metronidazol; 2...10% săruri tampon; PEG-8000 (de concentrație 30%) sau PEG-1540 (de concentrație 70%) pentru a se obține o sută procente în greutate.

în această formulă PEG-1540 este H (OCH2CH2)nOH în care n are o valoare de aproximativ 1540.

Compoziția 3, (Supozitoare pe bază de glicerină și gelatină glicerinată)

Un supozitor pe bază de glicerină conține metronidazol și un sistem tampon dizolvat sau suspendat în aproximativ

85...90% glicerină cu 5...10% stearat de sodiu. Sistemele de gelatină glicerinată conțin substanțe active și componentele tampon dizolvate sau suspendate în glicerină înglobate în gelatină. Compoziția este constituită din 0,5...10% metronidazol; 1...10% sistem tampon și glicerogelatină cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Compoziția 4, (Tablete vaginale/Inserte) este constituită din 0,5...10% metronidazol; 10% sistem tampon; 1% celuloză microcristalină și beta-lactoză cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate.

Pentru a se determina și demonstra eficacitatea compoziției de gel cu metronidazol ca tampon, se operează după cum urmează: formula de gel menționată mai jos este preparată prin procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că se adaugă hidroxid de sodiu așa cum este descris mai jos, după care se efectuează titrarea prin adiția unei baze puternice. O titrare este efectuată pe fiecare din cele două șarje, separat pe fiecare formulă. Intr-un caz, titrantul este o soluție apoasă concentrată de hidroxid de sodiu (2,5 N). Această soluție crește volumul total al compoziției rezultate, numai cu aproximativ 8 cm. în celălalt caz, titrantul este o soluție diluată de hidroxid de sodiu (0,1 N) și rezultă un volum dublu de la aproximativ 100 cm⁵ la 200 cm . Această testare permite o examinare a efectelor diluției tamponului puternic al produsului. Formula de gel cu metronidazol este constituită din 0,75% metronidazol; 3% propilenglicol; 0,02% propil paraben; 0,08% metil paraben; 0,05% acidul etilendiaminotetraacetic sare disodică;

1,6% Carbopol 934 P §i apă distilată cât este necesar pentru a se obține o sută procente în greutate. Din formulă este omis hidroxidul de sodiu, pentru a se putea efectua titrarea. 5

Rezultate·. Datele, privind titrarea, care rezultă utilizându-se hidroxidul de sodiu 0,1 N sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos și în fig.l care îl însoțește. Ordinul depH=4 până la 7,6 aproximativ, 10 peste care există un tampon semnificativ, înclinarea în această zonă este de 0,228. înclinarea reciprocă 4,39 reprezintă capacitatea tampon. Aceasta înseamnă că

4,39 mEq de bază sunt necesari pentru 15 a schimba valoarea pH-ului cu o unitate, înclinarea în ordinul de pH de la 4,92 la 6,89 este de 0,285 și capacitatea de tamponare în această regiune este ușor sub 3,51. înclinarea la pH de ordinul a 20 4,92 până la 6,89 este de 0,213 și capacitatea tampon este de 4,69. Datele privind titrarea, utilizându-se hidroxidul de sodiu 2,5 N sunt prezentate în tabelul și arătate în fig.2. Din nou există un 25 efect tampon semnificativ peste o valoare de/>H de la aproximativ 4 la aproximativ 7,5. înclinarea curbei de titrare în această regiune este de 0,230 și capacitatea tampon este de 4,36. înclinarea în zona de pH=4,08...4,89 este de 0_λ324 și capacitatea tampon este de 3,09. înclinarea în cazul ordinului depH=4,89...6,79 este de 0,220 și capacitatea tampon este de 4,55. Aceste date sunt foarte asemănătoare cu datele de titrare utilizate cu mai mult diluant de titrare.

Concluzii: 1. Se observă un efect de tamponare semnificativ al componenților din gelul cu metronidazol, pe un interval alpH=4...7,5.

2. Se observă un efect foarte mic asupra fâșiei tamponului în formulare după diluare. Aceasta este semnificativ dacă compoziția va fi diluată când se utilizează, dar nu va dispersa capacitatea acesteia de a ajuta la prevenirea și tratarea alcalinizării mediului cauzat de infecțiile de tipul celor tratate cu metronidazol.

