TW202329975A

TW202329975A - 用於治療皮膚病之魯索替尼（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）與有機胺ｐｈ調整劑之新的外用調配物

Info

Publication number: TW202329975A
Application number: TW111146639A
Authority: TW
Inventors: 納雷許摩德帕利; 崔皮堤席司; 馬克布朗; 查爾斯伊凡斯; 詹姆士費吉; 佛羅倫西亞貴達利; 帝卡夏奈爾麥金托許; 凡妮莎科弗
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2021-12-03
Filing date: 2022-12-05
Publication date: 2023-08-01

Abstract

本揭示案係關於外用調配物及使用外用調配物治療皮膚病之方法，該等外用調配物包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。所治療之該等皮膚病包括但不限於牛皮癬、異位性皮膚炎、脫髮、白斑病、瑞特氏症候群(Reiter's syndrome)、毛髮紅糠疹、單純型大疱性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔蘚、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎、魚鱗癬及角質化病症。該有機胺pH調整劑為三級胺或烷醇胺。

Description

用於治療皮膚病之魯索替尼(RUXOLITINIB)與有機胺PH調整劑之新的外用調配物

本揭示案係關於投與JAK 1/2抑制劑(魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽)及有機胺pH調整劑治療皮膚病之外用調配物及方法。

由傑納斯激酶(Janus kinase, JAK)-信號轉導子介導之發炎係自體免疫性皮膚病之重要特徵之一。傑納斯激酶(JAK)抑制劑已被開發為用於治療發炎性皮膚病之劑，該等發炎性皮膚病包括異位性皮膚炎、斑禿、牛皮癬及白斑病。舉例而言，JAK 1/2抑制劑魯索替尼已被批准作為外用產品用於治療異位性皮膚炎，且已在臨床試驗中研究用於治療白斑病及牛皮癬。

當前之魯索替尼外用調配物利用魯索替尼之磷酸鹽，其在美國專利第8,722,693號中予以闡述且獲得專利，該專利係以全文引用的方式併入本文中。由於磷酸鹽之酸性性質，外用乳霜產品通常具有較低之pH。此外，部分地由於魯索替尼磷酸鹽之pH依賴性溶解度，在臨床上尚未對較高pH之調配物進行研究，且目前經批准之調配物限於以游離鹼計1.5% w/w魯索替尼磷酸鹽之強度。

出乎意料的是，已發現較高pH之外用魯索替尼調配物且在本文中予以揭示。

如上文所闡述，魯索替尼磷酸鹽已被批准作為用於治療異位性皮膚炎之1.5% w/w外用乳霜調配物，且已在臨床試驗中研究用於治療白斑病及牛皮癬。由於磷酸鹽之酸性性質，乳霜產品之pH通常較低(例如pH不大於3.6)。部分地由於酸性魯索替尼磷酸鹽之pH依賴性溶解度，乳霜產品被批准強度為以游離鹼計1.5% w/w之魯索替尼磷酸鹽。實際上，已顯示魯索替尼磷酸鹽在去離子水中之溶解度(約1.8% w/w)顯著高於在pH 7緩衝液中之溶解度(0.03% w/w) (參見實例1)。

出乎意料的是，已發現具有較高pH之外用魯索替尼調配物且在本文中予以揭示。該發現利用有機胺pH調整劑，其容許在溶液中及調配物中以及在大於4之pH下(例如pH 5.5)達成良好之魯索替尼溶解度。在調配物之一些溶劑系統中，經由使用有機pH調整劑令人驚訝地獲得了魯索替尼在調配物中更高之飽和溶解度。

此外，已令人驚訝地發現，與不含該有機pH調整劑之調配物相比，利用該有機pH調整劑之調配物可向皮膚真皮中遞送更高量之魯索替尼，即使利用該有機pH調整劑之調配物具有實質上較低之魯索替尼強度。

另外，亦已發現，使用transcutol P-甘油與水-乙醇之溶劑組合協同增加魯索替尼磷酸鹽之溶解度。該等溶劑組合可用於製備新的魯索替尼調配物。

因此，本揭示案提供用於治療皮膚病之外用調配物，其包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。本揭示案進一步提供作為三級胺或烷醇胺之有機胺pH調整劑。在一些實施例中，烷醇胺為二烷醇胺或三烷醇胺。在一些實施例中，烷醇胺為三烷醇胺。

本揭示案亦提供其中JAK 1/2抑制劑為魯索替尼之醫藥學上可接受之鹽之調配物。本揭示案亦提供其中JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽之調配物。本揭示案亦提供其中JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼硫酸鹽之調配物。本揭示案亦提供其中JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼馬來酸鹽之調配物。應認識到，有機pH調整劑可與魯索替尼之酸性鹽(諸如魯索替尼磷酸鹽)相互作用，此潛在地導致形成魯索替尼游離鹼或其他複雜混合物。因此，預期列舉魯索替尼鹽(包括魯索替尼磷酸鹽)之實施例及技術方案涵蓋此等物質或混合物。

本揭示案提供調配物，其包含以游離鹼計約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5% w/w之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。此外，舉例而言，本揭示案提供調配物，其包含以游離鹼計佔調配物重量之約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2.0%、約2.5%或約3.0%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

本揭示案提供調配物，其呈選自以下之形式：乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、噴霧(例如幫浦噴霧)、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。本揭示案提供作為乳霜或洗劑之調配物。

本揭示案亦提供進一步包含水、油組分、乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分中之一或多者之調配物。本揭示案提供調配物，其中水係以調配物重量之約5%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約20%至約70%、約20%至約60%或約20%至約50%之量存在。本揭示案提供調配物，其中油組分係以調配物重量之約5%至約90%、約5%至約80%、約5%至約70%、約5%至約60%、約5%至約50%或約5%至約40%之量存在。本揭示案提供調配物，其中乳化劑或穩定劑組分係以調配物重量之約1%至約30%或約5%至約25%之量存在。本揭示案提供調配物，其中溶劑組分佔醫藥調配物重量之約5%至約20%、約2%至約30%、約5%至約30%、約5%至約25%、約5%至約20%或約10%至約20%。

本揭示案提供進一步包含穩定劑及抗氧化劑中之一或多者之調配物。

本揭示案提供pH為4或更高之調配物。本揭示案提供pH為約4.0至約8.0、約4.0至約7.0、約4.0至約6.0、約5.0至約8.0、約5.5至約7.5、約5.5至約7.0、約5.5至約6.5、約5.0至約6.0及處於約5.5之調配物。本揭示案提供胺pH調整劑，其獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。本揭示案提供調配物，其中胺pH調整劑為三乙醇胺。本揭示案提供調配物，其中用三乙醇胺將pH調整至＞5.5%使載藥量增加至＞8% w/w。

本揭示案提供調配物，其進一步包含一或多種pH調整劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、增黏劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑及其任何組合。

本揭示案提供其中有機胺pH調整劑為三乙醇胺且進一步包含Transcutol P及甘油之調配物。本揭示案提供其中有機胺pH調整劑為三乙醇胺且進一步包含乙醇及水之調配物。

本揭示案進一步提供治療有需要之患者之皮膚病的方法，其包括向該患者之受影響區域外用投與外用調配物，該外用調配物包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。本揭示案提供JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其為魯索替尼磷酸鹽。在一些實施例中，皮膚病為自體免疫性皮膚病或發炎性皮膚病。在一些實施例中，皮膚病為Th1或Th17相關之皮膚病。本揭示案提供由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導之皮膚病。在一些實施例中，皮膚病由Defb4、S100a12或Serpinb4介導。在一些實施例中，皮膚病由絲聚蛋白/FLG、兜甲蛋白/LOR、IL-31、TSLP、CAMP、CCL17、CCL22、DefB4a、干擾素-γ、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-33、IL-4或TNFSF18介導。在一些實施例中，皮膚病選自牛皮癬、異位性皮膚炎、脫髮、白斑病、瑞特氏症候群(Reiter's syndrome)、毛髮紅糠疹、單純型大疱性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔蘚、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。在一些實施例中，皮膚病為酒渣、牛皮癬性關節炎、皮膚纖維化、侷限性硬皮病、施皮茨痣(spitz nevi)、皮癬菌病或尋常性痤瘡。本揭示案提供在JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與胺pH調整劑之間存在協同效應之方法。

本揭示案亦提供一種方法，其中每天投與至少一次調配物。本揭示案提供一種方法，其中每天投與至少兩次調配物。

本揭示案提供一種方法，其中外用調配物選自乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、噴霧(例如幫浦噴霧)、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。本揭示案提供作為乳霜或洗劑之調配物。本揭示案提供pH為約4.0至約8.0、約4.0至約7.0、約4.0至約6.0、約5.0至約8.0、約5.5至約7.5、約5.5至約7.0、約5.5至約6.5、約5.0至約6.0及處於約5.5之調配物。

本揭示案提供一種方法，其中有機胺pH調整劑為三級胺或烷醇胺。在一些實施例中，烷醇胺為二烷醇胺或三烷醇胺。本揭示案提供一種方法，其中胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。本揭示案提供作為三乙醇胺之胺pH調整劑。本揭示案提供一種方法，其中用三乙醇胺將pH調整至＞5.5%使載藥量增加至＞8% w/w。

本揭示案提供調配物，其包含水、油組分、乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分中之一或多者。本揭示案提供調配物，其中水佔醫藥調配物重量之約5%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約20%至約70%、約20%至約60%或約20%至約50%。本揭示案提供調配物，其中油組分佔醫藥調配物重量之約5%至約90%、約5%至約80%、約5%至約70%、約5%至約60%、約5%至約50%或約5%至約40%。本揭示案提供調配物，其中乳化劑或穩定劑組分佔調配物重量之約1%至約30%或約5%至約25%。本揭示案提供調配物，其中溶劑組分佔調配物重量之約5%至約20%、約2%至約30%、約5%至約30%、約5%至約25%、約5%至約20%或約10%至約20%。

本揭示案提供進一步包含穩定劑及抗氧化劑中之一或多者之調配物。本揭示案提供調配物，其進一步包含一或多種pH調整劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、增黏劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑及其任何組合。本揭示案提供其中有機胺pH調整劑為三乙醇胺且進一步包含Transcutol P及甘油之調配物。本揭示案提供其中有機胺pH調整劑為三乙醇胺且進一步包含乙醇及水之調配物。

本申請案主張2021年12月4日提出申請之美國申請案第17/541,601號及2022年6月7日提出申請之美國臨時申請案第63/365,973號之優先權；每一申請案之內容係以全文引用的方式併入本文中。

本揭示案提供用於治療皮膚病之外用調配物，其包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。 JAK 1/2 抑制劑

在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼。魯索替尼為JAK1/JAK2抑制劑。在1 mM ATP下，魯索替尼對JAK1及JAK2之IC ₅₀小於10 nM。魯索替尼可藉由2006年12月12日提出申請之US 7,598,257 (實例67)中所闡述之程序製得，該專利係以全文引用的方式併入本文中。魯索替尼

在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼硫酸鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼馬來酸鹽。

在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為1:1魯索替尼磷酸鹽。魯索替尼可如美國專利7,598,257及美國專利公開案第8,415,362號中所闡述來製備，該等案件各自係以全文引用的方式併入本文中。磷酸鹽可如美國專利8,722,693中所闡述來製得，該專利係以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼(其中一或多個氫原子經氘原子置換)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，魯索替尼或其鹽係作為外用調配物投與。在一些實施例中，外用調配物包含以游離鹼計為調配物重量之約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，外用調配物包含以游離鹼計為調配物重量之約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2.0%、約2.5%或約3.0%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，外用調配物包含以游離鹼計為調配物重量之約0.5%至約1.5%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 有機胺 pH 調整劑

本揭示案提供用於治療皮膚病之外用調配物，其包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。

在一些實施例中，有機胺pH調整劑為三級胺。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為烷醇胺。在一些實施例中，烷醇胺為二烷醇胺或三烷醇胺。在一些實施例中，有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。

在一些實施例中，有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二異丙醇胺、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、咪唑及吡啶。

在一些實施例中，有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。在一些實施例中，外用調配物係非水性的，且有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二異丙醇胺、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。在一些實施例中，外用調配物包含水及溶劑組分，且有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二異丙醇胺、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。在一些實施例中，溶劑組分包含聚乙二醇或丙二醇、transcutol P或其混合物。在一些實施例中，水佔外用調配物重量之30%至70%。在一些實施例中，水佔外用調配物重量之40%至60%。在一些實施例中，溶劑組分佔外用調配物重量之40%至80%。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、咪唑及吡啶。在一些實施例中，外用調配物包含水及溶劑組分，且有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、咪唑及吡啶。在一些實施例中，溶劑組分包含聚乙二醇或丙二醇或其混合物。在一些實施例中，溶劑組分包含甘油或transcutol P或其混合物。在一些實施例中，水佔外用調配物重量之10%至40%。在一些實施例中，溶劑佔外用調配物重量之10%至40%。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，用三乙醇胺將調配物之pH調整至＞5.5%使載藥量增加至＞8% w/w。

在一些實施例中，胺pH調整劑係以調整調配物之pH之量存在，其中調配物之pH為約4.0至約8.0、約4.0至約7.0、約4.0至約6.0、約5.0至約8.0、約5.5至約7.5、約5.5至約7.0、約5.5至約6.5、約5.0至約6.0及約5.5。在一些實施例中，調配物之pH為約4.0至約8.0。在一些實施例中，調配物之pH為約4.0至約7.0。在一些實施例中，調配物之pH為約4.0至約6.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.0至約8.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5至約7.5。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5至約7.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5至約6.5。在一些實施例中，調配物之pH為約5.0至約6.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5。

在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之至多11% w/w或至多2.6% w/w之量存在。此外，舉例而言，在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約0.25%至約0.5%、約0.5%至約0.75%、約0.75%至約1%、約1%至約1.25%、約1.25%至約1.5%、約1.5%至約1.75%、約1.75%至約2%、約2%至約2.25%、約2.25%至約2.5%、約2.5%至約2.6%、約2.6%至約2.75%、約2.75%至約3%、約3%至約4%、約4%至約5%、約5%至約6%、約6%至約7%、約7%至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之至多5% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之至多4% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之至多3% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之至多2% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約0.25%至約5% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約0.5%至約5% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約1%至約5% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約2%至約5% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約1%至約3% w/w之量存在。在一些實施例中，胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，利用有機胺pH調整劑而不需要單獨的緩衝溶液(例如檸檬酸/檸檬酸鈉緩衝液)。在一些實施例中，有機胺pH調整劑係所用之唯一鹼性pH調整劑。在一些實施例中，不存在單獨的pH緩衝液。

在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與有機胺pH調整劑之間存在協同效應。

本揭示案亦提供醫藥調配物，其中調配物之pH為約4.0至約8.0、約4.0至約7.0、約4.0至約6.0、約5.0至約8.0、約5.5至約7.5、約5.5至約7.0、約5.5至約6.5、約5.0至約6.0及約5.5。在一些實施例中，調配物之pH為約4.0至約8.0。在一些實施例中，調配物之pH為約4.0至約7.0。在一些實施例中，調配物之pH為約4.0至約6.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.0至約8.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5至約7.5。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5至約7.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5至約6.5。在一些實施例中，調配物之pH為約5.0至約6.0。在一些實施例中，調配物之pH為約5.5。 外用調配物

外用(例如真皮內)投與提供如下優點：局部治療如本文所闡述之皮膚病及/或病症，最大程度地減少與全身暴露相關之潛在不良事件且若需要，容許更容易地中止療法。另外，一些外用劑型(諸如乳霜、軟膏及凝膠)具有賦形劑之益處，其可作為軟化劑或閉塞劑，該等劑可增加治療期期間患者之健康及順從性。其他劑量途徑(諸如經口、非經腸及吸入)可能導致全身藥物水準超治療性、不良事件可能性增加、藥物-藥物相互作用且生成活性/有毒代謝物，此可導致治療中止及患者順從性不足。

預期用於皮膚遞送之外用調配物通常為溶液、懸浮液、凝膠、乳霜、軟膏、洗劑、噴霧及泡沫或可發泡調配物，且可含有一或多種如本文所闡述之習用載劑。製備調配物組合物之目的應為將活性成分遞送至皮膚之適當層，最大程度地減少全身暴露並防止皮膚刺激。另外，醫藥組合物應在物理學上及化學上穩定。端視於所選劑型而定，如本文所闡述之一或多種額外賦形劑可為必要的，例如pH調整劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、增黏劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑或其任何組合或混合物。

在一些實施例中，外用調配物為水性調配物。在一些實施例中，外用調配物獨立地選自乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、噴霧、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。本揭示案亦提供外用調配物，其中調配物為乳霜或洗劑。

在一些實施例中，外用調配物進一步包含水、油組分及溶劑組分中之一或多者。在一些實施例中，油組分進一步包含乳化劑或穩定化組分(或替代地乳化劑或潤濕劑組分)。本揭示案亦提供進一步包含穩定劑及抗氧化劑中之一或多者之外用調配物。在一些實施例中，外用調配物包含以下中之一或多者：pH調整劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、增黏劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑或其任何組合或混合物。

在一些實施例中，外用調配物包含水。在一些實施例中，外用調配物包含水及油組分。在一些實施例中，外用調配物包含水、油組分及乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含水、油組分、乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分。

在一些實施例中，外用調配物包含油組分。在一些實施例中，外用調配物包含油組分以及乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含油組分、乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分。

在一些實施例中，外用調配物包含乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含水以及乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含油組分以及乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分。

在一些實施例中，外用調配物包含溶劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含水及溶劑組分。在一些實施例中，外用調配物包含油組分及溶劑組分。

在一些實施例中，外用調配物包含：調配物重量之約20%至60%之水；調配物重量之約10%至約50%之溶劑組分；調配物重量之約10%至約40%之油組分；及有機胺調整劑；其中調配物之pH範圍為5.5至約7.5。

在一些實施例中，外用調配物包含：調配物重量之約30%至60%之水；調配物重量之約10%至約40%之溶劑組分；調配物重量之約10%至約30%之油組分；約0.1%至約20%之甘油；有機胺調整劑；其中調配物之pH範圍為5.5至約7.5。

在一些實施例中，外用調配物包含：調配物重量之約30%至60%之水；調配物重量之約10%至約40%之溶劑組分；調配物重量之約10%至約30%之油組分；約5%至約20%之甘油；有機胺調整劑；其中調配物之pH範圍為5.5至約7.5，且其中外用調配物為乳霜或洗劑。

在一些實施例中，外用調配物包含：調配物重量之約30%至60%之水；調配物重量之約10%至約40%之溶劑組分；調配物重量之約10%至約30%之油組分；約10%至約20%之甘油；有機胺調整劑；其中調配物之pH範圍為5.5至約7.5，且其中外用調配物為乳霜或洗劑。

在一些實施例中，外用調配物包含水、甘油、transcutol P、聚山梨醇酯80、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、白軟石蠟、GTCC及三乙醇胺，且外用調配物為乳霜。

在一些實施例中，外用調配物包含水、甘油、transcutol P、聚山梨醇酯80、鯨蠟醇、礦物油、白軟石蠟、GTCC及三乙醇胺，且外用調配物為洗劑。

根據下文所闡述之實施例，水、油組分、乳化劑或穩定劑/乳化劑或潤濕劑組分、溶劑組分、穩定劑、抗氧化劑及其他組分可以任何適宜組合來組合。

在一些實施例中，調配物不包含維生素D3類似物。水

在一些實施例中，調配物包含水。在一些實施例中，水係以調配物重量之約5%至約90%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約20%至約70%、約20%至約60%、約30%至約60%或約20%至約50%之量存在。

在一些實施例中，水係以調配物重量之約35%至約65%之量存在。

在一些實施例中，水係以乳液重量之約40%至約60%之量存在。

在一些實施例中，水係以乳液重量之約45%至約55%之量存在。 油組分

在一些實施例中，調配物包含油組分。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約5%至約90%、約5%至約80%、約5%至約70%、約5%至約60%、約5%至約50%或約5%至約40%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約24%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約15%至約24%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165之組分)、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000 (Cetomacrogol 1000))、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721)、乙氧基化硬脂醇及鯨蠟醇(Kolliphor CS20))、蠟(例如石蠟(軟白石蠟)、乳化蠟(Polawax))、礦物油、天然油、氫化油及聚矽氧油(例如輕質礦物油、蓖麻油、聚矽氧油(例如環聚甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷)、氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)、脂肪酯(椰油醯基辛醯癸酸酯(Kollicream 3C))及甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(Crodamol GTCC)、中鏈甘油三酯)或其組合。在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)或其組合。

在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、甘油三酯及聚矽氧油。

在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈甘油三酯及聚二甲基矽氧烷。

在一些實施例中，油組分包含乳化劑或穩定劑組分。乳化劑或穩定劑組分在下文中予以闡述。

在一些實施例中，油組分進一步包含一或多種獨立地選自以下之物質：軟化劑、閉塞劑及硬化劑以及其組合。

在一些實施例中，軟化劑組分係以調配物重量之約5%至約15%之量存在。

在一些實施例中，軟化劑組分包含一或多種獨立地選自礦物油及甘油三酯之物質。

在一些實施例中，軟化劑組分包含一或多種獨立地選自輕質礦物油及中鏈甘油三酯之物質。

在一些實施例中，輕質礦物油係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。

在一些實施例中，軟化劑組分包含一或多種獨立地選自輕質礦物油、中鏈甘油三酯及聚二甲基矽氧烷之物質。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：羊毛脂酸、脂肪醇、羊毛脂醇、石蠟脂、丙二醇、聚二甲基矽氧烷、膽固醇、可可脂、巴西棕櫚蠟及蜂蠟。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含石蠟脂。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含白石蠟脂。

在一些實施例中，白石蠟脂係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含硬化劑組分。

在一些實施例中，硬化劑組分係以調配物重量之約2%至約8%之量存在。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自脂肪醇之物質。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C _12-20脂肪醇之物質。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C _16-18脂肪醇之物質。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自鯨蠟醇及硬脂醇之物質。

在一些實施例中，鯨蠟醇係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。

在一些實施例中，硬脂醇係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自鯨蠟醇、硬脂醇、油醇及鯨蠟硬脂醇之物質。 乳化劑或穩定劑組分 / 乳化劑或潤濕劑組分

在一些實施例中，調配物包含乳化劑或穩定劑(或乳化劑或潤濕劑)組分。在一些實施例中，油組分包含乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分係以調配物重量之約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約5%至約40%或約5%至約25%之量存在。在一些實施例中，將乳化劑組分添加至油組分中，且因此可調整個別組分之重量百分比。在一些實施例中，乳化劑組分在添加至油組分中時可為調配物之單獨組分。

在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約1%至約9%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約2%至約6%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約3%至約5%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約4%至約7%之量存在。

在一些實施例中，乳液包含乳化劑組分及硬化劑組分，其中乳化劑組分及硬化劑組分之組合量為調配物重量之至少約8%。

在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165之組分)、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721)、乙氧基化硬脂醇及鯨蠟醇(Kolliphor CS20))及乳化蠟(Polawax))。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇及鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50))、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165之組分)、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)及聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721)、乙氧基化硬脂醇及鯨蠟醇(Kolliphor CS20))。

