CN104997750B - 一种非洛地平缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种非洛地平缓释片，由缓释素片外包缓释层制得，缓释素片含有如下重量百分比的组分：非洛地平1～4％，增溶剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油占2～8％，填充剂63～72.5％，粘合剂1～5％，骨架缓释材料10～25％，吸收剂1～6％，润滑剂0.2～1.5％；缓释层含有如下重量百分比的组分：包衣材料为乙基纤维素，增重为缓释素片总重的6～12％；增塑剂，增重为包衣材料重量的0～20％；抗粘剂，增重为包衣材料重量的0～50％；着色剂，增重为包衣材料重量的0～10％。本发明通过构建缓释素片和包衣缓释材料，实现制剂的双重缓释，充分释药，大幅提高生物利用度，符合一致性评价要求；且重现性好、均一性高，质量可控。

Description

一种非洛地平缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域，属于缓释制剂技术，具体涉及一种非洛地平缓释片及其制备方法。

背景技术

非洛地平(felodipine)，为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味；遇光不稳定，在水中几乎不溶，其化学名为2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式为C₁₈H₁₉C_l2NO₄，分子量为384.2538，结构式如下：

国内外大型临床试验(如HOT国际研究、HOT中国研究、中国FEVER研究等)证明，非洛地平能有效预防和降低高血压引起的脑卒及其它并发症的发生。作为选择性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，非洛地平在临床使用过程中具有剂量小、血管选择性高、能显著降低血压及总外周血管阻力、增加冠状动脉血流量、不影响脂类和糖代谢、改善心功能和侧枝循环、无负性传导及负性肌力作用、有明显消退左心室肥大的作用，及降压平稳、维持时间长、耐受性好、毒副作用小等明显优点，已成为国内治疗高血压的支柱药物之一。该药的原研厂家为阿斯利康制药有限公司，已批准在中国上市销售，商品名：波依定。

非洛地平制剂存在两方面的问题：一是由于药物的水溶性差，溶出慢，生物利用度低，首过效应明显；二是由于非洛地平的半衰期短，速释制剂难以长时间维持有效的血药浓度，而现有的缓释制剂存在口服后难以迅速起效、释药不完全等问题，这也是国内仿制药普遍存在的缺陷。

如前所述，为解决非洛地平缓释制剂的生物利用度低、药物释放不完全、难以达到平稳控制血压的技术瓶颈，国内外诸多学者、研发机构、制药厂商等殚心竭虑、尝试各种处分及工艺的改进，归纳而言，主要包括如下三种方式：(1)在药物组方中直接加入阴离子表面活性剂类增溶剂，经制粒、混合、压片、包薄膜衣制得；(2)使用有效的非离子增溶剂与非洛地平制成溶液、混悬液、微乳或熔融后，在适宜的释放体系中粒化，制成缓释制剂；(3)采用适宜的溶剂(如无水乙醇溶液、或60％以上的乙醇水溶液等)，将非洛地平和黏合剂先溶解，再与骨架缓释材料和其他辅料润湿制粒，制成缓释制剂。上述三种方式，均可以达到提高和改善非洛地平在体内溶解度和释放度的目的，但方法一中阴离子表面活性剂类型溶剂的直接加入，导致了非洛地平制剂的氧化产物增加，并随时间变化氧化产物会持续增加，不利于制剂的质控，甚至严重时可能产生不良反应；方法二制成的制剂药物释放时会出现前期释放快、中后期释放慢甚至释放不完全的问题；方法三制成的制剂在一定程度上解决了前快后慢的问题，但并未解决非洛地平在水中溶解度低的问题，难以达到与原研制剂的溶出一致。

根据国务院发布的《国家药品安全“十二五”规划》及国家食品药品监督管理总局发布的《关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知》，要求今后国内仿制药的开发必须严格进行仿制药的质量一致性评价，即需要进行在四种溶出介质下的溶出曲线比较，以提高国内仿制药产品的质量水平。

