CN113797159A - 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113797159A
CN113797159A CN202111235888.3A CN202111235888A CN113797159A CN 113797159 A CN113797159 A CN 113797159A CN 202111235888 A CN202111235888 A CN 202111235888A CN 113797159 A CN113797159 A CN 113797159A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cream
acid
accounts
water
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202111235888.3A
Other languages
English (en)
Inventor
申娟
刘迪
鲍文静
曹博
侯怀信
尤臻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guanhao Biotech Co ltd
Original Assignee
Guanhao Biotech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guanhao Biotech Co ltd filed Critical Guanhao Biotech Co ltd
Priority to CN202111235888.3A priority Critical patent/CN113797159A/zh
Publication of CN113797159A publication Critical patent/CN113797159A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

本申请涉及含有本维莫德的乳膏剂及其制备方法和用途。该药物组合物用于治疗银屑病、湿疹、掌跖脓疱病及特异性皮炎等炎症性皮肤疾病。该药物组合物包含本维莫德、油溶性基质、乳化剂、溶剂、防腐剂、pH调节剂、水以及任选地螯合剂和任选地抗氧剂。制备方法包括：分别制备油相和水相，将水相加入油相进行充分乳化，然后在乳化后的油水两相基质中加入溶解的本维莫德，降温并搅拌混匀。任选地，将溶解的本维莫德加入到油相中，然后进行乳化。本申请的乳膏剂膏体滋润，涂抹性好，用药方便，对皮肤刺激性小，疗效好，且质量稳定。

Description

一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途
技术领域
本文涉及属于医药技术领域，涉及一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途。
背景技术
本维莫德(Benvitimod，WBI-1001，也被称为苯烯莫德，国外叫Tapinarof)是由昆虫病原线虫共生菌产生的天然小分子化合物，其分子式为C17H18O2，分子量为254.32，结构式为：
Figure BDA0003317653040000011
本维莫德作为芳香烃受体(AhR)激动剂，通过激活芳香烃受体(AhR)介导其抗炎特性。本维莫德结合并激活多种细胞中的芳香烃受体(AhR)，包括靶组织人体皮肤细胞；此外，在刺激外周血CD4+T细胞和人体离体皮肤中，本维莫德抑制促炎细胞因子的表达，以及影响人原代角质形成细胞中屏障基因的表达。芳香烃受体是一种可以感应多种内源性和外源性分子并影响多种生物学效应的细胞质配体激活转录因子，是一种天然和适应性免疫反应的关键调节因子，调节Th17和Treg分化；另外，本维莫德防御痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)等多种细菌，通过局部给药，抑制表皮角化细胞的分化，并且减少非炎性皮疹和炎性皮疹。本维莫德在抑制银屑病中的炎症性细胞因子产生、炎症细胞的浸润、角质形成细胞的异常角色化增生和血管形成与增生等病理变化具有积极的治疗作用。
CN103315958A公开了本维莫德纳米乳及其制备方法，其中需要使用复配型表面活性剂调节HLB值至13～14，制得的纳米乳粒径范围为10～50纳米。该申请披露了需要严格控制复配型表面活性剂与助表面活性剂重量比例为3～5:1，小于或超出此范围均会导致乳化面积及粒径出现问题，影响纳米乳的外观和稳定性；同时也需要控制复配型表面活性剂与助表面活性剂总用量与油相重量比例为8～9:1，小于或超出此范围也会导致纳米乳粒径过大的问题。
CN108066279A公开了一种含有本维莫德的外用乳膏组合物，该申请采用脂质体及醇质体技术制备乳膏，制备工艺复杂；并且制剂体系中需要加入抗氧剂和透皮促进剂；同时实施例制备步骤中首先将原料药超微粉碎，严格要求平均粒径小于10微米，这增加了工艺步骤且难以操作。
发明内容
本申请提供了一种采用常规制备方法和较少的工艺步骤即可制得的本维莫德乳膏剂，既避免采用复杂的制备技术，也无需严格控制原料药粒径或成品样品粒径。并且本申请的本维莫德乳膏剂具有起效快、作用持久、停药后复发率低、安全性高和疗效确切等优势。
本申请提供了一种本维莫德乳膏剂，包含本维莫德、油溶性基质、溶剂、乳化剂、防腐剂、pH调节剂、水以及任选地螯合剂和任选地抗氧剂。
在一些实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂0.01-10.0％，油溶性基质占乳膏剂10-70％，溶剂占乳膏剂1-15％，乳化剂占乳膏剂1-20％，防腐剂占乳膏剂0.001-5％，螯合剂占乳膏剂0-5％，抗氧剂占乳膏剂0-5％；pH调节剂适量，其余为水。
在一些实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂0.01-2.0％，油溶性基质占乳膏剂10-70％，溶剂占乳膏剂1-15％，乳化剂占乳膏剂1-20％，防腐剂占乳膏剂0.001-5％，螯合剂占乳膏剂0-5％，抗氧剂占乳膏剂0-5％；pH调节剂适量，其余为水。
在一些实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂0.1-5.0％，油溶性基质占乳膏剂20-50％，溶剂占乳膏剂5-10％，乳化剂占乳膏剂2-16％，防腐剂占乳膏剂0.01-3％，螯合剂占乳膏剂0.01-3％；抗氧剂占乳膏剂0.01-3％；pH调节剂适量，其余为水。
本申请还提供了一种制备本维莫德乳膏剂的方法，包括：分别制备油相和水相，将水相加入油相进行充分乳化、均质，然后在乳化后的油水两相基质中加入溶解的本维莫德，降温并均质搅拌混匀。任选地，将溶解的本维莫德加入到油相中，然后进行乳化。
本申请的乳膏剂膏体滋润，涂抹性好，用药方便，对皮肤刺激性小，疗效好，且质量稳定。