在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自甘油基脂肪酯及去水山梨醇脂肪酯之物質。

在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20之物質。

在一些實施例中，乳化劑組分包含非離子界面活性劑。

在一些實施例中，非離子界面活性劑為聚西托醇1000或泊洛沙姆407 (poloxamer 407)。

在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407。

在一些實施例中，乳化劑組分進一步包含硬脂酸甘油酯及PEG-100硬脂酸酯，諸如Arlacel ^TM165。 溶劑組分

在一些實施例中，乳液進一步包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以醫藥調配物之重量之約1%至約70%、約1%至約60%、約1%至約50%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約40%、約10%至約30%、約1%至約20%、約5%至約20%、約2%至約30%、約5%至約30%、約5%至約25%、約5%至約20%或約10%至約20%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約35%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約15%至約30%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約20%至約25%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、甘油、伸烷基二醇(例如丙二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自伸烷基二醇及聚伸烷基二醇之物質。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自丙二醇及聚乙二醇之物質。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自PEG200、PEG300、PEG400、丙二醇之物質。

在一些實施例中，溶劑組分包含PEG300及丙二醇。

在一些實施例中，PEG300係以調配物重量之約7% w/w之量存在。

在一些實施例中，溶劑為PEG400與丙二醇之組合。

在一些實施例中，丙二醇係以調配物重量之約6.5%存在。在一些實施例中，溶劑組分包含二乙二醇單乙醚，諸如Transcutol ^®P。在一些實施例中，二乙二醇單乙醚係以乳液重量之約0.1%至約30% w/w之量存在。在一些實施例中，二乙二醇單乙醚係以調配物重量之約0.1%至約20% w/w之量存在。 穩定劑

在一些實施例中，調配物進一步包含穩定劑組分。

在一些實施例中，穩定劑組分係以調配物重量之約0.05%至約5%之量存在。

在一些實施例中，穩定劑組分係以調配物重量之約0.1%至約2%之量存在。

在一些實施例中，穩定劑組分係以調配物重量之約0.3%至約0.5%之量存在。

在一些實施例中，穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質。

在一些實施例中，穩定劑組分包含黃原膠。 抗氧化劑

在一些實施例中，調配物進一步包含抗氧化劑。

在一些實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)或生育酚或其組合。 其他組分

在一些實施例中，調配物進一步包含螯合劑組分。

在一些實施例中，螯合劑組分包含依地酸二鈉。

在一些實施例中，依地酸二鈉係以調配物重量之約0.001%至約5%之量存在。

在一些實施例中，調配物進一步包含保濕劑。

在一些實施例中，保濕劑為甘油。

在一些實施例中，甘油係以調配物重量之約0.01%至約20%之量存在。

在一些實施例中，甘油係以調配物重量之約0.1%至約20%之量存在。

在一些實施例中，調配物進一步包含界面活性劑。

在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80，其係以調配物重量之約0.01%至約15%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80，其係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇及其組合。

在一些實施例中，調配物包含一或多種推進劑。在一些實施例中，推進劑包含一或多種氫氟碳化物(HFC)或氫氟烯烴(HFO)。在一些實施例中，推進劑包含一或多種氫氟碳化物(HFC)。在一些實施例中，推進劑包含一或多種氫氟烯烴(HFO)。在一些實施例中，推進劑包含HFA-134。在一些實施例中，推進劑包含HFO-1234ze。

在一些實施例中，調配物包含滲透增強劑。在一些實施例中，滲透增強劑有助於將調配物遞送穿過患者之受影響區域。在一些實施例中，滲透增強劑包含多元醇，諸如聚乙二醇(PEG)、甘油(glycerol、glycerin)、麥芽糖醇、山梨醇等；二乙二醇單乙醚、氮酮(azone)、苯扎氯銨(ADBAC)、氯化鯨蠟基非那吡啶鎓(cetylperidium chloride)、溴化鯨蠟基甲基銨、硫酸葡聚糖、月桂酸、薄荷醇、甲氧基柳酸酯、油酸、磷脂醯膽鹼、聚氧乙烯、聚山梨醇酯80、羥乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、柳酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉、亞碸、去氧膽酸鈉、甘胺去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉及界面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉、月桂醇聚醚-9、西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)及聚氧乙烯單烷基醚)、苯甲酸(諸如柳酸鈉及甲氧基柳酸酯)、脂肪酸(諸如月桂酸、油酸、十一烷酸及油酸甲酯)、脂肪醇(諸如辛醇及壬醇)、月桂氮卓酮(laurocapram)、環糊精、瑞香酚、檸檬烯、脲、幾丁聚糖及其他天然及合成聚合物。

在一些實施例中，調配物包含增稠劑。在一些實施例中，增稠劑包含蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆(carbomer)或聚維酮(povidone) (例如Kollidon 90F)。

在一些實施例中，調配物包含膠凝劑。在一些實施例中，膠凝劑係在與水接觸時可溶脹或膨脹之材料。在一些實施例中，膠凝劑包含可溶脹聚合物，諸如滲透聚合物或水凝膠。在一些實施例中，膠凝劑係非交聯的或輕微交聯的。在一些實施例中，膠凝劑係分子量大於50,000之聚羥基烷基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K 100M，可自Dow Chemical獲得)；分子量為5,000至5,000,000之聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯)；分子量為100,000至3,000,000之聚(乙烯吡咯啶酮)；陰離子及陽離子水凝膠；聚(電解質)複合物；具有低乙酸酯殘留之聚(乙烯醇)；瓊脂與羧甲基纖維素之可溶脹混合物；可溶脹組合物，其包含甲基纖維素與微交聯瓊脂之混合物；分子量為10,000至6,000,000之聚醚；水可溶脹性共聚物，其由馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯之精細共聚物之分散體產生；N-乙烯基內醯胺之水可溶脹性聚合物，及諸如此類。

在一些實施例中，調配物包含增黏劑。在一些實施例中，增黏劑包括(但不限於)天然或合成蠟，諸如巴西棕櫚蠟、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、白蠟、黃蠟、蜂蠟、地蠟、石蠟、白地蠟、茅草蠟、小冠椰子蠟及列勒蠟(rezowax)、硬脂肪(例如氫化植物甘油酯)、氫化植物油、C ₁₂-C ₆₀醇、C ₁₂-C ₆₀酸、α-羥基脂肪酸、聚羥基脂肪酸酯、聚羥基脂肪酸醯胺及其組合。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、丁基化羥基甲苯(BHT)、苯氧乙醇及其組合。

在一些實施例中，調配物進一步包含一或多種共溶劑。在一些實施例中，該一或多種共溶劑包含一或多種其他羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、伸烷基二醇(例如丙二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)。

在一些實施例中，外用調配物可含有一或多種如本文所闡述之習用載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白石蠟脂及諸如此類之疏水性載劑。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水、適宜地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配。

向患者投與之調配物可呈上文所闡述之醫藥組合物形式。該等調配物或組合物可藉由習用滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可原樣或凍乾包裝使用，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。

如所瞭解，本文所闡述調配物之一些組分可具有多種功能。舉例而言，給定物質可同時作為乳化劑組分及穩定劑。在一些此等情形中，給定組分之功能可視為單數的，即使其性質可容許多種功能。在一些實施例中，調配物之每一組分包含不同的物質或物質混合物。

如上文所闡述，在一些實施例中，本揭示案提供外用調配物，其呈選自以下之形式：乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、噴霧(例如幫浦噴霧)、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。乳霜

在一些實施例中，調配物為乳霜調配物。在一些實施例中，調配物為水性乳霜調配物。在一些實施例中，乳霜調配物為水包油型乳液。在一些實施例中，乳霜調配物包含水及油組分。在一些實施例中，乳霜調配物包含水、溶劑組分及油組分。在一些實施例中，油組分包含乳化或潤濕劑組分。在一些實施例中，油組分包含一或多種穩定劑。

在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約80%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約30%至約50%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約30%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯(肉豆蔻酸異丙酯)、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、二乙二醇單乙醚(Transcutol P)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))、蠟(例如石蠟(軟白石蠟)、乳化蠟(Polawax))、礦物油、天然油、氫化油及聚矽氧油(例如輕質礦物油、蓖麻油、聚矽氧油(例如環聚甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷)、氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)及甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(Crodamol GTCC)、中鏈甘油三酯)或其組合。在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、黃原膠、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)或其組合。

在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約1%至約40%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約1%至約30%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約1%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約2%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約5%至約20%之量存在。

在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分包含一或多種非離子乳化劑及乳化蠟或其組合。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))及乳化蠟(Polawax))或其組合。

在一些實施例中，油相包含一或多種穩定劑。在一些實施例中，該一或多種穩定劑包含一或多種獨立地選自多糖之物質。在一些實施例中，該一或多種穩定劑為黃原膠。

在一些實施例中，調配物包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：二甲基乙二醇、二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、甘油、伸烷基二醇(例如丙二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)。

在一些實施例中，溶劑組分包含以調配物重量計約0.1%至約20%之甘油。在一些實施例中，溶劑組分包含以調配物重量計約1%至約20%之甘油。在一些實施例中，溶劑組分包含以調配物重量計約5%至約20%之甘油。在一些實施例中，溶劑組分包含以調配物重量計約10%至約20%之甘油。

在一些實施例中，調配物包含一或多種螯合劑。在一些實施例中，螯合劑為EDTA。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇及其組合。洗劑

在一些實施例中，調配物為洗劑調配物。在一些實施例中，調配物為水性洗劑調配物。在一些實施例中，洗劑調配物為水包油型乳液。在一些實施例中，洗劑調配物包含水及油組分。在一些實施例中，洗劑調配物包含水、溶劑組分及油組分。在一些實施例中，油組分包含乳化或潤濕劑組分。在一些實施例中，油組分包含一或多種穩定劑。

在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約90%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約80%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約90%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約80%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約25%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約30%至約60%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約30%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯(肉豆蔻酸異丙酯)、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165之組分)、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))、蠟(例如石蠟(軟白石蠟)、乳化蠟(Polawax))、礦物油、天然油、氫化油及聚矽氧油(例如輕質礦物油、蓖麻油、聚矽氧油(例如環聚甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷)、氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)及甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(Crodamol GTCC)、中鏈甘油三酯)或其組合。在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、黃原膠、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)或其組合。

在一些實施例中，調配物包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約70%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇及其組合。 泡沫及可發泡調配物

在一些實施例中，調配物為可發泡調配物。在一些實施例中，調配物為水性泡沫或可發泡調配物。在一些實施例中，泡沫或可發泡調配物包含基質組分及推進劑組分。在一些實施例中，基質組分為水包油型乳液。在一些實施例中，推進劑相包含一或多種氫氟碳化物(HFC)或氫氟烯烴(HFO)。在一些實施例中，推進劑相包含一或多種氫氟碳化物(HFC)。在一些實施例中，推進劑相包含一或多種氫氟烯烴(HFO)。在一些實施例中，推進劑相包含HFA-134。在一些實施例中，推進劑相包含HFO-1234ze。

在一些實施例中，基質組分係以調配物之約50%至約98%之量存在。在一些實施例中，基質組分係以調配物之約50%至約95%之量存在。在一些實施例中，基質組分係以調配物之約60%至約95%之量存在。在一些實施例中，基質組分係以調配物之約70%至約95%之量存在。在一些實施例中，基質組分係以調配物之約75%至約98%之量存在。在一些實施例中，基質組分係以調配物之約75%至約95%之量存在。在一些實施例中，基質組分係以調配物之約80%至約90%之量存在。

在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約2%至約50%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約5%至約40%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約5%至約30%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約2%至約25%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約5%至約25%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約10%至約20%之量存在。

在一些實施例中，基質組分包含水及油組分。在一些實施例中，基質組分包含水、溶劑組分及油組分。在一些實施例中，油組分包含乳化或潤濕劑組分。在一些實施例中，油組分包含一或多種穩定劑。

在一些實施例中，水係以基質組分重量之約10%至約90%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約10%至約80%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約20%至約80%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約20%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約20%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約25%至約50%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約3%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約5%至約40%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約5%至約30%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，油組分係以基質組分重量之約10%至約30%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯(肉豆蔻酸異丙酯)、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165之組分)、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721)、乙氧基化硬脂醇及鯨蠟醇(Kolliphor CS20))、蠟(例如石蠟(軟白石蠟)、乳化蠟(Polawax))、礦物油、天然油、氫化油及聚矽氧油(例如輕質礦物油、蓖麻油、聚矽氧油(例如環聚甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷)、氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)、脂肪酯(椰油醯基辛醯癸酸酯(Kollicream 3C))及甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(Crodamol GTCC)、中鏈甘油三酯)或其組合。在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、黃原膠、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)或其組合。

在一些實施例中，油組分包含乳化劑或穩定劑組分或乳化劑或潤濕劑組分。

在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以基質組分重量之約1%至約40%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以基質組分重量之約1%至約30%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以基質組分重量之約1%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以基質組分重量之約2%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以基質組分重量之約5%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以基質組分重量之約10%至約20%之量存在。

在一些實施例中，基質組分包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約5%至約70%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約20%至約70%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約20%至約60%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以基質組分重量之約20%至約50%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分包含基質組分重量之約0.1%至約20%之甘油。在一些實施例中，溶劑組分包含基質組分重量之約1%至約20%之甘油。在一些實施例中，溶劑組分包含基質組分重量之約5%至約20%之甘油。在一些實施例中，溶劑組分包含基質組分重量之約10%至約20%之甘油。

在一些實施例中，基質組分包含一或多種螯合劑。在一些實施例中，螯合劑為EDTA。

在一些實施例中，基質組分包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇及其組合。噴霧

在一些實施例中，調配物為噴霧(例如幫浦噴霧)。在一些實施例中，調配物為水性噴霧調配物。在一些實施例中，噴霧調配物包含水、溶劑組分及揮發性賦形劑。在一些實施例中，噴霧調配物包含水、溶劑組分、揮發性賦形劑及成膜組分。

在一些實施例中，噴霧調配物包含水、溶劑組分、揮發性賦形劑、成膜劑及防腐劑組分。在一些實施例中，噴霧調配物包含水、溶劑組分、揮發性賦形劑、成膜劑、防腐劑組分及螯合劑。

在一些實施例中，水係以噴霧調配物重量之約5%至約65%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約15%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以基質組分重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約65%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約15%至約65%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約15%至約60%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約1%至約40%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約40%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約35%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約30%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約35%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約30%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約15%至約40%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約15%至約35%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約15%至約30%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約15%至約25%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：山梨醇、二甲基乙二醇、二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、甘油、伸烷基二醇(例如丙二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)。

在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約20%至約90%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約30%至約90%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約35%至約85%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約40%至約80%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約45%至約75%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約45%至約75%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約50%至約70%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約30%至約85%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約30%至約80%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約30%至約75%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約30%至約70%之量存在。

在一些實施例中，揮發性賦形劑包含一或多種醇。在一些實施例中，揮發性賦形劑包含一或多種小烷基鏈醇。在一些實施例中，揮發性賦形劑包含乙醇。

在一些實施例中，噴霧調配物包含成膜組分。在一些實施例中，成膜組分包含一或多種成膜劑。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約30%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約20%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約1%至約30%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.5%至約20%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約5%之量存在。

在一些實施例中，成膜組分包含一或多種成膜聚合物。在一些實施例中，成膜組分包含一或多種成膜陽離子共聚物。在一些實施例中，成膜組分包含一或多種成膜非離子聚合物。在一些實施例中，成膜組分包含一或多種成膜陰離子共聚物。在一些實施例中，成膜組分包含一或多種選自以下之成膜劑：聚乙烯吡咯啶、陽離子甲基丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit 100)、親水性非離子界面活性劑(例如泊洛沙姆407，其係由聚丙二醇、側翼為兩個親水性聚乙二醇嵌段組成之三嵌段共聚物)及聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)之單烷基酯之共聚物(例如Gantres ™ ES-435)。在一些實施例中，成膜組分包含甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸甲酯(比率為2:1:1)之陽離子共聚物(Eudragit E 100)、聚乙二醇-共-聚丙二醇-共-聚乙二醇三嵌段共聚物(例如泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆407)或聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)之單烷基酯之共聚物(例如Gantrez ES-435)或其組合。

在一些實施例中，噴霧調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇、丁基化羥基甲苯(BHT)及其組合。

在一些實施例中，噴霧調配物包含一或多種螯合劑。在一些實施例中，螯合劑為EDTA。

在一些實施例中，噴霧調配物為推進劑噴霧調配物。在一些實施例中，推進劑噴霧調配物包含溶劑、揮發性賦形劑、成膜聚合物及推進劑中之一或多者。在一些實施例中，推進劑噴霧調配物不包含水。溶劑、揮發性賦形劑及成膜聚合物係如上文針對幫浦噴霧所闡述之彼等物質。

在一些實施例中，推進劑噴霧調配物包含一或多種溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約0.5%至約10%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約0.5%至約5%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約0.5%至約1%之量存在。

在一些實施例中，推進劑噴霧調配物包含一或多種成膜聚合物。在一些實施例中，成膜聚合物係以調配物重量之約0.5%至約10%之量存在。在一些實施例中，成膜聚合物係以調配物重量之約0.5%至約5%之量存在。在一些實施例中，成膜聚合物係以調配物重量之約0.5%至約1%之量存在。

在一些實施例中，推進劑噴霧調配物包含一或多種揮發性賦形劑。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約5%至約35%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約10%至約30%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約15%至約30%之量存在。

在一些實施例中，推進劑噴霧調配物包含一或多種推進劑。在一些實施例中，推進劑包含一或多種氫氟碳化物(HFC)或氫氟烯烴(HFO)。在一些實施例中，推進劑包含一或多種氫氟碳化物(HFC)。在一些實施例中，推進劑包含一或多種氫氟烯烴(HFO)。在一些實施例中，推進劑包含HFA-134。在一些實施例中，推進劑包含HFO-1234ze。在一些實施例中，推進劑係以調配物之約10%至約90%之量存在。在一些實施例中，推進劑係以調配物之約10%至約95%之量存在。在一些實施例中，推進劑係以調配物之約20%至約80%之量存在。在一些實施例中，推進劑相係以調配物之約30%至約80%之量存在。 水性凝膠

在一些實施例中，調配物為水性凝膠。在一些實施例中，水性凝膠包含水、溶劑組分、穩定化組分及膠凝劑組分。在一些實施例中，水性凝膠調配物包含水、溶劑組分、穩定化組分、膠凝劑組分及防腐劑。在一些實施例中，水性凝膠調配物包含水、溶劑組分、穩定化組分、膠凝劑組分、防腐劑及螯合劑。

在一些實施例中，調配物包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約5%至約95%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約10%至約95%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約20%至約95%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約25%至約90%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約30%至約85%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約35%至約85%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約20%至約90%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約20%至約85%之量存在。

在一些實施例中，穩定化組分係以調配物重量之約0.05%至約10%之量存在。在一些實施例中，穩定化組分係以調配物重量之約0.05%至約8%之量存在。在一些實施例中，穩定化組分係以調配物重量之約0.5%至約8%之量存在。在一些實施例中，穩定化組分係以調配物重量之約1%至約6%之量存在。

在一些實施例中，穩定化組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))或聚乙二醇脂肪醚(例如聚氧基蓖麻油、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、二乙二醇單乙醚(Transcutol P)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))或其組合。

在一些實施例中，水性凝膠調配物包含膠凝劑組分。在一些實施例中，膠凝劑組分包含羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素(hypermellose)、羥丙基纖維素及其組合。

在一些實施例中，水性凝膠調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、丁基化羥基甲苯(BHT)、苯氧乙醇及其組合。

在一些實施例中，水性凝膠調配物包含一或多種螯合劑。在一些實施例中，螯合劑為EDTA。 非水性凝膠

在一些實施例中，調配物為非水性凝膠調配物。在一些實施例中，非水性凝膠調配物包含溶劑組分。在一些實施例中，非水性凝膠調配物包含溶劑組分及膠凝劑組分。在一些實施例中，非水性凝膠調配物包含溶劑組分及揮發性賦形劑。在一些實施例中，非水性凝膠調配物包含溶劑組分、揮發性賦形劑及防腐劑。在一些實施例中，非水性凝膠調配物包含溶劑組分、揮發性賦形劑、防腐劑及膠凝劑組分。

在一些實施例中，調配物包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約60%至約99%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約65%至約99%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約70%至約99%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分係以調配物重量之約75%至約99%之量存在。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、甘油、伸烷基二醇(例如丙二醇、己二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)及甘油。

在一些實施例中，調配物包含揮發性賦形劑。在一些實施例中，揮發性賦形劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約1%至約60%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約1%至約50%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約1%至約40%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以基質組分重量之約10%至約35%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約10%至約30%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約15%至約30%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約15%至約40%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑係以調配物重量之約15%至約35%之量存在。在一些實施例中，揮發性賦形劑包含一或多種醇。在一些實施例中，揮發性賦形劑包含乙醇。

在一些實施例中，非水性凝膠調配物包含成膠組分。在一些實施例中，成膠組分包含羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素及其組合。 乳化凝膠

在一些實施例中，調配物為乳化凝膠調配物。在一些實施例中，乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分及油組分。在一些實施例中，油組分包含乳化劑組分。在一些實施例中，乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分、油組分、乳化劑組分及螯合劑。在一些實施例中，乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分、油組分、乳化劑組分、螯合劑及防腐劑組分。

在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約80%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約20%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約30%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以約40%之量存在。

在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約40%之量存在。在一些實施例中，油組分係以調配物重量之約10%至約30%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯(肉豆蔻酸異丙酯)、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如聚乙氧基蓖麻油、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、二乙二醇單乙醚(Transcutol P)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))、蠟(例如石蠟(軟白石蠟)、乳化蠟(Polawax))、礦物油、天然油、氫化油及聚矽氧油(例如輕質礦物油、蓖麻油、聚矽氧油(例如環聚甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷)、氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)、丙烯醯胺/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物(例如Sepino P600)及甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(Crodamol GTCC)、中鏈甘油三酯)或其組合。在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、黃原膠、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)或其組合。

在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約1%至約30%之量存在。在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約2%至約30%之量存在。在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約1%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約5%至約30%之量存在。在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約5%至約20%之量存在。在一些實施例中，乳化劑組分係以調配物重量之約0.5%至約10%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約0.5%至約8%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約0.5%至約5%之量存在。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分係以調配物重量之約1%至約5%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種非離子乳化劑及乳化蠟或其組合。在一些實施例中，乳化或潤濕劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))及乳化蠟(Polawax))、聚氧基蓖麻油及聚氧基氫化蓖麻油(聚氧基35蓖麻油)或其組合。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇及其組合。 治療方法

本揭示案進一步係關於治療有需要之患者之皮膚病的方法，其包括向該患者之受影響區域外用投與外用調配物，該外用調配物包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。本揭示案亦提供方法，其中有機胺pH調整劑為三級胺。本揭示案亦提供方法，其中JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。本揭示案亦提供方法，皮膚病為自體免疫性皮膚病或發炎性皮膚病。

本揭示案亦提供方法，其中JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與胺pH調整劑之間存在協同效應。

