CN101485625A - 阿莫罗芬乳膏 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病的阿莫罗芬乳膏。它包括阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇－7硬脂酸酯。本发明在制备过程中使用低速搅拌即可制备得到细腻，粒径符合中国药典对乳膏剂的质量要求，涂布性能好的阿莫罗芬乳膏；此乳膏具有更好的耐高温稳定性，不易发生油水分离。因此，本发明的阿莫罗芬乳膏更适于工业化生产，稳定性更好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病的阿莫罗芬乳膏。
背景技术
阿莫罗芬化学名为顺式-4[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙烷]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，属广谱抗真菌药，通过干扰真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成而实现抑菌及杀菌的作用。阿莫罗芬目前剂型包括搽剂和乳膏剂。搽剂规格为50mg/ml，临床上用于治疗治疗敏感真菌引起的指(趾)甲感染；乳膏剂规格为0.25％，临床上用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病(足癣、股癣、体癣)和皮肤念珠菌病。
根据法国Galderma生产的阿莫罗芬乳膏产品说明书，乳膏中的辅料包括硬脂酸聚烃氧40酯、硬脂醇、液体石蜡、白凡士林、卡波沫、防腐剂苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠以及纯化水(http://xpil.medicines.org.uk/ViewPil.aspx？DocID＝6467)。研究表明，采用硬脂酸聚烃氧40酯作为乳膏基质来制备阿莫罗芬乳膏时，在制备过程中一般存在如下问题：在将油水两相混合时，需采用高速搅拌以制得细微稳定的乳剂，对所得到的乳膏还需要进行高速均质化处理，否则难以得到粒径分布均匀、细腻的乳膏。未经均质的乳膏粒径分布不均匀，稳定性差，高温下(40度及以上)易于发生油水分离。另外，在对Galderma生产的阿莫罗芬乳膏(Loceryl)进行稳定性研究时发现，在高温下放置时，Loceryl乳膏产品可能产生不可逆性的油水两相分离，导致乳膏被破坏。
发明内容
本发明针对上述问题，发明了一种经皮肤施用的阿莫罗芬乳膏，它包括阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇-7硬脂酸酯。
乳膏剂为含水的半固体制剂，不稳定的乳膏易发生油水分离而致使产品变质，尤其在高温条件下。本发明中聚乙二醇-7硬脂酸酯用于降低乳膏生产过程中对搅拌速度及均质的要求，可以无需均质，利用较低速度搅拌即可制备得到细微均匀，符合药典规定的乳膏，因此，更利于乳膏的工业生产；同时还可使所制备的乳膏在40度以上高温时具有良好的稳定性，即使在60度以上高温时也不易发生油水分离。
本发明的一方面提供了一种阿莫罗芬乳膏，每100重量份的乳膏中含有0.05-2重量份的阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和2.5-30重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏含有0.1-0.75重量份的阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
本发明的一个优选实例中，所述阿莫罗芬乳膏还包括药学上可接受的其它添加剂，所述添加剂包括药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的pH调节剂中的一种或几种。
在本发明的一个优选实例中，每100重量份的所述阿莫罗芬乳膏包括：
0.278重量份的盐酸阿莫罗芬；
22重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
在本发明的另一个优选实例中，每100重量份的所述阿莫罗芬乳膏包括：
0.278重量份的盐酸阿莫罗芬；
18重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；
5.5重量份的液体石蜡；
0.45重量份的苯氧乙醇。
在本发明的另一个优选实例中，每100重量份的所述阿莫罗芬乳膏包括：
0.278重量份的盐酸阿莫罗芬；
14.5重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；
6重量份的液体石蜡；
0.02重量份的卡波沫；
0.45重量份的苯氧乙醇；
0.005重量份的乙二胺四乙酸二钠。
在本发明的另一个优选实例中，每100重量份的所述阿莫罗芬乳膏包括：
0.25重量份的阿莫罗芬；
17.5重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；
2重量份的Labrafil M1944 CS；
4.5重量份的液体石蜡；
0.2重量份的苯甲酸；
0.002重量份的丁基羟基茴香醚。
本发明另一方面，提供了一种制备阿莫罗芬乳膏的方法，它包括步骤：
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置50-90度熔化；
(b)将纯化水加热至(a)相同的温度；
(c)在持续搅拌下，将步骤(a)与步骤(b)得到的物质混合，温度控制在50-90℃；
(d)将步骤(c)得到的混合物在25-50度搅拌，加入药物搅拌均匀；
(e)分装得到阿莫罗芬乳膏。
在所述步骤(a)中还可加入0.01-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂和重量份的0.05-15重量份的药学上可接受的表面活性剂；
在所述步骤(b)中还可加入0.01-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂和0.005-5重量份的药学上可接受的防腐剂；
在所述步骤(d)中还可加入药学上可接受的pH调节剂。
附图说明
图1是本发明所提供的实施例1在电子显微镜下所观察到的性状；图2是本发明所提供的实施例2在电子显微镜下所观察到的性状；图3是本发明所提供的实施例3在电子显微镜下所观察到的性状；图4是本发明所提供的实施例4在电子显微镜下所观察到的性状；图5是本发明所提供的实施例5在电子显微镜下所观察到的性状；图6是本发明所提供的对比实施例1在电子显微镜下所观察到的性状；图7是本发明所提供的对比实施例2在电子显微镜下所观察到的性状。
具体实施方式
