CN107260656B - 地奈德乳膏及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了地奈德乳膏及其制备方法，该地奈德乳膏含有作为活性成分的地奈德以及稳定增强剂，其中，所述稳定增强剂为酸性调节剂。该地奈德乳膏高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制。

Description

地奈德乳膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及地奈德乳膏及其制备方法。
背景技术
地奈德(Desonide)是一种不含卤素的糖皮质激素，欧美国家将该药列为中效糖皮质激素。具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用，适用于对皮质类固醇治疗有效的各种皮肤病，如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、湿疹、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒的治疗。
目前，地奈德的应用剂型主要为乳膏剂，但现有技术的地奈德乳膏长期或高温放置后杂质种类和数量均明显增加，含量也会下降，制剂的稳定性差。
因而，现有地奈德乳膏及其制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明是基于发明人的以下发现而完成的：发明人通过实验发现，现有的地奈德乳膏在高温条件下放置不稳定，杂质增长明显，通过制剂处方研究，发明人惊奇地发现，在地奈德乳膏处方中引入稳定增强剂能够显著抑制杂质增长，明显提高地奈德乳膏的稳定性，且生产工艺简单，易于工业化生产。为此本发明提出了一种地奈德乳膏及其制备方法，该乳膏的稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且制剂中的总杂和单杂含量都要小于市售品。
在本发明的第一方面，本发明提出一种地奈德乳膏。根据本发明的实施例，这种地奈德乳膏含有作为活性成分的地奈德以及稳定增强剂，其中，所述稳定增强剂是酸性调节剂。发明人通过实验发现，通过采用酸性调节剂作为地奈德的稳定增强剂，可以有效地使得地奈德乳膏的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于市售品。
根据本发明的实施例，上述地奈德乳膏还可以具有下列附加技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述酸性调节剂包括选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、乳酸的至少之一。一些优选实施例中，酸性调节剂为苹果酸或者柠檬酸。根据本发明的实施例，地奈德乳膏中引入上述酸性调节剂，特别是柠檬酸或者苹果酸，可以有效地使得地奈德乳膏的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于已上市的地奈德乳膏同类品种。
根据本发明的实施例，每100重量份的所述地奈德乳膏含有：地奈德0.05重量份，所述酸性调节剂0.01-2重量份。一些实施例中，每100重量份的地奈德乳膏可以含有柠檬酸0.01-2重量份，或者苹果酸0.01-2重量份。发明人发现，通过采用上述酸性调节剂作为地奈德乳膏的稳定增强剂，可以进一步改善地奈德乳膏的稳定性和进一步抑制制剂中杂质的增长。发明人发现，当采用柠檬酸或者苹果酸作为稳定增强剂时，地奈德乳膏的稳定性与稳定增强剂的用量之间存在明显的剂量依赖性，在一定范围内，随着稳定增强剂用量的增加，地奈德乳膏的稳定性会进一步得到提高。根据本发明的实施例，在地奈德乳膏中添加上述剂量的酸性调节剂，所得地奈德乳膏的稳定性得到显著提高，杂质的增长得到显著抑制。
根据本发明的实施例，所述地奈德乳膏可以进一步包括：乳化剂、稠度调节剂、碱性调节剂、溶剂、防腐剂和水。在本发明的一些实施例中，所述乳化剂包括选自单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、非离子乳化蜡、聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一。一些优选实施例中，乳化剂为选自单油酸甘油酯、非离子乳化蜡和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一。在本发明的一些实施例中，所述稠度调节剂包括选自凡士林、石蜡、液体石蜡、聚乙二醇、十六醇、十八醇、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、蜂蜡中的至少一种。一些优选实施例中，稠度调节剂为选自十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林中的至少一种。在本发明的一些实施例中，所述碱性调节剂包括选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的至少之一。一些优选实施例中，碱性调节剂为选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。在本发明的一些实施例中，所述溶剂包括选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、三醋汀、二乙二醇单乙基醚的至少一种。一些优选实施例中，溶剂为甘油和三醋汀的至少一种。在本发明的一些实施例中，所述防腐剂包括选自苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一种。一些优选实施例中，防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、羟苯甲酯和羟苯乙酯的至少之一。根据本发明的实施例，经过乳化剂、稠度调节剂、碱性调节剂、溶剂、防腐剂、水和稳定增强剂的混合制剂后，地奈德乳膏的外观良好，高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑制。
根据本发明的实施例，所述地奈德乳膏进一步包括如下特征：
根据本发明的实施例，每100重量份地奈德乳膏含有：乳化剂1～20重量份，稠度调节剂5～40重量份，所述溶剂1～20重量份，所述防腐剂0.01～1重量份，其中，所述碱性调节剂为氢氧化钠。根据本发明的实施例，将乳化剂、稠度调节剂、碱性调节剂、溶剂、防腐剂、水和稳定增强剂按上述配比混合制剂后，地奈德乳膏的外观良好，高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑制。