本揭示案亦提供方法，其中每天投與至少一次醫藥調配物。本揭示案亦提供方法，其中每天投與至少兩次醫藥調配物。

本揭示案亦提供方法，其中外用調配物係呈選自以下之形式：乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、噴霧(例如幫浦噴霧)、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。本揭示案亦提供方法，其中外用調配物為乳霜或洗劑。 皮膚病

本揭示案亦提供用於治療有需要之患者之皮膚病的方法，其包括向該患者之受影響區域外用投與外用調配物，該外用調配物包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。在一些實施例中，皮膚病為自體免疫性皮膚病。

在一些實施例中，皮膚病為發炎性皮膚病。

在一些實施例中，皮膚病與Th1或Th2相關。T輔助(Th)1及/或T輔助(Th)17細胞與許多發炎性及自體免疫性皮膚病有關。舉例而言，以下疾病主要為Th17偏向性的：(i)牛皮癬(Fletcher等人， Clin Exp Immunol, 201(2):121-134 (2020), PMID: 32379344；Liu等人， Front Immunol, 11:594735 (2020), PMID: 33281823)；(ii)魚鱗癬(Czarnowicki等人， J Invest Dermatol, 138(10):2157-2167 (2018), PMID: 29660300；Paller等人， J Allergy Clin Immunol, 139(1):152-165 (2017), PMID: 27554821)；及(iii)毛髮紅糠疹(Liu，上文文獻，PMID: 33281823)。此外，以下疾病主要為Th1偏向性的：(i)斑禿(Żeberkiewicz等人， Cent Eur J Immunol, 45(3):325-333 (2020), PMID: 33437185；及(ii)白斑病(Boniface等人， Clin Rev Allergy Immunol, 54(1):52-67 (2018), PMID: 28685247)。一些疾病與Th1及Th17二者均相關，包括：(i)化膿性汗腺炎(Fletcher，上文文獻，PMID: 32379344；Liu，上文文獻，PMID: 33281823；Banerjee等人， Immunol Invest, 46(2):149-158 (2017), PMID: 27819528；Moran等人， J Invest Dermatol, 137(11):2389-2395 (2017), PMID: 28652108)；及(ii)皮膚扁平苔蘚(Aghamajidi等人， Scand J Immunol, e13000 (2020), PMID: 33190330)。此外，阻斷發炎性細胞介素(諸如參與Th1或Th17淋巴球增殖、存活及功能之IL-22及CXCL10)可用於治療Th1或Th17相關之疾病。舉例而言，T輔助(Th)17細胞係效應CD4+ T細胞之獨特譜系，其特徵在於其產生IL-17。參見Liang等人， J Exp Med, 203(10):2271-9 (2006), PMID: 16982811。已顯示，Th17細胞表現IL-22之量顯著高於Th1細胞或Th2細胞。此外，IL-22產生細胞之擴增依賴於IL-23。繼而，阻斷IL-17及IL-23係經臨床驗證之針對牛皮癬之方法。此治療牛皮癬(Th17相關疾病)之方法之實例包括蘇金單抗(secukinumab)及古塞庫單抗(guselkumab)，其分別阻斷IL-17及IL-23。T輔助(Th)1細胞係效應CD4+ T細胞之獨特譜系，其特徵在於其產生IFN-γ及T-bet轉錄標記物。參見Szabo等人， Cell, 100(6):655-69 (2000), PMID: 10761931。CXCL10亦稱為干擾素γ誘導蛋白10 (IP-10)，其將淋巴球吸引至皮膚。此外，CXCR3係CXCL10配位體之受體。繼而，諸如白斑病等疾病似乎與Th1相關，此乃因認為淋巴球浸潤至白斑皮膚中係由對CXCL10配位體有反應之CXCR3陽性Th1細胞驅動的。

在一些實施例中，皮膚病由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。在一些實施例中，皮膚病由IL-22介導。在一些實施例中，皮膚病由MMP12介導。在一些實施例中，皮膚病由CXCL10介導。

在一些實施例中，皮膚病由Defb4、S100a12或Serpinb4介導。

S100a12係牛皮癬疾病活動之重要標記物(Wilsmann-Theis, D等人，J Eur Acad Dermatol Venereol, 30(7):1165-70 (2016)；doi: 10.1111/jdv.13269，其係以全文引用的方式併入本文中)。Defb4編碼人類β-防禦肽2 (hBD2)，其係一種在皮膚發炎過程中起關鍵作用之抗微生物肽，且在牛皮癬之發病機制中係重要的(Johansen C等人，J Invest Derm, 136(8):1608-1616 (2016)；doi: 10.1016/j.jid.2016.04.012，其係以全文引用的方式併入本文中。)。Serpinb4導致患有慢性皮膚病之患者之發炎，包括異位性皮膚炎(Sivaprasad, U等人，J Invest Derm 135(1):160-169 (2015)；DOI:10.1038/jid.2014.353，其係以全文引用的方式併入本文中)。

在一些實施例中，皮膚病選自牛皮癬、異位性皮膚炎、脫髮、白斑病、瑞特氏症候群、毛髮紅糠疹、單純型大疱性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔蘚、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎、魚鱗癬、結節性癢疹、扁平苔蘚及角質化病症。

在一些實施例中，皮膚病選自牛皮癬、異位性皮膚炎、脫髮、白斑病、瑞特氏症候群、毛髮紅糠疹、單純型大疱性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔蘚、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎、結節性癢疹、扁平苔蘚及魚鱗癬。

在一些實施例中，皮膚病為牛皮癬。在一些實施例中，牛皮癬由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。可發現牛皮癬與IL-22、CXCL10及/或MMP12之間的關係，例如對於IL-22、CXCL10及/或MMP12，參見He等人，「Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis」 J Allergy Clin Immunol. 2020年7月9日；S0091-6749(20)30824-1, PMID: 32709423，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，牛皮癬由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，牛皮癬由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，牛皮癬由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。在一些實施例中，牛皮癬選自斑塊狀牛皮癬、指(趾)甲牛皮癬、擦爛性牛皮癬、掌蹠牛皮癬及膿疱性牛皮癬。在一些實施例中，牛皮癬為斑塊狀牛皮癬。在一些實施例中，斑塊狀牛皮癬由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，斑塊狀牛皮癬由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，斑塊狀牛皮癬由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。

在一些實施例中，皮膚病為異位性皮膚炎。在一些實施例中，異位性皮膚炎由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。異位性皮膚炎與IL-22及/或MMP12之間的關係可參見(例如) He等人，「Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis」 J Allergy Clin Immunol. 2020年7月9日; S0091-6749(20)30824-1, PMID: 32709423。異位性皮膚炎與CXCL10之間的關係可參見(例如) Brunner等人，「Nonlesional atopic dermatitis skin shares similar T-cell clones with lesional tissues」 Allergy. 2017年12月;72(12):2017-2025, PMID: 28599078。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，異位性皮膚炎由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，異位性皮膚炎由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，異位性皮膚炎由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。

在一些實施例中，皮膚病為脫髮。在一些實施例中，皮膚病為斑禿。斑禿與IL-22之間的關係可參見(例如) Loh等人，「Role of T helper 17 cells and T regulatory cells in alopecia areata: comparison of lesion and serum cytokine between controls and patients」 J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018年6月;32(6):1028-1033., PMID: 29283462。斑禿與CXCL10之間的關係可參見(例如) Duca等人，「Frontal fibrosing alopecia shows robust T helper 1 and Janus kinase 3 skewing」 Br J Dermatol. 2020年3月25日, PMID: 32215911。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，脫髮由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，脫髮由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。

在一些實施例中，皮膚病為白斑病。白斑病與IL-22之間的關係可參見(例如) Czarnowicki等人，「Blood endotyping distinguishes the profile of vitiligo from that of other inflammatory and autoimmune skin diseases」 J Allergy Clin Immunol. 2019年6月;143(6):2095-2107。PMID: 30576756。白斑病與CXCL10之間的關係可參見(例如) Abdallah等人，「CXCL-10 and Interleukin-6 are reliable serum markers for vitiligo activity: A multicenter cross-sectional study」 Pigment Cell Melanoma Res. 2018年3月;31(2):330-336。PMID: 29094481。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，白斑病由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，白斑病由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。

在一些實施例中，皮膚病為瑞特氏症候群。瑞特氏症候群與IL-22之間的關係可參見(例如) Zhao等人，「IL-22+ CD4+ T cells in patients with rheumatoid arthritis」 Int J Rheum Dis. 2013年10月;16(5):518-26, PMID: 24164838。瑞特氏症候群與CXCL10之間的關係可參見(例如) Pandya等人，「Blood chemokine profile in untreated early rheumatoid arthritis: CXCL10 as a disease activity marker」 Arthritis Res Ther. 2017年2月2日;19(1):20, PMID: 28148302。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，瑞特氏症候群由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，瑞特氏症候群由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。

在一些實施例中，皮膚病為毛髮紅糠疹。毛髮紅糠疹與IL-22之間的關係可參見(例如) Feldmeyer等人，「Interleukin 23-Helper T Cell 17 Axis as a Treatment Target for Pityriasis Rubra Pilaris」 JAMA Dermatol. 2017年4月1日;153(4):304-308, PMID: 28122069。毛髮紅糠疹與CXCL10之間的關係可參見(例如) Adnot-Desanlis等人，「Effectiveness of infliximab in pityriasis rubra pilaris is associated with pro-inflammatory cytokine inhibition」 Dermatology 2013;226(1):41-6, PMID: 23548788。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，毛髮紅糠疹由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，毛髮紅糠疹由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。

在一些實施例中，皮膚病為單純型大疱性表皮鬆解症。單純型大疱性表皮鬆解症與IL-22及/或CXCL10之間的關係可參見(例如) Castela等人，「Epidermolysis bullosa simplex generalized severe induces a T helper 17 response and is improved by apremilast treatment」 Br J Dermatol. 2019年2月;180(2):357-364, PMID: 29932457，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，單純型大疱性表皮鬆解症由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，單純型大疱性表皮鬆解症由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。

在一些實施例中，皮膚病為掌蹠角皮症。掌蹠角皮症與IL-22之間的關係可參見(例如) Druetz等人，「Association of Transient Palmoplantar Keratoderma With Clinical and Immunologic Characteristics of Bullous Pemphigoid」 JAMA Dermatol. 2019年2月1日;155(2):216-220, PMID: 30484821，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，掌蹠角皮症由介白素22 (IL-22)介導。

在一些實施例中，皮膚病為先天性厚甲症。先天性厚甲症與IL-22之間的關係可參見(例如) Yang等人，「Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses」 J Pathol. 2019年2月;247(2):158-165, PMID: 30306595，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，先天性厚甲症由介白素22 (IL-22)介導。

在一些實施例中，皮膚病為多發性皮脂腺囊瘤。多發性皮脂腺囊瘤與IL-22之間的關係可參見(例如) Yang等人，「Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses」 J Pathol. 2019年2月;247(2):158-165, PMID: 30306595，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，多發性皮脂腺囊瘤由介白素22 (IL-22)介導。

在一些實施例中，皮膚病為皮膚扁平苔蘚。皮膚扁平苔蘚與IL-22之間的關係可參見(例如) Chen等人，「Immunoexpression of interleukin-22 and interleukin-23 in oral and cutaneous lichen planus lesions: a preliminary study」 Mediators Inflamm. 2013;2013:801974, PMID: 24376306。皮膚扁平苔蘚與CXCL10之間的關係可參見(例如) Domingues等人，「The dysfunctional innate immune response triggered by Toll-like receptor activation is restored by TLR7/TLR8 and TLR9 ligands in cutaneous lichen planus」 Br J Dermatol. 2015年1月;172(1):48-55, PMID: 24976336及Wenzel等人，「CXCR3 ＜-＞ ligand-mediated skin inflammation in cutaneous lichenoid graft-versus-host disease」 J Am Acad Dermatol. 2008年3月;58(3):437-42, PMID: 18280341，該等文獻各自係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，皮膚扁平苔蘚由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，皮膚扁平苔蘚由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。

在一些實施例中，皮膚病為皮膚T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。皮膚T細胞淋巴瘤與IL-22及/或MMP12之間的關係可參見(例如) Litvinov等人，「The Use of Transcriptional Profiling to Improve Personalized Diagnosis and Management of Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL)」 Clin Cancer Res. 2015年6月15日;21(12):2820-9, PMID: 25779945。皮膚T細胞淋巴瘤與CXCL10之間的關係可參見(例如) Mehul等人，「Proteomic analysis of stratum corneum in Cutaneous T-Cell Lymphomas and psoriasis」 Exp Dermatol. 2019年3月;28(3):317-321, PMID: 30637808。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。

在一些實施例中，皮膚病為化膿性汗腺炎。化膿性汗腺炎與IL-22之間的關係可參見(例如) Rumberger等人，「Transcriptomic analysis of hidradenitis suppurativa skin suggests roles for multiple inflammatory pathways in disease pathogenesis」 Inflamm Res. 2020年10月;69(10):967-973, PMID: 32661800，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，化膿性汗腺炎由介白素22 (IL-22)介導。

在一些實施例中，皮膚病為接觸性皮膚炎。在一些實施例中，接觸性皮膚炎由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。接觸性皮膚炎與IL-22之間的關係可參見(例如) Robb等人，「Prostaglandin E 2 stimulates adaptive IL-22 production and promotes allergic contact dermatitis」 J Allergy Clin Immunol. 2018年1月;141(1):152-162, PMID: 28583370。接觸性皮膚炎與CXCL10之間的關係可參見(例如) Brans等人，「Stratum corneum levels of inflammatory mediators and natural moisturizing factor in patch test reactions to thiurams and fragrances and their possible role in discrimination between irritant and allergic reactions to hapten mixtures」 Contact Dermatitis. 2020年11月21日, PMID: 33222241。接觸性皮膚炎與MMP12之間的關係可參見(例如) Meguro等人，「SOCS3 Expressed in M2 Macrophages Attenuates Contact Hypersensitivity by Suppressing MMP-12 Production」 J Invest Dermatol. 2016年3月;136(3):649-657, PMID: 27015453。本文所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，接觸性皮膚炎由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，接觸性皮膚炎由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，接觸性皮膚炎由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。

在一些實施例中，皮膚病為魚鱗癬。魚鱗癬與IL-22之間的關係可參見(例如) Czarnowicki等人，「The Major Orphan Forms of Ichthyosis Are Characterized by Systemic T-Cell Activation and Th-17/Tc-17/Th-22/Tc-22 Polarization in Blood」 J Invest Dermatol. 2018年10月;138(10):2157-2167, PMID: 29660300，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，魚鱗癬由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，魚鱗癬為尋常型魚鱗癬、x性聯魚鱗癬、大疱性先天性魚鱗病樣紅皮症(BCIE)、非大疱性先天性魚鱗病樣紅皮症(NBCIE)、片層狀魚鱗癬、斑色魚鱗癬、魚鱗癬症候群或獲得性魚鱗癬。

通常，角質化病症係一組角化病症。角質化病症與IL-22之間的關係可參見(例如) Yang等人，「Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses」 J Pathol. 2019年2月;247(2):158-165, PMID: 30306595，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，角質化病症由IL-22介導。在一些實施例中，角質化病症選自魚鱗癬、掌蹠角皮症、毛髮角化病及棘層鬆解性皮膚病。

在一些實施例中，皮膚病為酒渣、牛皮癬性關節炎、皮膚纖維化、侷限性硬皮病、施皮茨痣、皮癬菌病或尋常性痤瘡。在一些實施例中，皮膚病為酒渣。在一些實施例中，酒渣由介白素22 (IL-22)或C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)或其組合介導。酒渣與IL-22及CXCL10之間的關係可參見(例如) Buhl等人，J. Invest. Derm., 135(9), P2198-2208 (2015), PMID: 25848978，其係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，酒渣由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，牛皮癬為由C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)介導之酒渣。在一些實施例中，皮膚病為由S100a12介導之牛皮癬。在一些實施例中，皮膚病為由S100a12介導之牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，皮膚病為由S100a12介導之皮膚纖維化。在一些實施例中，皮膚病為由S100a12介導之侷限性硬皮病。在一些實施例中，皮膚病為由S100a12介導之異位性皮膚炎。在一些實施例中，皮膚病為由S100a12介導之施皮茨痣。

在一些實施例中，皮膚病為由Defb4介導之牛皮癬。在一些實施例中，皮膚病為由Defb4介導之牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，皮膚病為由Defb4介導之皮癬菌病。在一些實施例中，皮膚病為由Defb4介導之尋常性痤瘡。在一些實施例中，皮膚病為由Defb4介導之化膿性汗腺炎。

在一些實施例中，皮膚病為由Serpinb4介導之牛皮癬。在一些實施例中，皮膚病為由Serpinb4介導之牛皮癬性關節炎。

在一些實施例中，魯索替尼或其鹽係作為外用調配物投與。在一些實施例中，外用調配物包含以游離鹼計為調配物重量之約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，外用調配物包含以游離鹼計為調配物重量之約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2.0%、約2.5%或約3.0%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，外用調配物包含以游離鹼計為調配物重量之約0.5%至約1.5%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼為魯索替尼磷酸鹽。

在一些實施例中，如上文所揭示，胺pH調整劑為三級胺。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為烷醇胺。在一些實施例中，烷醇胺為二烷醇胺或三烷醇胺。在一些實施例中，如上文所揭示，胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。

在一些實施例中，胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，胺pH調整劑係以調整調配物之pH之量存在，其中調配物之pH為約5.0至約8.0、約5.5至約7.5或約5.5至約7.0。在一些實施例中，胺pH調整劑係以至多11% w/w或至多2.6% w/w之量存在。此外，舉例而言，在一些實施例中，胺pH調整劑係以調配物重量之約0.25%至約0.5%、約0.5%至約0.75%、約0.75%至約1%、約1%至約1.25%、約1.25%至約1.5%、約1.5%至約1.75%、約1.75%至約2%、約2%至約2.25%、約2.25%至約2.5%、約2.5%至約2.6%、約2.6%至約2.75%、約2.75%至約3%、約3%至約4%、約4%至約5%、約5%至約6%、約6%至約7%、約7%至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11% w/w之量存在。

本揭示案亦提供醫藥調配物，其中調配物之pH為約5.0至約8.0、約5.5至約7.5或約5.5至約7.0。

在一些實施例中，提供如本文所闡述之方法，其中JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以治療有效量投與。

在上文所提及之每一者之一些實施例中，患者為人類患者。 具有水及乙醇之調配物

本揭示案進一步提供用於治療皮膚病之外用調配物，其包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽、水及乙醇。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑為魯索替尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼硫酸鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼馬來酸鹽。

在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以游離鹼計係以約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5% w/w之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽之量存在。此外，舉例而言，本揭示案提供調配物，其包含以游離鹼計佔調配物重量之約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2.0%、約2.5%或約3.0%。

本揭示案提供調配物，其呈選自以下之形式：乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、噴霧(例如幫浦噴霧)、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。本揭示案提供調配物，其為乳霜或洗劑。在一些實施例中，調配物為噴霧調配物(例如幫浦噴霧調配物)。

在一些實施例中，乙醇佔調配物重量之約20%至約90%。在一些實施例中，乙醇佔調配物重量之約30%至約90%。在一些實施例中，乙醇佔調配物重量之約30%至約80%。在一些實施例中，乙醇佔調配物重量之約40%至約80%。在一些實施例中，乙醇佔調配物重量之約30%至約90%。在一些實施例中，乙醇佔調配物重量之約40%至約90%。

在一些實施例中，調配物進一步包含有機pH調整劑。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為三級胺。在一些實施例中，有機胺pH調整劑為烷醇胺。在一些實施例中，烷醇胺為二烷醇胺或三烷醇胺。在一些實施例中，有機胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。在一些實施例中，胺pH調整劑為三乙醇胺。

在一些實施例中，調配物為噴霧調配物。在一些實施例中，調配物包含水、溶劑組分及乙醇。在一些實施例中，噴霧調配物包含水、溶劑組分、乙醇及成膜組分。

在一些實施例中，水係以調配物重量之約5%至約65%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約70%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約15%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約5%至約60%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約5%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約65%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約10%至約50%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約15%至約65%之量存在。在一些實施例中，水係以調配物重量之約15%至約60%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：山梨醇、二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、甘油、伸烷基二醇(例如丙二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)。

在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約20%至約90%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約30%至約90%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約35%至約85%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約40%至約80%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約45%至約75%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約45%至約75%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約50%至約70%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約30%至約85%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約30%至約80%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約30%至約75%之量存在。在一些實施例中，乙醇係以調配物重量之約30%至約70%之量存在。

在一些實施例中，調配物包含成膜組分。在一些實施例中，成膜組分包含一或多種成膜劑。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約30%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約20%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約1%至約30%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.5%至約20%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約15%之量存在。在一些實施例中，成膜組分係以調配物重量之約0.1%至約5%之量存在。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇、丁基化羥基甲苯(BHT)及其組合。

在一些實施例中，調配物包含一或多種螯合劑。在一些實施例中，螯合劑為EDTA。 具有甘油及 Transcutol P 之調配物

本揭示案進一步提供用於治療皮膚病之外用調配物，其包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及溶劑組分，其中該溶劑組分包含甘油及transcutol P。本揭示案進一步提供用於治療皮膚病之外用調配物，其包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽、水及溶劑組分，其中該溶劑組分包含甘油及transcutol P。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑為魯索替尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼硫酸鹽。在一些實施例中，JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼馬來酸鹽。

在一些實施例中，溶劑組分包含佔組分重量之約10%至約90%之量的甘油及佔組分重量之約10%至約90%之量的transcutol P。在一些實施例中，溶劑組分包含佔組分重量之約20%至約80%之量的甘油及佔組分重量之約20%至約80%之量的transcutol P。在一些實施例中，溶劑組分包含佔組分重量之約30%至約70%之量的甘油及佔組分重量之約30%至約70%之量的transcutol P。在一些實施例中，溶劑組分包含佔組分重量之約40%至約60%之量的甘油及佔組分重量之約40%至約60%之量的transcutol P。在一些實施例中，甘油:transcutol之比率為約1:1。

在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(諸如Kolliphor CSA50)及十八醇(Kolliphor OD))、脂肪酸、脂肪酯、甘油基脂肪酯(例如單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II))、去水山梨醇脂肪酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80 (Span 80))、聚乙二醇脂肪醚(例如PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165之組分)、聚乙二醇十六烷基醚(聚西托醇1000)、聚乙二醇十八烷基醚(Brij S2)、聚氧乙烯硬脂醯基醚(Brij S721))、蠟(例如石蠟(軟白石蠟)、乳化蠟(Polawax))、礦物油、天然油、氫化油及聚矽氧油(例如輕質礦物油、蓖麻油、聚矽氧油(例如環聚甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷)、氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)及甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(Crodamol GTCC)、中鏈甘油三酯)或其組合。在一些實施例中，油組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、植物脂或動物脂(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)或其組合。

在一些實施例中，溶劑組分進一步包含一或多種其他羥基化溶劑。在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種選自以下之物質：二乙二醇二醚(例如二乙二醇單乙醚(Transcutol P))、伸烷基二醇(例如丙二醇)或聚乙二醇(例如PEG400)。

在一些實施例中，調配物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該一或多種防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇及其組合。定義

