CN103127138A - 含有保护剂的卤米松制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种质量稳定的卤米松制剂,其特征是含有保护剂,所述保护剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷中的一种或者多种。经实验证实,在卤米松制剂中加入上述保护剂,可避免活性成分卤米松的变质,制剂中杂质较少,且长期贮存药物质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种质量稳定的卤米松制剂及其制备方法,特别是涉及在卤米松制剂中加入某些保护剂,以避免活性成分卤米松的变质,且制剂中杂质较少,长期贮存药物质量稳定。
背景技术
卤米松是糖皮质类固醇药物,临床上常使用卤米松乳膏剂或凝胶剂等外用制剂以治疗皮肤病。但现有技术的卤米松制剂存在含量不稳定等问题。
如,中国专利文献CN101474189公开的卤米松凝胶剂,组方中含有卤米松、吐温80、乙醇、羧甲基纤维素钠、氮酮、甘油、丙二醇等;另外,卤米松乳膏剂已有产品上市销售,如Novartis公司的“适确得”卤米松乳膏。
本发明人通过试验发现,上述两种卤米松制剂都有如下问题:
一是制剂中杂质含量较高。
二是质量不稳定,长期放置后,杂质含量会出现明显增长。
这些问题对于卤米松制剂的质量和稳定性都产生不良影响。因此,需要研制出质量更好、更稳定的卤米松制剂。
发明内容
本发明的目的是改善现有卤米松制剂的质量和稳定性,提供一种质量更好、更稳定的卤米松制剂。
本发明人经研究发现,现有卤米松制剂中之所以出现杂质多,质量不稳等问题,是因为其中活性成分卤米松的化学性质非常活泼,易变质。一方面,卤米松自身易发生水解或降解,另一方面,卤米松还会与制剂中的辅料发生化学反应。因此,即使在新制备的卤米松制剂中,杂质的含量也通常较高;经过长期存放后,更会持续甚至加速其变质过程,从而导致制剂中杂质含量的明显增长,使得制剂的稳定性差。
经过反复试验,本发明人发现,当卤米松制剂中存在某些起保护作用的物质时(本发明较这些物质称之为保护剂),制剂的质量和稳定性就能得到明显的改善。
因此,本发明要解决的技术问题是:找到合适的保护剂及其合适的用量,保护活性成分卤米松的化学稳定性,这是达到本发明目的关键所在。
本发明通过大量研究,找到了不仅不会与卤米松发生化学反应,甚至可增强卤米松的化学稳定性,且适于制备药物制剂的保护剂,解决了上述问题。
所述保护剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷,可以使用其中任一种,或者多种。
所述聚乙二醇脂肪酸酯优选聚乙二醇75硬脂酸甘油酯;
所述高级脂肪醇葡萄糖苷优选十六烷基-D-葡萄糖苷或十八烷基-D-葡萄糖苷;
所述高级脂肪醇硫酸盐优选是十二烷基硫酸钠。
所述保护剂的含量优选为0.1~5%(W/W)。
经实验证实,加入上述保护剂后,不仅在制剂过程中卤米松不会变质,而且制得的卤米松制剂经长期存放也不会变质。
只要使用了本发明的上述保护剂,本领域技术人员可根据不同剂型的制剂需要,通过加入与具体剂型相适应的不同的辅料,制成各种用于临床的制剂,如凝胶剂、乳膏剂、混悬剂等。
如,在乳膏剂中,上述的辅料可以包括油性基质、保湿剂、稳定剂、防腐剂。
所述油性基质、保湿剂、稳定剂或防腐剂均可采用制备乳膏剂所常用的介质。所述油性基质可选自蜂蜡、凡士林、氢化植物油、霍霍巴油、石蜡、羊毛脂、动物油、十六醇、十八醇或硅油中的一种或两种以上,其含量可为10~25%(W/W)。
所述保湿剂可选自甘油和/或丙二醇,含量可以为1~20%(W/W)。
所述稳定剂可选自依地酸二钠、酒石酸、磷酸二氢钠、磷酸、亚硫酸钠、2,6-二叔丁基对甲酚、异抗坏血酸、维生素C或维生素E中的一种或两种以上,其含量可以为0.01~5%(W/W)。
所述防腐剂可选自苯氧乙醇、苯甲酸钠、脱水醋酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯或山梨酸钾中的一种或两种以上,其含量可以为0.1~5%(W/W)。
上述保护剂可以在防止卤米松变质的同时起到将活性成分乳化和分散的作用,在制备卤米松的乳膏剂时,可以在制备油相时加入所述保护剂,也可以在制备水相时加入所述保护剂。在乳膏剂中,活性成分卤米松的含量为0.01~1%(W/W)。
以下举例说明一种质量稳定的卤米松乳膏剂的制备方法,其步骤包括:
a)将油性基质熔融,形成油相;
