CN105012961A

CN105012961A - 稳定的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105012961A
Application number: CN201410154114.1A
Authority: CN
Inventors: 秦勇; 朱亚芳; 金春; 徐成; 王�琦
Original assignee: Jiangsu Chengchuang Drug R & D Co ltd; JIANGSU SHENLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Burning point (Nanjing) Biomedical Technology Co., Ltd
Priority date: 2014-04-17
Filing date: 2014-04-17
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2034-04-17
Also published as: CN105012961B

Abstract

本发明提供一种稳定的药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有琥珀酸索利那新和羟丙甲纤维素，其中羟丙甲纤维素的黏度为1～4mPa·s。

Description

稳定的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的药物组合物及其制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)，简称膀胱过动症，是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，尿动力学上可表现出逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道—膀胱功能障碍。OAB无明确的病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。膀胱过动症给患者生活带来了很多不便，会大大影响患者的生活质量，甚至是影响日常的生活和工作。

琥珀酸索利那新(Solifenacin Succinate)由安斯泰来公司研发，结构式如下所示：

现有技术专利文献1公开了在药品制造过程中所产生的无定形的琥珀酸索利那新是造成活性药物成分随着时间的推移而降解的主要原因(说明书第2页[0019])；稳定性试验的结果显示，用HPMC(羟丙甲纤维素)制备的片剂(比较例4)稳定性不足，淀粉(比较例5)也不能改善稳定性(说明书第14页[0118])。

专利文献1还公开了索利那新或其盐具有强烈的聚焦性，所以直接压片很难保证含量的均匀性，并且该混合物在压缩过程中会粘附到冲头上，熔融制粒法很难控制低熔点物质的溶解量，所以优选湿法制粒法(说明书第7页[0058段])。当使用常规粘结剂水溶液通过湿法制粒方法来制备药品时，可以通过在制造过程中调节药品的水分含量或通过对该产品制造方法之后所得到的组合物进行加热和／或加湿，来抑制药品中无定形的含量(说明书第2页[0020])。

专利文献2是专利文献1的分案申请，公开了与专利文献1相同的内容。

专利文献3的发明人深入研究了索利那新制剂的稳定化问题，得到的事实是：在制剂制造过程中产生的非晶体形式的索利那新是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂HPMC(羟丙甲纤维素)等与索利那新非晶体的生成具有很大的关系(说明书第2页[0020])。稳定性预试验结果显示，在40℃、75％RH的严酷条件下进行试验，当粘合剂为 HPMC的情况下，不进行加湿处理时，分解物的量在开始保存时为0.04％，在经历了2个月的短时间变化后变为0.34％，达到开始保存时的8倍量(说明书第15页[0148])。

专利文献3还公开了将琥珀酸索利那新作为针对尿频、尿失禁的优良的治疗剂进行开发时，通过流化床制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素进行药物包覆而获得的药物制剂，在稳定性试验的加速试验下，结果显示琥珀酸索利那新的残留率降低，用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的索利那新制剂(说明书第2页[0019])。

可见，根据现有技术的启示，在将琥珀酸索利那新制备成稳定的药物组合物的过程中，很明显羟丙甲纤维素是不适合作为粘合剂使用的，因为羟丙甲纤维素与琥珀酸索利那新非晶体的生成具有很大的关系，而非晶体形式的琥珀酸索利那新是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，稳定性试验结果也显示了用羟丙甲纤维素制备的组合物，琥珀酸索利那新的残留率降低，制剂稳定性不足，难以获得药学上十分稳定的琥珀酸索利那新制剂。而且，现有技术也表明，索利那新或其盐具有强烈的聚焦性，所以直接压片很难保证含量的均匀性，并且该混合物在压缩过程中会粘附到冲头上，因此现有技术优选了湿法制粒，而湿法制粒在制造过程中需要调节药品的水分含量或通过对湿法制粒之后所得到的组合物进行加热和／或加湿，来抑制药品中无定形的含量。这种制备方法需要在制备过程种控制水分含量，不仅操作繁琐，难度大，而且结果难以控制，效果不佳，不利于工业化大生产。