如本文所用，「受影響之皮膚區域」係指患有如本文所闡述之皮膚病之患者皮膚區域。

如本文所用，「魯索替尼磷酸鹽」意指魯索替尼之磷酸鹽，其中魯索替尼及磷酸係呈1:1比率。

如本文所用，「烷醇胺」係HO-(C _2-6烷基) _n胺，其中n為1、2或3，且該C _2-6烷基經獨立地選擇且可為具支鏈或直鏈烷基。

如本文所用，「乳霜」意指用於施加至皮膚之乳液、半固體劑型。

如本文所用，「外用調配物」、「醫藥組合物」或「醫藥調配物」可互換使用，且係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸之組合物及/或劑型。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C _3-4環烷基」係指具有3-4個碳原子之非芳香族單環烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。例示性C _3-4環烷基包括環丙基、環丁基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基為環丙基。在一些實施例中，環烷基為環丁基。

如本文所用，術語「協同」或「協同效應」在與劑或化合物之組合之功效的描述結合使用時，意指該組合之任何量測到之效應大於自個別劑或化合物之效應總和預測之效應。

如本文所用，「統計上顯著」意指p值＜ 0.05 (較佳＜ 0.001，且最佳＜ 0.0001)。

如本文所用，「表觀pH」係指在有機溶劑存在下所量測之pH值。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受」意指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。在一些實施例中，「醫藥學上可接受」意指已獲得聯邦或州政府管理機構批准或已列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認藥典中以用於動物、且更特定而言人類中。

本發明所主張之標的物亦包括本文所闡述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。本發明所主張標的物之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如自無毒無機酸或有機酸形成的習用無毒鹽。本發明所主張標的物之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在該兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(MeCN)較佳。適宜鹽之清單參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，該等文獻各自係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為磷酸鹽、硫酸鹽或馬來酸鹽。

如本文所用，術語「乳化劑組分」在一態樣中係指維持要素或粒子在流體介質內懸浮之物質或物質混合物。在一些實施例中，當與水組合時，乳化劑組分容許油相形成乳液。在一些實施例中，乳化劑組分係指一或多種非離子界面活性劑。

如本文所用，術語「閉塞劑組分」係指在皮膚上形成閉塞膜之疏水劑或疏水劑混合物，該閉塞膜藉由防止水自角質層蒸發來減少經表皮水損失(TEWL)。

如本文所用，術語「硬化劑組分」係指增加乳霜之黏度及/或稠度或改良乳霜之流變性的物質或物質混合物。

如本文所用，術語「軟化劑組分」係指軟化或舒緩皮膚或舒緩受刺激之內表面之劑。

如本文所用，術語「穩定劑組分」係指改良乳霜之穩定性及/或乳霜中各組分之相容性的物質或物質混合物。

如本文所用，術語「溶劑組分」係能夠將魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽或其他物質溶解於乳霜中之液體物質或液體物質混合物。在一些實施例中，溶劑組分係魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽在其中具有合理溶解度之液體物質或液體物質混合物。舉例而言，溶劑係魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽(以所用者為準)在其中之溶解度為至少約.5%或更大、1%或更大、10 mg/mL或更大、至少約15 mg/mL或更大或至少約20 mg/mL或更大之物質或其混合物。

如本文所用，片語「抗微生物防腐劑組分」係抑制乳霜中之微生物生長之物質或物質混合物。

如本文所用，片語「螯合劑組分」係指能夠與金屬離子強烈結合之化合物或化合物混合物。

如本文所用，「調配物重量之%」意指調配物中組分以重量/重量計之濃度百分比。舉例而言，1% w/w之組分A = [(組分A之質量) / (調配物之總質量)] × 100。

如本文所用，如本文所闡述之JAK抑制劑諸如魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽「以游離鹼計之乳液重量%」意指% w/w係基於總乳液中魯索替尼之重量計算的。舉例而言，「以游離鹼計1.5% w/w」之魯索替尼磷酸鹽意指，在100公克總調配物中，乳液中有1.98公克魯索替尼磷酸鹽(其相當於1.5公克游離鹼魯索替尼)。

如本文所用，如本文所闡述之JAK抑制劑諸如魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽「以游離鹼計之調配物重量%」意指% w/w係基於總調配物中魯索替尼之重量計算的。舉例而言，「以游離鹼計1.5% w/w」之魯索替尼磷酸鹽意指，在100公克總調配物中，調配物中有1.98公克魯索替尼磷酸鹽(其相當於1.5公克游離鹼魯索替尼)。若實例中未指示，則可藉由乘以換算因數0.7575將魯索替尼磷酸鹽之百分比換算成以游離鹼計。

如本文所用，術語「組分」可意指一種物質或物質混合物。

如本文所用，術語「脂肪酸」係指飽和或不飽和之脂肪族酸。在一些實施例中，脂肪酸在不同脂肪酸之混合物中。在一些實施例中，脂肪酸平均具有約8至約30個碳。在一些實施例中，脂肪酸平均具有約12至20、14至20或16至18個碳。適宜脂肪酸包括(但不限於)鯨蠟酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、鯨蠟硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、二十二烷酸、異二十二烷酸及花生四烯酸或其混合物。

如本文所用，術語「脂肪醇」係指飽和或不飽和之脂肪族醇。在一些實施例中，脂肪醇在不同脂肪醇之混合物中。在一些實施例中，脂肪醇平均具有約12至約20、約14至約20或約16至約18個碳。適宜脂肪醇包括(但不限於)硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、鯨蠟醇、辛醇、辛醯基醇、油醇、次亞麻醇、花生四烯醇、二十二醇、異二十二醇、鯊油醇、鮫肝醇及亞麻醇或其混合物。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「聚伸烷基二醇」係指含有氧基伸烷基單體單元或不同氧基伸烷基單體單元共聚物之聚合物，其中該伸烷基具有2至6、2至4或2至3個碳原子。如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「氧基伸烷基」係指式-O-伸烷基-之基團。在一些實施例中，聚伸烷基二醇為聚乙二醇。

如本文所用，術語「去水山梨醇脂肪酯」包括衍生自去水山梨醇或山梨醇及脂肪酸以及視情況聚(乙二醇)單元之產物，包括去水山梨醇酯及聚乙氧基化去水山梨醇酯。在一些實施例中，去水山梨醇脂肪酯為聚乙氧基化去水山梨醇酯。

如本文所用，術語「去水山梨醇酯」係指衍生自山梨醇與至少一種脂肪酸之酯化之化合物或化合物混合物。可用於衍生去水山梨醇酯之脂肪酸包括(但不限於)本文所闡述之彼等脂肪酸。適宜去水山梨醇酯包括(但不限於) Span™系列(可自Uniqema獲得)，其包括Span 20 (去水山梨醇單月桂酸酯)、40 (去水山梨醇單棕櫚酸酯)、60 (去水山梨醇單硬脂酸酯)、65 (去水山梨醇三硬脂酸酯)、80 (去水山梨醇單油酸酯)及85 (去水山梨醇三油酸酯)。其他適宜去水山梨醇酯包括R. C. Rowe及P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006)，第5版中所列示之彼等去水山梨醇酯，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「聚乙氧基化去水山梨醇酯」係指衍生自去水山梨醇酯之乙氧基化之化合物或其混合物。化合物之聚氧乙烯部分可位於脂肪酯與去水山梨醇部分之間。如本文所用，術語「去水山梨醇酯」係指衍生自山梨醇與至少一種脂肪酸之酯化之化合物或化合物混合物。可用於衍生聚乙氧基化去水山梨醇酯之脂肪酸包括(但不限於)本文所闡述之彼等脂肪酸。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約4至約80個氧乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約4至約40個氧乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約4至約20個氧乙烯單元。適宜聚乙氧基化去水山梨醇酯包括(但不限於) Tween™系列(可自Uniqema獲得)，其包括Tween 20 (POE(20)去水山梨醇單月桂酸酯)、21 (POE(4)去水山梨醇單月桂酸酯)、40 (POE(20)去水山梨醇單棕櫚酸酯)、60 (POE(20)去水山梨醇單硬脂酸酯)、60K (POE(20)去水山梨醇單硬脂酸酯)、61 (POE(4)去水山梨醇單硬脂酸酯)、65 (POE(20)去水山梨醇三硬脂酸酯)、80 (POE(20)去水山梨醇單油酸酯)、80K (POE(20)去水山梨醇單油酸酯)、81 (POE(5)去水山梨醇單油酸酯)及85 (POE(20)去水山梨醇三油酸酯)。如本文所用，縮寫詞「POE」係指聚氧乙烯。POE縮寫詞後之數字係指化合物中氧乙烯重複單元之數目。其他適宜聚乙氧基化去水山梨醇酯包括R. C. Rowe及P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006)，第5版中所列示之聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，聚乙氧基化去水山梨醇酯為聚山梨醇酯。在一些實施例中，聚乙氧基化去水山梨醇酯為聚山梨醇酯20。

如本文所用，術語「甘油基脂肪酯」係指脂肪酸之甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油基脂肪酯可視情況經磺酸基團或其醫藥學上可接受之鹽取代。用於衍生脂肪酸甘油酯之適宜脂肪酸包括(但不限於)本文所闡述之彼等脂肪酸。在一些實施例中，甘油基脂肪酯為具有12至18個碳原子之脂肪酸之甘油單酯。在一些實施例中，甘油基脂肪酯為硬脂酸甘油酯。

如本文所用，術語「甘油三酯」係指脂肪酸之甘油三酯。在一些實施例中，甘油三酯為中鏈甘油三酯。

如本文所用，術語「伸烷基二醇」係指式-O-伸烷基-之基團，其中該伸烷基具有2至6、2至4或2至3個碳原子。在一些實施例中，伸烷基二醇為丙二醇(1,2-丙二醇)。

如本文所用，術語「聚乙二醇」係指含有式-O-CH ₂-CH ₂-之乙二醇單體單元之聚合物。適宜聚乙二醇可在聚合物分子之每一端具有游離羥基，或可具有一或多個經低碳數烷基(例如甲基)醚化之羥基。具有可酯化羧基之聚乙二醇衍生物亦係適宜的。可用於本揭示案中之聚乙二醇可為具有任何鏈長度或分子量之聚合物，且可包括分支。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約9000。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約5000。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約900。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約400。適宜聚乙二醇包括(但不限於)聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600及聚乙二醇-900。名稱中短線後之數字係指聚合物之平均分子量。

如本文所用，「含有」相當於「包含」。

如本文所用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指人類。在一些實施例中，「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」需要該治療。

在一些實施例中，如本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥調配物、其外用調配物係以治療有效量投與。如本文所用，片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發的研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之量。

如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或展現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體的疾病、疾患或病症(亦即阻止該病理及/或症狀進一步發展)；(2)改善疾病；例如，改善正經歷或展現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體的疾病、疾患或病症(亦即逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度；或(3)預防可能易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或展現疾病之病理或症狀之個體的疾病、疾患或病症。在一些實施例中，治療係指抑制或改善疾病。在一些實施例中，治療係預防疾病。

在一些實施例中，組分係以所指定之確切範圍存在(例如，不存在術語「約」)。在一些實施例中，「約」意指值之± 10%。實例

本發明所主張之標的物將藉助具體實例更詳細地闡述。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明所主張之標的物。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，該等參數可進行改變或修改以產生基本上相同之結果。實例 1 ：魯索替尼磷酸鹽之溶解度

魯索替尼磷酸鹽在水性介質中之溶解度呈現於表 1中。與pH 5或7之水相比，魯索替尼磷酸鹽在無緩衝水中之溶解度顯著更高(約1.8% w/w)。表 1：魯索替尼磷酸鹽(以其鹽形式計)在水性介質中之溶解度(% w/w)。數據以n=3之平均值呈現，括號內為範圍。

系統	溶解度 (% w/w)
魯索替尼磷酸鹽
去離子水	1.81 (1.80 - 1.81)
緩衝液(pH 5)*	0.04 (0.04 - 0.04)
緩衝液(pH 7)*	0.03 (0.03 - 0.03)

(*) -以0.1% w/w藥物(以游離鹼計)裝載實例 2 ：用三乙醇胺作為 pH 調整劑之魯索替尼磷酸鹽溶解度

出乎意料地，發現使用三乙醇胺調整溶劑系統之pH提高了魯索替尼磷酸鹽之溶解度。對溶劑系統之各種重複進行評價，其中使用三乙醇胺(FDA IID批准用於外用，至多2.6% w/w)作為pH調整溶液代替NaOH，且用水或PEG 200將溶劑系統定容。溶劑系統之組成、其表觀pH及魯索替尼磷酸鹽在系統中之溶解度在表 2及表 3中詳述。

SSCR27至29具有不同水準之pH調整，SSCR30為沒有pH調整之對照。SSCR31至32之pH調整至4.0及5.0。SSAG05係基於沒有pH調整之SSAG01，而SSAG06及SSAG07之pH分別調整至4.0及5.5。SSNA03之pH調整至5.5。

該等實驗證明，隨著更多的三乙醇胺納入溶劑系統中以將溶劑系統調整至＞5.0 pH，魯索替尼磷酸鹽之溶解度增加。舉例而言，隨著更多的三乙醇胺納入溶劑系統中以將溶劑系統調整至＞5.0 pH，魯索替尼磷酸鹽在低(≤ 25% w/w)水含量之系統中之溶解度增加(pH 4.11下SSCR27中之藥物為4.82% w/w，相比之下，7.27 pH下SSCR29中之藥物為約11.29% w/w)。(參見圖1)。在該實例中，系統之表觀pH得以維持且觀察到藥物溶解度增加(或無變化)，且據信，基於預調配數據(例如實例1)，該等結果對於熟習此項技術者(POSA)而言將係令人驚訝的。據假設，不受特定理論束縛，三乙醇胺將藥物多晶型變為具有更高溶解度特徵之多晶型，此使得與不包括三乙醇胺時相比，在20℃下攪拌約24小時能夠實現更高之載藥量。此外，在低水準之水(＜25% w/w)下，意外地發現，用三乙醇胺將pH調整至＞5.5%使一些系統中之載藥量增加至＞8% w/w。表 2 ：適於乳霜調配物之溶劑系統之組成(% w/w)。

賦形劑	SSCR27	SSCR28	SSCR29	SSCR30	SSCR31	SSCR32
淨化水	15.00	15.00	15.00	15.00	25.00	25.00
聚乙二醇200	18.88	18.88	18.88	37.75	15.45	15.45
丙二醇	18.00	18.00	18.00	18.00	15.00	15.00
對羥基苯甲酸甲酯	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
對羥基苯甲酸丙酯	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
苯氧乙醇	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50
依地酸二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
磷酸溶液	至pH 4.0	至pH 5.5	至pH 7.0	-	至pH 4.0	至pH 5.5
三乙醇胺	-
適量補足聚乙二醇200	至71.45%	-	至71.59%
總計	71.45	71.45	71.45	71.45	71.59	71.59
魯索替尼磷酸鹽(游離鹼)之飽和溶解度(% w/w)	4.82	11.68	11.29	2.75	3.84	4.92
溶劑系統之pH	4.11	5.73	7.49	6.91	4.10	5.35
飽和溶液上清液之pH	4.12	5.89	7.27	3.59	3.86	5.46

表 3 ：適於納入水性及非水性凝膠調配物中之溶劑系統之組成(% w/w)。

賦形劑	SSAG01	SSAG05	SSAG06	SSAG07	SSNA03
淨化水	-	10.00	10.00	10.00	-
0.1 M檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液pH 7.0	10.00	-	-	-	-
聚乙二醇200	56.90	56.90	28.45	28.45	45.90
己二醇		-	-	-	9.90
丙二醇	15.00	15.00	15.00	15.00	18.00
Transcutol P	18.00	18.00	18.00	18.00	15.00
丁基羥基甲苯(BHT)	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
磷酸溶液	-	-	至pH 4.0	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺	-	-
適量補足淨化水	-	-	至100%	至100%	至100%
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
魯索替尼磷酸鹽(游離鹼)之飽和溶解度(% w/w)	2.778	2.86	3.90	11.89	4.96
溶劑系統之pH	9.24	8.64	4.03	5.86	5.24
飽和溶液上清液之pH	3.90	3.72	4.06	5.63	4.37

實例 3 ：用於乳霜、洗劑及泡沫之溶劑系統

對適於納入乳霜、洗劑及泡沫中之魯索替尼磷酸鹽之溶劑系統進行研究且示於表 4中。飽和溶解度數據以魯索替尼游離鹼呈現，且調配物中之潛在載藥量表示在調整最終調配物中溶劑系統之量(假定在油相中無溶解度)且調整以確保藥物處於約80%飽和度後之溶解度值。所有系統均以約5% w/w之魯索替尼磷酸鹽形式(約3.79% w/w之游離鹼)裝載。表 4：可用於乳霜、洗劑及泡沫調配物之溶劑系統之組成(% w/w)。

賦形劑	乳霜、洗劑及泡沫溶劑系統
SSCR06	SSCR07	SSCR28	SSCR29	SSCR30
水 (適量補足後之總水量)	15.00 (30.14)	17.00 (33.31)	29.00 (31.17)	41.00 (44.26)	33.00 (39.32)
PEG 400	8.00	-	12.00	-	-
甘油	20.00	20.00	20.00	15.00	20.00
丙二醇	10.00	-	10.00	-	-
Transcutol P	-	15.00	-	15.00	18.00
苯甲醇	2.00	2.00	-	-	-
苯氧乙醇	-	-	1.00	1.00	1.00
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	-	-	3.00	3.00	-
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
總計	71.59	71.59	80.00	80.00	80.00
飽和溶解度(% w/w) (MP20200248)	1.92	≥3.79	1.60	1.72	1.72

實例 4 ：乳霜調配物之開發

利用三乙醇胺調整pH，製備魯索替尼磷酸鹽之一系列乳霜調配物。選擇進行短期穩定性測試之調配物之組成呈現於表 5及表 6中，且該等調配物之表徵呈現於表 7中。

所有調配物均具有類似之低不穩定性指數(CR03為0.024且CR07為0.011)，且描述為塗抹順滑之高黏度乳霜。由於其表觀pH (約5.5)，該等調配物應具有降低之造成潛在刺激之風險。

基於以下用於製備乳霜及洗劑調配物之通用製造方法製備乳霜調配物： (i) 調配物之水相在琥珀色Duran中製備，且藉由磁力攪拌棒以400 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (ii) 對於含有EDTA及/或沒食子酸丙酯之調配物，首先將該等調配物溶解於一部分水中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (iii) 將魯索替尼磷酸鹽添加至水相中且以400 RPM攪拌約5 min，之後進行pH調整。監測各相之表觀pH，直至觀察到API在視覺上溶解為止。 (iv) 調配物之油相在單獨的琥珀色Duran中製備。 (v) 對於含有膠凝劑之調配物，將該等調配物分散於適當液體油中且以500 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止，接著將其添加至步驟(iv)之容器中。 (vi) 將油相置於70℃水浴中直至熔融(約1小時)，或將含有Kolliphor HCO之固體油相置於90℃水浴中。另外，對水相、液體油相及均質器頭進行加熱。 (vii) 將該三相(水相、液體油相及熔融固體油相)合併，且使用IKA T25 Ultra Turrax以10,000 RPM均質化2 min。 (viii) 均質化後，使調配物冷卻至室溫，同時使用IKA攪拌器以200 RPM攪拌。 (ix) 一旦調配物達到室溫，則添加苯氧乙醇，且手動攪拌調配物直至摻入為止。(x) 檢查調配物之表觀pH，且完成任何最終pH調整或用水適量補足。表 5：乳霜調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	乳霜調配物
CR01 PBO	CR03 ACT	CR06 ACT	CR07 ACT	CR08 ACT (LO14)
SSCR06	SSCR06	SSCR29	SSCR06	SSCR06
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	-	1.450 (1.10)	1.452 (1.10)	1.450 (1.10)	1.450 (1.10)
水	23.55	22.10	42.00	29.00	29.00
PEG 400	8.00	8.00	-	8.00	8.00
甘油	20.00	20.00	15.00	20.00	20.00
丙二醇	10.00	10.00	-	10.00	10.00
Transcutol P	-	-	15.00	-	-
苯甲醇	2.00	2.00	-	-	-
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	-	-	3.00	-	-
單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II)	3.00	1.91	-	-	0.36
Brij S2	-	-	1.37	3.61	-
Brij S721	-	-	-	1.39	-
聚西托醇1000	-	3.09	3.63	-	4.64
Polawax NF	-	6.00	-	6.50	8.00
鯨蠟醇	3.00	-	3.00	-	-
硬脂醇	1.75	-	2.00	-	-
鯨蠟硬脂醇	-	2.00	-	-	-
輕質礦物油	4.00	5.00	3.00	5.00	-
白軟石蠟	7.00	-	-	-	-
蓖麻油	-	-	-	3.00	-
氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)	-	-	-	-	-
肉豆蔻酸異丙酯	-	-	-	-	3.41
GTCC	5.00	7.40	7.00	8.91	10.00
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	1.00	-	-	-
Kolliphor OD	-	-	-	-	2.00
聚二甲基矽氧烷350	1.00	-	-	-	-
聚山梨醇酯20	1.25	-	-	-	-
黃原膠	0.40	-	-	-	-
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	-	-	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 6：乳霜調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	乳霜調配物
CR10 ACT	CR11 ACT (LO15)	CR13 ACT	CR14 ACT
SSCR28	SSCR29	SSCR29	SSCR30
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.355 (1.03)	1.452 (1.10)	1.452 (1.10)	1.452 (1.10)
水	30.00	42.00	37.00	37.00
PEG 400	12.00	-	-	-
甘油	20.00	15.00	20.00	20.00
丙二醇	10.00	-	-	-
Transcutol P	-	15.00	18.00	18.00
苯甲醇	-	-	-	-
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	3.00	3.00	-	-
單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II)	-	-	-	1.49
Brij S2	-	2.18	2.00	-
Brij S721	-	2.82	3.00	-
聚西托醇1000	1.80	-	-	3.51
Polawax NF	-	-	6.50
鯨蠟醇	-	5.00	-	3.00
硬脂醇	-	-	-	2.00
鯨蠟硬脂醇	8.00	-	-	-
輕質礦物油	4.00	3.50	2.50	8.00
白軟石蠟	2.00	1.50	-	-
蓖麻油	-	-	-	-
氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)	-	-	-	2.00
肉豆蔻酸異丙酯	-	-	-	-
GTCC	4.20	5.00	6.00	-
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	-	-	-
Kolliphor OD	-	-	-	-
聚二甲基矽氧烷350	-	-	-	-
聚山梨醇酯20	-	-	-	-
黃原膠	-	-	-	-
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00

表 7：乳霜調配物之表徵。

調配物	宏觀外觀	微觀外觀	表觀pH	不穩定性指數
CR01 PBO	淺灰色，不透明，塗抹順滑，高黏度	觀察到賦形劑微粒	5.15	0.035
CR03 ACT	淺灰色，不透明，塗抹順滑，高黏度	觀察到賦形劑微粒	-	0.024
CR06 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度。洗劑樣稠度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.38	0.318
CR07 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.81	0.011
CR08 ACT (LO14)	白色，不透明，塗抹順滑，中等黏度。洗劑樣稠度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.45	0.532
CR10 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度。洗劑樣稠度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.45	0.334
CR11 ACT (LO15)	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度。洗劑樣稠度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.56	0.235
CR13 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.76	0.005
CR14 ACT	白色，不透明，順滑，高黏度。	未觀察到API或賦形劑微粒	5.51	0.071