Tabelul 1 Datele de titrare utilizându-se hidroxidul se sodiu 0,1 N

Bază (mEq)	pH	Bază (mEq)	pH
0	3,27	10,5	6,20
0,5	3,57	11,0	6,33
1,0	3,83	11,5	6,43
1,5	4,05	12,0	6,55
2,0	4,22	12,5	6,67
2,5	4,37	13,0	6,77
3,0	4,56	13,5	6,89
3,5	4,65	14,0	7,01
4,0	4,77	14,5	7,14
4,5	4,92	15,0	7,28
5,0	5,07	15,5	7,43
5,5	5,17	16,0	7,55
6,0	5,29	17,0	7,89
6,5	5,39	18,0	8,36
7,0	5,48	19,0	9,85
7,5	5,58	20,0	11,26
8,0	5,68	—	—
8,5	5,79	—	—
9,0	5,89	—	—
9,5	6,00	—	—
10,0	6,11	-	-

Tabelul 2 Datele de titrare utilizând hidroxidul de sodiu 2,5 N

Bază (mEq)	pH	Bază (mEq)
0	3,33	12,50	6,79
1,25	4,08	13,75	7,05
2,50	4,64	15,00	7,30
3,75	4,89	15,50	7,56
5,00	5,35	16,00	7,78
6,25	5,54	16,50	8,20
7,50	5,75	17,00	8,52
8,75	6,11	17,50	9,58
10,00	6,53	18,00	11,42
11,25	6,57	-	-

Pentru a investiga eficacitatea terapeutică a compoziției cu metronidazol ca și a metodei de tratament cu acesta, conform prezentei descrieri de invenții, 5 în tratamentul vaginozei bacteriene, au fost efectuate unele experimentări clinice.

Astfel, au fost stabilite două grupe de pacienți umani, femei. Toți pacienții care au participat la aceste experimentări 10 au fost evaluați preliminar și diagnosticați ca având cel puțin 3...4 teste clinice standard pozitive pentru vaginoza bacteriană bazate pe următoarele criterii:

1. celulele sub formă de ghem cuprind 15 cel puțin 20% din celulele epiteliale vaginale;

2. secreție vaginală omogenă;

3. pH-ul vaginal este mai mare sau egal cu 4,7; 20

4. mirosul de amină (miros greu de pește) apare după adăugarea KOH în concentrație 10% în secreție vaginală.

în cadrul efectuării acestor experimentări clinice, fiecare pacient a fost 25 găsit de altfel sănătos pe baza unei examinări fizice și a unui istoric medical stabilit In aceste studii experimentale au fost incluși pacienți diagnosticați ca având numai vaginoză bacteriană. Astfel, 30 pacienții care au evidențiat prezența candidei sau a vaginitelor trichomonazice, chiar dacă în acest caz exista sau nu o interferență cu vaginoza bacteriană, au fost excluși.

Pacienții care sunt cuprinși în orice terapie cu antibiotice pentru orice boală sunt excluși în intervalul de 14 zile de la începerea acestor studii, iar pacienții care sunt incluși în administrarea oricărui medicament pentru investigații sunt excluși în intervalul de 30 zile de la începerea acestor studii.

De asemenea, se exclud pacienții care prezintă hipersensibilitate la metronidazol sau la paraben consemnată în istoricul medical stabilit; mamele care alăptează, femeile care în timpul diagnosticuîui sunt la menstruație și/sau femeile care nu doresc să renunțe la relațiile sexuale în timpul tratamentului. Cele două grupe de femei constituite au fost tratate astfel: prima grupă timp de 3 zile, iar a doua grupă timp de 7 zile. Gelul vaginal cu metronidazol utilizat a fost preparat conform exemplului 1 la o concentrație de 0,75% în greutate metronidazol.S-au administrat doze de 5 g gel de două ori pe zi, dimineața și seara astfel, încât fiecare doză să conțină 37,5 mg metronidazol.