因此，综上所述，如何提供一种与原研制剂溶出一致、生物利用度高、药物释放完全的产品，是目前国内仿制药商千方百计要解决的技术难题。

发明内容

本发明提供了一种非洛地平缓释片及其制备方法，缓释原理迥异于现有的非洛地平缓释片，溶出行为与原研制剂一致，并且充分释药，大幅提高生物利用度，解决了现有技术存在的上述缺陷。

本发明所采用的技术方案具体如下：

一种非洛地平缓释片，由缓释素片外包缓释层制得，缓释素片含有如下重量百分比的组分：非洛地平1～4％，增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油占2～8％，填充剂63～72.5％，粘合剂1～5％，骨架缓释材料10～25％，吸收剂1～6％，润滑剂0.2～1.5％；缓释层含有如下重量百分比的组分：包衣材料为乙基纤维素，增重为缓释素片总重的6～12％；增塑剂，增重为包衣材料重量的0～20％；抗粘剂，增重为包衣材料重量的0～50％；着色剂，增重为包衣材料重量的0～10％。

优选的，增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，填充剂为预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为10％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、7％羟丙甲纤维素的水溶液、7％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液、5％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液中的一种或几种；缓释骨架材料为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素E50中的一种或几种；吸收剂为二氧化硅、β环糊精、白陶土的一种或几种；润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

优选的，包衣材料为黏度15～45CP的乙基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯或其组合，抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或其组合，着色剂为二氧化钛、三氧化二铁、柠檬黄中的一种或几种。

更优选的，缓释素片中，聚氧乙烯40氢化蓖麻油与非洛地平的含量比值为2：1或1：1；粘合剂为5％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液，羟丙甲纤维素在缓释素片中质量比重为2～4％，优选为2.5％。

更优选的，缓释素片中，填充剂为微晶纤维素与乳糖的混合，微晶纤维素与乳糖的含量比值为1：4；或为微晶纤维素与甘露醇的混合，甘露醇与微晶纤维素的含量比值为3：2；或为甘露醇与预胶化淀粉的混合，甘露醇与预胶化淀粉的含量比值为4：1。

更优选的，缓释素片中，吸收剂为二氧化硅或白陶土，在缓释素片中质量比重为2％。

更优选的，缓释素片中，骨架缓释材料为K4M或K100，在缓释素片中质量比重为10～20％，优选为15％。

更优选的，缓释素片中，润滑剂为硬脂富马酸钠或硬脂酸钠，在缓释素片中质量比重为0.5～1％，优选为0.5％。

更优选的，缓释层中，包衣材料为黏度45CP的乙基纤维素，增重为缓释素片总重的6～12％，优选10％；增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉或硬脂酸镁，着色剂为柠檬黄。

一种如权前所述的非洛地平缓释片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将增溶剂水浴加热至液体，加入90％乙醇溶解后，加入非洛地平得到药液；

(2)将填充剂、骨架缓释材料、吸收剂加入到湿法制粒混合机，混合均匀后，加入粘合剂、步骤(1)所得的药液，用整粒机制粒；

(3)将步骤(2)制得的湿颗粒经沸腾床干燥，干燥控温在35～40℃，用整粒机整粒，加入润滑剂；总混后，压片，得到非洛地平素片；

(4)将包衣材料加入到80％乙醇溶液中，再加入增塑剂、抗粘剂、着色剂，配制成缓释层包衣液；在高效包衣机内，对步骤(3)所得的非洛地平素片进行缓释层包衣，即得。

本发明提供的非洛地平缓释片，通过构建缓释素片和包衣缓释材料，实现双重缓释，且与原研制剂生物等效，本发明的研发思路具体如下：首先，发明人经影响因素考察比较，选择特定的增溶剂(聚氧乙烯40氢化蓖麻油，简称RH40，下同)溶解于乙醇溶剂，再加入主药非洛地平，得到非洛地平药液，使均匀分散；然后通过缓释骨架技术制粒，得到的颗粒均匀分散，确保了缓释素片的稳定性；并在缓释素片的基础上进行缓释包衣，起到双重缓释效果，改善了释放度，提高了生物利用度；最终，通过在四种溶出介质下释放曲线相似因子F2值均大于50，可认为与原研药品生物等效，符合仿制药的质量一致性评价要求。