本发明人在研究阿莫罗芬乳膏时，经过大量摸索和深入研究，发现在使用聚乙二醇-7硬脂酸酯制备阿莫罗芬乳膏过程中，使用低速搅拌即可制备得到细腻，粒径符合中国药典对乳膏剂的质量要求，涂布性能好的阿莫罗芬乳膏，由于产品质量受搅拌速度影响小，因此生产过程易于控制，利用工业化生产；而在采用硬脂酸聚烃氧40酯作为基质来制备阿莫罗芬乳膏过程中需要采用高速搅拌并结合均质。另外还发现使用聚乙二醇-7硬脂酸酯制备得到的阿莫罗芬乳膏能耐受高温而不易发生油水分离，较采用硬脂酸聚烃氧40酯制备的阿莫罗芬乳膏具有更佳的稳定性。
一方面，本发明每100重量份的阿莫罗芬乳膏中含有0.05-2重量份的阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和2.5-30重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
在本发明中阿莫罗芬可以是阿莫罗芬，也可以是其药物学上可耐受的盐，包括但不限于盐酸阿莫罗芬。
在本发明的组合物中，聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量应为能使所得乳膏呈现半固体状态，乳膏粘度控制在30-200帕·秒(粘度测定采用旋转式粘度计于25度测定)，乳膏细腻均匀，且能较好耐受高温而不易发生油水分离。因此，每100重量份的阿莫罗芬乳膏中聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量应为2.5-30重量份，优选为5-25重量份，最优选为8-22重量份。
在本发明中，上述聚乙二醇-7硬脂酸酯具体是购自法国佳法赛(Gattefosse)公司的商品
所述聚乙二醇-7硬脂酸酯是通过聚乙二醇300、聚乙二醇1500和乙二醇与50％的硬脂酸通过酯化反应获得，最终产物中乙二醇的平均聚合度约为7。聚乙二醇-7硬脂酸酯收载于美国FDA辅料指南中(英文名：Pegoxol 7Stearate)，是一种药学上允许的辅料。
类型通常包括
63和 1500。上述聚乙二醇-7硬脂酸酯外观为蜡状固体，
63熔点约49℃，HLB＝9-10；
1500熔点约44℃，HLB＝10-12。
除了乳膏剂中含有的纯化水以外，在本发明的阿莫罗芬乳膏中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有任何限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的pH调节剂中的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中含有所述添加剂的含量为0.05-30重量份，优选为0.5-25重量份，最优选为2-20重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的稠度调节剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的稠度调节剂。能调节乳膏稠度的稠度调节剂包括可以与水混溶而在制备过程中加入至水相中的稠度调节剂，也包括不能与水混溶而在制备过程中加入至油相中的稠度调节剂。可以与水混溶的稠度调节剂选自卡波沫、羧甲基纤维素钠、或其组合。不能与水混溶的稠度调节剂选自液体石蜡、凡士林、单硬脂酸甘油酯、或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述稠度调节剂选自卡波沫、液体石蜡、或其组合。在本发明中，对于稠度调节剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述稠度调节剂的含量为0.01-20重量份，优选为0.5-15重量份，最优选为1-10重量份。通过加入稠度调节剂，将所述阿莫罗芬乳膏粘度调节至30-300帕·秒为好，又以其粘度为50-200帕·秒更佳。
在本发明中，对于药学上可接受的表面活性剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的表面活性剂。在本发明的一个优选实例中，所述表面活性剂选自司盘80、Labrafil M 1944 CS(油酸聚乙二醇甘油酯，购自法国佳法赛(Gattefosse)公司)。在本发明中，对于表面活性剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述表面活性剂的含量为0.05-15重量份，优选为0.2-10重量份，最优选为0.5-8重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的防腐剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的防腐剂。在本发明的一个优选实例中，所述防腐剂选自苯甲酸、丁基羟基茴香醚、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠、或其组合。在本发明中，对于防腐剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述防腐剂的含量为0.005-5重量份，优选为0.05-3重量份，最优选为0.1-2重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的pH调节剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的pH调节剂。在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、盐酸或其组合。在本发明中，对于pH调节剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。通过加入pH调节剂将所述阿莫罗芬乳膏的pH值调节至3.0-9.0为好，又以其pH值为5.0-8.0更佳。
在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂性能的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括稠度调节剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂及其他。其中稠度调节剂为卡波沫、液体石蜡、固体石蜡、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯等；防腐剂为苯氧乙醇、苯甲酸、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠等；pH调节剂为氢氧化钠、三乙醇胺、盐酸等。
本发明另一方面，提供了一种制备阿莫罗芬乳膏的方法，它包括步骤：