實例 5 ：洗劑調配物之開發

製備魯索替尼磷酸鹽之一系列洗劑調配物，且呈現於表 8中，且該等調配物之表徵呈現於表 9中：該等調配物摻入提供不同感官性質之各種油相。

基於以下用於製備乳霜及洗劑調配物之通用製造方法製備洗劑調配物： (i) 調配物之水相在琥珀色Duran中製備，且藉由磁力攪拌棒以400 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (ii) 對於含有EDTA及/或沒食子酸丙酯之調配物，首先將該等調配物溶解於一部分水中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (iii) 將魯索替尼磷酸鹽添加至水相中且以400 RPM攪拌約5 min，之後進行pH調整。監測各相之表觀pH，直至觀察到API在視覺上溶解為止。 (iv) 調配物之油相在單獨的琥珀色Duran中製備。 (v) 對於含有膠凝劑之調配物，將該等調配物分散於適當液體油中且以500 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止，接著將其添加至步驟(iv)之容器中。 (vi) 將油相置於70℃水浴中直至熔融(約1小時)，或將含有Kolliphor HCO之固體油相置於90℃水浴中。另外，對水相、液體油相及均質器頭進行加熱。 (vii) 將該三相(水相、液體油相及熔融固體油相)合併，且使用IKA T25 Ultra Turrax以10,000 RPM均質化2 min。 (viii) 均質化後，使調配物冷卻至室溫，同時使用IKA攪拌器以200 RPM攪拌。 (ix) 一旦調配物達到室溫，則添加苯氧乙醇，且手動攪拌調配物直至摻入為止。 (x) 檢查調配物之表觀pH，且完成任何最終pH調整或用水適量補足。表 8：洗劑調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	洗劑調配物
LO07 ACT	LO08 ACT (CR15)	LO10 ACT	LO11 ACT	LO13 ACT (CR16)
SSCR28	SSCR06	SSCR28	SSCR28	SSCR29
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.36 (1.03)	1.45 (1.10)	1.36 (1.03)	1.21 (0.92)	1.45 (1.10)
水	30.00	26.00	27.00	30.00	42.00
PEG 400	12.00	8.00	12.00	12.00	-
甘油	20.00	20.00	20.00	20.00	15.00
丙二醇	10.00	10.00	10.00	10.00	-
Transcutol P	-	-	-	-	15.00
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80 (Tween 80)	3.00	-	3.00	3.00	3.00
Brij S2	2.18	-	2.00	-	-
Brij S721	2.82	-	3.00	-	-
單硬脂酸甘油酯(GMS II)	-	-	-	-	3.00
聚西托醇1000	-	1.80	-	1.80	-
鯨蠟硬脂醇	-	7.61	3.00	5.00	-
鯨蠟醇	3.00	-	-	-	3.00
硬脂醇	-	-	-	-	1.75
輕質礦物油	3.50	8.00	4.50	4.00	2.70
白軟石蠟	1.50	2.00	-	2.00	5.50
肉豆蔻酸異丙酯	-	-	6.00	-	-
GTCC	7.00	9.00	-	7.20	3.65
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	-	1.50	-	-
黃原膠	-	-	0.20	-	0.40
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 9：洗劑調配物之表徵。

調配物	宏觀外觀	微觀外觀	表觀pH	不穩定性指數
LO07 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度。	未觀察到藥物或賦形劑微粒	5.41	0.194
LO08 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度	未觀察到藥物或賦形劑微粒	4.75	0.102
LO10 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度	未觀察到藥物或賦形劑微粒	5.21	0.108
LO11 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度	未觀察到藥物或賦形劑微粒	5.51	0.334
LO13 ACT	白色，不透明，塗抹順滑，高黏度	未觀察到藥物或賦形劑微粒	5.57	0.333

實例 6 ：泡沫調配物之開發

亦研究利用三乙醇胺增加pH之魯索替尼磷酸鹽之泡沫調配物(亦即可發泡調配物)。泡沫調配物之製造類似於乳霜及洗劑調配物，隨後使用Pamasol氣溶膠填充器添加推進劑。組成呈現於表 10中，且該等調配物之表徵呈現於表 11中。

使用以下通用製造方法來製備泡沫調配物： (i) 按照用於製造乳霜及洗劑之方法製造泡沫預混合物。 (ii) 將泡沫預混合物添加至罐中，且將閥壓接在罐上。 (iii) 使用Pamasol將推進劑添加至步驟(ii)之罐中。 (iv) 使完成之泡沫在輥式混合器上混合隔夜。表 10：泡沫調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	泡沫調配物
泡沫09	泡沫17	泡沫18	泡沫19	泡沫20	泡沫21
LO07	SSCR30	SSCR28	SSCR28	SSCR29	SSCR29
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.22 (0.92)	1.16 (0.88)	1.22 (0.92)	1.16 (0.88)	1.16 (0.88)	1.16 (0.88)
水	27.00	29.60	27.00	24.00	33.60	33.60
PEG 400	10.80	-	10.80	9.60	-	-
甘油	18.00	16.00	18.00	16.00	12.00	12.00
丙二醇	9.00	-	9.00	8.00
Transcutol P	-	14.40	-	-	12.00	12.00
EDTA二鈉	0.045	0.0400	0.045	0.040	0.040	0.040
聚山梨醇酯80 (Tween 80)	2.70	-	2.70	2.40	2.40	2.40
Brij S2	1.96	-	1.67	3.20	-	-
Brij S721	2.54	-	-	-	-	-
Kolliphor CSA 50	-	4.00	-	-	4.00	4.00
Kolliphor CS20	-	4.80	-	4.00	4.80	4.80
Kollicream 3C	-	2.00	-	-	2.00	2.00
PEG 4000	-	-	14.18	5.21	-	-
鯨蠟醇	2.70	-	-	-	-	-
硬脂醇	-	-	1.80	-	-	-
輕質礦物油	3.15	5.20	-	3.20	5.20	5.20
白軟石蠟	1.35	-	-	-	-	-
GTCC	6.30	-	-	-	-	-
黃原膠	-	-	0.36	0.32	-	-
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	至90%	至80%	至80%	至80%	至80%	至80%
苯氧乙醇	0.90	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80
小計	90.00	80.00	90.00	80.00	80.00	80.00
HFA-134	-	20.00	10.00	20.00	20.00	-
DME	10.00	-	-	-	-	-
HFO-1234ze	-	-	-	-	-	20.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 11：選擇進行短期穩定性測試之泡沫調配物之表徵。

調配物	罐中之外觀	罐中之相分離	易於致動	泡沫外觀	塌陷時間
泡沫09	淺灰色，不透明，低黏度	N	容易	白色，小氣泡	＞24 h
泡沫17	白色，不透明，低黏度
泡沫18	淺灰色，不透明，低黏度
泡沫19	淺灰色，不透明，低黏度
泡沫20	淺灰色，不透明，低黏度

實例 7 ：噴霧 ( 用於幫浦噴霧 ) 調配物之開發

研究魯索替尼磷酸鹽之一系列幫浦噴霧調配物。幫浦噴霧調配物係簡單溶液，通常含有高水準之揮發性賦形劑(諸如乙醇)，其在施加至皮膚時將蒸發。幫浦噴霧調配物中不包括推進劑，故該調配物由手動幫浦致動，而非如同推進劑噴霧一樣打開閥。組成呈現於表 12中。

將使用以下通用製造方法來製備幫浦噴霧： (i) 將BHT添加至乙醇中且藉由磁力攪拌棒以500 RPM攪拌約15 min，直至在視覺上溶解為止。 (ii) 將泊洛沙姆或gantrez添加至步驟(i)之容器中，且將以500 RPM攪拌約30 min，直至在視覺上溶解為止。 (iii) 將其餘賦形劑添加至步驟(iii)之容器中，且將溶液以500 RPM攪拌約10 min，直至在視覺上均質為止。 (iv) 將魯索替尼磷酸鹽添加至步驟(iii)之容器中且以500 RPM攪拌約1小時，直至在視覺上溶解為止，且調整溶液pH。表 12：幫浦噴霧調配物之組成(% w/w)及魯索替尼磷酸鹽(呈現為游離鹼)在系統中之飽和溶解度(% w/w)。

賦形劑	幫浦噴霧調配物
Sol10	Sol12	Sol13	Sol17	Sol26
水	19.00	10.00	18.00	15.00	48.00
PEG 400	-	-	4.00	-	-
甘油	9.00	9.00	9.00	5.00	-
丙二醇	-	-	10.00	-	-
Transcutol P	13.00	13.00	-	11.00	-
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	-
EDTA二鈉	-	-	-	-	-
BHT	-	0.10	0.10	0.10	-
乙醇	50.00	50.00	50.00	55.00	50.00
Eudragit E 100	-	-	-	-	-
泊洛沙姆407	1.00	-	1.00	-	-
Gantrez ES-435	-	10.00	-	10.00	-
磷酸溶液	pH 5.5	pH 5.5	pH 5.5	pH 5.5	pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
飽和溶解度(% w/w)	≥3.79	4.78	≥3.79	≥3.79	≥3.79

實例 8 ：甘油 -Transcutol P 之協同作用

基於魯索替尼磷酸鹽在單獨之賦形劑中之溶解度(11.3 mg/mL)，觀察到Transcutol P對溶劑系統中魯索替尼磷酸鹽之溶解度之影響遠大於預期。最初將SSCR23開發為含有20% w/w甘油及15% Transcutol P之系統，且魯索替尼磷酸鹽以約1% w/w溶於此系統中。如表 13中所提供，當Transcutol P之水準增加3% w/w (至在SSCR30中18% w/w)時，此使得溶解度增加至約1.7% w/w，且當Transcutol P再增加2% w/w (至在SSCR26中20% w/w)時，藥物溶解度增加顯著超過預期，達到3.62% w/w。懷疑此係由甘油與Transcutol P之間的協同溶劑效應引起的。表 13：證明甘油與Transcutol P之間的協同作用之溶劑系統之組成(% w/w)，及魯索替尼磷酸鹽在系統中之飽和溶解度(% w/w)。

賦形劑	證明甘油與Transcutol P之間的協同作用之溶劑系統
SSCR23	SSCR30	SSCR26
水 (適量補足後之總水量)	31.00 (39.10)	33.00 (39.32)	31.00 (36.17)
甘油	20.00	20.00	20.00
Transcutol P	15.00	18.00	20.00
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足
總計	76.59	80.00	80.00
魯索替尼磷酸鹽之飽和溶解度	1.095	1.72	3.62

實例 9 ：協同作用乙醇 - 水調配物

如表 14中所提供，考慮到系統中高水準之乙醇(＞50% w/w)及魯索替尼磷酸鹽在此單獨之賦形劑中之相對較低之溶解度(約0.76% w/w)，在幫浦噴霧調配物中觀察到出乎意料高之魯索替尼磷酸鹽溶解度(≥3.79% w/w)。API在此系統中之溶解度＞3.79% w/w，此指示水與乙醇之間可能存在協同溶劑效應，從而引起魯索替尼磷酸鹽之高溶解度。表 14：證明乙醇與水之間的協同作用之幫浦噴霧調配物之組成(% w/w)，及魯索替尼磷酸鹽在系統中之飽和溶解度(% w/w)。

賦形劑	證明乙醇與水之間的潛在協同之幫浦噴霧調配物
Sol19	Sol25	Sol26
水	19.00	19.00	48.00
甘油	3.00	3.00	-
Transcutol P	3.00	3.00	-
苯氧乙醇	1.00	1.00	-
BHT	0.10	0.10	-
乙醇	70.00	70.00	50.00
泊洛沙姆407	1.00	1.00	-
磷酸溶液	pH 5.5	pH 5.5 (NaOH)	-
三乙醇胺(或NaOH)	-
第2次添加水	適量補足	適量補足	-
總計	100.00	100.00	100.00
飽和溶解度(% w/w)	≥3.79	≥3.79	≥3.79

實例 10 ：短期穩定性測試

選擇進行短期穩定性測試之調配物已在表 15- 表 20中予以詳述。該等調配物係以250 g規模製造，且在每一時間點實施以下表徵： - 魯索替尼磷酸鹽分析及純度 - 宏觀外觀 - 微觀外觀及液滴大小量測(適當時) - 表觀pH - 質地分析，僅在25℃下在t=0、1個月及3個月時進行 - 流變性，僅在25℃下在t=0、1個月及3個月時進行 - 加速物理穩定性，僅在t=0時進行鑑於外用投與調配物之性質，短期穩定性調配物之表觀pH呈現於表 20中。此處未呈現其他表徵數據(例如魯索替尼磷酸鹽分析及純度、宏觀外觀、微觀外觀及液滴大小量測(適當時)、質地分析、流變性及加速物理穩定性)。表 15：選擇進行短期穩定性測試之乳霜調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	CR01a ACT	CR03a ACT	CR06 ACT	CR07 ACT	CR10 ACT	CR13 ACT	CR14 ACT	CR15 ACT	CR16 ACT
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	0.531 (0.402)	0.531 (0.402)	1.195 (0.905)	0.531 (0.402)	1.204 (0.912)	1.321 (1.000)	1.321 (1.000)	0.531 (0.402)	1.195 (0.905)
水	29.51	29.51	42.25	29.51	30.25	37.13	37.13	29.51	42.25
PEG 400	8.00	8.00	-	8.00	12.00	-	-	8.00	-
甘油	20.00	20.00	15.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	15.00
丙二醇	10.00	10.00	-	10.00	10.00	-	-	10.00	-
Transcutol P	-	-	15.00	-	-	18.00	18.00	-	15.00
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	-	-	3.00	-	3.00	-	-	-	3.00
Kolliwax GMS II	3.50	1.80	-	-	-	-	1.49	-	3.00
Brij S2	-	-	1.37	3.61	-	2.00	-	-	-
Brij S721	-	-	-	1.39	-	3.00	-	-	-
聚西托醇1000	-	3.20	3.63	-	1.80	-	3.51	1.80	-
Polawax NF	-	6.00	-	6.50	-	6.50	-	-	-
鯨蠟醇	3.50	-	3.00	-	-	-	3.00	-	3.00
硬脂醇	1.76	-	2.00	-	-	-	2.00	-	1.75
鯨蠟硬脂醇	-	3.00	-	-	8.00	-	-	7.61	-
輕質礦物油	4.50	5.50	3.00	5.00	4.00	2.50	8.00	8.00	2.70
白軟石蠟	7.00	-	-	-	2.00	-	-	2.00	5.50
蓖麻油	-	-	-	3.00	-	-	-	-	-
Kolliphor HCO	-	-	-	-	-	-	2.00	-	-
GTCC	5.50	7.91	7.00	8.91	4.20	6.00	-	9.00	3.65
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	1.00	-	-	-	-	-	-	-
黃原膠	0.40	-	-	-	-	-	-	-	0.40
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 16：選擇進行短期穩定性測試之洗劑調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	LO07 ACT	LO10 ACT	LO11 ACT	LO14 ACT	LO15 ACT
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.204 (0.912)	1.204 (0.912)	1.204 (0.912)	0.531 (0.402)	1.195 (0.905)
水	30.25	30.05	30.25	29.51	42.25
PEG 400	12.00	12.00	12.00	8.00	-
甘油	20.00	20.00	20.00	20.00	15.00
丙二醇	10.00	10.00	10.00	10.00	-
Transcutol P	-	-	-	-	15.00
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	3.00	3.00	3.00	-	3.00
Brij S2	2.18	2.00	-	-	2.18
Brij S721	2.82	3.00	-	-	2.82
Kolliwax GMS II	-	-	-	0.36	-
聚西托醇1000	-	-	1.80	4.64	-
鯨蠟硬脂醇	-	3.00	5.00	-	-
鯨蠟醇	3.00	-	-	-	5.00
Polawax NF	-	-	-	8.00	-
礦物油	-	-	-	-	3.50
輕質礦物油	3.50	4.50	4.00	-	-
白軟石蠟	1.50	-	2.00	-	1.50
肉豆蔻酸異丙酯	-	6.00	-	3.41	-
GTCC	7.00	-	7.20	10.00	5.00
Kolliphor OD	-	-	-	2.00	-
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	1.50	-	-	-
黃原膠	-	0.20	-	-	-
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 17：選擇進行短期穩定性測試之泡沫調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	泡沫09	泡沫17	泡沫18	泡沫19	泡沫20	泡沫21
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.08 (0.82)	1.06 (0.80)	1.08 (0.82)	0.96 (0.73)	0.96 (0.73)	0.96 (0.73)
水	27.22	29.70	27.22	24.20	33.80	33.80
PEG 400	10.80	-	10.80	9.60	-	-
甘油	18.00	16.00	18.00	16.00	12.00	12.00
丙二醇	9.00	-	9.00	8.00
Transcutol P	-	14.40	-	-	12.00	12.00
EDTA二鈉	0.045	0.0400	0.045	0.040	0.040	0.040
聚山梨醇酯80	2.70	-	2.70	2.40	2.40	2.40
Brij S2	1.96	-	1.67	3.20	-	-
Brij S721	2.54	-	-	-	-	-
Kolliphor CSA 50	-	4.00	-	-	4.00	4.00
Kolliphor CS20	-	4.80	-	4.00	4.80	4.80
Kollicream 3C	-	2.00	-	-	2.00	2.00
PEG 4000	-		14.18	5.21	-	-
鯨蠟醇	2.70	-	-	-	-	-
硬脂醇	-	-	1.80	-	-	-
輕質礦物油	3.15	5.20	-	3.20	5.20	5.20
白軟石蠟	1.35	-	-	-	-	-
GTCC	6.30	-	-	-	-	-
黃原膠	-	-	0.36	0.32	-	-
磷酸溶液	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5	至pH 5.5
三乙醇胺
第2次添加水	至90%	至80%	至80%	至80%	至80%	至80%
苯氧乙醇	0.90	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80
小計	90.00	80.00	80.00	80.00	80.00	80.00
HFA-134	-	20.00	20.00	20.00	20.00	-
DME	10.00	-	-	-	-	-
HFO-1234ze	-	-	-	-	-	20.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 18：選擇進行短期穩定性測試之噴霧調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	Sol13	Sol17	噴霧09	噴霧15	噴霧23	噴霧28
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.98 (1.50)	1.98 (1.50)	0.0404 (0.306)	0.0404 (0.306)	0.1400 (0.1061)	0.0404 (0.306)
水	20.00	13.00	-	-	-	-
PEG 400	4.00	-	-	-	-	-
甘油	9.00	5.00	-	-	-	-
丙二醇	10.00	-	1.00	-	1.00	-
Transcutol P	-	11.00		1.00	-	1.00
苯氧乙醇	1.00	1.00	-	-	-	-
BHT	0.10	0.10	-	-	-	-
乙醇	50.00	55.00	27.96	27.96	17.86	27.96
Eudragit E 100	-	-	1.00	1.00	-	1.00
Eudragit RL PO	-	-	-	-	1.00	-
泊洛沙姆407	1.00	-	-	-	-	-
Gantrez ES-435	-	10.00	-	-	-	-
磷酸溶液	pH 5.5	pH 5.5	-	-	-	-
三乙醇胺	-	-	-	-
第2次添加水	適量補足	適量補足	-	-	-	-
HFA-134a	-	-	70.00	70.00	80.00
HFO-1234ze	-	-	-	-	-	70.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 19：所開發之調配物在t=0及在後續時間點之表觀pH。

調配物	表觀pH
t=0	t=2週	t=4週	t=12週
25℃ / 60% RH	40℃ / 75% RH	25℃ / 60% RH	40℃ / 75% RH	25℃ / 60% RH	40℃ / 75% RH
試驗委託者之ACT*	2.99	2.89	3.00	3.01	2.98	3.01	2.93
試驗委託者之PBO*	5.32	5.30	5.40	5.29	5.22	5.22	4.92
CR01a ACT	5.54	5.40	5.53	5.40	5.38	5.37	5.22
CR01a PBO	5.54	5.46	5.57	5.40	5.30	5.31	5.18
CR03a ACT	5.40	5.24	5.26	5.26	5.27	5.19	5.24
CR03a PBO	5.59	5.52	5.54	5.27	5.23	5.40	5.28
CR06 ACT	5.53	5.49	5.50	5.43	5.49	5.37	5.24
CR06 PBO	5.40	5.34	5.38	5.06	5.19	5.08	4.84
CR07 ACT	5.79	5.46	5.34	5.41	5.35	5.11	5.26
CR07 PBO	5.47	5.23	5.26	5.30	5.22	5.23	5.18
CR10 ACT	5.50	5.36	5.47	5.49	5.35	5.32	5.16
CR10 PBO	5.49	5.45	5.50	5.32	5.18	5.36	5.14
CR13 ACT	5.43	5.45	5.50	5.45	5.30	5.40	5.19
CR13 PBO	5.32	5.30	5.21	5.07	5.00	5.11	4.91
CR14 ACT	5.48	5.51	5.59	5.47	5.46	5.41	5.37
CR14 PBO	5.53	5.53	5.57	5.39	5.34	5.37	5.21
CR15 ACT	5.47	5.35	5.30	5.29	5.23	5.14	5.07
CR15 PBO	5.54	5.52	5.58	5.31	5.33	5.23	5.18
CR16 ACT	5.49	5.54	5.52	5.47	5.45	5.38	5.29
CR16 PBO	5.44	5.45	5.37	5.29	5.21	5.24	4.99
LO07 ACT	5.54	5.46	5.39	5.52	5.38	5.35	5.12
LO07 PBO	5.40	5.59	5.36	5.41	5.61	5.29	5.14
LO10 ACT	5.50	5.37	5.33	5.47	5.26	5.33	5.02
LO10 PBO	5.68	5.43	5.43	5.40	5.52	5.24	5.12
LO11 ACT	5.50	5.63	5.32	5.49	5.40	5.33	5.13
LO11 PBO	5.65	5.62	5.41	5.37	5.39	5.30	5.09
LO14 ACT	5.12	5.14	5.13	5.25	5.14	5.14	5.06
LO14 PBO	5.62	5.46	5.37	5.31	5.39	5.31	5.26
LO15 ACT	5.49	5.51	5.54	5.53	5.42	5.46	5.15
LO15 PBO	5.23	5.31	5.26	5.03	5.07	5.14	4.89