本发明提供的非洛地平缓释片及其制备方法，具有如下有益效果：

1、本发明在制备缓释素片的基础上，继续进行缓释包衣，克服了现有的非洛地平缓释制剂所存在的药物释放前期偏快或后期释放不完全的缺点，并通过双重缓释，使得释放平缓，达到预期效果。从四种溶出介质下的释放行为与原研制剂的相似因子F2值均大于50，可认为本品质量与原研相等，与原研制剂生物等效。

2、本发明在非洛地平缓释片的制备过程中，采用干燥控温在40℃、缓释层配制80％乙醇溶液包衣等诸多手段，始终严格控制干燥、包衣时物料温度，解决了本品易受高温影响从而有关物质易超标；另在包衣液中可根据需要加入不同着色剂，使不同规格的产品得以良好区分，避免混淆。

3、非洛地平作为难溶性药物，又是小规格制剂，产品的含量均匀度极易不合格，不利于质控。本发明在配置药液过程中采用了95％乙醇作为溶剂，同时加入了特定的增溶剂、粘合剂等辅料，既保证了增溶效果，又保证了药物的均匀分散，使得本品作为小规格制剂，在制粒阶段即可得到均一性良好的颗粒，为后续得到含量均一性合格的制剂打下良好的基础，有利于提升本品的质量监控。

4、本品制粒、整粒、干燥等工序，采用整粒湿法混合制粒机，联机沸腾床进行，起到一步制粒效果；此外，还采用固定提升整粒转料机进行干整粒，整体密闭系统内生产，提高了产品质量的均一性、重现性。

附图说明

1、图1为当介质为水时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

2、图2为当介质为PH＝1.2时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

3、图3为当介质为PH＝4.0时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

4、图4为当介质为PH＝6.8时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

具体实施方式

实施例1

1、缓释素片的处方：按1000片计

物料

处方量(g)

占比(％)

作用

非洛地平	5	2.4	主药
				RH40	10	4.8	增溶剂
95％乙醇	适量		溶剂
				羟丙甲纤维素E5	5	2.4	粘合剂
75％乙醇	适量		溶剂
				乳糖	120	58.0	填充剂
微晶纤维素	30	14.5	填充剂
				二氧化硅	6	2.9	吸收剂
羟丙甲纤维素K4M	30	14.5	骨架材料
				硬脂富马酸钠	1	0.5	润滑剂

2、缓释素片的制备：

(1)将RH40(即聚氧乙烯40氢化蓖麻油)水浴加热溶解至液体，加入处方量的95％乙醇，在搅拌状态下加入非洛地平，配制成药液；

(2)将处方量的羟丙甲纤维素E5加入到75％乙醇中，充分溶胀，备用；

(3.1)制粒干燥整粒：将处方量的乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、羟丙甲纤维素K4M依次加入整粒湿法混合制粒机中，设定搅拌速度为100rpm，切割速度为1000rpm，低速搅拌混合约5min；混合均匀后设定搅拌速度为100rpm，切割速度为1500rpm，将步骤(1)所得的含药浆液雾化加入，运行约3.5min；将步骤(2)所得的粘合剂雾化加入；联机后，将制得的软材通过湿整粒后直接转移至沸腾床干燥(干燥控温在40℃)，控制水分4％以内。再通过固定提升整粒转料机进行干整粒；

(3.2)总混：加入处方量的硬脂富马酸钠，总混。

(3.3)压片：根据总混颗粒含量计算平均片重，控制硬度4～8KG，片重差异±5％，即得缓释素片。

3、包衣的处方：

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				缓释素片	1000
乙基纤维素(45CP)	100	占缓释素片的10％	包衣材料
				滑石粉	20	占包衣材料的20％	抗粘剂
柠檬黄	10	占包衣材料的10％	着色剂
				80％乙醇	适量		溶剂