综上所述，在制备稳定的琥珀酸索利那新药物组合物的过程中，现有技术明显的排除了使用羟丙甲纤维素作为粘合剂以及直接压片的过程，而是使用了聚乙二醇(PEG)、HPC、麦芽糖、HEC、泊洛沙姆、PVP、MC作为粘合剂，并优选湿法制粒，因此根据现有技术的启示，本领域技术人员在想要制备稳定的琥珀酸索利那新药物组合物时，自然而然且必然地会首先舍弃羟丙甲纤维素作为粘合剂，而且也不会再使用直接压片的方法进行制备。

而本发明人克服了上述现有技术的严重技术偏见，获得了一种稳定的琥珀酸索利那新药物组合物及其制备方法。

现有技术文献：

专利文献1：CN1934109B，申请日2005.3.24，公告日2010.6.23；

专利文献2：CN101601673B，专利文献1的分案，申请日2005.3.24，公告日2012.7.18；

专利文献3：CN101141961B，申请日2005.12.26，公告日2011.7.6。

发明内容

本发明提供一种稳定的药物组合物，该药物组合物含有琥珀酸索利那新和羟丙甲纤维素，其中羟丙甲纤维素的粘度为1～4mPa·s，优选1～3mPa·s，更优选3mPa·s。

本发明还提供一种稳定的药物组合物，该组合物含有琥珀酸索利那新、羟丙甲纤维素、填充剂和润滑剂，其中羟丙甲纤维素的粘度为1～4mPa·s，优选1～3mPa·s，更优选3mPa·s。

本发明还提供一种稳定的药物组合物，该组合物含有琥珀酸索利那新、羟丙甲纤维素、填充剂和润滑剂，其中羟丙甲纤维素的粘度为1～4mPa·s，优选1～3mPa·s，更优选3mPa·s，羟丙甲纤维素的含量为药物组合物总重量的6重量％～10重量％，优选6重量％～8重量％，更优选6重量％～7重量％。

上述药物组合物中，琥珀酸索利那新的含量为药物组合物总重量的3重量％～5重量％，琥珀酸索利那新的日给药剂量为2.5mg～10mg，优选5mg～10mg。

上述药物组合物中的填充剂可以是选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种的混合物，优选乳糖、淀粉或它们的混合物；填充剂的含量为药物组合物总重量的85重量％～90重量％。

上述药物组合物中的润滑剂可以是选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种物质的混合物，优选硬脂酸镁；润滑剂的含量为药物组合物总重量的0.5重量％～3重量％。

本发明还提供一种稳定的药物组合物，该组合物含有3重量％～5重量％的琥珀酸索利那新，6重量％～10重量％、优选6重量％～8重量％、更优选6重量％～7重量％的羟丙甲纤维素，85重量％～90重量％的乳糖和／或淀粉、0.5重量％～3重量％的硬脂酸镁，其中羟丙甲纤维素的粘度为1～4mPa·s，优选1～3mPa·s，更优选3mPa·s。

本发明优选的药物组合物包含：3.3重量％的琥珀酸索利那新、72.3重量％的乳糖、16.7重量％的淀粉、6.7重量％的粘度为3mPa·s的羟丙甲纤维素、1重量％的硬脂酸镁。

本发明还提供一种药物组合物的制备方法，该方法包括将药物活性成分琥珀酸索利那新先与粘合剂、填充剂进行预混合，预混合均匀后，加入润滑剂进行总混，然后进行直接压片。

本发明提供的药物组合物的制备方法，优选如下：将琥珀酸索利那新与羟丙甲纤维素、乳糖、淀粉进行预混合，混合均匀后，加入硬脂酸进行总混，然后进行直接压片。

本发明提供的药物组合物的制备方法，更优选如下：将琥珀酸索利那新过100目筛，乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过50目筛，称取处方量琥珀酸索利那新、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁，将琥珀酸索利那新、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素预混合时间为30分钟，再加入硬脂酸镁混合时间2分钟，然后进行直接压片，包衣。