本申请还提供了本维莫德乳膏剂在制备用于治疗炎症性皮肤疾病，例如银屑病、湿疹、掌跖脓疱病及特异性皮炎等的药物中的用途。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为在冷热循环稳定性试验前，实施例6的本维莫德乳膏在光学显微镜下的形态(放大倍数：100倍)；
图2为在冷热循环稳定性试验后，实施例6的本维莫德乳膏在光学显微镜下的形态(放大倍数：100倍)；
图3为光学显微镜下，小鼠阴道上皮正常细胞(放大倍数：400倍)；
图4为施用实施例6的本维莫德乳膏剂后，小鼠阴道上皮在光学显微镜下的图像(放大倍数400倍)；
图5显示了实施例6的本维莫德乳膏剂治疗银屑病12周后的治疗效果；
图6显示了实施例6的本维莫德乳膏剂治疗特应性皮炎6周后的治疗效果。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
本申请提供了一种本维莫德乳膏剂，该乳膏剂用于治疗银屑病、湿疹、掌跖脓疱病及特异性皮炎等炎症性皮肤疾病。
具体地，所述本维莫德乳膏剂包含本维莫德、油溶性基质、溶剂、乳化剂、防腐剂、pH调节剂、水以及任选地螯合剂和任选地抗氧剂。
在一些优选实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂0.01-10.0％，油溶性基质占乳膏剂10-70％，溶剂占乳膏剂1-15％，乳化剂占乳膏剂1-20％，防腐剂占乳膏剂0.001-5％，螯合剂占乳膏剂0-5％，抗氧剂占乳膏剂0-5％；pH调节剂适量，其余为水。
在一些优选实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂0.1-5.0％，油溶性基质占乳膏剂20-50％，溶剂占乳膏剂5-10％，乳化剂占乳膏剂2-16％，防腐剂占乳膏剂0.01-3％，螯合剂占乳膏剂0.01-3％；抗氧剂占乳膏剂0.01-3％；pH调节剂适量，其余为水。
在一些优选实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂0.1-1.0％，油溶性基质占乳膏剂20-50％，溶剂占乳膏剂2-15％，乳化剂占乳膏剂1-20％，防腐剂占乳膏剂0.001-3％，螯合剂占乳膏剂0-1％，抗氧剂占乳膏剂0-1％；pH调节剂适量，其余为水。
在一些优选实施方案中，按乳膏剂的总质量计，本维莫德占乳膏剂1.0％，油溶性基质占乳膏剂20-35％，溶剂占乳膏剂5-10％，乳化剂占乳膏剂2-16％，防腐剂占乳膏剂0.1-1.5％，螯合剂占乳膏剂0.01-0.5％；抗氧剂占乳膏剂0.01-0.5％；pH调节剂适量，其余为水。
在一些优选实施方案中，乳膏剂的pH在4.0-7.0之间。
在一些优选实施方案中，本申请的乳膏剂还包含促渗剂，例如但不限于十二烷基甲基亚砜、二甲亚砜、水杨酸和氮酮。
在一些优选实施方案中，油溶性基质包括以下种的一种或更多种：凡士林、石蜡、羊毛脂、白蜂蜡、硬脂酸、十六醇和十八醇，其中所述凡士林优选为白凡士林，石蜡优选为液体石蜡或轻质液体石蜡。
在一些优选实施方案中，溶剂包括以下中的一种或更多种：丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇类和二乙二醇单乙基醚。
在一些优选实施方案中，乳化剂包括以下中的一种或更多种：脂肪酸甘油酯；聚山梨酯，即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温)；聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，即泊洛沙姆；丙二醇单辛酸酯、聚乙二醇十六十八醚和聚乙二醇-7-硬脂酸酯；其中优选地，所述脂肪酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯。
在一些实施方案中，乳化剂是油溶性辅料，例如脂肪酸甘油酯、丙二醇单辛酸、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等，溶解于油相中。在一些其他实施方案中，乳化剂是水溶性辅料，例如泊洛沙姆、吐温等，溶解于水相中。
在一些优选实施方案中，抗氧剂包括以下中的一种或更多种：丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和维生素C和维生素E。
在一些优选实施方案中，防腐剂包括以下中的一种或更多种：对羟基苯甲酸酯类(即尼泊金酯类)、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯胺、邻苯基苯酚和醋酸氯己定。
在一些优选实施方案中，pH调节剂是药学上可接受的酸、碱或缓冲液，例如但不限于盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、乳酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、苹果酸、氨基酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、富马酸钠、硫酸钙、乳酸钙、醋酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。
在一些优选实施方案中，螯合剂包括以下中的一种或更多种：乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基甘氨酸(DEG)、乙二醇双四乙酸(EGTA)、乙二胺二乙酸(EDDHA)、环已烷二胺四乙酸(CDTA)、S,S-乙二胺二琥珀酸、羟基亚乙基-1,1-二膦酸(HEDP)、氨基三亚甲基膦酸(ATMP)、二乙烯三胺五亚甲基膦酸(HTPMP)、三乙烯四胺六亚甲(TETHMP)、双(1,6-亚己基)三胺五亚甲基膦酸(BNHMTPMP)、多氨基多醚基四亚甲基膦酸(PAPEMP)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸、水解聚马来酸酐(HPMA)和富马酸-丙烯磺酸共聚体。
在一些优选实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、轻质液体石蜡、羊毛脂、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、山梨酸钾、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、乙醇、乙二胺四乙酸、二叔丁基对甲酚、冰醋酸/醋酸钠和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、轻质液体石蜡、羊毛脂和硬脂酸占乳膏剂的15-65.0％，单双硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯占乳膏剂的2-25％，乙醇占乳膏剂的5-10.0％，山梨酸钾、乙二胺四乙酸和二叔丁基对甲酚各占乳膏剂的0.1％，冰醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的2.0％，白凡士林、轻质液体石蜡、羊毛脂和硬脂酸占乳膏剂的28.0％，单双硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯占乳膏剂的7.0％，乙醇占乳膏剂的5.0％，山梨酸钾、乙二胺四乙酸和二叔丁基对甲酚各占乳膏剂的0.1％，冰醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