Pacienții au fost instruiți pentru auto-administrare a două doze unitare zilnice, una dimineața și una seara pentru perioada de tratament desemnată (3 zile respectiv 7 zile) și au fost examinați la sfârșitul respectivei perioade. Lipsa a trei din cele patru criterii clinice standard, ce indică prezența vaginozei bacteriene, lapacienții tratați, conduce la efectuarea unui tratament cu succes. Pacienții au fost examinați și pentru prezența unor efecte adverse locale sau sistemice în urma tratamentului aplicat S-a observat la prima grupă după un tratament de 3 zile, la 10 pacienți tratați, un grad de succes de 70%, iar la a doua grupă după un tratament de 7 zile, la 11 pacienți un grad de succes de 100%. Nu au fost semnalate efecte adverse locale sau sistemice la nici un pacient în timpul acestor experimentări clinice. Datele obținute la 5 seriile de tratament de 3 zile sunt prezentate în tabelele 3 și 4 de mai jos (vezi tabelele Headings). Datele obținute la seriile de tratament de Ί zile sunt prezentate în tabelele 5 și 6 de mai jos 10 (vezi tabelele Headings).

Tabelul 3

Valorile pH-ului vaginal pentru pacienții cu vaginoză bacteriană timp de 3 zile cu gel cu metronidazol de concentrație 0,75 %

pH-ul vaginal: Numărul de pacienți / Linia de bază
	Cercetarea # 1	Cercetarea # 2	Cercetarea # 3	Cercetarea # 4
1	5,5	4,0	4,5	4,5
2	5,5	4,5	3,5	4,5
3	5,5	4,5	4,5	neefectuată
4	5,5	4,5	4,0	4,0
5	43	4,0	4,0	4,0
6	4,5	4,5	4,5	terminată
7	4,5	4,0	4,5	terminată
8	5,5	4,0	4,0	4,0
9	5,0	3,751	4,252	neefectuata
10	5,5	4,0	4,0	5,5

n = 10 n=10 n=10 n=10 n=6 x=5,15 x=4,18 x=4,18 x=4,42 raportat la domeniu 3,5.....4 raportat la domeniu 4.....4,5

Tabelul 4

Valorile pH-ului vaginal pentru pacienții cu vaginoză bacteriană zile cu gel cu metronidazol de concentrație 0,75 %

pH-ul vaginal: Numărul de pacienți / Linia de bază
	Cercetarea # 1	Cercetarea # 2	Cercetarea # 3	Cercetarea # 4
1	5,5	_	_	înclinat
2	5,0	4,5	4,5
3	4,5	4,0_	4,0
4	5,5	3,75(1)	4,0
5	5,0	4,0<l>	4,0
6	5,5	3,75(1)	3,5
7	5,0	4,0	—	înclinat
8	5,5	4,0	4,0
9	5,0	3,5
10	5,5	4,0	4,5
11	5,5	4,0	4,5
12	5,5	4,5	5,0
13	4,5	4,0	4,5

n=13 n=13 n = 12 n=10 ^x 5,2 x 4,0 x—4,3 ^{k 7} raportat la domeniu 3,5 - 4

Tabelul 5 Rezultatele obținute la pacienții cu vaginoză bacteriană, tratați timp de 3 zile cu gel cu metronidazol de concentrație 0,75 %

Vizita # 2	Vizita # 3	Vizita # 4
Pacientul nr.	zile de la vizita de referință	Tratam, cu succes/ insucces	Nr. zile de la ultima vizită	zile de la vizita de referință	Tratam, cu succes/ incucces	zile de la ultima vizită	zile de la vizita de referință	tratam, cu succes/ insucces
1	3	succes	17	20	succes *	14	34	succes *
2	4	succes	23	27	succes *	8	35	succes *
3	5	succes	11	16	succes *	18	34	succes *
4	7	succes	10	17	succes *	12	29	succes *
5	3	succes	14	17	succes *	18	35	succes *
6	4	succes	14	18	insucces *	—	—	—
7	3	succes	14	17	insucces *	—	—	—
8	4	succes	14	18	succes *	12	30	succes *
9	4	succes	13	17	succes *	14	31	succes *
10	3	succes	14	17	succes *	16	33	insucces *

n = 10 n=10 10/10 succes n=10 n= 0 8/10 succes n—8 n=8 7/10succes x=4,0 x= 14,4 x= 18,4 x=14,0 x=32,6 (3-7 zile) (10-23 zile) (8-18 zile) * - colorația gram arată prezența bacteriilor gram + ce indică lactobacili # - nu există colorație gram

Tabelul 6

Rezultatele obținute la pacienții cu vaginoză bacteriană tratați timp de 7 zile cu gel cu metronidazol de concentrație 0,75 %