根据本发明的优选实施例，所述乳化剂为聚乙二醇硬脂酸酯，所述稠度调节剂为包含十八醇、蜂蜡、液体石蜡和凡士林的混合物，所述碱性调节剂为氢氧化钠，所述溶剂为甘油，所述防腐剂为羟苯甲酯。
根据本发明的实施例，将聚乙二醇硬脂酸酯、十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、羟苯甲酯、氢氧化钠、甘油与酸性调节剂混合制剂，进一步提高了地奈德乳膏的高温稳定性，地奈德乳膏杂质的增长得到进一步显著抑制。
根据本发明的实施例，每100重量份所述地奈德乳膏含有：十八醇1～10重量份，蜂蜡1～10重量份，液体石蜡2～20重量份，凡士林1～20重量份，聚乙二醇硬脂酸酯1～20重量份，羟苯甲酯0.01～1重量份，甘油1～20重量份，其中，氢氧化钠为0.1M(亦即0.1mol/L)氢氧化钠溶液。发明人发现，十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、氢氧化钠溶液在上述用量范围内，与酸性调节剂混合制剂，所得地奈德乳膏高温稳定性显著提高，杂质的增长得到进一步显著抑制。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备上述地奈德乳膏的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：(1)将稠度调节剂、乳化剂、防腐剂混合，得到油相A，保温备用；(2)将纯化水、碱性调节剂和稳定增强剂混合，得到水相B，保温备用；其中，稳定增强剂是酸性调节剂(3)将地奈德分散于溶剂中，得水相C，保温备用；(4)将步骤(1)中所得到的油相A、步骤(2)中所得到的水相B和步骤(3)中所得到的水相C混合，以便获得所述地奈德乳膏。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将稠度调节剂、乳化剂和防腐剂加热搅拌至75-85℃至完全熔化并混合均匀，得到油相A，保温备用。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将纯化水、稳定增强剂混合，用碱性调节剂调节pH至4.0-5.0，然后加热至75-85℃，得到水相B，保温备用。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将地奈德分散于溶剂中，加热至55℃，得水相C，保温备用。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，在搅拌均质条件下将水相B加入油相A中，均质10min后继续搅拌并加热至50-55℃，加入水相C，均质3min后搅拌冷却至40℃以下，以便获得所述地奈德乳膏。
根据本发明的具体实施例，本发明所述的制备地奈德乳膏的方法中，酸性调节剂包括选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、乳酸的至少之一，优选酸性调节剂为苹果酸或者柠檬酸的至少一种。
根据本发明的实施例，通过上述制备方法所得到的地奈德乳膏，具有如前所述的效果和优点，所得到的地奈德乳膏高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制。
需要说明的是，在本发明中所使用的术语“单杂”和“总杂”，根据本领域技术人员的一般理解，单杂是地奈德乳膏中单个组分杂质，总杂是除主成分地奈德乳膏外其他所有杂质物质的总和。
附图说明
图1是根据本发明实施例的地奈德乳膏在体外透皮实验中4-24h的药物累积透过量曲线；
图2是根据本发明实施例的地奈德乳膏在体外透皮实验中24h皮肤滞留量累积图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在下面实施例中用到的乳化剂、稠度调节剂、碱性调节剂、溶剂、防腐剂、水如下所述：
其中，乳化剂为选自单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、乳化蜡、聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一，优选为单油酸甘油酯、非离子乳化蜡和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一。
其中，稠度调节剂为选自凡士林、石蜡、液体石蜡、聚乙二醇、十六醇、十八醇、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、蜂蜡中的至少一种。
其中，碱性调节剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的至少之一。
其中，溶剂为选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、三醋汀、二乙二醇单乙基醚的至少一种。
其中，防腐剂为选自苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸及其盐、羟苯酯类、三氯叔丁醇中的至少一种。
实施例1酸性调节剂对地奈德乳膏高温稳定性影响考察
1.1处方1
Figure BDA0000960810310000031
Figure BDA0000960810310000041
1.2处方1的制备方法：
1.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
1.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M氢氧化钠溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至75℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
1.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
1.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃，制得乳膏。
1.3高效液相色谱检测
将处方1地奈德乳膏与现有市售地奈德乳膏(地奈德乳膏，Perrigo New York)的参比制剂同时放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，结果如表1所示。
表1:色谱分析结果
Figure BDA0000960810310000042