在一些实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、轻质液体石蜡、十六醇、单双硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、吐温80、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠、丁基羟基茴香醚、柠檬酸/柠檬酸钠和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、轻质液体石蜡和十六醇占乳膏剂的15-65.0％，单双硬脂酸甘油酯和吐温80占乳膏剂的2-25％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.15％，丙二醇占乳膏剂的5-15.0％，乙二胺四乙酸二钠和丁基羟基茴香醚各占乳膏剂的0.1％，柠檬酸/柠檬酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的2.0％，白凡士林、轻质液体石蜡和十六醇占乳膏剂的26.0％，单双硬脂酸甘油酯和吐温80占乳膏剂的15.0％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.15％，丙二醇占乳膏剂的8.0％，乙二胺四乙酸二钠和丁基羟基茴香醚各占乳膏剂的0.1％，柠檬酸/柠檬酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
在一些实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇十六十八醚、白蜂蜡、十八醇、苯甲酸钠、乙二胺四乙酸钠钙、二叔丁基对甲酚、甘油、盐酸和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、白蜂蜡和十八醇占乳膏剂的15-55.0％，单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和聚乙二醇十六十八醚占乳膏剂的2-25％，苯甲酸钠占乳膏剂的0.1-3.0％，甘油占乳膏剂的8.0-15％，乙二胺四乙酸钠钙和二叔丁基对甲酚各占乳膏剂的0.1％，盐酸适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的2.0％，白凡士林、白蜂蜡和十八醇占乳膏剂的29.0％，单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和聚乙二醇十六十八醚占乳膏剂的16.0％，苯甲酸钠占乳膏剂的1.0％，甘油占乳膏剂的8.0％，乙二胺四乙酸钠钙和二叔丁基对甲酚各占乳膏剂的0.1％，盐酸适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
在一些实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、液体石蜡、十六醇、单硬脂酸甘油酯、尼泊金丙酯、丙二醇单辛酸酯、泊洛沙姆407、二乙二醇单乙基醚、乙二胺四乙酸二钠、丁基羟基茴香醚、盐酸和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、液体石蜡和十六醇占乳膏剂的15-65.0％，单硬脂酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和泊洛沙姆407占乳膏剂的2-25.0％，尼泊金丙酯占乳膏剂的0.1％，二乙二醇单乙基醚占乳膏剂的4-8.0％，乙二胺四乙酸二钠和丁基羟基茴香醚各占乳膏剂的0.1％，盐酸适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.5％，白凡士林、液体石蜡和十六醇占乳膏剂的30.0％，单硬脂酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和泊洛沙姆407占乳膏剂的10.0％，尼泊金丙酯占乳膏剂的0.1％，二乙二醇单乙基醚占乳膏剂的5.0％，乙二胺四乙酸二钠和丁基羟基茴香醚各占乳膏剂的0.1％，盐酸适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
在一些实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、液体轻质石蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、吐温20、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、丙二醇、乙二胺四乙酸、二叔丁基对甲酚、醋酸/醋酸钠和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、液体轻质石蜡和硬脂酸占乳膏剂的15-65％，单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯和吐温20占乳膏剂的2-25％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.1％，丙二醇占乳膏剂的5.0-10.0％，乙二胺四乙酸和二叔丁基对甲酚各占乳膏剂的0.1％，醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.5％，白凡士林、液体轻质石蜡和硬脂酸占乳膏剂的32.0％，单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯和吐温20占乳膏剂的10.0％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.1％，丙二醇占乳膏剂的6.0％，乙二胺四乙酸和二叔丁基对甲酚各占乳膏剂的0.1％，醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