4、缓释层的包衣制备：

(1)包衣液配制：称取处方量的乙基纤维素(45CP)，加入到搅拌状态下的80％乙醇中，充分搅拌至均匀分散；再加入处方量的滑石粉、柠檬黄；临用前至少搅拌15分钟；

(2)预热：开机后设定进风温度，预热至排风温度达到40℃；

(3)包衣：将缓释素片转移至高效包衣机内，设定物料报警温度为40℃，当物料温度达到38℃时即可开启蠕动泵进行包衣，控制包衣时物料温度35～40℃。

(4)包衣结束后，干燥10分钟，即得非洛地平缓释片。

实施例2

1、缓释素片的处方：按1000片计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				非洛地平	5	2.4	主药
RH40	5	2.4	增溶剂
				95％乙醇	适量		溶剂
羟丙甲纤维素E5	5.2	2.5	粘合剂
				75％乙醇	适量		溶剂
甘露醇	90	43.5	填充剂
				微晶纤维素	60	29.0	填充剂
白陶土	5	2.4	吸收剂
				羟丙甲纤维素K100	34.8	16.8	骨架材料
硬脂酸钠	2	1.0	润滑剂

2、缓释素片的制备：

将实施例1中的填充剂替换为甘露醇和微晶纤维素，吸收剂替换为白陶土，骨架材料替换为羟丙甲纤维素K100，润滑剂替换为硬脂酸钠，制粒干燥整粒时的干燥控温在35℃，其余制备步骤同实施例1。

3、包衣的处方：

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				缓释素片	1000
乙基纤维素(20CP)	120	占缓释素片的12％	包衣材料
				柠檬酸三乙酯	12	占包衣材料的10％	增塑剂
80％乙醇	适量		溶剂

4、缓释层的包衣制备：

将实施例1的包衣材料替换为黏度20CP的乙基纤维素，增加增塑剂柠檬酸三乙酯，去掉抗粘剂和着色剂，其余制备步骤同实施例1。

实施例3

1、缓释素片的处方：按1000片计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				非洛地平	5	2.4	主药
RH40	5	2.4	增溶剂
				95％乙醇	适量		溶剂
羟丙甲纤维素E5	8.1	3.9	粘合剂
				75％乙醇	适量		溶剂
甘露醇	101.4	49.0	填充剂
				预胶化淀粉	30	14.5	填充剂
二氧化硅	3.9	1.9	吸收剂
				羟丙甲纤维素E50	51.5	24.9	骨架材料
硬脂酸钠	2.1	1.0	润滑剂

2、缓释素片的制备：

将实施例1中的填充剂替换为甘露醇和预胶化淀粉，骨架材料替换为羟丙甲纤维素E50，润滑剂替换为硬脂酸钠，制粒干燥整粒时的干燥控温在40℃，其余制备步骤同实施例1。

3、包衣的处方：

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				缓释素片	1000
乙基纤维素(15CP)	120	占缓释素片的12％	包衣材料
				硬脂酸镁	12	占包衣材料的10％	抗粘剂
80％乙醇	适量		溶剂

4、缓释层的包衣制备：

将实施例1的包衣材料替换为黏度15CP的乙基纤维素，抗粘剂替换为硬脂酸镁，去掉着色剂，其余制备步骤同实施例1。

实施例4

1、缓释素片的处方：按1000片计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				非洛地平	2.1	1	主药
RH40	4.1	2	增溶剂
				95％乙醇	适量		溶剂
羟丙甲纤维素E5	10.1	4.9	粘合剂
				75％乙醇	适量		溶剂
甘露醇	115.3	55.7	填充剂
				预胶化淀粉	28.8	13.9	填充剂
β环糊精	2.5	1.2	吸收剂
				羟丙甲纤维素K4M	41.0	19.8	骨架材料
硬脂酸钙	3.1	1.5	润滑剂

2、缓释素片的制备：

将实施例1中的填充剂替换为甘露醇和预胶化淀粉，吸收剂替换为β环糊精，润滑剂替换为硬脂酸钙，其余制备步骤同实施例1。

3、包衣的处方：

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				缓释素片	1000
乙基纤维素(45CP)	60	占缓释素片的6％	包衣材料
				滑石粉	30	占包衣材料的50％	抗粘剂
聚乙二醇6000	12	占包衣材料的20％	增塑剂
				二氧化钛	2.1	占包衣材料的3.5％	着色剂
80％乙醇	适量		溶剂