表1结果可以看出，在高温条件下放置10天后，加入了酸性调节剂的地奈德乳膏中有关物质的含量明显低于市售品中有关物质含量，而加入了酸性调节剂的地奈德乳膏中有效成分地奈德的含量明显高于市售品中地奈德的含量。说明本发明通过在处方中加入稳定增强剂，有效地使得地奈德乳膏的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于市售品。
实施例2体外透皮实验
2.1处方2
Figure BDA0000960810310000043
Figure BDA0000960810310000051
2.2处方2的制备方法：
2.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至85℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
2.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M氢氧化钠溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至85℃，得到水相B，保温备用。
2.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
2.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，然后搅拌降温至55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至35℃左右，制得乳膏。
2.3体外透皮实验
2.3.1方法：
取小型巴马香猪乳猪的腹部皮肤用生理盐水淋洗干净，固定于立式扩散池两池之间，角质层面向供给池，真皮层面向接收池。供给池中加入0.3g自制乳膏或市售品(地奈德乳膏，Perrigo New York)，接收池中加入8ml接收液(生理盐水)，于32±2℃恒温水浴中磁力搅拌，分别于第4、6、8、12、24h从接收池中取样1ml，同时补加等量等温的新鲜接收液。所取样品用0.45μm微孔滤膜过滤后，用HPLC法测定接收液中药物的浓度。实验结束后，将猪皮取下，用生理盐水将皮肤表面擦洗干净，剪下透皮部分精密称定，置于5ml塑料管中，剪碎，加入3.0ml乙腈，涡旋混合10min，超声30min后于12000rpm离心5min，取上清液适量进样HPLC测定浓度，做六组平行实验，实验结果取六组平行实验的平均值。
2.3.2实验结果见表2、图1和图2，其中，图1为药物累积透过量曲线，图2为24h皮肤滞留量累积图，图1和图2中，15110403表示本实施例制得的乳膏，RLD表示市售品：
表2.自制乳膏及市售品的皮肤透过实验结果(n＝6)
Figure BDA0000960810310000052
Figure BDA0000960810310000061
体外透皮实验结果证实，本发明提供的地奈德乳膏处方不但稳定性得到显著提高，而且体外经皮吸收性能仍与原研产品一致。
实施例3
3.1在处方中引入酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸或乳酸，具体处方如下：
处方3：
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 5.0
蜂蜡 5.0
聚乙二醇硬脂酸酯 10.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
酒石酸 0.03
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方4-处方7与处方3相同，区别在于采用的酸性调节剂分别为苹果酸、柠檬酸、富马酸和乳酸。
3.2制备方法：
3.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至80℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
3.2.2称取处方量的纯化水和酸性调节剂(酒石酸或苹果酸或柠檬酸或富马酸或乳酸)，搅拌溶解后用0.1M氢氧化钠溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
3.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
3.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至30℃左右，制得乳膏。
3.3高效液相色谱检测
将处方3-7地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表3所示。
表3高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000071
表3结果显示，分别在5组处方中加入上述5种酸性调节剂(酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、乳酸)后，在相同的高温考察条件下，杂质的增长均得到抑制。其中，加入柠檬酸的处方5、加入苹果酸的处方4以及加入富马酸的处方6中杂质的含量始终被控制在较低水平，提示地奈德乳膏中加入苹果酸、柠檬酸或富马酸抑制杂质增长效果相对较佳。
实施例4
4.1在处方中引入苹果酸作为酸性调节剂，其用量分别是0.01克、0.05克、0.1克、0.15克和0.2克，具体处方如下：
处方8：
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 5.0
蜂蜡 5.0
聚乙二醇硬脂酸酯 10.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
苹果酸 0.01
0.1M碳酸钾溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方9-处方12与处方8相同，区别在于苹果酸的用量分别为0.05克、0.1克、0.15克和0.2克。
4.2制备方法：
4.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
4.2.2称取处方量的纯化水和苹果酸，搅拌溶解后用0.1M碳酸钾溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
4.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
4.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
4.3高效液相色谱检测
将处方8-12地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表4所示。