在一些实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、轻质液体石蜡、尼泊金乙酯、十六醇、单双硬脂酸甘油酯、吐温80、丙二醇、醋酸/醋酸钠和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、轻质液体石蜡和十六醇占乳膏剂的15-65％，单双硬脂酸甘油酯和吐温80占乳膏剂的2-25％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.1％，丙二醇占乳膏剂的5.0-10.0％，醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的1.0％，白凡士林、轻质液体石蜡和十六醇占乳膏剂的29.0％，单双硬脂酸甘油酯和吐温80占乳膏剂的12.0％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.1％，丙二醇占乳膏剂的8.0％，醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
在一些实施方案中，本维莫德乳膏剂由以下组成：本维莫德、白凡士林、轻质液体石蜡、尼泊金乙酯、十六醇、单双硬脂酸甘油酯、吐温80、丙二醇、聚乙二醇十六十八醚、乙二胺四乙酸二钠、二叔丁基对甲酚、醋酸/醋酸钠和水，其中按重量计，本维莫德占乳膏剂的0.1-5.0％，白凡士林、轻质液体石蜡、十六醇占乳膏剂的15-65％，单双硬脂酸甘油酯、聚乙二醇十六十八醚和吐温80占乳膏剂的2-25％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.1％，丙二醇占乳膏剂的5.0-10％，乙二胺四乙酸二钠0.02％，二叔丁基对甲酚占乳膏剂的0.5％，醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水；优选地，按重量计，本维莫德占乳膏剂的1.0％，白凡士林、轻质液体石蜡、十六醇占乳膏剂的29.0％，单双硬脂酸甘油酯、聚乙二醇十六十八醚和吐温80占乳膏剂的14.0％，尼泊金乙酯占乳膏剂的0.1％，丙二醇占乳膏剂的8.0％，乙二胺四乙酸二钠占乳膏剂的0.02％，二叔丁基对甲酚占乳膏剂的0.5％，醋酸/醋酸钠适量，将乳膏剂的pH调节到4.0-7.0，余量为水。
本申请还提供了制备本申请的乳膏剂的方法，包括：分别制备油相和水相，将水相加入油相进行充分乳化、均质，然后在乳化后的油水两相基质中加入溶解的本维莫德，降温并均质搅拌混匀。任选地，将溶解的本维莫德加入到油相中，然后进行乳化。
在一些实施方案中，制备油相的温度优选为50～100℃，更优选为65～85℃。
在一些实施方案中，制备水相的温度优选为50～100℃，更优选为65～85℃。
在一些实施方案中，优选地，本维莫德在30～80℃的温度溶解于溶剂中，更优选地，本维莫德在40～50℃的温度溶解于溶剂中，所述溶剂包括以下中的一种或更多种：丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇类和二乙二醇单乙基醚。
在一些实施方案中，乳化的温度优选为40～100℃，更优选为60～80℃。
本领域普通技术人员能够根据实际情况酌情随时调整加热温度、搅拌转速等条件。
本申请还提供了本维莫德乳膏剂在制备用于治疗银屑病、湿疹、掌跖脓疱病及特异性皮炎等炎症性皮肤疾病的药物中的用途。
以下列出本申请实施例所用的材料和仪器的信息。
1.材料
Figure BDA0003317653040000101
Figure BDA0003317653040000111
2.仪器
Figure BDA0003317653040000112
实施例1
Figure BDA0003317653040000113
Figure BDA0003317653040000121
乳膏剂的制备方法如下：
(1)原料药溶解：称取乙醇，加入原料药，50℃搅拌溶解；
(2)油相制备：称取白凡士林、轻质液体石蜡、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、羊毛脂、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯和二叔丁基对甲酚，升温至65℃，搅拌溶解，将溶解于乙醇的原料药缓慢加入，继续搅拌，混合均匀，备用；
(3)水相制备：称取纯化水，升温至70℃，加入乙二胺四乙酸和山梨酸钾，冰醋酸/醋酸钠调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(4)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持65℃，均质，继续搅拌30min；
(5)降温，停止加热，继续搅拌，逐步降至室温并冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀、规则。
在3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例2
成份 重量百分比
本维莫德 2.0％
白凡士林 15.0％
轻质液体石蜡 6.0％
十六醇 5％
单双硬脂酸甘油酯 5.0％
尼泊金乙酯 0.15％
吐温80 10.0％
丙二醇 8.0％
乙二胺四乙酸二钠 0.1％
丁基羟基茴香醚(BHA) 0.1％
柠檬酸/柠檬酸钠 适量
水 余量
共制 100％
乳膏剂的制备方法如下：
(1)原料药溶解：称取丙二醇，加入原料药，50℃搅拌溶解；
(2)油相制备：称取白凡士林、轻质液体石蜡、单双硬脂酸甘油酯、十六醇、尼泊金乙酯，升温至65℃，搅拌溶解，将溶解的原料药缓慢加入，继续搅拌，混合均匀，备用；
(3)水相制备：称取纯化水，加入吐温80，升温至70℃，加入乙二胺四乙酸二钠和丁基羟基茴香醚，柠檬酸/柠檬酸钠调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(4)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持65℃，均质、继续搅拌30min；
(5)降温，停止加热，继续搅拌，逐步降至室温并冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。在显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀、规则。
在3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例3
成份 重量百分比
本维莫德 2.0％
白凡士林 15.0％
单油酸甘油酯 2.0％
单亚油酸甘油酯 6.0％
白蜂蜡 5.0％
十八醇 9.0％
苯甲酸钠 1.0％
聚乙二醇十六十八醚 8.0％
乙二胺四乙酸钠钙 0.1％
二叔丁基对甲酚(BHT) 0.1％
甘油 8.0％
盐酸 适量
水 余量
共制 100％
乳膏剂的制备方法如下：