表 20：所開發之調配物在t=0及在後續時間點之表觀pH。

調配物	表觀pH
t=0	t=2週	t=4週	t=12週
25℃ / 60% RH	40℃ / 75% RH	25℃ / 60% RH	40℃ / 75% RH	25℃ / 60% RH	40℃ / 75% RH
泡沫09 ACT	5.63	5.79	5.74	5.62	5.72	5.50	5.52
泡沫09 PBO	5.69	5.35	6.05	5.81	5.89	5.44	5.30
泡沫17 ACT	5.60	5.51	5.53	5.38	5.33	5.06	5.14
泡沫17 PBO	5.39	5.40	5.71	5.65	5.91	4.26	4.93
泡沫18 ACT	5.68	5.81	5.54	5.59	5.65	5.42	5.18
泡沫18 PBO	5.68	5.63	5.73	5.78	5.85	5.29	5.44
泡沫19 ACT	5.68	5.55	5.56	5.91	5.67	5.21	5.20
泡沫19 PBO	5.86	5.86	5.80	6.11	6.13	5.03	5.34
泡沫20 ACT	5.79	5.54	5.55	5.59	5.55	4.98	5.21
泡沫20 PBO	6.08	5.79	5.77	6.10	6.53	4.15	5.51
泡沫21 ACT	5.84	5.38	5.54	5.59	5.63	4.14	4.81
泡沫21 PBO	5.77	5.50	5.87	5.82	6.53	4.79	5.29
Sol13 ACT	5.53	5.53	5.44	5.47	5.51	5.52	5.58
Sol13 PBO	5.40	5.50	5.34	5.38	5.47	5.50	5.51
Sol17 ACT	5.06	6.02	5.79	5.91	5.75	5.97	5.75
Sol17 PBO	5.17	5.13	4.93	5.15	4.95	4.98	4.90

實例 11 ：調配物之表徵

表 21及表 22顯示基於短期穩定性測試、活體外穿透及滲透測試以及RHE刺激性研究結果之乳霜及洗劑調配物之特徵。

在表 21及表 22中，分級係按1-3之量表，其中1 (深灰色)最佳，2 (中灰色)一般，且3 (淺灰色)最差。在表 22中，來自性能測試之分級係按其相對性能之順序，其中最小的數字係最佳的。表 21：調配物之特徵。

參數	準則
在40℃下t=12週後之魯索替尼磷酸鹽純度	1	自t=0面積變化＜0.5%
2	自t=0面積變化0.5% - 1.0%
3	自t=0面積變化＞1.0%
宏觀外觀*	1	自t=0無明顯變化
2	自t=0黏度增加，或順滑度變化
3	在25℃下觀察到相分離
存在API微粒	1	未觀察到API微粒
2	觀察到API微粒
在40℃下t=12週後之表觀pH	1	自t=0 pH單位變化≤1
2	自t=0 pH單位變化＞1
在25℃下t=12週內之流變特徵^	1	無明顯變化
2	1個參數出現明顯變化
3	＞1個參數出現明顯變化
不穩定性指數 (活性調配物)	1	＜0.2
2	0.2 - 0.5
3	＞0.5
IVPT	遞送至表皮	依據IVPT研究之等級次序，其中1遞送最多之API，且10遞送最少
遞送至真皮
遞送至受體溶液
RHE刺激性測試 (活性調配物)	1	無刺激(細胞存活率＞60%)
2	不確定(細胞存活率40%-60%)
3	刺激(細胞存活率＜40%)

表 22：乳霜及洗劑調配物之特徵。

參數	CR01a	CR03a	CR06	CR07	CR10	CR13	CR14	CR15	CR16	LO07	LO10	LO11	LO14	LO15
載藥量(% w/w)	0.40	0.40	0.90	0.40	0.91	1.00	1.00	0.40	0.90	0.91	0.91	0.91	0.40	0.90
在40℃下t=12週後之魯索替尼磷酸鹽純度	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
宏觀外觀	2	1	3	1	1	1	2	1	2	1	1	1	1	1
存在API微粒	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
在40℃下t=12週後之表觀pH	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
在40℃下t=12週後之流變特徵	3	1	2	1	1	2	2	1	1	1	1	1	1	1
不穩定性指數 (活性調配物)	1	1	3	1	1	1	1	1	1	1	1	1	2	2
IVPT	遞送至表皮	9	-	-	-	8	6	2	-	1	5	4	7	10	3
遞送至真皮	10	-	-	-	2	9	7	-	4	5	8	6	3	1
遞送至受體溶液	10	-	-	-	9	8	5	-	2	3	1	4	6	7
RHE刺激性測試	3	-	-	-	-	-	3	-	-	-	3	3	-	3

實例 12 ：其他比較性實例

在表 23中，在活體外穿透及滲透(IVPT)測試中，將以下比較性實例與實例乳霜調配物(CR01a、CR10 ACT、CR13 ACT、CR15 ACT及CR16 ACT)及洗劑調配物(LO07 ACT、LO10 ACT、LO11 ACT、LO14 ACT及LO15 ACT)進行比較。使用來自選擇性手術之400微米厚的人類腹部皮膚，在低流動池(6微升/分鐘)中使用10 mg/cm ²劑量之PBS (pH 7.4)加0.01% Brij之受體溶液。對真皮及表皮進行提取。

在施加測試調配物後24小時後滲透穿過表皮及真皮之魯索替尼之量與以橋調配物CR01a之平均性能作正規化之數據組合示於圖 1中。在施加測試調配物後24小時內滲透穿過皮膚進入至受體溶液中之魯索替尼之量與以橋調配物CR01a之平均性能作正規化之數據組合示於圖 2中。

令人驚訝地，發現與不含三乙醇胺之調配物(COM1)相比，經三乙醇胺pH調整之調配物能夠將更高量之魯索替尼遞送至真皮(例如CR16)，即使經三乙醇胺pH調整之調配物具有實質上更低之魯索替尼強度。表 23：其他比較性實例。

賦形劑	比較性調配物
COM1 無三乙醇胺或pH調整 (1.5% w/w)	COM2 無三乙醇胺或pH調整 (0.09% w/w)	COM3 無三乙醇胺，pH 4 (0.09% w/w	COM4 無三乙醇胺，pH 5.5 (0.09% w/w	COM5 無三乙醇胺，pH 7 (0.09% w/w
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.96 (1.48)	0.119 (0.901)	0.119 (0.901)	0.119 (0.901)	0.119 (0.901)
水	48.95	50.78	39.11	39.11	39.11
PEG 200	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0
丙二醇	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
對羥基苯甲酸甲酯	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
對羥基苯甲酸丙酯	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
苯氧乙醇	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50
EDTA二鈉	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50
單硬脂酸甘油酯	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
鯨蠟醇	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00
硬脂醇	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00
鯨蠟硬脂醇	1.75	1.75	1.75	1.75	1.75
輕質礦物油	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
白軟石蠟	7.00	7.00	7.00	7.00	7.00
中鏈甘油三酯	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
聚二甲基矽氧烷350	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
聚山梨醇酯20	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25
黃原膠	0.40	0.40	0.40	0.40	0.40
磷酸溶液	-	-	至pH 4.0	至pH 5.5	至pH 7.0
NaOH
第2次添加水	-	-
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

實例 13 ：產品轉變：表觀 pH A. 產品轉變

亦研究前導調配物自調配物開發之產品轉變。產品轉變或媒劑變形描述調配物在初級包裝儲存與劑量遞送之間所發生之變化。此通常將包含由分配及施加產品所引起的對調配物之剪切；揮發性賦形劑之蒸發；以及賦形劑及API向組織內之滲透。該等因素中之每一者均可影響調配物之Q3微結構、功效、感官性質及安全性概況，且因此代表開發外用產品之關鍵品質屬性(CQA)。因此，在開發之早期階段使用對外用產品之產品轉變之瞭解，且此已被管理機構認可。

根據先前研究實施方法開發，證實轉變參數及測試方法。在本研究中，選擇PermeaPad膜作為轉變介質，此乃因該等膜係仿生的，且如同皮膚角質層，其提供吸收賦形劑至其脂質層中之機會，而沒有使用離體皮膚之挑戰性實際考慮因素(例如尋找所需之組織量及處置皮膚所需之疫苗接種)。在本研究下實施之研究使用選擇進行短期穩定性測試之調配物評價API及賦形劑吸收至皮膚中(使用PermeaPad膜作為模型)及加熱(32℃)引起揮發性賦形劑蒸發對以下參數之影響： - 藉由質地分析之黏附性 - 宏觀外觀 - 微觀外觀 - 表觀pH 此處不提供藉由質地分析之黏附性、宏觀外觀及微觀外觀之結果。 B. 表觀 pH

鑑於將調配物外用投與至真皮，此處包括表觀pH結果。使用來自短期穩定性測試之t=0作為轉變前數據以供比較，評價產品轉變後調配物之表觀pH。數據呈現於表 24中。由於僅剩餘固體膜，故未評價轉變後噴霧調配物之表觀pH。

儘管如所預期觀察到微小變化，但考慮到在產品轉變後調配物中所保留水之水準較低以及殘餘相之高黏性性質，任何調配物在產品轉變後之表觀pH均沒有實質性變化。表 24：所開發之調配物在t=0及產品轉變後之表觀pH。

調配物	表觀pH
活性	安慰劑
t=0	轉變後	t=0	轉變後
CR01a	5.54	5.67	5.54	5.27
CR03a	5.40	5.49	5.59	5.22
CR06	5.53	5.82	5.40	5.74
CR07	5.79	5.74	5.47	4.03
CR10	5.50	5.84	5.49	6.36
CR13	5.43	5.42	5.32	5.78
CR14	5.48	5.64	5.53	6.03
CR15	5.47	5.49	5.54	6.23
CR16	5.49	5.24	5.44	5.65
LO07	5.54	5.89	5.40	6.20
LO10	5.50	5.80	5.68	6.09
LO11	5.50	5.81	5.65	6.00
LO14	5.12	5.62	5.62	5.62
LO15	5.49	5.42	5.23	5.64
泡沫09	5.63	6.06	5.69	6.10
泡沫17	5.60	5.59	5.39	5.65
泡沫18	5.68	5.73	5.68	5.93
泡沫19	5.68	5.76	5.86	6.09
泡沫20	5.79	5.63	6.08	6.02
泡沫21	5.84	5.60	5.77	5.72

實例 14. 具有替代性鹼之魯索替尼磷酸鹽

部分1：鑑別替代性鹼：亦鑑別出若干種與三乙醇胺具有類似結構之替代性鹼(亦即替代性有機胺pH調整劑)，從而運行額外測試以確定該等替代性鹼是否具有與三乙醇胺相當之對魯索替尼磷酸鹽溶解度及系統表觀pH之影響；該等替代性鹼(包括三乙醇胺)呈現於表 25中。表 25 ：三乙醇胺之潛在替代性鹼。

三乙醇胺(FDA IID列示)	Tris (FDA IID列示)	乙醇胺(FDA IID列示，口服)

二乙醇胺(FDA IID列示)	氨(FDA IID列示)	二異丙醇胺(FDA IID列示)

1-胺基-2-丙醇(未在FDA IID列示)	2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇 (未在FDA IID列示)	2-胺基-2-甲基-1-丙醇(未在FDA IID列示)

二異丙胺(未在FDA IID列示)	咪唑 (未在FDA IID列示)	吡啶 (未在FDA IID列示)

利用表 25中所詳述之每種鹼且基於以下程序評價魯索替尼磷酸鹽在表 26中所詳述之溶劑系統中之飽和溶解度： (i) 將魯索替尼磷酸鹽(約25 mg)稱重至個別適宜大小之玻璃小瓶中。 (ii) 向步驟(i)之個別玻璃小瓶中添加每種溶劑系統(約475 mg)。 (iii) 一旦在20℃預校準水浴中達到飽和，則將藥物及溶劑系統攪拌約24小時。在24小時攪拌期間，視需要目視檢查溶液以觀察藥物是否已溶解在溶劑系統中。 (iv) 若觀察到藥物溶解(亦即系統不飽和)，則將添加額外藥物，且在每次藥物添加時重新開始24小時攪拌/觀察期。 (v) 對於飽和系統，經由離心自飽和溶液中去除任何未溶解之藥物。將儘可能多的飽和溶液轉移至適當離心管中，且在20℃下以約16,000 g離心10 min。 (vi) 若在最初10 min後溶液在視覺上仍為飽和的，則將溶液轉移(注意避免擾動所存在之任何API團粒)至新的離心管中，並重複離心。若無法獲得在視覺上澄清之溶液，則可能需要使用離心機過濾器重複離心。 (vii) 一旦獲得在視覺上澄清之上清液，則量測並記錄pH。 (viii) 使用放大200-1000倍之光學顯微術檢查飽和上清液之樣品。若存在藥物顆粒，則將樣品進一步離心，直至上清液不含藥物晶體為止。 (ix) 在分析之前，對上清液進行適當稀釋/提取，以使樣品稀釋液中之藥物濃度高於HPLC方法之LOQ。 (x) 基於在步驟(x)中實施之分析方法及稀釋程序中所觀察到之藥物濃度計算飽和溶解度。表 26：在鑑別三乙醇胺之替代性鹼*時待評價之實例溶劑系統之組成(% w/w)。

賦形劑	SSNA01	SSAG01	SSCR01
淨化水	-	34.95	42.45
聚乙二醇200	53.50	28.45	-
甘油	-	-	15.00
己二醇	9.90	-	-
丙二醇	18.00	15.00	-
Transcutol P	15.00	18.00	15.00
丁基羥基甲苯	0.10	0.10	-
苯氧乙醇	-	-	1.00
EDTA二鈉	-	-	0.05
聚山梨醇酯80	-	-	3.00
鹼*	3.50	3.50	3.50
總計	100.00	100.00	80.00

(*)評價表 25中所詳述之鹼。

在表 27中，提供用於所研究之替代性鹼(包括三乙醇胺)之上文所列示溶劑系統(亦即SSNA01、SSAG01及SSCR01)之彙總。 FDA IID 列示鹼：

對於表 27中之SSNA01溶劑系統，發現Tris不相容，此乃因該溶劑系統中不存在水。相較於三乙醇胺(6.84% w/w)，所有其他鹼均產生更大之魯索替尼磷酸鹽溶解度(大＞2% w/w)，其中乙醇胺產生超過兩倍之尤其高之藥物溶解度(15.18% w/w)。此外，考慮到與非水性系統中表觀pH之量測相關之可變性(USP ＜791＞)，與三乙醇胺(約9-11)類似，在API添加後，鹼維持SSNA01之表觀pH。

如表 27中所提供，對於SSAG01溶劑系統，如同SSNA01，因水含量低(約34% w/w)，tris與此溶劑系統不相容。二乙醇胺及氨(25%)亦與SSAG01不相容，導致BHT沈澱。二異丙胺所產生之魯索替尼磷酸鹽溶解度與三乙醇胺(約8% w/w)相當，然而，與SSNA01類似，乙醇胺使API之溶解度顯著更大(16.39% w/w)。儘管乙醇胺系統中所溶解之魯索替尼磷酸鹽之量更大，但乙醇胺系統之表觀pH (6.55)大於三乙醇胺(4.27)及二異丙醇胺(4.29)系統。

如表 27中所提供，對於SSCR01溶劑系統，發現所有鹼均與SSCR01相容。與SSNA01及SSAG01所觀察到之情形相反，乙醇胺在SSCR01中產生最低之API溶解度(0.9% w/w)，其餘鹼所產生之魯索替尼磷酸鹽溶解度與三乙醇胺(約1.6% w/w)相當。然而，如同SSAG01，在藥物添加後，乙醇胺較其餘鹼在SSCR01中產生高約2個單位之表觀pH (5.33)。此有可能係由於溶解在溶液中之魯索替尼磷酸鹽水準較低。

總體而言，當在每一溶劑系統內評價不同的鹼時，魯索替尼磷酸鹽溶解度及最終系統pH通常一致，乙醇胺除外。然而，該等趨勢在不同的溶劑系統(例如SSCR01)之間並不一致。如先前所觀察到的，由於魯索替尼磷酸鹽之酸性性質，預期當API溶解度較高時，最終溶液之表觀pH將隨藥物而降低，此超過鹼的作用。然而，在SSNA01及SSAG01中，情況並非如此，此乃因當API溶解度較高時，最終溶液之表觀pH亦較高。此在包括乙醇胺時尤其明顯，其中在SSNA01及SSAG01中觀察到極高之魯索替尼磷酸鹽溶解度(約16% w/w)，以及更高之表觀pH (約6.6)，但表觀pH之增加與API溶解度之增加不成比例。因此，在SSNA01及SSAG01中，乙醇胺所產生之系統較其他鹼具有更強之皮膚可耐受表觀pH，且載藥量極高。有趣的是，SSCR01之情況並非如此，儘管此溶劑系統為SSAG01與SSNA01之組合，兩者彼此實質上不同，但在乙醇胺存在下觀察到API溶解度降低。非 FDA IID 列示鹼：

對於SSNA01，如表 27中所提供，與三乙醇胺(6.84% w/w)相比，所評價之所有化合物(吡啶除外)在SSNA01中均產生更大之魯索替尼磷酸鹽溶解度，其中在使用咪唑時觀察到最高之溶解度(15.56% w/w)。儘管吡啶在SSNA01中所產生之API溶解度最低(4.30% w/w)，且咪唑所產生之溶解度最大(15.65% w/w)，但該等系統之表觀pH與所評價之其他鹼相當(pH 4 - 5)。

對於SSAG01，如表 27中所提供，發現2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇與此溶劑系統不相容，導致BHT沈澱。與包括三乙醇胺時相比(8.22% w/w)，所有其他鹼均產生更大之魯索替尼磷酸鹽溶解度(大1.5% - 4.5% w/w)，且如同SSNA01，咪唑產生最大之魯索替尼磷酸鹽溶解度(12.88% w/w)。類似地，對於SSNA01，儘管藥物溶解度不同，但API添加後每一鹼之溶劑系統之表觀pH相當(約4.2 - 4.5)。

對於SSCR01，如表 27中所提供，發現二異丙胺與SSCR01不相容，此有可能係由於此系統中之水含量較高(42.45% w/w)所致。與SSNA01所觀察到之結果相反，吡啶使得魯索替尼磷酸鹽在SSCR01中之溶解度最大(2.14% w/w)，而咪唑使得API溶解度最低(1.31% w/w)。其餘鹼所產生之API溶解度與三乙醇胺相當(約1.3% w/w - 1.8% w/w)。在API添加後，咪唑產生最高之表觀pH (4.81)，而其餘鹼(包括吡啶)在API添加後所產生之表觀pH與三乙醇胺相當(約3.4 - 3.7)。

類似地，對於FDA IID列示鹼，在所評價之每一溶劑系統內之鹼之間觀察到通常一致之魯索替尼磷酸鹽溶解度及表觀pH，在評價咪唑及吡啶時有一些令人感興趣的發現。然而，該等趨勢在不同的溶劑系統(例如SSCR01)之間亦不一致。在SSNA01 (無水溶劑系統)中，咪唑產生極高之API溶解度(約16% w/w)，且吡啶所產生之API溶解度較低(約4% w/w，相比之下三乙醇胺為約7% w/w)，系統之表觀pH變化極小(約4-5)。在SSAG01中，隨著溶劑系統中之水含量增加至34.95% w/w，溶解度之此差異降低(咪唑為約13% w/w，吡啶為約10% w/w)，然而表觀pH (約4)仍無顯實質性差異。在最高水系統(SSCR01, 42.45% w/w)中，令人驚訝地，咪唑產生最低之API溶解度(1.31% w/w)，且吡啶所產生之API溶解度最高(2.14% w/w)，且在此系統中，表觀pH略有不同(咪唑為4.81，吡啶為3.69)。當與FDA IID列示鹼比較時，觀察到乙醇胺之API溶解度與表觀pH之間的趨勢相反。

部分2：鑑別三乙醇胺之上限：目前FDA IID對外用施加三乙醇胺之限值為11% w/w。在混合物設計(DoE)中對此進行研究，該設計檢查三乙醇胺水準停止對魯索替尼磷酸鹽溶解度產生積極效應之點，或系統之表觀pH變得過高以致皮膚無法耐受之點。在多達3種溶劑系統中實施此鑑別，且所鑑別之三乙醇胺上限將在混合物設計(DoE)中設定。

在表 28中所詳述之溶劑系統中評價魯索替尼磷酸鹽之飽和溶解度。此數據及上清液之表觀pH用於支持混合物設計(DoE)中研究之三乙醇胺上限。表 28：在鑑別三乙醇胺之替代性鹼時待評價之實例溶劑系統之組成(% w/w)。

賦形劑	SSNA02	SSNA03	SSNA04	SSNA05	SSAG02	SSAG03	SSAG04	SSAG05	SSCR02	SSCR03	SSCR04	SSCR04
淨化水	-	-	-	-	27.45	24.45	21.45	18.45	34.95	31.95	28.95	25.95
聚乙二醇200	46.00	43.00	40.00	37.00	28.45	28.45	28.45	28.45	-	-	-	-
甘油	-	-	-	-	-	-	-	-	15.00	15.00	15.00	15.00
己二醇	9.90	9.90	9.90	9.90	-	-	-	-	-	-	-	-
丙二醇	18.00	18.00	18.00	18.00	15.00	15.00	15.00	15.00	-	-	-	-
Transcutol P	15.00	15.00	15.00	15.00	18.00	18.00	18.00	18.00	15.00	15.00	15.00	15.00
BHT	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	-	-	-	-
苯氧乙醇	-	-	-	-	-	-	-	-	1.00	1.00	1.00	1.00
EDTA二鈉	-	-	-	-	-	-	-	-	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	-	-	-	-	-	-	-	-	3.00	3.00	3.00	3.00
鹼	11.00	14.00	17.00	20.00	11.00	14.00	17.00	20.00	11.00	14.00	17.00	20.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	80.00	80.00	80.00	80.00

如下表 29中所提供，對於SSNA，在11 w/w%與20% w/w三乙醇胺之間觀察到可變之魯索替尼磷酸鹽溶解度，且因此重複該實驗。在三乙醇胺水準≥7.5% w/w下觀察到極細微之不混溶性，此亦有可能存在於第1設定中。當觀察不到不混溶性時，觀察到魯索替尼磷酸鹽之溶解度具有良好可重複性。表 29：SSNA組合物之數據。

三乙醇胺(% w/w)	第一設定	第二設定
溶解度 (% w/w)	媒劑pH	最終pH	溶解度 (% w/w)	媒劑pH	最終pH
0.00	-	-	-	1.66	8.92	3.77
3.50	6.84	9.11	4.35	6.88	9.75	5.30
5.50	-	-	-	6.91	10.10	8.53
7.50	14.57	9.65	4.90	6.18*	10.21	8.92
11.00	16.08	9.40	8.42	6.57*	10.21	9.04
14.00	11.93	9.81	8.90	6.57*	10.45	9.21
17.00	11.14	9.91	9.01	6.28*	10.47	9.21
20.00	15.50	9.94	9.00	9.42*	10.51	9.25

(-)未評價 (*)觀察到不混溶性

如下表 30中所提供，對於SSAG，在三乙醇胺水準≥11% w/w下觀察到不混溶性，且因此未重複此實驗。表 30：SSAG組合物之數據。

三乙醇胺(% w/w)	第一設定
溶解度 (% w/w)	媒劑pH	最終pH
3.50	8.22	10.31	4.27
7.50	14.53	10.38	4.00
11.00	18.13*	10.73	6.33
14.00	19.26*	10.77	7.34
17.00	≥20.00*	10.67	7.76
20.00	≥20.00*	10.78	8.15