表4高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000081
表4结果显示，每100重量份本发明所述地奈德乳膏处方中加入0.01～0.20重量份的酸性调节剂苹果酸后，杂质的量明显减小，地奈德的含量较高。但是苹果酸的加入量与杂质的抑制率并非简单的线性关系。当苹果酸用量为0.05重量份(即0.05克)时，有关物质含量最低，杂质的抑制率最高，当苹果酸用量超过0.1重量份(即0.1克)时，随苹果酸用量增加，地奈德乳膏中杂质含量反而增加，地奈德的含量降低。但与现有地奈德乳膏相比，苹果酸用量在0.01～0.2重量份范围内均可显著降低杂质含量。
实施例5
5.1在处方中引入柠檬酸的用量分别是0.01克、0.05克、0.1克、0.15克和0.2克，具体处方如下：
处方13：
Figure BDA0000960810310000082
Figure BDA0000960810310000091
处方14-处方17与处方13相同，区别在于柠檬酸的用量分别为0.05克、0.1克、0.15克和0.2克。
5.2制备方法：
5.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
5.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M碳酸钾溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
5.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
5.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
5.3高效液相色谱检测
将处方13-17地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表5所示。
表5高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000092
表5结果显示，每100重量份本发明所述地奈德乳膏处方中加入0.01～0.20重量份的酸性调节剂柠檬酸后，杂质的量明显减小，地奈德的含量较高。但是柠檬酸的加入量与杂质的抑制率并非简单的线性关系。当柠檬酸用量为0.05重量份(即0.05克)时，有关物质含量最低，杂质的抑制率最高，当柠檬酸用量超过0.1重量份(即0.1克)时，随柠檬酸用量增加，地奈德乳膏中杂质含量反而增加，地奈德的含量降低。但与现有地奈德乳膏相比，柠檬酸用量在0.01～0.2重量份范围内均可显著降低杂质含量。
实施例6
6.1在处方中引入富马酸的用量分别是0.01克、0.05克、和0.1克、0.15克和0.2克，具体处方如下：
处方18：
Figure BDA0000960810310000093
Figure BDA0000960810310000101
处方19-处方22与处方18相同，区别在于富马酸的用量分别为0.05克、0.1克、0.15克和0.2克。
6.2制备方法：
6.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
6.2.2称取处方量的纯化水和富马酸，搅拌溶解后用0.1M碳酸钾溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
6.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
6.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
6.3高效液相色谱检测
将处方18-22地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表6所示。
表6高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000102
表6结果显示，每100重量份本发明所述地奈德乳膏处方中加入0.01～0.20重量份的酸性调节剂富马酸后，杂质的量明显减小，地奈德的含量较高。但是富马酸的加入量与杂质的抑制率并非简单的线性关系。当富马酸用量为0.05重量份(即0.05克)时，有关物质含量最低，杂质的抑制率最高，当富马酸用量超过0.1重量份(即0.1克)时，随富马酸用量增加，地奈德乳膏中杂质含量反而增加，地奈德的含量降低。但与现有地奈德乳膏相比，富马酸用量在0.01～0.2重量份范围内均可显著降低杂质含量。
实施例7
7.1在处方中引入单油酸甘油酯、非离子乳化蜡、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇硬脂酸酯等不同乳化剂，具体处方如下：
处方23
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 3.0
单油酸甘油酯 10.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
柠檬酸 0.08
0.1M碳酸氢钾溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方24-处方29与处方23相同，区别在于采用的乳化剂分别为非离子乳化蜡、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油。
7.2制备方法：
7.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、乳化剂(单油酸甘油酯或非离子乳化蜡或聚山梨酯或十二烷基硫酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯或聚氧乙烯蓖麻油)和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
7.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M碳酸氢钾溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
7.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
7.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
7.3高效液相色谱检测
将处方24-29地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表7所示。
表7高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000121