(1)油相制备：称取白凡士林、白蜂蜡、十八醇、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇十六十八醚和二叔丁基对甲酚，升温至70℃，搅拌溶解，备用；
(2)水相制备：称取纯化水，升温至70℃，加入乙二胺四乙酸钠钙和苯甲酸钠，盐酸调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(3)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持70℃，均质，继续搅拌30min，形成膏体；
(4)原料药溶解：称取甘油，加入原料药，50℃搅拌溶解。
(5)混合：将溶解的原料药缓慢加入膏体中，60℃搅拌30min，室温继续均质搅拌冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀，规则。
在3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例4
Figure BDA0003317653040000141
Figure BDA0003317653040000151
乳膏剂的制备方法如下：
(1)油相制备：称取白凡士林、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、十六醇、尼泊金丙酯和丙二醇单辛酸酯，升温至65℃，搅拌溶解，备用；
(2)水相制备：称取纯化水和泊洛沙姆407，升温至70℃，加入乙二胺四乙酸二钠和丁基羟基茴香醚，盐酸调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(3)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持65℃，均质，继续搅拌30min，形成膏体；
(4)原料药溶解：称二乙二醇单乙基醚，加入原料药，50℃搅拌溶解；
(5)混合：将溶解的原料药缓慢加入膏体中，60℃搅拌30min，室温继续均质搅拌冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀、规则。
在3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例5
Figure BDA0003317653040000152
Figure BDA0003317653040000161
乳膏剂的制备方法如下：
(1)原料药溶解：称取丙二醇，加入原料药，50℃搅拌溶解。
(2)油相制备：称取白凡士林、轻质液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、尼泊金乙酯和二叔丁基对甲酚，升温至65℃，搅拌溶解，将溶解的原料药缓慢加入，继续搅拌，混合均匀，备用；
(3)水相制备：称取纯化水和吐温20，升温至70℃，加入乙二胺四乙酸，醋酸/醋酸钠调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(4)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持65℃，均质，继续搅拌30min；
(5)降温，停止加热，继续搅拌，逐步降至室温并冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。
显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀、规则。
在3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例6
成份 重量百分比
本维莫德 1.0％
白凡士林 15.0％
轻质液体石蜡 4.0％
十六醇 10.0
单双硬脂酸甘油酯 4.0％
吐温80 8.0％
尼泊金乙酯 0.1％
丙二醇 8.0％
醋酸/醋酸钠 适量
纯化水 余量
共制 100％
上述配方的原辅料制备成本维莫德乳膏剂的方法步骤如下：
(1)原料药溶解：称取丙二醇，加入原料药，50℃搅拌溶解。
(2)油相制备：称取白凡士林、轻质液体石蜡、单双硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯和十六醇，升温至65℃，搅拌溶解，将溶解的原料药缓慢加入，继续搅拌，混合均匀，备用；
(3)水相制备：称取纯化水和吐温80，升温至70℃，加入醋酸/醋酸钠调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(4)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持65℃，均质，继续搅拌30min；
(5)降温，停止加热，继续搅拌，逐步降至室温并冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。
在显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀，规则。3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例7
成份 重量百分比
本维莫德 1.0％
白凡士林 15.0％
轻质液体石蜡 4.0％
十六醇 10.0％
单双硬脂酸甘油酯 4.0％
聚乙二醇十六十八醚 6.0％
吐温80 4.0％
丙二醇 8％
尼泊金乙酯 0.1％
乙二胺四乙酸二钠 0.02％
二叔丁基对甲酚(BHT) 0.5％
醋酸/醋酸钠 适量
纯化水 余量
共制 100％
上述配方的原辅料制备成本维莫德乳膏剂的方法步骤如下：
(1)原料药溶解：称取丙二醇，加入原料药，50℃搅拌溶解。
(2)油相制备：称取白凡士林、轻质液体石蜡、单双硬脂酸甘油酯、十六醇、聚乙二醇十六十八醚、尼泊金乙酯和二叔丁基对甲酚，升温至65℃，搅拌溶解，将溶解的原料药缓慢加入，继续搅拌，混合均匀，备用；
(3)水相制备：称取纯化水和吐温80，升温至70℃，加入乙二胺四乙酸二钠，醋酸/醋酸钠调节pH值5.0，搅拌溶解备用；
(4)乳化：将水相缓慢加入油相中，保持65℃，均质，继续搅拌30min；
(5)降温，停止加热，继续搅拌，逐步降至室温并冷却成膏，灌装。
制得的乳膏为类白色乳膏，膏体细腻。在显微镜下观察，未发现本维莫德原料药结晶体，乳膏乳滴均匀，规则。3000rpm离心30min，无分层和破乳现象。
实施例8：稳定性研究
(1)对实施例1-7制得的乳膏进行冷热循环稳定性研究，具体试验及结果如下：
实验条件：将实施例1-7制得的乳膏，先置于冰箱(2-8℃)放置48小时，取出后置于40±2℃烘箱中放置48小时，如此循环三次，试验结束后，取样考察外观，显微镜下观察乳滴均匀性，HPLC法测定含量和有关物质，由试验结果可知，实施例1-7制得的乳膏冷热循环稳定性均保持良好状态，见下表1。
表1乳膏冷热循环稳定性研究
Figure BDA0003317653040000181