4、缓释层的包衣制备：

将实施例1的着色剂替换为二氧化钛，增加增塑剂聚乙二醇6000，其余制备步骤同实施例1。

实施例5

1、缓释素片的处方：按1000片计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				非洛地平	8.3	4	主药

RH40	16.6	8	增溶剂
				95％乙醇	适量		溶剂
羟丙甲纤维素E5	2.5	1.2	粘合剂
				75％乙醇	适量		溶剂
淀粉	145.5	70.3	填充剂
				白陶土	12.4	6.0	吸收剂
羟丙甲纤维素K100	21.3	10.3	骨架材料
				硬脂酸锌	0.4	0.2	润滑剂

2、缓释素片的制备：

将实施例1中的填充剂替换为淀粉，吸收剂替换为白陶土，骨架材料替换为羟丙甲纤维素K100，润滑剂替换为硬脂酸锌，其余制备步骤同实施例1。

3、包衣的处方：

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				缓释素片	1000
乙基纤维素(45CP)	120	占缓释素片的12％	包衣材料
				硬脂酸镁	12	占包衣材料的10％	抗粘剂
柠檬酸三乙酯	12	占包衣材料的10％	增塑剂
				三氧化二铁	6.6	占包衣材料的5.5％	着色剂
80％乙醇	适量		溶剂

4、缓释层的包衣制备：

将实施例1的抗粘剂替换为硬脂酸镁，着色剂替换为三氧化二铁，增加增塑剂柠檬酸三乙酯，其余制备步骤同实施例1。

实施例6考察不同增溶剂对产品的影响

以实施例1的处方为例，在相同处方下单因素替换不同的增溶剂及其含量，按实施例1提供的制备方法制得非洛地平缓释片，考察成品的增溶效果。

本实验中，按下表选择不同的增溶剂、增溶剂与非洛地平的不同含量比值，考察成品的增溶效果，结果发现：①选择聚氧乙烯RH40氢化蓖麻油作为增溶剂，相比其它两种增溶剂，各含量比值下的增溶效果都很明显，分散也更均匀；②当增溶剂：非洛地平＝2:1时，增溶效果最明显，用量也少，均一性最优。

此外，按上表数据制成的非洛地平缓释片，考察其溶出行为。考察方法是：干颗粒取10个点含量均一性、压片包衣后溶出曲线；考察结论：使用不同增溶剂均能使颗粒含量均一，但压片包衣后溶出行为，只有当RH40：非洛地平＝2:1或1：1时，在四种溶出介质下释放曲线与原研一致，符合本发明的要求。

综上，选择聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)作为本专利的增溶剂，最佳的含量比是RH40：非洛地平＝2：1，次佳的含量比是RH40：非洛地平＝1：1。

实施例7考察不同包衣材料对产品的影响

按上表的包衣材料及包衣增重进行释放度考察，发现只有当选择乙基纤维素、且包衣量为6～12％时，所制得的非洛地平缓释片，在四种溶出介质下释放曲线与原研一致，符合本发明的要求。因此，选择包衣材料为乙基纤维素，包衣量占缓释素片的比重6～12％。

实施例8醇浓度筛选对产品的影响因素考察实验

以HPMC为缓释材料的湿法制粒工艺中，降低醇浓度可以触发HPMC的粘性，使颗粒硬度增加，从而影响释放度。综合考虑后，最佳选择95％乙醇作为药液配置溶剂，65％乙醇作为粘合剂配制溶剂。

实施例9本发明制剂与原研制剂的一致性评价

实验方法：取原研制剂(商品名为波依定)、实施例1制得的非洛地平缓释片，按高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定2h、4h、8h、12h时的释放度，比较在不同的溶出介质下、相同时间节点的释放度，对比溶出曲线，计算相似因子f2，进行一致性评价考察，考察结果如下：

溶出介质	相似因子f2	溶出曲线对比图
			水	83.4	图1
pH＝1.2	79.9	图2
			pH＝4.0	66.2	图3
pH＝6.8	80.9	图4

此外，发明人对按照本发明的制备方法制得的非洛地平缓释片，进行中试放大，按上述方法同样考察在四种介质下与原研制剂(波依定)的溶出曲线对比，考察结果见下表：

结论：

①本发明的制剂从小试至中试放大，F2值虽有变化，但都大于50以上，说明本发明的制剂从小试至中试放大，始终与原研制剂的溶出行为一致，工艺科学可行，且重现性好。

②本发明的制剂，通过双重缓释，充分释药，大幅提高生物利用度，解决了药物释放前快后慢、甚至后期释药不完全的技术缺陷。

③本发明的制剂，与原研制剂的溶出行为一致，可认为生物等效。

Claims (14)

1.一种非洛地平缓释片，由缓释素片外包缓释层制得，所述的缓释素片含有如下重量百分比的组分：非洛地平1～4％，增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油占2～8％，填充剂63～72.5％，粘合剂1～5％，骨架缓释材料10～25％，吸收剂1～6％，润滑剂0.2～1.5％；且聚氧乙烯40氢化蓖麻油与非洛地平的含量比值为2：1或1：1；所述的骨架缓释材料为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素E50中的一种或几种；所述的吸收剂为二氧化硅、β环糊精、白陶土的一种或几种；

所述的缓释层含有如下重量百分比的组分：包衣材料为乙基纤维素，增重为缓释素片总重的6～12％；增塑剂，增重为包衣材料重量的0～20％；抗粘剂，增重为包衣材料重量的0～50％；着色剂，增重为包衣材料重量的0～10％。

2.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的填充剂为预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；所述的粘合剂为10％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、7％羟丙甲纤维素的水溶液、7％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液、5％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的包衣材料为黏度15～45CP的乙基纤维素，所述的增塑剂为聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯或其组合，所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或其组合，所述的着色剂为二氧化钛、三氧化二铁、柠檬黄中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，粘合剂为5％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液，该粘合剂中的羟丙甲纤维素在缓释素片中质量比重为2～4％。

5.根据权利要求4所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，粘合剂在缓释素片中质量比重为2.5％。

6.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，填充剂为微晶纤维素与乳糖的混合，微晶纤维素与乳糖的含量比值为1：4；或为微晶纤维素与甘露醇的混合，甘露醇与微晶纤维素的含量比值为3：2；或为甘露醇与预胶化淀粉的混合，甘露醇与预胶化淀粉的含量比值为4：1。

7.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，吸收剂为二氧化硅或白陶土，在缓释素片中质量比重为2％。

8.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，骨架缓释材料为羟丙甲纤维素K4M或羟丙甲纤维素K100，在缓释素片中质量比重为10～20％。

9.根据权利要求8所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，骨架缓释材料在缓释素片中质量比重为15％。

10.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，润滑剂为硬脂富马酸钠或硬脂酸钠，在缓释素片中质量比重为0.5～1％。

11.根据权利要求10所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释素片中，润滑剂在缓释素片中质量比重为0.5％。

12.根据权利要求1或3所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释层中，包衣材料为黏度45CP的乙基纤维素，增重为缓释素片总重的6～12％；增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉或硬脂酸镁，着色剂为柠檬黄。

13.根据权利要求12所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述的缓释层中，包衣材料增重为缓释素片总重的10％。

14.一种如权1～3中任一项所述的非洛地平缓释片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将增溶剂水浴加热至液体，加入90％乙醇溶解后，加入非洛地平得到药液；

(2)将填充剂、骨架缓释材料、吸收剂加入到湿法制粒混合机，混合均匀后，加入粘合剂、步骤(1)所得的药液，用整粒机制粒；

(3)将步骤(2)制得的湿颗粒经沸腾床干燥，干燥控温在35～40℃，用整粒机整粒，加入润滑剂；总混后，压片，得到非洛地平素片；

(4)将包衣材料加入到80％乙醇溶液中，再加入增塑剂、抗粘剂、着色剂，配制成缓释层包衣液；在高效包衣机内，对步骤(3)所得的非洛地平素片进行缓释层包衣，即得。