本发明所述的mPa·s为粘度单位，代表毫帕·秒，测定方法可以按照公知方法进行，例如中国药典2010年版二部附录VI G第一法等。

本发明人在试验中发现，以湿法制粒工艺制备琥珀酸索利那新片，制得的产品经过加速试验(40℃、75％RH)后，有关物质增长迅速，在更换多种湿法制粒的粘合剂种类和浓度后，仍未得到改善；而以直接压片技术制得的产品，由于生产过程未引入作为粘合剂和润湿剂的水分，因而无需调节药品的水分含量，生产过程未发生粘附冲头的现象，经过加速试验后，与湿法制粒相比，有关物质增长明显缓慢。同时发现，直接压片工艺中，如果不使用粘合剂羟丙甲纤维素，则制得的产品常温放置1-2周后，硬度发生显著下降，已不能满足产品正常的贮藏和运输，即使更换为PEG、PVP、HPC、MC等其它粘合剂，硬度依然下降。若使用高粘度的羟丙甲纤维素做为直接压片工艺的粘合剂，产品溶出度将显著下降，影响产品的质量。综上可知，低粘度的羟丙甲纤维素做为直接压片工艺的粘合剂，不影响产品的溶出行为，并且在贮藏过程中对维持片剂硬度发挥了积极作用。

本发明克服了现有技术的严重偏见，选用现有技术明显舍弃的羟丙甲纤维素，通过优选其粘度、用量，制得的琥珀酸索利那新片在稳定性试验中稳定性良好，琥珀酸索利那新残留率不会降低，含量稳定，有关物质降低。而且制备方法也克服了现有技术的技术偏见，采用现有技术舍弃的直接压片，依然保证了含量的均匀性，并在压缩过程中混合物不会粘附到冲头上，且工艺简单，设备要求低，操作容易，更有利于工业化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但本发明绝不局限于这些实施例。

本发明的粘度测定方法如下：取样品4.0g(按干燥品计)，加热水200mL，400转／分搅拌10分钟使溶解，在低于10℃水浴中继续搅拌20分钟，用水调节溶液重量至200.0g，将溶液的温度调至20±0.5℃，照粘度测定法(中国药典2010年版二部附录VI G第一法)测定运动粘度υ(mm²／s)；同时测量溶液的密度ρ(g/cm³)，计算动力学粘度η＝ρυ(mPa·s)。

实施例1

片芯处方(以每10万片量计)：

片芯：将琥珀酸索利那新过100目筛，其他辅料过50目筛；称取处方量的原辅料；将除硬脂酸镁外的原辅料置于SYH-50型三维混合机内，关闭混合机的进料口，预混合时间为30分钟；打开三维混合机的进料口，将称量的硬脂酸镁加入SYH-50型三维混合机中，关闭混合机的进料口，混合时间为2分钟；总混完成后进行压片，生产过程中应取样检查片剂外观、硬度、脆碎度平均片重并记录。

包衣：称取处方量欧巴代，按照12％(w／w)比例，溶于纯化水中，搅拌30分钟，得均匀分散的包衣液；片芯放置包衣锅内，预热；启动喷枪，调整喷嘴，缓慢均匀喷洒，片芯不粘壁，不互相粘片；取包衣片，目测外观，测定平均片重，包衣增重不低于3％。

铝塑包装：包装模具规格为10片／板，铝塑包装机上下加热板温度110～120℃；热封温度170～200℃；冲裁速度120～200板／分。

实施例2

片芯处方(以每10万片量计)：

片芯：将琥珀酸索利那新过100目筛，其他辅料过50目筛；称取处方量的原辅料；将除硬脂酸镁外的原辅料置于SYH-50型三维混合机内，关闭混合机的进料口，预混合时间为30分钟；打开三维混合机的进料口，将称量的硬脂酸镁加入SYH-50型三维混合机中，关闭混合机的进料口，总混合时间为2分钟；总混完成后进行压片，生产过程中应取样检查片剂外观、硬度、脆碎度平均片重并记录。