Figure BDA0003317653040000191
(2)对实施例6制得的乳膏进行加速稳定性研究，具体试验及结果如下：
实验条件：将实施例6制得的乳膏，放置于30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下，于0、1、2、3和6个月，取样考察外观，显微镜下观察乳滴均匀性，HPLC法测定含量和有关物质，检查微生物限度等，由试验结果可知，实施例6制备的乳膏加速稳定性良好，见下表2。
表2实施例6制得的乳膏剂加速6个月的稳定性研究
Figure BDA0003317653040000192
实施例9：药效学研究
1)在动物模型中对实施例1-7制得的乳膏进行银屑病模拟药效学研究，具体试验结果如下：
雌激素周期中小鼠阴道上皮增生活跃、细胞转换快，能模拟银屑病表皮增生过快的特点，抑制小鼠阴道上皮有丝分裂被作为银屑病药效评价的方法之一。
取80只雌性性成熟小鼠，体重25g左右，连续三天腹腔注射雌二醇，每天注射1次，每次20mg/kg。第四天将小鼠随机分组，即生理盐水组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组、实施例6组和实施例7组，各组小鼠均从阴道注入样品(50μl)，并且于给药后2小时腹腔注射秋水仙碱2.0mg/kg，同时各组小鼠再次阴道注入上述同体积(50μl)的样品。于第二次给药后6小时处死动物，取阴道组织，10％甲醛固定，HE染色。在光学显微镜下记数300个基底细胞中的有丝分裂细胞数，折算为每一百个基底细胞中的有丝分裂数，称有丝分裂指数，数据以平均数±标准差(x±s)表示，采用单因素方差分析(ANOVA)进行统计处理，DAS软件完成。
试验结果可知：在光学显微镜下，与生理盐水对照组相比，实施例1-7组阴道上皮深染细胞核的数量明显少于生理盐水对照组，表明实施例组能明显减少小鼠阴道上皮有丝分裂期细胞，提示其对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂有明显的抑制和抑制表皮增生过快的作用。
表3实施例组本维莫德对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的抑制作用(n＝10，x±s)
Figure BDA0003317653040000201
与生理盐水组比较，P*<0.01。
2)人体银屑病药效实验(本临床试验登记号CTR20130379)
实施例6制备乳膏剂、阳性对照卡泊三醇软膏、阴性对照药实施例6乳膏空白基质
具体方法：
试验药：实施例6制备的本维莫德乳膏(1％)；10g/支；
阳性对照药：0.005％卡泊三醇软膏；10g/支；(香港澳美制药厂)
阴性对照药：按实施例6的方法制备的乳膏空白基质。
三组药物均为每日早晚各使用一次，均匀涂抹于银屑病患者皮损部位，共使用12周。
结论：686例患者经治疗12周后，实施例6的本维莫德乳膏组的银屑病面积与严重性积分(PASI 75)应答率为50％，卡泊三醇组为37％，阴性对照组为14％。试验组优于卡泊三醇组，显著优于阴性对照组。
3)人体特异性皮炎药效实验(本临床试验登记号CTR20170625)
实施例6制备乳膏剂、阳性对照他克莫司软膏、阴性对照药实施例6乳膏空白基质
具体方法：
试验药：实施例6制备的本维莫德乳膏(1％)；10g/支；
阳性对照药：0.1％他克莫司软膏；10g/支；(香港澳美制药厂)
阴性对照药：按实施例6的方法制备的乳膏空白基质。
三组药物均为每日早晚各使用一次，均匀涂抹于特异性皮炎患者皮损部位，共使用6周。
结论：116例患者经治疗6周后，实施例6的本维莫德乳膏组的研究者总体评价消退/基本消退(IGA)应答率为62.1％，他克莫司组为58.6％，阴性对照组为31.0％。试验组与他克莫司组疗效相当，优于阴性对照组。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。尽管在附图中示出了许多可能的特征组合，并在具体实施方式中进行了讨论，但是所公开的特征的许多其它组合方式也是可能的。除非特意加以限制的情况以外，任何实施例的任何特征或要素可以与任何其它实施例中的任何其他特征或要素结合使用，或可以替代任何其它实施例中的任何其他特征或要素。
本申请包括并设想了与本领域普通技术人员已知的特征和要素的组合。本申请已经公开的实施例、特征和要素也可以与任何常规特征或要素组合，以形成由权利要求限定的独特的发明方案。任何实施例的任何特征或要素也可以与来自其它发明方案的特征或要素组合，以形成另一个由权利要求限定的独特的发明方案。因此，应当理解，在本申请中示出和/或讨论的任何特征可以单独地或以任何适当的组合来实现。因此，除了根据所附权利要求及其等同替换所做的限制以外，实施例不受其它限制。此外，可以在所附权利要求的保护范围内进行各种修改和改变。
此外，在描述具有代表性的实施例时，说明书可能已经将方法和/或过程呈现为特定的步骤序列。然而，在该方法或过程不依赖于本文所述步骤的特定顺序的程度上，该方法或过程不应限于所述的特定顺序的步骤。如本领域普通技术人员将理解的，其它的步骤顺序也是可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定顺序不应被解释为对权利要求的限制。此外，针对该方法和/或过程的权利要求不应限于按照所写顺序执行它们的步骤，本领域技术人员可以容易地理解，这些顺序可以变化，并且仍然保持在本申请实施例的精神和范围内。

Claims (10)

1.一种含有本维莫德的乳膏剂，包含本维莫德、油溶性基质、溶剂、乳化剂、防腐剂、pH调节剂、水以及任选地螯合剂和任选地抗氧剂；
其中按质量计，本维莫德占乳膏剂0.01-10.0％，油溶性基质占乳膏剂10-70％，溶剂占乳膏剂1-15％，乳化剂占乳膏剂1-20％，防腐剂占乳膏剂0.001-5％，螯合剂占乳膏剂0-5％，抗氧剂占乳膏剂0-5％；pH调节剂适量，其余为水；
优选地，按质量计，本维莫德占乳膏剂0.1-5％，油溶性基质占乳膏剂20-50％，溶剂占乳膏剂5-10％，乳化剂占乳膏剂2-16％，防腐剂占乳膏剂0.01-3％，螯合剂占乳膏剂0.01-3％；抗氧剂占乳膏剂0.01-3％；pH调节剂适量，其余为水。
2.根据权利要求1所述的乳膏剂，其中所述油溶性基质包括以下中的一种或更多种：凡士林、石蜡、羊毛脂、白蜂蜡、硬脂酸、十六醇和十八醇，其中所述凡士林优选为白凡士林，石蜡优选为液体石蜡或轻质液体石蜡。
3.根据权利要求1所述的乳膏剂，其中所述溶剂包括以下中的一种或更多种：丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇类和二乙二醇单乙基醚。