(-)未評價 (*)觀察到不混溶性

如下表 31中所提供，對於SSCR，在3.5 w/w%與20% w/w三乙醇胺之間觀察到可變之魯索替尼磷酸鹽溶解度，且因此重複該實驗。在三乙醇胺水準≥14% w/w下觀察到極細微之不混溶性，此亦有可能存在於第1設定中。即使在未觀察到不混溶性時，各設定之間仍觀察到可變性，此有可能係由於魯索替尼磷酸鹽之溶解度之批內可變性所致。表 31：SSCR組合物之數據。

三乙醇胺(% w/w)	第一設定	第二設定
溶解度 (% w/w)	媒劑pH	最終pH	溶解度 (% w/w)	媒劑pH	最終pH
0.00	-	-	-	2.37	5.80	2.81
3.50	1.62	9.63	3.43	0.98	9.75	7.49
5.50	-	-	-	1.15	9.96	8.08
7.50	0.89	9.98	5.15	1.41	10.10	8.33
9.25	-	-	-	1.65	10.18	8.46
11.00	0.99	10.15	6.63	1.89	10.24	8.55
14.00	1.11	10.25	7.33	3.50*	10.35	8.69
17.00	1.05	10.32	7.77	3.47*	10.44	8.41
20.00	1.59	10.39	8.01	-*	10.53	-

(-)未評價 (*)觀察到不混溶性

通常，在三乙醇胺水準為以下之溶劑系統中觀察到不混溶性：SSNA - ≥7.5% w/w；SSAG - ≥11% w/w；及SSCR - ≥15% w/w。因此，以該等水準或更高水準包括三乙醇胺而不考慮調配物之長期物理穩定性係不可行的。在以下三乙醇胺水準下觀察到溶劑系統之表觀pH ＞pH 8，其中pH 8係外用施加之推薦上限：SSNA - ≥5.5% w/w；SSAG -由於不混溶性而無法測定；及SSCR - ≥5.5% w/w。考慮到該等發現，對於混合物設計DoE，三乙醇胺之上限將設定為5.0% w/w，以確保外用施加之相關性，且最大程度地降低所觀察到之可能降低所產生結果之可靠性的不混溶性風險。

部分3：混合物設計(DoE)：為理解三乙醇胺、魯索替尼磷酸鹽溶解度與系統表觀pH之間的關係，實施額外測試作為混合物設計(DoE)。舉例而言，可利用可包括在任何主要外用劑型中之溶劑系統，且按照表 33，對於外用施加，賦形劑(除三乙醇胺)之水準將在0%與高達其FDA IID限值之間變化。

魯索替尼磷酸鹽之飽和溶解度在表 32中所詳述之運行中進行評價，且在魯索替尼磷酸鹽添加之前及之後量測每次運行之表觀pH。在對結果進行統計分析後，實施一系列飽和溶解度實驗，以確認模型預測之準確性。表 32. 將實施混合物設計(DoE)之賦形劑範圍。

賦形劑	下限(% w/w)	上限(% w/w)
水	0.00	100.00
甘油	0.00	20.00
Transcutol P	0.00	50.00
PEG 400	0.00	99.00
三乙醇胺	0.00	11.00

表 33：混合物設計(DoE)中所評價之運行之組成(% w/w)。

運行	組成(% w/w)
水	甘油	Transcutol P	PEG 400	三乙醇胺	總計
集區(block) 1	1	28.61	10.39	50.00	-	11.00	100.00
2	28.51	5.42	20.35	40.01	5.71	100.00
3	63.05	20.00	5.00	11.95	-	100.00
4	28.51	5.42	20.35	40.01	5.71	100.00
5	-	-	-	89.00	11.00	100.00
6	94.15	2.90	-	-	2.95	100.00
7	22.67	-	43.93	33.40	-	100.00
8	20.97	20.00	26.79	21.24	11.00	100.00
9	-	20.00	-	76.05	3.95	100.00
集區2	10	60.76	-	19.59	8.65	11.00	100.00
11	49.99	13.81	30.60	-	5.60	100.00
12	34.18	10.30	-	44.52	11.00	100.00
13	34.18	10.30	-	44.52	11.00	100.00
14	10.69	20.00	5.72	52.59	11.00	100.00
15	33.17	-	-	66.83	-	100.00
16	-	-	50.00	44.02	5.98	100.00
17	-	20.00	27.82	41.18	11.00	100.00
18	49.99	13.81	30.60	-	5.60	100.00
集區3	19	-	8.69	27.89	63.42	-	100.00
20	63.28	-	-	36.72	-	100.00
21	50.00	-	50.00	-	-	100.00
22	8.40	20.00	50.00	19.54	2.06	100.00
23	39.57	9.39	16.11	29.91	5.02	100.00
24	37.56	-	34.99	16.45	11.00	100.00
25	39.57	9.39	16.11	29.91	5.02	100.00
26	69.00	20.00	-	-	11.00	100.00
27	-	8.69	27.89	63.42	-	100.00

在表 34中，提供混合物設計DOE數據。根據表 34，在分析來自混合物設計DoE之魯索替尼磷酸鹽溶解度(p值＜0.0001)及表觀pH (p值＜0.0458)時，觀察到缺乏擬合。然而，在重複運行(1與5、4與10、17與18、19與22及21與27)之間觀察到低可變性：(1)就魯索替尼磷酸鹽溶解度而言，重複之間的最大%CV為3.25；(2)就表觀pH而言，水＞30%之運行之間的%CV ＜2.5，且在水＜30%之運行中，可變性在± 1個pH單位內，此符合按照USP ＜791＞對低/非水性系統之預期；且(3)此表明在該模型中所觀察到之擬合缺乏並非由如先前所觀察到的魯索替尼磷酸鹽之溶解度之可變性所致。表 34：混合物設計DOE數據。

運行	組成(% w/w)	魯索替尼磷酸鹽溶解度(作為游離鹼)	最終表觀pH
水	甘油	Transcutol P	PEG 400	三乙醇胺	總計
集區1	1	29.17	8.22	50	12.61	0	100	3.528	3.57
集區1	2	0	0	42.54	55.47	1.99	100	1.65	6.75
集區1	3	53.69	20	13.77	7.54	5	100	0.75	7.89
集區1	4	33.81	4.4	0	59.16	2.63	100	6.254	4.65
集區1	5	29.17	8.22	50	12.61	0	100	3.422	3.12
集區1	6	47	0	48	0	5	100	10.886	4.61
集區1	7	42.66	0	16.58	40.76	0	100	2.132	3.92
集區1	8	4.06	20	30.02	45.92	0	100	2.348	3.24
集區1	9	0	7.15	0	92.85	0	100	1.162	4.1
集區1	10	33.81	4.4	0	59.16	2.63	100	6.159	4.51
集區2	11	62.7	2.5	0	34.8	0	100	1.499	4.2
集區2	12	28.02	20	50	0	1.98	100	5.844	3.82
集區2	13	77.95	4.23	0	12.82	5	100	0.054	7.24
集區2	14	13.47	20	1.24	61.35	3.94	100	9.156	4.22
集區2	15	0	0	7.13	87.87	5	100	1.765	8.46
集區2	16	19.87	0	23.4	56.73	0	100	3.315	3.54
集區2	17	67.28	8.06	22.48	0	2.18	100	0.765	3.62
集區2	18	67.28	8.06	22.48	0	2.18	100	0.801	3.72
集區3	19	6.1	12.71	43.24	32.95	5	100	7.944	6.4
集區3	20	51.06	0	28.38	18.56	2	100	3.048	3.79
集區3	21	31.14	9.96	24.44	32.22	2.24	100	5.878	4.11
集區3	22	6.1	12.71	43.24	32.95	5	100	7.977	7.23
集區3	23	100	0	0	0	0	100	1.267	3.95
集區3	24	21.05	0	0	78.95	0	100	2.898	3.54
集區3	25	27.42	20	6.11	41.47	5	100	10.154	4.22
集區3	26	70	20	0	10	0	100	1.233	5.67
集區3	27	31.14	9.96	24.44	32.22	2.24	100	6.016	4.17

實例 15 ： 魯索替尼調配物 / 組合物

表 35至表 41中之以下外用調配物(或醫藥組合物)揭示根據本揭示案之外用調配物。外用調配物係呈選自以下之形式：乳霜、洗劑、泡沫、幫浦噴霧、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。表 35至表 41中之外用調配物係預示性的。 乳霜及洗劑

使用以下通用製造方法來製備乳霜及洗劑調配物： (i) 調配物之水相將在琥珀色Duran中製備，且藉由磁力攪拌棒以400 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (ii) 對於含有EDTA及/或沒食子酸丙酯之調配物，將首先將該等調配物溶解於一部分水中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (iii) 將魯索替尼磷酸鹽添加至水相中且以400 RPM攪拌約5 min，之後進行pH調整。將監測各相之表觀pH，直至觀察到API在視覺上溶解為止。 (iv) 調配物之油相將在單獨的琥珀色Duran中製備。 (v) 對於含有膠凝劑之調配物，將該等調配物分散於適當液體油中且以500 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止，接著將其添加至步驟(iv)之容器中。 (vi) 將油相置於70℃水浴中直至熔融(約1小時)，或將含有Kolliphor HCO之固體油相置於90℃水浴中。另外，亦將對水相、液體油相及均質器頭進行加熱。 (vii) 將該三相(水相、液體油相及熔融固體油相)合併，且使用IKA T25 Ultra Turrax以10,000 RPM均質化2 min。 (viii) 均質化後，使調配物冷卻至室溫，同時使用IKA攪拌器以200 RPM攪拌。 (ix) 一旦調配物達到室溫，則將添加苯氧乙醇，且手動攪拌調配物直至摻入為止。 (x) 將檢查調配物之表觀pH，且完成任何最終pH調整或用水適量補足。泡沫

將使用以下通用製造方法來製備泡沫調配物： (i) 將按照用於製造乳霜及洗劑之方法製造泡沫預混合物。 (ii) 將泡沫預混合物添加至罐中，且將閥壓接在罐上。 (iii) 使用Pamasol將推進劑添加至步驟(ii)之罐中。 (iv) 使完成之泡沫在輥式混合器上混合隔夜。 幫浦噴霧

將使用以下通用製造方法來製備幫浦噴霧： (i) 將BHT添加至乙醇中且藉由磁力攪拌棒以500 RPM攪拌約15 min，直至在視覺上溶解為止。 (ii) 將泊洛沙姆或gantrez添加至步驟(i)之容器中，且將以500 RPM攪拌約30 min，直至在視覺上溶解為止。 (iii) 將其餘賦形劑添加至步驟(iii)之容器中，且將溶液以500 RPM攪拌約10 min，直至在視覺上均質為止。 (iv) 將魯索替尼磷酸鹽添加至步驟(iii)之容器中且以500 RPM攪拌約1小時，直至在視覺上溶解為止，且調整溶液pH。 水性凝膠

將使用以下通用製造方法來製備水性凝膠： (i) 溶劑系統將在琥珀色Duran中製備，且藉由磁力攪拌棒以400 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (ii) 對於含有EDTA之調配物，將首先將此調配物溶解於一部分水中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (ii) 對於含有BHT之調配物，將首先將此調配物溶解於Transcutol P中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (iii) 將魯索替尼磷酸鹽添加至溶劑系統中且以400 RPM攪拌約5 min，之後進行pH調整。將監測溶劑系統之表觀pH，直至觀察到API完全溶解，且達到目標表觀pH為止。 (iv) 在API完全溶解後，將膠凝劑添加至步驟(iv)之溶劑系統中，且以400 RPM攪拌直至在視覺上均質為止。 非水性凝膠

將使用以下通用製造方法來製備非水性凝膠： (i) 溶劑系統將在琥珀色Duran中製備，且藉由磁力攪拌棒以400 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (ii) 對於含有BHT之調配物，將首先將此調配物溶解於Transcutol P中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (iii) 將魯索替尼磷酸鹽添加至溶劑系統中且以400 RPM攪拌約5 min，之後進行pH調整。將監測溶劑系統之表觀pH，直至觀察到API完全溶解，且達到目標表觀pH為止。 (iv) 在API完全溶解後，將膠凝劑添加至步驟(iv)之溶劑系統中，且以400 RPM攪拌直至在視覺上均質為止。 乳化凝膠

將使用以下通用製造方法來製備乳化凝膠： (i) 調配物之水相將在琥珀色Duran中製備，且藉由磁力攪拌棒以400 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (ii) 對於含有EDTA之調配物，將首先將此調配物溶解於一部分水中且以400 RPM攪拌，接著添加至步驟(i)之容器中。 (iii) 將魯索替尼磷酸鹽添加至水相中且以400 RPM攪拌約5 min，之後進行pH調整。將監測各相之表觀pH，直至觀察到API在視覺上溶解，且達到目標表觀pH為止。 (iv) 調配物之油相將在單獨的琥珀色Duran中製備。將Sepineo P600分散於油相中且以500 RPM攪拌，直至在視覺上均質為止。 (v) 將水相(來自步驟(iii))及油相(來自步驟(v))合併，且使用IKA T25 Ultra Turrax以10,000 RPM均質化2 min。 (vi) 均質化後，使調配物冷卻至室溫，同時使用IKA攪拌器以200 RPM攪拌。 (vii) 將檢查調配物之表觀pH，且完成任何最終pH調整或用水適量補足。表 35：預示性乳霜調配物

賦形劑	乳霜調配物
CR01 PBO	CR02 PBO	CR03 ACT	CR04 ACT	CR06 ACT	CR07 ACT	CR09 ACT	CR10 ACT	CR13 ACT	CR14 ACT	CR15 ACT	CR16 ACT
SSCR06	SSCR11	SSCR06	SSCR11	SSCR29	SSCR06	SSCR28	SSCR28	SSCR30	SSCR30	SSCR06	SSCR29
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	-	-	1.45 (1.10)	0.81 (0.61)	1.45 (1.10)	1.45 (1.10)	1.36 (1.03)	1.36 (1.03)	1.45 (1.10)	1.45 (1.10)	1.45 (1.10)	1.45 (1.10)
水	23.55	44.90	22.10	44.09	42.00	29.00	30.00	30.00	37.00	37.00	26.00	42.00
PEG 400	8.00	-	8.00	-	-	8.00	12.00	12.00	-	-	8.00	-
甘油	20.00	-	20.00	-	15.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	15.00
丙二醇	10.00	-	10.00	-	-	10.00	10.00	10.00	-	-	10.00	-
Transcutol P	-	15.00	-	15.00	15.00	-	-	-	18.00	18.00	-	15.00
對羥基苯甲酸甲酯	-	0.10	-	0.10	-	-	-	-	-	-	-	-
對羥基苯甲酸丙酯	-	0.05	-	0.05	-	-	-	-	-	-	-	-
苯甲醇	2.00	-	2.00	-	-	-	-	-	-	-	-	-
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80	-	3.00	-	3.00	3.00	-	3.00	3.00	-	-	-	3.00
單硬脂酸甘油酯(Kolliwax GMS II)	3.00	3.00	1.91	-	-	-	-	-	-	1.49	-	3.00
Brij S2	-	-	-	2.00	1.37	3.61	1.39	-	2.00	-	-	-
Brij S721	-	-	-	3.00	-	1.39	2.61	-	3.00	-	-	-
Span 80	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
聚西托醇1000	-	-	3.09	-	3.63	-	-	1.80	-	3.51	1.80	-
Polawax NF	-	-	6.00	-	-	6.50	-	-	6.50	-	-	-
鯨蠟醇	3.00	3.00	-	4.00	3.00	-	-	-	-	3.00	-	3.00
硬脂醇	1.75	1.75	-	2.00	2.00	-	-	-	-	2.00	-	1.75
鯨蠟硬脂醇	-	-	2.00	-	-	-	4.10	8.00	-	-	7.61	-
輕質礦物油	4.00	4.00	5.00	-	3.00	5.00	3.00	4.00	2.50	8.00	8.00	2.70
白軟石蠟	7.00	7.00	-	-	-	-	-	2.00	-	-	2.00	5.50
蓖麻油	-	-	-	-	-	3.00	-	-	-	-	-	-
氫化蓖麻油(Kolliphor HCO)	-	-	-	-	-	-	2.00	-	-	2.00	-	-
肉豆蔻酸異丙酯	-	-	-	5.00	-	-	-	-	-	-	-	-
GTCC	5.00	5.00	7.40	10.40	7.00	8.91	5.00	4.20	6.00	-	9.00	3.65
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	-	1.00	-	-	-	1.50	-	-	-	-	-
Kolliphor OD	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
聚二甲基矽氧烷350	1.00	1.00	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
聚山梨醇酯20	1.25	1.25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
黃原膠	0.40	0.40	-	-	-	-	0.40	-	-	-	-	0.40
磷酸溶液	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	-	0.50	-	0.50	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 36：預示性洗劑調配物

賦形劑	洗劑調配物
LO01 (CR02)	LO02 ACT	LO03 ACT	LO04 ACT	LO05 ACT	LO06 ACT	LO07 ACT	LO10 ACT	LO11 ACT	LO14 ACT	LO15 ACT
SSCR11	SSCR29	SSCR29	SSCR29	SSCR29	SSCR28	SSCR28	SSCR28	SSCR28	SCR06	SSCR29
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	-	1.30 (0.98)	1.30 (0.98)	1.30 (0.98)	1.30 (0.98)	1.36 (1.03)	1.36 (1.03)	1.36 (1.03)	1.21 (0.92)	1.45 (1.10)	1.45 (1.10)
水	44.90	39.00	39.00	39.00	39.00	27.00	30.00	27.00	30.00	29.00	42.00
PEG 400	-	-	-	-	-	12.00	12.00	12.00	12.00	8.00	-
甘油	-	15.00	15.00	15.00	15.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	15.00
丙二醇	-	-	-	-	-	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	-
Transcutol P	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	-	-	-	-	-	15.00
對羥基苯甲酸甲酯	0.10	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
對羥基苯甲酸丙酯	0.05	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80 (Tween 80)	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00	-	3.00
Brij S2	-	2.18	-	-	-	-	2.18	2.00	-	-	2.18
Brij S721	-	2.82	-	-	-	-	2.82	3.00	-	-	2.82
Span 80	-	-	-	4.00	-	-	-	-	-	-	-
單硬脂酸甘油酯(GMS II)	3.00	-	-	-	1.20	-	-	-	-	0.36	-
聚西托醇1000	-	-	-	-	-	1.80	-	-	1.80	4.64	-
Arlacel 165 (硬脂酸甘油酯(及) PEG-100硬脂酸酯)	-	-	5.00	-	3.80	-	-	-	-	-	-
鯨蠟硬脂醇	-	-	2.00	3.00	-	6.20	-	3.00	5.00	-	-
鯨蠟醇	3.00	3.00	-	-	-	-	3.00	-	-	-	5.00
硬脂醇	1.75	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Polawax NF	-	-	-	-	2.00	-	-	-	-	8.00	-
輕質礦物油	4.00	3.50	3.00	-	3.00	4.00	3.50	4.50	4.00	-	3.50
白軟石蠟	7.00	1.50	-	-	-	2.00	1.50	-	2.00	-	1.50
肉豆蔻酸異丙酯	-	-	3.00	4.00	4.80	-	-	6.00	-	3.41	-
中鏈甘油三酯(Crodamol GTCC)	5.00	7.00	7.00	9.00	5.00	6.00	7.00	-	7.20	10.00	5.00
ST-環聚甲基矽氧烷5-NF	-	-	-	-	-	-	-	1.50	-	-	-
聚二甲基矽氧烷350	1.00	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
聚山梨醇酯20	1.25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
黃原膠	0.40	-	-	-	0.20	-	-	0.20	-	-	-
Kolliphor OD	-	-	-	-	-	-	-	-	-	2.00	-
磷酸溶液	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
苯氧乙醇	0.50	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

*pH可在2.0至8.0之pH範圍內製備。表 37.預示性泡沫調配物

賦形劑	泡沫調配物
泡沫06	泡沫07	泡沫09	泡沫17	泡沫18	泡沫19	泡沫20	泡沫21
LO07 ACT	LO07 ACT	LO07 ACT	泡沫預混合物2	泡沫預混合物1	泡沫預混合物3	泡沫預混合物4	SSCR29
魯索替尼磷酸鹽 (游離鹼)	1.08 (0.82)	0.95 (0.72)	1.22 (0.92)	1.16 (0.88)	1.22 (0.92)	1.16 (0.88)	1.16 (0.88)	1.16 (0.88)
魯索替尼磷酸鹽	1.08	0.95	1.22	1.16	1.22	1.16	1.16	1.16
水	24.00	21.00	27.00	29.60	27.00	24.00	33.60	33.60
PEG 400	9.60	8.40	10.80	-	10.80	9.60	-	-
甘油	16.00	14.00	18.00	16.00	18.00	16.00	12.00	12.00
丙二醇	8.00	7.00	9.00	-	9.00	8.00		-
Transcutol P	-	-	-	14.40	-	-	12.00	12.00
EDTA二鈉	0.04	0.04	0.05	0.04	0.05	0.04	0.04	0.04
聚山梨醇酯80 (Tween 80)	2.40	2.10	2.70	-	2.70	2.40	2.40	2.40
Brij S2	1.74	1.53	1.96	-	1.67	3.20	-	-
Brij S721	2.26	1.97	2.54	-	-	-	-	-
聚西托醇1000	-	-	-	-	-	-	-	-
Polawax NF	-	-	-	-	-	-	-	-
Kolliphor CSA 50	-	-	-	4.00	-	-	4.00	4
Kolliphor CS20	-	-	-	4.80	-	4.00	4.80	4.80
Kollicream 3C	-	-	-	2.00	-		2.00	2
PEG 4000	-	-	-		14.18	5.21		-
鯨蠟硬脂醇	-	-	-	-	-	-	-	-
鯨蠟醇	2.40	2.10	2.70	-	-	-	-	-
硬脂醇	-	-	-	-	1.80	-	-	-
輕質礦物油	2.80	2.45	3.15	5.20	-	3.20	5.20	5.20
白軟石蠟	1.20	1.05	1.35	-	-	-	-	-
蓖麻油	-	-	-	-	-	-	-	-
中鏈甘油三酯(Crodamol GTCC)	5.60	4.90	6.30	-	-	-	-	-
黃原膠	-	-	-	-	0.36	0.32	-	-
磷酸溶液	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*
三乙醇胺
第2次添加水	至80%	至70%	至90%	至80%	至80%	至80%	至80%	至80%
苯氧乙醇	0.80	0.70	0.90	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80
小計	80.00	70.00	90.00	80.00	80.00	80.00	80.00	80.00
HFA-134	20.00	30.00	-	20.00	20.00	20.00	20.00	-
DME	-	-	10.00	-	-	-	-	-
HFO-1234ze	-	-	-	-	-	-	-	20
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