Pacientul nr.	Viteza # 2	Viteza # 3
Vârsta	Zile de la ultima vizită zile	Tratament cu succes sau insucces	Zile de la vizită	Tratament cu succes sau insucces
1	25	0	succes	--0	_
2	20	0	succes*	8	succes*
3	22	0	succes	7	succes* succes*
4	18	2	succes*	24
5	34	3	succes*	14	succes*
6	36	3	succes*	17	succes*
7	20	10	succes	- - +	—
8	24	3	succes*	18	succes*
9	22	12	succes*	27	succes*
10	25	5	succes*	15	succes*
11	19	2	succes*	14	succes
12	21	1	succes*	13	succes^
13	23	1	succes*	15	succes*
n=13	x= 23,8ani	x— 3,2	13/13= succes	x= 15,6 zile	11 / 11= succes

(18 pâră la 36 ani) (zero până la 12 zile) (7 pâră la 27 zile) = picătură; tratament intrastudiu pentru Chlamydia + = picătură; tratament intrastudiu pentru Candida * = colorația gram arată prezența de bacili gram pozitivi ce indică lactobaciii # = nu există colorație gram

Aceeași compoziție cu metronidazol tamponată lapH-ul fiziologic al vaginului a fost cercetată clinic și pentru tratamentul în Trichomonas vaginalis. Doi pacienți, femei care prezintă infecții cu 5 Trichomonas vaginalis sunt tratați fiecare cu o doză totală de numai 525 mg de metronidazol o perioadă de peste 7 zile. Fiecărui pacienți se administrează o doză unitară de 3,75 mg de metronidazol de 10 două ori pe zi. La un pacient s-a considerat un tratament cu succes după cea de-a doua examinare finalizată la cea de-a unsprezecea zi după ultima zi de tratament La celălalt pacient s-a considerat tratament fără succes la o examinare de peste 18 zile de la ultima zi de tratament Acest insucces este datorat fie terapiei ineficiente și deci recurenței, fie reinfectării de la partenerul sexual.

Din aceste date prezentate reiese că aceeași combinație de metronidazol la pH-ul vagînal fiziologic, în doză redusă este utilizată și în tratamentul infecțiilor cu Trichomonas vaginalis.

Tabelul 7

Rezultatele la pacienții cu Trichomonas vaginalis tratați timp de 7 zile cu gelul cu metronidazol de concentrație 0,75 %

Pacientul (vârsta)	Cercetare # 2	Cercetare # 3
Nr. zile de la ultimul tratament Ziua	Tratament cu succes sau insucces	Zile de la ultimul tratament Ziua	Tratament cu succes sau insucces
14 (39)	1	succes	18	insucces
15 (23)	4	succes	11	succes

Revendicări

Claims (5)

1. Revendicări

   1. Compoziție cu metronidazol pentru infecțiile vaginale, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1...10% în greutate metronidazol, un sistem tampon ce asigură un pH=3...4,25 și un mediu accesibil farmaceutic în vederea condiționării sub formă de soluție, emulsie, unguent, cremă, gel, supozitoare, tablete, spumă.
2. 2. Compoziție, conform revendicării 1, sub formă de gel, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1...1% metronidazol și un sistem tampon ce asigurăpH=3,75...4,25 ales dintre o bază anorganică sau o amină organică dispersate în 0,2...7% polimer al acidului poliacrilic cu G.M. = 1250000-4000000 daltoni la care se adaugă 0,01...0,1% acid etilendiaminotetraacetic, 2...5% propilenglicol, 0,02% propilparaben, 0,08% metilparaben și apă distilată la o sută procente în greutate.
3. 3. Compoziție, conform revendicărilor 1 și 3, caracterizată prin aceea că, cantitatea preferată de metronidazol ce intră în compoziție este de 0,75%.
4. 4. Metodă de tratament a infecțiilor vaginale, respectiv a vaginozei bacteriene și/sau trichomonazice cu compoziția tamponată cu metronidazol prezentată în revendicarea 1, caracterizată prin aceea că se administrează, intravaginal, o doză totală de 375 mg metronidazol în doze unitare de cel puțin 20 mg metronidazol fiecare, de 1...3 ori pe zi, timp de

   3...10 zile.
5. 5. Metodă de tratament, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că se administrează intravaginal o doză unitară de 5 g gel cu 0,75% metronidazol tamponat lapH=3...4,25, de 2 ori pe zi, timp de 5 zile consecutiv.