4.根据权利要求1所述的乳膏剂，其中所述乳化剂包括以下中的一种或更多种：脂肪酸甘油酯；聚山梨酯，即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温)；聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，即泊洛沙姆；丙二醇单辛酸酯、聚乙二醇十六十八醚和聚乙二醇-7-硬脂酸酯；其中优选地，所述脂肪酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯。
5.根据权利要求1所述的乳膏剂，其中所述的抗氧剂包括以下中的一种或更多种：丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和维生素C和维生素E；和/或其中所述的防腐剂包括以下中的一种或更多种：对羟基苯甲酸酯类(即尼泊金酯类)、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯胺、邻苯基苯酚和醋酸氯己定。
6.根据权利要求1所述的乳膏剂，其中所述的pH调节剂包括以下中的一种或更多种：盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、乳酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、苹果酸、氨基酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、富马酸钠、硫酸钙、乳酸钙、醋酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。
7.根据权利要求1所述的乳膏剂，其中所述的螯合剂包括以下中的一种或更多种：乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基甘氨酸(DEG)、乙二醇双四乙酸(EGTA)、乙二胺二乙酸(EDDHA)、环已烷二胺四乙酸(CDTA)、S,S-乙二胺二琥珀酸、羟基亚乙基-1,1-二膦酸(HEDP)、氨基三亚甲基膦酸(ATMP)、二乙烯三胺五亚甲基膦酸(HTPMP)、三乙烯四胺六亚甲(TETHMP)、双(1,6-亚己基)三胺五亚甲基膦酸(BNHMTPMP)、多氨基多醚基四亚甲基膦酸(PAPEMP)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸、水解聚马来酸酐(HPMA)和富马酸-丙烯磺酸共聚体。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的乳膏剂，其中所述乳膏剂通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备油相：将油溶性基质以及任选地乳化剂、抗氧剂和防腐剂在40～100℃充分溶解，将本维莫德用溶剂溶解后，缓慢加入到油相中，混合均匀；
(2)制备水相：将水、任选地螯合剂、pH调节剂以及任选地乳化剂、防腐剂和抗氧剂在40～100℃充分溶解；和
(3)乳化：在40～100℃，将水相加入油相进行充分乳化、均质；继续搅拌，逐步冷却至室温，即得；或者
其中所述乳膏剂通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备油相：将油溶性基质以及任选地乳化剂、抗氧剂和防腐剂在40～100℃充分溶解；
(2)制备水相：将水、任选地螯合剂、pH调节剂以及任选地乳化剂、防腐剂和抗氧剂在40～100℃充分溶解；和
(3)乳化：在40～100℃，将水相加入油相进行充分乳化、均质，得到膏体；
(4)混合：将本维莫德用溶剂溶解后，缓慢加入到膏体中，混合均匀；继续均质搅拌，逐步冷却至室温，即得。
9.一种制备如权利要求1-7中任一项所述的乳膏剂的方法，包括：
(1)制备油相：将油溶性基质以及任选地乳化剂、抗氧剂和防腐剂在40～100℃充分溶解，将本维莫德用溶剂溶解后，缓慢加入到油相中，混合均匀；
(2)制备水相：将水、任选地螯合剂、pH调节剂以及任选地乳化剂、防腐剂和抗氧剂在40～100℃充分溶解；和
(3)乳化：在40～100℃，将水相加入油相进行充分乳化、均质，继续搅拌，逐步冷却至室温，即得；
或者，所述方法包括：
(1)制备油相：将油溶性基质以及任选地乳化剂、抗氧剂和防腐剂在40～100℃充分溶解；
(2)制备水相：将水、pH调节剂、任选地螯合剂以及任选地乳化剂、防腐剂和抗氧剂在40～100℃充分溶解；和
(3)乳化：在40～100℃，将水相加入油相进行充分乳化、均质，得到膏体；
(4)混合：将本维莫德用助溶剂溶解后，缓慢加入到膏体中，混合均匀；继续均质搅拌，逐步冷却至室温，即得。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的乳膏剂在制备用于治疗炎症性皮肤疾病的药物中的用途，优选地，所述炎症性皮肤疾病为银屑病、湿疹、掌跖脓疱病或特异性皮炎。
CN202111235888.3A 2021-10-22 2021-10-22 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途 Withdrawn CN113797159A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111235888.3A CN113797159A (zh) 2021-10-22 2021-10-22 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111235888.3A CN113797159A (zh) 2021-10-22 2021-10-22 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113797159A true CN113797159A (zh) 2021-12-17

Family

ID=78898138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111235888.3A Withdrawn CN113797159A (zh) 2021-10-22 2021-10-22 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113797159A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116098978A (zh) * 2022-12-24 2023-05-12 北京斯利安药业有限公司 治疗银屑病的中药乳膏及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657602A (zh) * 2012-05-22 2012-09-12 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
CN107666902A (zh) * 2015-05-21 2018-02-06 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 局部药物组合物