表7结果显示，本发明所述地奈德乳膏处方中加入聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯、非离子乳化蜡、聚乙二醇硬脂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯或聚氧乙烯蓖麻油后，杂质的量明显减小，地奈德的含量较高。其中，单油酸甘油酯、非离子乳化蜡或聚乙二醇硬脂酸酯抑制杂质效果较佳。故优选所述地奈德乳膏处方中乳化剂为单油酸甘油酯或非离子乳化蜡或聚乙二醇硬脂酸酯。
实施例8
8.1在处方中引入聚乙二醇硬脂酸酯的用量分别是1、5、10、15、20重量份，即1、5、10、15、20g，配制成100g地奈德乳膏，具体处方如下：
处方30
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 3.0
聚乙二醇硬脂酸酯 1
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
柠檬酸 0.08
0.1M碳酸氢钾溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方31-处方34与处方30相同，区别在于聚乙二醇硬脂酸酯的用量分别为5g、10g、15g、20g。
8.2制备方法：
8.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
8.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M碳酸氢钾溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
8.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
8.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
8.3高效液相色谱检测
将处方30-34地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表8所示。
表8高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000131
表8结果显示，每100重量份本发明所述地奈德乳膏处方中加入1～20重量份的聚乙二醇硬脂酸酯后，杂质的量明显减小，有效成分地奈德的含量较高。当聚乙二醇硬脂酸酯的用量为10重量份(即10g)时，地奈德乳膏中杂质的含量最低，杂质的增长被显著抑制。
实施例9
9.1在处方中引入不同含量的稠度调节剂(十八醇，蜂蜡，液体石蜡，凡士林)，不同含量的甘油和羟苯甲酯，配制成100g地奈德乳膏，具体处方如下：
处方35
Figure BDA0000960810310000132
Figure BDA0000960810310000141
处方36
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 10
蜂蜡 5.0
聚乙二醇硬脂酸酯 5
液体石蜡 10.0
凡士林 10.0
甘油 10
柠檬酸 0.05
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方37
Figure BDA0000960810310000142
Figure BDA0000960810310000151
处方38
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 3.0
聚乙二醇硬脂酸酯 15.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
柠檬酸 0.05
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方39
Figure BDA0000960810310000152
Figure BDA0000960810310000161
处方40
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 3.0
聚乙二醇硬脂酸酯 20.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
柠檬酸 0.05
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 1.00
纯化水 至100g
处方41
Figure BDA0000960810310000162
Figure BDA0000960810310000171
9.2制备方法：
9.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
9.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M氢氧化钠溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
9.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
9.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
9.3高效液相色谱检测
将处方35-41地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表9所示。
表9高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000172
表9结果显示，每100重量份本发明所述地奈德乳膏处方中，十八醇的用量在1～10重量份，蜂蜡的用量为1～10重量份，液体石蜡的用量为2～20重量份，凡士林的用量为1～20重量份，聚乙二醇硬脂酸酯的用量为1～20重量份，氢氧化钠为0.1M氢氧化钠溶液，甘油的用量为1～20重量份，羟苯甲酯的用量为0.01～1重量份时，所得地奈德乳膏中杂质含量明显减小，地奈德的含量较高。而且这些处方中的单杂和总杂含量都要远低于现有市售制剂。
实施例10：地奈德乳膏
10.1具体处方如下：
处方42
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 1.0
蜂蜡 2.0
聚乙二醇硬脂酸酯 20.0
液体石蜡 10.0
凡士林 8.0
甘油 10.0
柠檬酸 0.05
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.05
纯化水 至100g
处方43
Figure BDA0000960810310000181
Figure BDA0000960810310000191
处方44
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 10.0
蜂蜡 5.0
聚乙二醇硬脂酸酯 20.0
液体石蜡 2.0
凡士林 20.0
甘油 1.0
柠檬酸 0.05
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 1.00
纯化水 至100g
处方45
Figure BDA0000960810310000192
Figure BDA0000960810310000201
处方46
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 3.0
聚乙二醇硬脂酸酯 10.0
液体石蜡 15.0
凡士林 18.0
甘油 10.0
柠檬酸 0.01
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.1
纯化水 至100g
处方47
Figure BDA0000960810310000202
Figure BDA0000960810310000211
处方48
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 6.0
蜂蜡 3.0
聚乙二醇硬脂酸酯 10.0
液体石蜡 12.0
凡士林 6.0
甘油 20.0
柠檬酸 0.03
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 1.0
纯化水 至100g
处方49
Figure BDA0000960810310000212
Figure BDA0000960810310000221
处方50
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 3.0
聚乙二醇硬脂酸酯 10.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
柠檬酸 0.2
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.01
纯化水 至100g
处方51
Figure BDA0000960810310000222
Figure BDA0000960810310000231
处方52
成分 用量/g
地奈德 0.05
十八醇 3.0
蜂蜡 10.0
聚乙二醇硬脂酸酯 10.0
液体石蜡 6.0
凡士林 8.0
甘油 5.0
柠檬酸 0.01
0.1M氢氧化钠溶液 适量
羟苯甲酯 0.01
纯化水 至100g
10.2制备方法：
10.2.1称取处方量的十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯和羟苯甲酯，加热搅拌至75℃使完全融化，得到油相A，保温备用。
10.2.2称取处方量的纯化水和柠檬酸，搅拌溶解后用0.1M氢氧化钠溶液调节pH至4.0-5.0，然后加热搅拌至80℃使完全融化，得到水相B，保温备用。
10.2.3将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得到水相C，保温备用。
10.2.4将水相B加入油相A中，开启真空均质，均质转速为2400rpm，均质10min，搅拌降温至50-55℃时加入水相C，继续均质3min，完成后，开启冷却循环系统及搅拌，80rpm搅拌至膏体温度降至40℃左右，制得乳膏。
10.3高效液相色谱检测
将处方42-52地奈德乳膏放置在60℃烘箱中，放置10天，取出，送检有关物质，分析数据如表10所示。
表10：高效液相色谱检测结果
Figure BDA0000960810310000241
表10结果显示，根据本发明实施例的地奈德乳膏，所得地奈德乳膏中杂质含量明显减小，地奈德的含量较高。而且这些处方中的单杂和总杂含量都要远低于现有市售制剂。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (7)

1.一种地奈德乳膏，其特征在于，含有作为活性成分的地奈德、稳定增强剂、十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯、羟苯甲酯、甘油和氢氧化钠，其中，所述稳定增强剂是酸性调节剂，
其中，每100重量份的所述地奈德乳膏含有：地奈德0.05重量份，所述酸性调节剂0.01-0.2重量份，所述十八醇1～10重量份，所述蜂蜡1～10重量份，所述液体石蜡2～20重量份，所述凡士林1～20重量份，所述聚乙二醇硬脂酸酯1～20重量份，所述羟苯甲酯0.01～1重量份，所述甘油1～20重量份，
其中，所述氢氧化钠为0.1M氢氧化钠溶液，
所述酸性调节剂包括选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸和乳酸的至少之一。
2.根据权利要求1所述的地奈德乳膏，其特征在于，所述酸性调节剂为苹果酸和柠檬酸的至少之一。
3.一种制备权利要求1或2所述的地奈德乳膏的方法，其特征在于，包括：
(1)将十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯、羟苯甲酯混合，得到油相A；
(2)将纯化水、氢氧化钠和稳定增强剂混合，得到水相B；
(3)将地奈德分散于甘油中，得水相C；
(4)将所述油相A、水相B和水相C混合，以便获得所述地奈德乳膏。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，将十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林、聚乙二醇硬脂酸酯、羟苯甲酯混合加热搅拌至75-85℃至完全熔化，得到油相A，保温备用。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将纯化水和稳定增强剂混合，用氢氧化钠调节pH至4.0-5.0，然后加热至75-85℃，得到水相B，保温备用。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将地奈德分散于甘油中，加热至55℃，得水相C，保温备用。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在搅拌均质条件下将水相B加入油相A中，均质10min后继续搅拌至50-55℃，加入水相C，均质3min后搅拌冷却至40℃以下，以便获得所述地奈德乳膏。
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