*pH可在2.0至8.0之pH範圍內製備。表 38.預示性幫浦噴霧調配物

賦形劑	幫浦噴霧調配物
Sol10	Sol12	Sol13	Sol14	Sol15	Sol16	Sol17	Sol18	Sol19	Sol20	Sol21	Sol22
水	19.00	10.00	18.00	19.00	22.00	17.00	15.00	23.00	19.00	15.00	27.50	19.00
PEG 400	-	-	4.00	-	-	-	-	-	-	-	-	-
甘油	9.00	9.00	9.00	9.00	5.00	3.00	5.00	5.00	3.00	3.00	3.00	-
丙二醇	-	-	10.00	-	-	-	-	-	-	-	-	3.00
山梨醇	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Transcutol P	13.00	13.00	-	13.00	8.00	5.00	11.00	8.00	3.00	5.00	3.00	3.00
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
EDTA二鈉	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
BHT	-	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
乙醇	50.00	50.00	50.00	50.00	60.00	70.00	55.00	60.00	70.00	63.00	62.40	70.00
Eudragit E 100	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Eudragit RL 100	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
泊洛沙姆407	1.00	-	1.00	-	1.00	1.00	-	-	1.00	-	-	1.00
Gantrez ES-435	-	10.00	-	-	-	-	10.00	-	-	10.00	-	-
Kollidon 90F	-	-	-	0.50	-	-	-	0.50	-	-	0.50	-
磷酸溶液	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*	至pH 5.5*
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足	適量補足
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

*pH可在2.0至8.0之pH範圍內製備。表 39.預示性水性凝膠調配物

賦形劑	水性凝膠調配物
AG01	AG02	AG03	AG04	AG05
魯索替尼磷酸鹽	TBC	TBC	TBC	TBC	TBC
水	44.45	15.00	49.45	42.45	12.40
PEG 400	-	-	10.00	-	45.00
甘油	20.00	19.00	5.00	20.00	-
丙二醇	-	15.00	-	10.00	15.00
Transcutol P	20.00	38.40	20.00	10.00	15.00
EDTA二鈉	0.05	-	0.05	0.05	-
BHT	-	0.10	-	-	0.10
聚山梨醇酯80 (Tween 80)	3.00	-	-	5.00	-
聚氧基35蓖麻油	-	-	3.00	-	-
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
磷酸溶液	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足至100%	-	適量補足至100%	適量補足至100%	適量補足至100%
第2次添加Transcutol P	-	適量補足至100%	-	-	-
羥乙基纖維素	-	-	1.50	1.50	-
羥丙甲纖維素	1.50	-	-	-	-
羥丙基纖維素	-	1.50	-	-	1.50
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 40.預示性非水性凝膠調配物

賦形劑	非水性凝膠調配物
NA01	NA02	NA03	NA04	NA05
TBC	TBC	TBC	TBC	SSNA03
魯索替尼磷酸鹽	TBC	TBC	TBC	TBC	TBC
乙醇	20.00	10.00	-	15.00	-
己二醇	12.00	-	-	-	9.90
DIPA	-	-	15.00	-	-
PEG 400	17.00	-	15.00	-	50.50
甘油	20.00	20.00	-	20.00	-
丙二醇	-	20.00	20.00	20.00	18.00
Transcutol P	24.40	43.40	43.40	38.40	15.00
BHT	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
磷酸溶液	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0
三乙醇胺
第2次添加Transcutol P	適量補足至100%	適量補足至100%	適量補足至100%	適量補足至100%	-
第2次添加PEG 400	-	-	-	-	適量補足至100%
羥丙基纖維素	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表 41.預示性乳化凝膠調配物

賦形劑	乳化凝膠調配物
EG01	EG02	EG03	EG04	EG05
魯索替尼磷酸鹽	TBC	TBC	TBC	TBC	TBC
水	36.95	36.95	36.95	35.95	35.00
PEG 400	-	-	-	-	14.95
甘油	20.00	20.00	20.00	20.00	-
丙二醇	-	-	-	10.00	15.00
Transcutol P	20.00	15.00	20.00	10.00	15.00
EDTA二鈉	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
聚山梨醇酯80 (Tween 80)	3.00	3.00	3.00	-	-
聚氧基35蓖麻油	-	-	-	4.00	-
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
磷酸溶液	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0	至pH 5.0 - 8.0
三乙醇胺
第2次添加水	適量補足至100%	適量補足至100%	適量補足至100%	適量補足至100%	適量補足至100%
輕質礦物油	-	-	-	10.00	-
蓖麻油	10.00	-	-	-	-
中鏈甘油三酯	-	10.00	10.00	-	10.00
肉豆蔻酸異丙酯	-	5.00	-	-	-
Sepineo P600	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

實例 16. 額外短期穩定性測試

選擇額外調配物進行短期穩定性測試。該等調配物已在表 42及表 43中予以詳述。在t=0及後續時間點，以25℃及40℃儲存條件評價調配物。在7 mL硼矽酸鹽小瓶中評價調配物。實施以下測試： • 魯索替尼磷酸鹽含量； • 魯索替尼磷酸鹽相關之物質； • 宏觀外觀； • 微觀外觀； • 表觀pH； • 藉由LUMiSizer之不穩定性指數；鑑於外用投與調配物之性質，短期穩定性調配物之表觀pH呈現於表 44中。本文未呈現其他表徵數據(例如魯索替尼磷酸鹽含量、魯索替尼磷酸鹽相關之物質、宏觀外觀、微觀外觀及藉由LUMiSizer之不穩定性指數)。表 42 ：用於短期穩定性及IVPT之推薦魯索替尼磷酸鹽調配物之組成(% w/w)。

賦形劑	溶液1	溶液2	溶液3	AG17	EG09
SS33	SS21	SS34	SS45	SS37
魯索替尼磷酸鹽	2.73	6.93	9.15	2.36	2.89
水	15.50	14.72	14.37	55.94	36.60
丙二醇	-	-	-	-	-
甘油	20.00	18.99	18.54	19.34	19.25
聚乙二醇400	61.77	56.98	53.30	-	-
Transcutol P	-	-	-	19.34	19.25
己二酸二異丙酯	-	-	-	-	-
聚山梨醇酯80	-	-	-	-	-
聚氧基35蓖麻油	-	-	-	-	-
三乙醇胺	-	2.37	4.64	1.00	1.00
丁基羥基甲苯	-	-	-	-	-
依地酸二鈉	-	-	-	0.01	0.01
苯氧乙醇	-	-	-	1.00	1.00
羥乙基纖維素(Natrasol 250 HHX)	-	-	-	1.00	-
泊洛沙姆407	-	-	-	-	14.00
蓖麻油	-	-	-	-	6.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
魯索替尼游離鹼飽和溶解度(% w/w)	2.632	6.691	8.832	2.282	3.419
預期調配物中之魯索替尼游離鹼載量 (% w/w)	2.063	5.246	6.924	1.789	2.188
調配物類型	溶液	乳化凝膠

表 43 ：表2：用於短期穩定性及IVPT之推薦魯索替尼磷酸鹽調配物之組成(% w/w)。穩定性。(續表)

賦形劑	CR06*	CR10 2.93%	CR10 1.47%	OO04	SUOO02
SS49	SS37	SS37	SS11	-
魯索替尼磷酸鹽	1.54	2.93	1.47	0.528	1.982
水	47.06	37.12	37.67	-	-
甘油	-	19.54	20.00	3.00	-
聚乙二醇400	5.00	-	-	-	-
Transcutol P	20.00	19.54	20.00	9.00	-
聚氧基35蓖麻油	4.00	-	-	-	-
三乙醇胺	2.50	1.00	1.00	1.00	1.00
丁基羥基甲苯				0.10	-
依地酸二鈉	0.05	0.01	0.01	-	-
苯氧乙醇	1.00	1.00	1.00	-	-
蓖麻油	2.00	2.00	2.00	-	-
肉豆蔻酸異丙酯	2.00	2.00	2.00	-	-
大豆油	5.00	5.00	5.00	-	-
Brij S721	1.66	1.66	1.66	-	-
Brij S2	2.34	2.34	2.34	-	-
Polowax	5.85	5.85	5.85	-	-
中鏈甘油三酯	-	-	-	10.00	20.27
單硬脂酸甘油酯(GMS II)	-	-	-	5.00	5.00
白軟石蠟	-	-	-	51.37	51.75
Novata BC PH	-	-	-	20.00	20.00
總計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
魯索替尼游離鹼飽和溶解度(% w/w)	1.800	3.419	3.419	3.856	0.002**
預期調配物中之魯索替尼游離鹼載量(% w/w)	1.169	2.220	2.220	0.401	1.500
調配物類型	O/W乳霜	油質軟膏	油質軟膏(懸浮液)

*備用調配物。**基於中鏈甘油三酯中之溶解度表觀 pH

在25℃及40℃下儲存後，在t=0及後續時間點評價所製造調配物之表觀pH。結果呈現於表 44中。

在t=0時，調配物之表觀pH在3.95 - 10.75範圍內，相應安慰劑調配物較活性調配物高0.67 - 5.39個表觀pH單位，此係在不存在魯索替尼磷酸鹽之情形下考慮到在安慰劑調配物中添加三乙醇胺所預期的。應注意，由於調配物為懸浮液，因此難以量測活性調配物SUOO02之表觀pH，且僅在40℃下t=4週時間點達成量測。

在含有零或低水準(1% w/w)三乙醇胺之活性調配物溶液1、EG09及CR10 2.93%中觀察到最低表觀pH (分別為3.95、4.51及4.54表觀pH)，且如所預期，隨著溶液中三乙醇胺之水準增加(溶液2及3中分別為2.47% w/w及5% w/w三乙醇胺)，表觀pH相應地增加。

在25℃及40℃下儲存t=2及4週後，所評價之任何調配物之表觀pH均無明顯變化(調配物自t=0在0.48個表觀pH單位內)。表 44 ：調配物在t=0及在25℃及40℃下儲存後之後續時間點之表觀pH。

調配物	表觀pH
t=0	2週	4週
25℃	40℃	25℃	40℃
溶液1 ACT	3.95	3.86	3.81	3.91	3.85
溶液1 PBO	7.93	8.41	7.91	8.14	7.67
溶液2 ACT	5.08	5.14	5.01	5.09	5.07
溶液2 PBO	10.47	10.37	10.19	10.33	10.24
溶液3 ACT	7.20	7.07	7.15	7.19	7.18
溶液3 PBO	10.75	10.63	10.49	10.62	10.57
SUOO02 ACT	N/A*	N/A*	N/A*	N/A*	6.54**
SUOO02 PBO	9.00	8.53	9.11	8.65	8.81
OO04 ACT	8.26	8.26	8.09	8.21	8.32
OO04 PBO	8.93	8.91	8.79	8.71	8.85
CR06 ACT	8.24	8.19	8.16	8.19	8.21
CR06 PBO	9.66	9.59	9.44	9.53	9.36
EG09 ACT	4.51	4.51	4.44	4.59	4.51
EG09 PBO	9.19	9.11	9.10	9.34	8.94
AG17 ACT	6.28	6.25	6.24	6.21	6.30
AG17 PBO	9.72	9.59	9.51	9.59	9.53
CR10 1.47% w/w ACT	7.33	7.30	7.23	7.53	7.36
CR10 2.93% w/w ACT	4.54	4.50	4.54	4.56	4.55
CR10 PBO	9.46	9.34	9.31	9.44	9.20

除本文所闡述之彼等修改以外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭對本發明所主張標的物之各種修改。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本揭示案中所引用之每一參考文獻、包括所有專利、專利申請案及公開案均係以全文引用的方式併入本文中。

圖1圖解說明24小時後滲透穿過表皮及真皮之魯索替尼之量。圖2圖解說明在24小時內滲透穿過皮膚進入受體溶液中之魯索替尼之量。

Claims

一種用於治療皮膚病之外用調配物，該外用調配物包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。
如請求項1或2之調配物，其中該有機胺pH調整劑為三級胺或烷醇胺。
如請求項1或2之調配物，其中該JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
如請求項1之調配物，其中該調配物包含以游離鹼計約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5% w/w之該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4之調配物，其中該調配物包含以游離鹼計佔該調配物重量之約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2.0%、約2.5%或約3.0%之該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至5中任一項之調配物，其中該調配物係呈選自以下之形式：乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、幫浦噴霧、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。
如請求項1至6中任一項之調配物，其中該調配物為水性調配物。
如請求項1至7中任一項之調配物，其進一步包含水、油組分、乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分中之一或多者。
如請求項7之調配物，其中該水係以該調配物重量之約5%至約90%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約20%至約70%、約20%至約60%、約30%至約60%或約20%至約50%之量存在。
如請求項8或9之調配物，其中該油組分係以該調配物重量之約5%至約90%、約5%至約80%、約5%至約70%、約5%至約60%、約5%至約50%或約5%至約40%之量存在。
如請求項10之調配物，其中該油組分包含乳化劑或穩定劑組分或者乳化劑或潤濕劑組分。
如請求項11之調配物，其中該乳化劑或穩定劑或者乳化劑組分或潤濕劑組分係以該調配物重量之約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約5%至約40%或約5%至約25%之量存在。
如請求項8至12中任一項之調配物，其中該溶劑組分佔該調配物重量之約1%至約70%、約1%至約60%、約1%至約50%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約40%、約10%至約30%、約1%至約20%、約5%至約20%、約2%至約30%、約5%至約30%、約5%至約25%、約5%至約20%或約10%至約20%。
如請求項1至8中任一項之調配物，其進一步包含穩定劑及抗氧化劑中之一或多者。
如請求項1至14中任一項之調配物，其中該調配物之pH為約4.0至約8.0、約4.0至約7.0、約4.0至約6.0、約5.0至約8.0、約5.5至約7.5、約5.5至約7.0、約5.5至約6.5、約5.0至約6.0及約5.5。
如請求項1至15中任一項之調配物，其中該胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。
如請求項16之調配物，其中該胺pH調整劑為三乙醇胺。
如請求項1至17中任一項之調配物，其進一步包含一或多種pH調整劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、增黏劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑及其任何組合。
如請求項1至18中任一項之調配物，其中該有機胺pH調整劑為三乙醇胺，且該調配物進一步包含Transcutol P及甘油。
如請求項1至18中任一項之調配物，其中該有機胺pH調整劑為三乙醇胺，且該調配物進一步包含乙醇及水。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為乳霜。
如請求項21之調配物，其中該乳霜為水包油型乳液。
如請求項21或22之調配物，其中該乳霜包含水及油組分。
如請求項21至23中任一項之調配物，其中該乳霜包含水、溶劑組分及油組分。
如請求項24之調配物，其中該油組分包含乳化或潤濕劑組分。
如請求項21至25中任一項之調配物，其中該油組分包含一或多種穩定劑。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為洗劑。
如請求項27之調配物，其中該洗劑調配物為水包油型乳液。
如請求項27或28之調配物，其中該洗劑調配物包含水及油組分。
如請求項27至29中任一項之調配物，其中該洗劑調配物包含水、溶劑組分及油組分。
如請求項30之調配物，其中該油組分包含乳化或潤濕劑組分。
如請求項27至31中任一項之調配物，其中該油組分包含一或多種穩定劑。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為泡沫或可發泡調配物。
如請求項33之調配物，其中該泡沫包含基質組分及推進劑組分。
如請求項33或34之調配物，其中該基質組分為水包油型乳液。
如請求項33至35中任一項之調配物，其中該推進劑組分包含一或多種氫氟碳化物(HFC)或氫氟烯烴(HFO)。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為噴霧。
如請求項37之調配物，其中該噴霧包含水性噴霧調配物。
如請求項37或38之調配物，其中該噴霧調配物包含水、溶劑組分及揮發性賦形劑。
如請求項37至39中任一項之調配物，該噴霧調配物包含水、溶劑組分、揮發性賦形劑及成膜組分。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為水性凝膠。
如請求項41之調配物，其中該水性凝膠包含水、溶劑組分、穩定化組分及膠凝劑組分。
如請求項41或42之調配物，其中該水性凝膠調配物包含水、溶劑組分、穩定化組分、膠凝劑組分及防腐劑。
如請求項41或42之調配物，其中該水性凝膠調配物包含水、溶劑組分、穩定化組分、膠凝劑組分、防腐劑及螯合劑。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為非水性凝膠調配物。
如請求項45之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分。
如請求項45之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分及揮發性賦形劑。
如請求項45之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分、揮發性賦形劑及防腐劑。
如請求項45之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分、揮發性賦形劑、防腐劑及膠凝組分。
如請求項1至20中任一項之調配物，其中該形式為乳化凝膠調配物。
如請求項50之調配物，其中該乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分及油組分。
如請求項51之調配物，其中該油組分包含乳化劑組分。
如請求項50之調配物，其中該乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分、油組分、乳化劑組分及螯合劑。
如請求項50之調配物，其中該乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分、油組分、乳化劑組分、螯合劑及防腐劑組分。
一種治療有需要之患者之皮膚病的方法，其包括向該患者之受影響區域外用投與外用調配物，該外用調配物包含JAK 1/2抑制劑魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及有機胺pH調整劑。
如請求項55之方法，其中該JAK 1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
如請求項55或56之方法，該皮膚病為自體免疫性皮膚病或發炎性皮膚病。
如請求項55至57中任一項之方法，其中該皮膚病為Th1或Th17相關之皮膚病。
如請求項55至57中任一項之方法，其中該皮膚病由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化介素10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。
如請求項54之方法，其中該皮膚病由Defb4、S100a12或Serpinb4介導。
如請求項55至57中任一項之方法，其中該皮膚病由絲聚蛋白/FLG、兜甲蛋白/LOR、IL-31、TSLP、CAMP、CCL17、CCL22、DefB4a、干擾素-γ、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-33、IL-4或TNFSF18介導。
如請求項55至57中任一項之方法，其中該皮膚病選自牛皮癬、異位性皮膚炎、脫髮、白斑病、瑞特氏症候群(Reiter's syndrome)、毛髮紅糠疹、單純型大疱性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔蘚、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。
如請求項55至57中任一項之方法，其中該皮膚病為酒渣、牛皮癬性關節炎、皮膚纖維化、侷限性硬皮病、施皮茨痣(spitz nevi)、皮癬菌病或尋常性痤瘡。
如請求項55至57中任一項之方法，其中在該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與該胺pH調整劑之間發生協同效應。
如請求項55至64中任一項之方法，其中每天投與至少一次該調配物。
如請求項55至64中任一項之方法，其中每天投與至少兩次該調配物。
如請求項55至66中任一項之方法，其中該外用調配物選自乳霜、洗劑、泡沫或可發泡調配物、幫浦噴霧、水性凝膠、非水性凝膠及乳化凝膠。
如請求項55至中任一項之方法，其中該調配物之pH為約4.0至約8.0、約4.0至約7.0、約4.0至約6.0、約5.0至約8.0、約5.5至約7.5、約5.5至約7.0、約5.5至約6.5、約5.0至約6.0及約5.5。
如請求項55至68中任一項之方法，其中該有機胺pH調整劑為三級胺或烷醇胺。
如請求項55至68中任一項之方法，其中該胺pH調整劑獨立地選自三乙醇胺、tris、乙醇胺、二乙醇胺、氨、二異丙醇胺、1-胺基-2-丙醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、二異丙胺、咪唑及吡啶。
如請求項69之方法，其中該胺pH調整劑為三乙醇胺。
如請求項55至71中任一項之方法，其中該調配物包含水、油組分、乳化劑或穩定劑組分及溶劑組分中之一或多者。
如請求項72之方法，其中該水佔該調配物重量之約5%至約90%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約20%至約70%、約20%至約60%、約30%至約60%或約20%至約50%。
如請求項72或73之方法，其中該油組分佔該醫藥調配物重量之約5%至約90%、約5%至約80%、約5%至約70%、約5%至約60%、約5%至約50%或約5%至約40%。
如請求項72至74中任一項之方法，其中該油組分包含乳化劑或穩定劑組分或者乳化劑或潤濕劑組分。
如請求項75之方法，其中該乳化劑或穩定劑組分或者該乳化劑或潤濕劑組分佔該調配物重量之約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約5%至約40%或約5%至約25%。
如請求項72至76中任一項之方法，其中該溶劑組分佔該醫藥調配物重量之約1%至約70%、約1%至約60%、約1%至約50%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約40%、約10%至約30%、約1%至約20%、約5%至約20%、約2%至約30%、約5%至約30%、約5%至約25%、約5%至約20%或約10%至約20%。
如請求項72至77中任一項之方法，其進一步包含穩定劑及抗氧化劑中之一或多者。
如請求項72至78中任一項之方法，其進一步包含一或多種pH調整劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、增黏劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑及其任何組合。
如請求項55至79中任一項之方法，其中該有機胺pH調整劑為三乙醇胺，且進一步包含Transcutol P及甘油。
如請求項55至79中任一項之方法，其中該有機胺pH調整劑為三乙醇胺，且進一步包含乙醇及水。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為乳霜。
如請求項82之調配物，其中該乳霜為水包油型乳液。
如請求項82或83之調配物，其中該乳霜包含水及油組分。
如請求項82至84中任一項之調配物，其中該乳霜包含水、溶劑組分及油組分。
如請求項85之調配物，其中該油組分包含乳化或潤濕劑組分。
如請求項82至86中任一項之調配物，其中該油組分包含一或多種穩定劑。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為洗劑。
如請求項88之調配物，其中該洗劑調配物為水包油型乳液。
如請求項88或89之調配物，其中該洗劑調配物包含水及油組分。
如請求項55至90中任一項之調配物，其中該洗劑調配物包含水、溶劑組分及油組分。
如請求項91之調配物，其中該油組分包含乳化或潤濕劑組分。
如請求項88至93中任一項之調配物，其中該油組分包含一或多種穩定劑。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為泡沫或可發泡調配物。
如請求項94之調配物，其中該泡沫包含基質組分及推進劑組分。
如請求項95之調配物，其中該基質組分為水包油型乳液。
如請求項96之調配物，其中該推進劑組分包含一或多種氫氟碳化物(HFC)或氫氟烯烴(HFO)。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為噴霧。
如請求項98之調配物，其中該噴霧包含水性噴霧調配物。
如請求項98或99之調配物，其中該噴霧調配物包含水、溶劑組分及揮發性賦形劑。
如請求項98至100中任一項之調配物，該噴霧調配物包含水、溶劑組分、揮發性賦形劑及成膜組分。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為水性凝膠。
如請求項102之調配物，其中該水性凝膠包含水、溶劑組分、穩定化組分及膠凝劑組分。
如請求項102或103之調配物，其中該水性凝膠調配物包含水、溶劑組分、穩定化組分、膠凝劑組分及防腐劑。
如請求項102至104中任一項之調配物，其中該水性凝膠調配物包含水、溶劑組分、穩定化組分、膠凝劑組分、防腐劑及螯合劑。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為非水性凝膠調配物。
如請求項106之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分。
如請求項106或107之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分及揮發性賦形劑。
如請求項106或107之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分、揮發性賦形劑及防腐劑。
如請求項106或107之調配物，其中該非水性凝膠調配物包含溶劑組分、揮發性賦形劑、防腐劑及膠凝組分。
如請求項55至81中任一項之調配物，其中該形式為乳化凝膠調配物。
如請求項111之調配物，其中該乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分及油組分。
如請求項112之調配物，其中該油組分包含乳化劑組分。
如請求項111之調配物，其中該乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分、油組分、乳化劑組分及螯合劑。
如請求項111之調配物，其中該乳化凝膠調配物包含水、溶劑組分、油組分、乳化劑組分、螯合劑及防腐劑組分。