CN108066279A (zh) * 2018-01-13 2018-05-25 天津双硕医药科技有限公司 一种含有苯烯莫德的外用乳膏组合物
US20200147000A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-14 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of chronic plaque psoriasis
WO2021014447A1 (en) * 2019-07-24 2021-01-28 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with topical tapinarof-egfr inhibitor compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657602A (zh) * 2012-05-22 2012-09-12 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
CN107666902A (zh) * 2015-05-21 2018-02-06 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 局部药物组合物
CN108066279A (zh) * 2018-01-13 2018-05-25 天津双硕医药科技有限公司 一种含有苯烯莫德的外用乳膏组合物
US20200147000A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-14 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of chronic plaque psoriasis
WO2021014447A1 (en) * 2019-07-24 2021-01-28 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with topical tapinarof-egfr inhibitor compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
广东中昊药业有限公司: "本维莫德乳膏说明书", Retrieved from the Internet <URL:https://db.yaozh.com/instruct/27230308.html> *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116098978A (zh) * 2022-12-24 2023-05-12 北京斯利安药业有限公司 治疗银屑病的中药乳膏及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60020351T2 (de) Azalid-antibiotika zur topischen behandlung oder vorbeugung okulärer infektionen
RU2389494C2 (ru) Крем-гель, содержащий ивермектин
AU2012388711B2 (en) Ophthalmic compositions with omega-3 fatty acids
US20060127420A1 (en) Paclitaxel composition for the intravesical treatment of bladder tumor and preparation method thereof
JP2011500863A (ja) 局所用組成物
AU2009244819A1 (en) Proguanil to treat skin/mucosal diseases
CN113797159A (zh) 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途
US7485656B2 (en) Antifungal remedy formulation for external application
WO2021058014A1 (zh) 奥硝唑类药物组合物及其制备方法和用途
US10835504B2 (en) Compositions to treat anal itch
CN112384201A (zh) 局部组合物
US20220031625A1 (en) Ophthalmic compositions for delivering meibum-like materials
EP4212153A1 (en) Use of ester group-containing aromatic propionamide compound in preparation of medicine for treating dry eye syndrome
US20210386679A1 (en) Artificial tears
CN110944625B (zh) 氯倍他索的水包油纳米乳液组合物
WO2007086582A1 (ja) ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法
WO2023051833A1 (zh) 一种芦可替尼组合物及其制备方法
WO2023016583A1 (zh) 一种芦可替尼组合物及其用途
JP2019519602A (ja) 選択的エストロゲン受容体調節薬（ｓｅｒｍ）を含有する膣送達系およびその使用
US20230190755A1 (en) Topical formulations of PI3K-delta inhibitors
WO2022180199A1 (en) Emulsion for use in the treatment of rosacea
WO2023172216A1 (en) Hydrocortisone and pramoxine topical formulations having enhanced in-vitro release
TW202329975A (zh) 用於治療皮膚病之魯索替尼（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）與有機胺ｐｈ調整劑之新的外用調配物
RU2281102C2 (ru) Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием
CN118043052A (zh) 一种芦可替尼组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20211217