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置50-90度熔化；
(b)将纯化水加热至(a)相同的温度；
(c)在持续搅拌下，将步骤(a)与步骤(b)得到的物质混合，温度控制在50-90℃；
(d)将步骤(c)得到的混合物在25-50度搅拌，加入药物搅拌均匀；
(e)分装得到阿莫罗芬乳膏。
在所述步骤(a)中还可加入0.01-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂和重量份的0.05-15重量份的药学上可接受的表面活性剂；
在所述步骤(b)中还可加入001-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂和0.005-5重量份的药学上可接受的防腐剂；
在所述步骤(d)中还可加入药学上可接受的pH调节剂。
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。
实施例1
乳膏1的配方
制剂处方组成 每100克乳膏中组分含量
盐酸阿莫罗芬 278毫克
聚乙二醇-7硬脂酸酯(tefose 63) 22克
纯化水 加至100克
制备过程：
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置60度熔化；
(b)将纯化水加热至60度；
(c)在持续1000转/分钟搅拌下，将热的纯化水转入聚乙二醇-7硬脂酸酯液体中，搅拌20分钟；
(d)将混合物转至30度，1000转/分钟连续搅拌15分钟，加入药物搅拌均匀；
(e)灌装，得到阿莫罗芬乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图1和下表1。
实施例2
乳膏2的配方
制剂处方组成 每100克乳膏中组分含量
盐酸阿莫罗芬 278毫克
聚乙二醇-7硬脂酸酯(tefose 63) 18克
液体石蜡 5.5克
苯氧乙醇 0.45克
氢氧化钠 适量
纯化水 加至100克
制备过程：
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、液体石蜡置60度熔化；
(b)将纯化水加热至60度，加入苯氧乙醇溶解；
(c)在持续1200转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌20分钟；
(d)将混合物转至35度，1200转/分钟连续搅拌15分钟，加入盐酸阿莫罗芬搅拌均匀，再加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-7.0；
(e)灌装，得到阿莫罗芬乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图2和下表1。
实施例3
乳膏3的配方
制剂处方组成 每100克乳膏中组分含量
盐酸阿莫罗芬 278毫克
聚乙二醇-7硬脂酸酯(Tefose 63) 14.5克
液体石蜡 6克
卡波沫(Carbopol 980) 0.02克
苯氧乙醇 0.45克
乙二胺四乙酸二钠 0.005克
氢氧化钠 适量
纯化水 加至100克
制备过程：
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、液体石蜡置60度熔化；
(b)将卡波沫加水溶胀6小时，加热至60度，加入苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠溶解；
(c)在持续1200转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌20分钟；
(d)将混合物转至35度，1200转/分钟连续搅拌15分钟，加入药物搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5；
(e)灌装，得到阿莫罗芬乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图3和下表1。
实施例4
实施例4的组成与含量与实施例3完全相同，不同点仅在于制备过程中将搅拌速度调整为低速(500转/分钟)。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图4和下表1。
实施例5
乳膏5的配方
制剂处方组成 每100克乳膏中组分含量
阿莫罗芬 250毫克
聚乙二醇-7硬脂酸酯(Tefose 1500) 17.5克
Labrafil M1944 CS 2克
液体石蜡 4.5克
苯甲酸 0.2克
丁基羟基茴香醚 0.002克
纯化水 加至100克
制备过程：
(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、Labrafil M1944 CS、液体石蜡置65度熔化；
(b)将纯化水加热至65度，加入苯甲酸和丁基羟基茴香醚；
(c)在持续1000转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌20分钟；
(d)将混合物转至35度，1000转/分钟连续搅拌15分钟，加入药物搅拌均匀；
(e)灌装，得到阿莫罗芬乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图5和下表1。
对比实施例1
制剂处方组成 每100克乳膏中组分含量
盐酸阿莫罗芬 278毫克
硬脂酸聚烃氧40酯 19克
白凡士林 4.5克
十八醇 4克
单硬脂酸甘油酯 4克
卡波沫(Carbopol 980) 0.02克
苯氧乙醇 0.45克
乙二胺四乙酸二钠 0.005克
氢氧化钠 适量
纯化水 加至100克
制备过程：
(a)将硬脂酸聚烃氧40酯、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯置80度熔化；
(b)将卡波沫加水溶胀6小时，加热至80度，加入苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠溶解；
(c)在持续1500转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌30分钟；
(d)将混合物转至35度，1500转/分钟连续搅拌20分钟，加入药物搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5；
(e)灌装，得到阿莫罗芬乳膏。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图6和下表1。
对比实施例2
对比实施例2的组成与含量与对比实施例1完全相同，不同点仅在于制备过程(d)中在完成pH调节后，采用均质机对乳膏进行进一步均质。