实施例3

片芯处方(以每10万片量计)：

片芯：将琥珀酸索利那新过100目筛，其他辅料过50目筛；称取处方量的原辅料；将除二氧化硅外的原辅料置于SYH-50型三维混合机内，关闭混合机的进料口，预混合时间为30分钟；打开三维混合机的进料口，将称量的二氧化硅加入SYH-50型三维混合机中，关闭混合机的进料口，总混合时间为5分钟；总混完成后进行压片，生产过程中应取样检查片剂外观、硬度、脆碎度平均片重并记录。

实施例4

片芯处方(以每10万片量计)：

实施例5

片芯处方(以每10万片量计)：

实施例6

片芯处方(以每10万片量计)：

实施例7羟丙甲纤维素含量的选择

按照实施例1的处方和工艺制备含有不同粘度和含量的羟丙甲纤维素的本发明的药物组合物，并进行溶出度试验，结果如表1所示。

二表1：

羟丙甲纤维素粘度(mPa·s)	1	3	4	5	50
						羟丙甲纤维素用量(％)	9.7	6.7	9.7	9.7	6.7
5min溶出度(％)	20.4	26.8	22.3	17.2	11.8
						10min溶出度(％)	58.4	64.0	61.5	44.4	32.5
15min溶出度(％)	81.3	84.7	82.3	72.5	68.3
						30min溶出度(％)	92.3	93.9	90.2	80.7	78.4

实施例8不同制备方法制备的药物组合物

按照本发明实施例1的处方，分别以无水乙醇、水、羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂，以湿法制粒工艺制备物料，流化床沸腾干燥，并压片，制备对照样品1、对照样品2和对照样品3，并与按照本发明实施例1的方法制备得到的样品进行影响因素试验，测定0天、10天样品的含量(％)和有关物质，结果如表2所示：

表2：

实施例9不同粘合剂对直接压片的影响

保持实施例1中除羟丙甲纤维素以外的其他成分和含量不变，按照实施例1的工艺分别制备相同硬度的不含羟丙甲纤维素、分别含PEG、PVP、HPC、MC作粘合剂的样品，并将上述各样品与实施例1样品在常温放置2周，测定硬度，结果如表3所示。

表3：

实施例10影响因素试验(高温、高湿、光照)

按照实施例1的处方和工艺制备本发明的药物组合物，并置于高温(60℃)、高湿(RH92.5％，25℃)、光照(5000Lx，25℃)条件下进行影响因素试验，结果如表4所示。

表4：

实施例10长期稳定性试验(与专利文献1的对比试验)

分别按照现有技术专利文献1的实施例5(PEG作粘合剂，湿法制粒)、比较例4(HPMC作粘合剂，湿法制粒)、比较例5(玉米淀粉作粘合剂，湿法制粒)的方法制备得到对照样品1、对照样品2、对照样品3，按照本发明实施例1的方法制备得到本发明的样品，并进行稳定性试验(在25℃、60％RH的条件下)，测定不同取样时间样品的有关物质(％)，结果如表5所示。

表5：

。

Claims

1.一种稳定的药物组合物，该药物组合物含有琥珀酸索利那新和羟丙甲纤维素，其中羟丙甲纤维素的黏度为1～4mPa·s。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中羟丙甲纤维素的黏度为1～3mPa·s。

3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中羟丙甲纤维素的黏度为3mPa·s。

4.权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其中羟丙甲纤维素的含量为药物组合物总重量的6重量％～10重量％。

5.权利要求4所述的药物组合物，其中羟丙甲纤维素的含量为药物组合物总重量的6重量％～8重量％。

6.权利要求5所述的药物组合物，其中羟丙甲纤维素的含量为药物组合物总重量的6重量％～7重量％。

7.权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其中该组合物还含有琥珀酸索利那新、羟丙甲纤维素、填充剂和润滑剂。

8.权利要求7所述的药物组合物，其中填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种的混合物；含量为药物组合物总重量的85重量％～90重量％。

9.权利要求7所述的药物组合物，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种物质的混合物；含量为药物组合物总重量的0.5重量％～3重量％。

10.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将药物活性成分琥珀酸索利那新先与粘合剂、填充剂进行预混合，预混合均匀后，加入润滑剂进行总混，然后进行直接压片。