b)将稳定剂加入水中,混合均匀,形成水相;
c)将所述水相与所述油相混合均匀,制得卤米松乳膏剂成品;
保护剂可以在a)步骤,或b)步骤中加入,所述保护剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷中的一种或两种以上。
另外,卤米松可以用保湿剂溶解后在b)步骤或c)步骤中加入;保湿剂可以全部用于溶解卤米松,也可以用一部分用于溶解卤米松,另一部分单独在b)步骤或c)步骤中加入;
防腐剂可以在a)步骤、b)步骤或者c)步骤中加入。
以下举例说明一种质量稳定的卤米松凝胶的制备方法,其步骤包括:
a)将卤米松溶于溶剂中,形成溶液I,再将溶液I加入水中,混合均匀,形成药液;
b)将所述保护剂溶于溶剂中,形成溶液II,将溶液II加入水中后,再加入胶凝剂,混合均匀,形成基质液;
c)将上述药液、基质液与防腐剂混合均匀;
d)加入pH调节剂,调节pH至6.0~8.0,得卤米松凝胶;
所述保护剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷中的一种或两种以上。
所述溶剂、胶凝剂、防腐剂或pH调节剂均可采用本领域制备凝胶剂通常使用的物质。
优选的情况下,所述胶凝剂是卡波姆,其含量可为0.5~1%(W/W);
所述溶剂选自丙二醇、乙醇或二甲基亚砜中的一种或两种以上,其含量可以为6.5~15%(W/W)。
所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸钾或苯甲酸钠中的一种或两种以上,其含量可以为0.2~0.4%(W/W)。
所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或三乙醇胺中的一种或两种以上。
活性成分卤米松的含量为0.01~1%(W/W)。
附图说明
图1实施例1制备的卤米松乳膏在0月的HPLC图谱。
图2实施例1制备的卤米松乳膏在30℃下放置6个月后的HPLC图谱。
具体实施方式
下面实施例中所述的卤米松制剂仅为对本发明的技术方案进行举例说明,但制备本发明的制剂并不限于实施例中所用的成分及含量,可以有多种选择。
实施例1卤米松乳膏的制备(一)
称取2g白凡士林、6g十六醇、3g蜂蜡、9g氢化蓖麻油和0.3g尼泊金丙酯放置于油锅中,加热使熔融后,60~70℃保温备用,得到油相。
称取10g甘油、1g丙二醇、0.01g依地酸二钠、0.03g 2,6-二叔丁基对甲酚、0.06g L-酒石酸、2g十二烷基硫酸钠、1g聚乙二醇75硬脂酸甘油酯和0.2g山梨酸钾,溶解于适量水中,搅拌溶解使形成溶液;称取0.01g卤米松,加1g丙二醇以溶解,然后高速搅拌下加入适量水中,继续搅拌15min后,加入上述溶液中,混匀,并加热至60~70℃保温,得到水相。
调节搅拌速度为40~50r/min,开启真空,搅拌下将上述油相加入上述水相中,控制温度60~70℃,油相加完后调节搅拌速度为20~30r/min,乳化30min,然后低速均质10分钟,抽真空,脱气泡,维持搅拌并降低搅拌速度至15~20r/min,开启冷凝水使膏体降温冷却至室温,即得卤米松乳膏。
实施例2卤米松乳膏的制备(二)
称取8g白凡士林、5g十六醇、12g液体石蜡和0.5g十六烷基-D-葡萄糖苷放置于油锅中,加热使熔融后,60~70℃保温备用,得到油相。
称取0.01g依地酸二钠和0.1g脱水醋酸,溶解于适量水中,搅拌溶解使形成溶液,加热至60~70℃保温,得到水相。
称取1g卤米松,加1g丙二醇以溶解。调节搅拌速度为50~60r/min,开启真空,搅拌下将卤米松溶液和上述油相加入上述水相中,控制温度60~70℃,油相加完后调节搅拌速度为25~35r/min,乳化40min,然后低速均质10分钟,抽真空,脱气泡,维持搅拌并降低搅拌速度至15~20r/min,开启冷凝水使膏体降温冷却至室温,即得卤米松乳膏。实施例3卤米松乳膏的制备(三)
称取5g白凡士林、7g液体石蜡、1g聚乙二醇75硬脂酸甘油酯和1.0g尼泊金乙酯放置于油锅中,加热使熔融后,60~70℃保温备用,得到油相。
称取0.2g磷酸二氢钠、0.3g维生素E和2g甘油,溶解于适量水中,搅拌溶解使形成溶液;称取0.02g卤米松,加1g甘油以溶解,然后高速搅拌下加入适量水中,继续搅拌15min后,加入上述溶液中,混匀,并加热至60~70℃保温,得到水相。
称取0.03g卤米松溶解于2g甘油中,调节搅拌速度为35~45r/min,开启真空,搅拌下将卤米松溶液和上述油相加入上述水相中,控制温度60~70℃,油相加完后调节搅拌速度为25~30r/min,乳化30min,然后低速均质8分钟,抽真空,脱气泡,维持搅拌并降低搅拌速度至10~20r/min,开启冷凝水使膏体降温冷却至室温,即得卤米松乳膏。
实施例4卤米松乳膏的制备(四)
称取10g氢化蓖麻油、2.0g 2-苯氧乙醇放置于油锅中,加热使熔融后,60~70℃保温备用,得到油相。
称取0.1g十二烷基硫酸钠、6g丙二醇、0.5g L-酒石酸、1.5g维生素C和3.0g脱水醋酸,溶解于适量水中,搅拌溶解使形成溶液;称取0.1g卤米松,加4g丙二醇以溶解,然后高速搅拌下加入适量水中,继续搅拌15min后,加入上述溶液中,混匀,并加热至60~70℃保温,得到水相。
调节搅拌速度为45~50r/min,开启真空,搅拌下将10g丙二醇和上述油相加入上述水相中,控制温度60~70℃,油相加完后调节搅拌速度为25~30r/min,乳化35min,然后低速均质15分钟,抽真空,脱气泡,维持搅拌并降低搅拌速度至15~20r/min,开启冷凝水使膏体降温冷却至室温,即得卤米松乳膏。
实施例5卤米松乳膏的制备(五)
称取6g霍霍巴油、12g硅油和2g十八烷基-D-葡萄糖苷,放置于油锅中,加热使熔融后,60~70℃保温备用,得到油相。
称取1.0g 2,6-二叔丁基对甲酚、4g L-酒石酸、3g十二烷基硫酸钠和5g甘油,溶解于适量水中,搅拌溶解使形成溶液;称取0.5g卤米松,加3g甘油以溶解,然后高速搅拌下加入适量水中,继续搅拌15min后,加入上述溶液中,混匀,并加热至60~70℃保温,得到水相。
调节搅拌速度为40~50r/min,开启真空,搅拌下将上述油相加入上述水相中,控制温度60~70℃,油相加完后调节搅拌速度为20~30r/min,乳化30min,然后低速均质10分钟,抽真空,脱气泡,维持搅拌并降低搅拌速度至15~20r/min,开启冷凝水使膏体降温冷却至室温,加入3.0g山梨酸钾,继续搅拌10分钟,即得卤米松乳膏。
实施例1~5卤米松乳膏剂中保护剂的名称和加入方式
实施例6卤米松凝胶的制备(一)
组方:
制备方法:
将0.5g卤米松加入3g丙二醇中溶解完全,在强力搅拌状态下,将溶液加入适量水中,持续搅拌,混合均匀,形成药液。
将2g十二烷基硫酸钠加入1.5g乙醇中溶解后,加入适量水中,在强力搅拌状态下,将0.5g卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中,持续搅拌使其充分溶胀,得到基质液。
将0.2g山梨酸钾用2g丙二醇溶解后,与药液和基质液相混合,混匀后用三乙醇胺调节pH至6.5~7.0,得100g卤米松凝胶。
实施例7卤米松凝胶的制备(二)
组方:
制备方法:
将0.1g卤米松加入6g丙二醇中溶解完全,在强力搅拌状态下,将溶液加入适量水中,持续搅拌,混合均匀,形成药液。
将0.2g十二烷基硫酸钠和0.3g聚乙二醇75硬脂酸甘油酯加入4g乙醇中溶解后,加入适量水中,在强力搅拌状态下,将0.8g卡波姆撒入搅拌形成的漩涡中,持续搅拌使其充分溶胀,得到基质液。
将1.0g苯甲酸钠用4g乙醇溶解后,与药液和基质液相混合,混匀后用氢氧化钠调节pH至7.5~8.0,得100g卤米松凝胶。
1、方法
HPLC检测条件为:色谱柱:C18(205×4.6mm,5μm),流动相:乙腈-水-冰醋酸(35∶65∶0.1),检测波长:254nm。
2、结果
检测数据见表1~4,所得HPLC图谱见图1~4。
表1实施例1卤米松乳膏剂0月HPLC检测结果
峰 | 保留时间(min) | 成分 | 峰面积 | 含量(%) |
1 | 7.543 | 6367 | 0.05 | |
2 | 15.209 | 7922 | 0.07 | |
3 | 16.190 | 卤米松 | 11865934 | 99.77 |
4 | 28.021 | 9216 | 0.08 | |
5 | 36.849 | 4089 | 0.03 | |
Total | 11893527 | 100.00 |
表2实施例1的卤米松乳膏剂6月HPLC检测结果
峰 | 保留时间(min) | 成分 | 峰面积 | 含量(%) |
1 | 7.549 | 8666 | 0.06 | |
2 | 15.237 | 9122 | 0.06 | |
3 | 16.183 | 卤米松 | 14220668 | 99.62 |
4 | 27.978 | 9848 | 0.07 | |
5 | 36.800 | 12662 | 0.09 | |
Total | 14260966 | 100.00 |
峰 | 保留时间(min) | 成分 | 峰面积 | 含量(%) |
1 | 7.664 | 6116 | 0.07 | |
2 | 10.158 | 23905 | 0.28 | |
3 | 11.470 | 27004 | 0.32 | |
4 | 15.051 | 15257 | 0.18 | |
5 | 17.828 | 卤米松 | 8317003 | 98.37 |
6 | 25.874 | 12205 | 0.14 | |
7 | 31.625 | 19757 | 0.23 | |
8 | 33.315 | 22465 | 0.27 | |
9 | 36.335 | 8342 | 0.10 | |
10 | 38.665 | 3043 | 0.04 | |
Total | 8455096 | 100.00 |
峰 | 保留时间(min) | 成分 | 峰面积 | 含量(%) |
1 | 7.606 | 26920 | 0.21 | |
2 | 10.052 | 30531 | 0.24 | |
3 | 10.347 | 24710 | 0.20 | |
4 | 11.280 | 57813 | 0.46 | |
5 | 13.976 | 17384 | 0.14 | |
6 | 14.714 | 60849 | 0.48 | |
7 | 17.438 | 卤米松 | 12226844 | 97.09 |
8 | 24.065 | 13107 | 0.10 | |
9 | 25.301 | 15436 | 0.12 | |
10 | 31.706 | 44695 | 0.35 | |
11 | 33.091 | 47062 | 0.37 | |
12 | 36.090 | 12593 | 0.10 | |
13 | 38.511 | 15075 | 0.12 | |
Total | 12593018 | 100.00 |
本发明的卤米松制剂在0月和6月时,最大单个杂质含量均小于0.1%,杂质总含量均小于0.4%;且从0月到6月,卤米松含量以及杂质含量均基本保持不变,这说明本发明的卤米松制剂的质量和稳定性良好。
Claims (10)
1.一种卤米松制剂,其特征是含有保护剂,所述保护剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷中的一种或者多种。
2.权利要求1所述的卤米松制剂,所述聚乙二醇脂肪酸酯是聚乙二醇75硬脂酸甘油酯;所述高级脂肪醇葡萄糖苷是十六烷基-D-葡萄糖苷或十八烷基-D-葡萄糖苷;所述高级脂肪醇硫酸盐是十二烷基硫酸钠。
3.权利要求1或2所述的卤米松制剂,所述保护剂的含量为0.1~5%(W/W)。
4.权利要求1或2所述的卤米松制剂,剂型是乳膏剂或凝胶剂,制剂中活性成分卤米松的含量为0.01~1%(W/W)。
5.权利要求4所述的卤米松制剂,所述乳膏剂的制备方法,其步骤包括:a)将油性基质熔融,形成油相;b)将稳定剂加入水中,混合均匀,形成水相;c)将所述水相与所述油相混合均匀,制得卤米松乳膏剂成品;所述保护剂在a)步骤或b)步骤中加入。
6.权利要求4所述的卤米松制剂,所述凝胶剂的制备步骤包括:a)将卤米松制成溶液I,再将溶液I加入水中,混合均匀,形成药液;b)将保护剂制成溶液II,将溶液II加入水中再加入胶凝剂混合均匀,形成基质液;c)将上述药液、基质液与防腐剂混合均匀;d)加入pH调节剂,调节pH至6.0~8.0,得卤米松凝胶。
7.一种增强卤米松制剂稳定性的方法,其特征是在制备制剂时加入保护剂,所述保护剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷中的一种或者多种。
8.权利要求7所述的方法,所述聚乙二醇脂肪酸酯是聚乙二醇75硬脂酸甘油酯;所述高级脂肪醇葡萄糖苷是十六烷基-D-葡萄糖苷或十八烷基-D-葡萄糖苷;所述高级脂肪醇硫酸盐是十二烷基硫酸钠。
9.权利要求7或8所述的方法,所述卤米松制剂是外用制剂。
10.权利要求7或8所述的方法,所述卤米松制剂是乳膏剂、凝胶剂或混悬剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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