在光学显微镜下观察所得乳膏的形态，并将乳膏分别置40度和60度下10天，取出后冷却至室温，考察乳膏的性状变化。结果参见附图7和下表1。
表1 实施例1-5和对比实施例1-2在40度和60度下放置10天前后试验比较
| 实施例 | 放置高温前性状 | 放置40度10天后性状 | 放置60度10天后性状 |
| 实施例1 | 均匀乳膏剂，粒径分布均匀 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 |
| 实施例2 | 均匀乳膏剂，粒径分布均匀 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 |
| 实施例3 | 均匀乳膏剂，粒径分布均匀 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 |
| 实施例4 | 均匀乳膏剂，粒径分布均匀 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 |
| 实施例5 | 均匀乳膏剂，粒径分布均匀 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 |
| 对比实施例1 | 均匀乳膏剂，但粒径分布不均匀 | 均匀乳膏剂，少量的油水分离 | 油水完全分离 |
| 对比实施例2 | 均匀乳膏剂，粒径分布均匀 | 均匀乳膏剂，无明显的油水分离 | 均匀乳膏剂，轻微的油水分离 |
本发明采用聚乙二醇-7硬脂酸酯来制备阿莫罗芬及其盐的乳膏剂，在慢速搅拌条件下即可制备得到符合药典规定的、细微均匀的乳膏，且具有更好的耐高温稳定性，因此，更有益于生产过程的控制，利于产品质量和稳定性。
Claims (9)
1、一种阿莫罗芬乳膏，其特征在于，每100重量份的乳膏含有0.05-2重量份的阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和2.5-30重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
2、根据权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，每100重量份的乳膏含有0.1-0.75重量份的阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
3、根据权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，还含有药学上可接受的稠度调节剂，所使用的稠度调节剂为液体石蜡、卡波沫、或其组合，稠度调节剂在每100重量份的乳膏中的含量为0.01-20重量份。
4、根据权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，还含有药学上可接受的防腐剂，所使用防腐剂为苯氧乙醇、苯甲酸、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠、或其组合，防腐剂在每100重量份的乳膏中的含量为0.005-5重量份。
5、根据权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，还含有药学上可接受的表面活性剂，所使用表面活性剂为司盘80、Labrafil M1944 CS、或其组合，表面活性剂在每100重量份的乳膏中的含量为0.05-15重量份。
6、如权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，每100重量份的乳膏中包括：
0.278重量份的盐酸阿莫罗芬；
22重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。
7、如权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，每100重量份的乳膏中包括：
0.278重量份的盐酸阿莫罗芬；
18重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；
5.5重量份的液体石蜡；
0.45重量份的苯氧乙醇。
8、如权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，每100重量份的乳膏中包括：
0.278重量份的盐酸阿莫罗芬；
14.5重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；
6重量份的液体石蜡；
0.02重量份的卡波沫；
0.45重量份的苯氧乙醇；
0.005重量份的乙二胺四乙酸二钠。
9、如权利要求1所述的阿莫罗芬乳膏，其特征在于，每100重量份的乳膏中包括：
0.25重量份的阿莫罗芬；
17.5重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；
2重量份的Labrafil M1944 CS；
4.5重量份的液体石蜡；
0.2重量份的苯甲酸；
0.002重量份的丁基羟基茴香醚。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU FUBANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210009 NO.24, TONGJIA LANE, GULOU DISTRICT, NANJING CITY, JIANGSU PROVINCE TO: 210009 NO.24, TONGJIA LANE, NANJING CITY, JIANGSU PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20100612 Address after: Nanjing City, Jiangsu Province, Tong Lane 210009 No. 24 Applicant after: CHINA PHARMACEUTICAL University Co-applicant after: Jiangsu Fubang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Tong Xiang, Gulou District of Nanjing city of Jiangsu Province, No. 24 210009 Applicant before: China Pharmaceutical University |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100922 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |