CN108721235B - 一种含有曲美他嗪或其盐的固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有曲美他嗪或其盐的固体药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及的固体药物组合物含有曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，和两种或两种以上的缓释骨架材料。本发明的固体药物组合物具有在较长的时间内释放平缓的特点。

Description

一种含有曲美他嗪或其盐的固体药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种可以缓慢平稳释放的曲美他嗪固体药物组合物及其制备方法，该组合物用于心绞痛发作的预防性治疗。

背景技术

曲美他嗪，化学名1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪，结构如下所示：

正常心肌的能量(ATP)供给60％～70％来自游离脂肪酸β氧化，20％～25％为葡萄糖氧化，5％～10％为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高；心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80％～90％；葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H⁺、Ca²⁺及Na⁺超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。

曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H⁺、Ca²⁺、 Na⁺的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积；抑制细胞内pH值和ATP的降低；减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均起到抗心肌缺血的有利作用。

曲美他嗪能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡，并能增加对强心甙的耐受性。临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等；对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。

临床上使用的盐酸曲美他嗪普通片每天需要服用3次，服药次数多，且血药浓度波动较大，增加了副作用发生率。而本发明的缓释片可以减少每天的服药次数，提高了患者的顺应性的同时，血药浓度更加平稳，保持了曲美他嗪的药效，还可以减小副作用发生率。

专利CN1166408C公开了一种含有曲美他嗪的基质片的制备方法，其通过占片剂总重量25～50％的羟丙基甲基纤维素达到控制药物缓释的目标。该专利使用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，由于羟丙基甲基纤维素的流动性和可压性较差，使用该专利方法制备片剂时，对设备的要求较高，最终颗粒流动性差会导致产品的片重波动范围较大，影响产品质量；同时可压性差，必须在较高的压力下才能生产出合格的片剂，而长期在较大的压力下生产会加大压片机及冲模的损耗，增加生产成本，不利于本品的商业化生产。

专利CN102319225B公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，其通过添加聚氧乙烯作为缓释骨架材料达到控制药物释放的目标。但是我们在实际研究中发现，由于聚氧乙烯吸湿性较强，单独使用聚氧乙烯作为缓释骨架材料，由于骨架材料吸湿，同样会引起颗粒流动性变差，造成成品片剂的含量均匀度不合格，另外，聚氧乙烯的吸湿性会使缓释片的稳定性变差，在储存过程中杂质增长迅速，而过多的杂质会造成药物副作用的增加，不利于为患者提供更安全的药物。

专利CN1931143A公开了一种曲美他嗪渗透泵控释药物组合物，其包含药层和包衣膜，其中含药层包含聚氧乙烯和羟丙基甲基纤维素做为助渗剂，通过吸水膨胀产生压力把药物从包衣膜的孔洞中挤出去。

本发明通过同时添加羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯作为缓释骨架材料制备曲美他嗪缓释制剂，药物随着缓释骨架材料的溶蚀逐渐释放出来，有效保证了曲美他嗪的缓慢平稳释放，同时改善了混合颗粒的流动性与可压性，可以在较小的压力下制备出释放平稳的片剂，而且片剂的均匀度也有显著提高，更有利于为患者提供质量均一的药品。同时两种骨架材料混合后还能改善单一使用聚氧乙烯时，由于吸湿性引起的片剂有关物质增长迅速的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以缓慢平稳释放曲美他嗪的固体药物组合物。该固体药物组合物的制备工艺简单，适应不同的制备工艺，参数易于控制，更适合工艺化放大生产。

本发明提供了一种固体药物组合物，含有式(I)所示的1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪或其药学上可接受的盐或其溶剂合物为活性成分，和缓释骨架材料，所述的缓释骨架材料包含纤维素衍生物和聚氧乙烯。本发明的活性成分混合于所述缓释骨架材料中。

所述纤维素衍生物优选自亲水性纤维素衍生物，更优选甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，最优选羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述缓释骨架材料的含量优选10-50％。

在一个些实施方案中，所述的固体药物组合物中活性成分是曲美他嗪或者药学上可接受的盐或者盐的溶剂合物(包括水合物)，所述药学上可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐，优选盐酸盐。

在一些实施方案中，所述纤维素衍生物和聚氧乙烯的质量比选自1:10～1:0.1，优选1:5～1:0.2，更优选1:3～1:0.3。

在一些实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的粘度为200cP以上的，优选粘度为200cP-100000cP，更优选200cP、4000cP或100000cP。

在一些实施方案中，所述聚氧乙烯的分子量选自100-1000万，优选200、400 或700万。

在一些实施方案中，本发明提供的固体药物组合物中，纤维素衍生物和聚氧乙烯的质量比选自1:10～1:0.1，优选1:5～1:0.2，最优选1:3～1:0.3。

在一些实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的粘度在200cP以上的，优选粘度为200cP-100000cP，更优选200cP、4000cP、100000cP。

在一些实施方案中，所述聚氧乙烯的分子量为100-1000万，优选分子量为200 万、400万或700万。

在一个优选的实施方案中，所述的固体药物组合物，包含式(II)所示的1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、填充剂、粘合剂、润滑剂；所述填充剂优选磷酸氢钙，所述粘合剂优选聚维酮，更优选聚维酮K30，所述润滑剂优选自微粉硅胶和/或硬脂酸镁。

在一个优选的实施方案中，所述填充剂含量为20-60％，所述粘合剂含量为 1-10％，所述润滑剂含量为0.1-3％。

在一些实施方案中，所述固体组合物不含控释包衣层，优选为不含控释包衣层的片剂。本文中的控释包衣层由控释膜成膜材料和或增塑剂、致孔剂等中的一种或几种组成，其作用是控制药物从包衣层内部释放至包衣层外部。

本发明还提供一种制备上述固体药物组合物的方法，包括将所述活性成分与缓释骨架材料混合的步骤，还包括制粒的步骤，所述混合步骤在制粒步骤前或者制粒步骤后，优选混合步骤在制粒步骤后。

在一些实施方案中，所述的方法包含以下步骤：

1)将盐酸曲美他嗪、填充剂、粘合剂混合进行制粒；

2)加入聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素和润滑剂与步骤1)中制得的颗粒混合；

3)压片；

其中，所述制粒步骤选自湿法制粒和干法制粒，优选湿法制粒。

在一另些实施方案中，本发明选用湿法制粒后再压片的方案时，可以将活性成分与填充剂混合后，采用流化床制粒或高剪切湿法制粒，缓释骨架材料在制粒后加入。

在一些实施方案中，本发明选用干法制粒后再压片的方案时，缓释骨架材料可以在干法制粒后加入。

在一些实施方案中，还可以采用粉末直接压片法制备所述固体药物组合物。

在一些实施方案中，当采用粉末直接压片制得时，可以将缓释骨架材料与原料混合均匀后压片即可。

附图说明

图1羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯的不同质量比测得的盐酸曲美他嗪缓释片溶出曲线

图2不同硬度的盐酸曲美他嗪缓释片的溶出曲线

图3不同粘度的羟丙基甲基纤维素与不同分子量的聚氧乙烯组合制备的盐酸曲美他嗪缓释片的溶出曲线

具体实施方式

通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照有利于生产的常规条件或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

实施例1

将盐酸曲美他嗪、磷酸氢钙、聚维酮K30，按表1中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的缓释骨架材料及润滑剂，采用旋转总混机进行混合，将得到的总混颗粒压片。

表1

在总混结束后，取不同处方的总混颗粒，对其颗粒的流动性进行考察。在压片过程中，调节压片参数，保证压片压力一致，考察在相同压力条件下，不同处方制备颗粒所压片剂的硬度。压片完成后，随机从每个处方的片剂中选取10片，按照2015版中国药典标准，测定不同处方片剂的含量均匀度测定结果见下表2：

表2

在研究过程中，我们发现，单独使用羟丙基甲基纤维素或聚氧乙烯作为缓释骨架材料的A1和A2处方，由于颗粒流动性差，无法满足正常压片要求，因此处方A1和A2均加入了0.5％的微粉硅胶作为助流剂，以此提高总混颗粒的流动性。该比例的微粉硅胶对缓释片的释放度不会产生影响。

表2中结果显示，对与处方A1与A2，即使加入了0.5％的微粉硅胶作为助流剂，其总混颗粒的流动性仍然较差，A1与A2的休止角远远大于采用了本发明制备的A3的颗粒(休止角越小表明颗粒流动性越好)。采用本发明进行制备盐酸曲美他嗪缓释片过程中，制备总混颗粒的流动性显著优于未采用本发明方法制备的颗粒。本发明提供方法制备的总混颗粒可压性显著优于各处方中的未使用本发明制备的颗粒，在较小的压力下可制备出硬度较高的片剂，能显著减少生产过程中压片机及冲模的损耗。而采用聚氧乙烯单独作为缓释骨架材料的处方A2，虽然可压性也较好，可以在较小的压力下制备出硬度较高的片剂，但是含量均匀度测定结果显示，A2制备的片剂含量均匀度较差，已经超出中国药典2015版标准规定的A+2.2S＜15.0的范围。对比结果明显可以看出，本发明方法制备的片剂，含量均匀度也显著优于未使用本发明制备的片剂，更有利于为患者提供质量均一的药品。

实施例2

盐酸曲美他嗪、磷酸氢钙、聚维酮K30，按表3中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的缓释骨架材料及润滑剂，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片。

表3

由表3中各处方总混颗粒的休止角测定结果可以看出，采用本发明的制剂，处方中羟丙基甲基纤维素与聚氧乙烯的比例在1：3与1：0.3的范围内时，处方的总混颗粒均表现出了优良的流动性，而且最终片剂的含量均匀度均较小，均能达到本发明的目标效果。

将实施例2的盐酸曲美他嗪缓释片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第三法小杯法，使用150mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在1，2，4， 8小时采集样品，并通过紫外光谱仪在267nm和300nm的波长处分别测定吸光度，计算时用267nm波长处测定的吸光度扣除300nm波长处的吸光度。计算在每片在不同时间的溶出度。

实施例2中各处方的盐酸曲美他嗪缓释片的溶出度测定结果显示在表4中，溶出曲线显示在图1中。纵坐标显示曲美他嗪的溶出率，横坐标显示时间(h)。结果显示通过本发明提供的组合物制备的盐酸曲美他嗪缓释片溶出平缓，可以达到明显的缓慢释放效果，而且在羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯的质量比在1:3～1:0.3 的范围内，均能达到本发明的目标效果。

表4

我们将实施例2中不同处方的片剂进行了加速稳定性考察，分别在高湿 (RH90％)及高温下放置30d(天)后对样品的吸湿增重，有关物质，释放度进行了检测，检测结果见下表5：

表5

实施例2中各处方的盐酸曲美他嗪缓释片的加速稳定性结果见表5数据，由表5数据可以看出，采用本发明的制剂，在高温及高湿条件下放置30天后，片剂的有关物质及外观均无明显变化。单独使用羟丙基甲基纤维素的处方B4，在高温条件下放置30天后，有关物质显著增大，且释放度明显变化，无法达到缓释效果。单独使用聚氧乙烯的处方B5。在高温及高湿条件下放置30天后，其释放度均显著变快，无法继续保持缓释效果，且在高湿条件下，由于片剂吸湿严重，已经出现开裂现象。以上结果表明采用了本发明的制剂还可以表现出优良的稳定性。在药品有效期内，杂质含量低，更有利于为患者提供安全性高的药物。同时，对高湿条件稳定也意味着无需使用高防潮性能的包材，更有利于降低生产成本，方便进行商业化大生产。

实施例3

盐酸曲美他嗪、磷酸氢钙、聚维酮K30，按表6中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的缓释骨架材料及润滑剂，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片。其中处方C采用的专利CN1166408C中的制备方法及处方。

表6

在压片过程中，将处方C与处方D分别压制成不同硬度的片剂(详见表7)，照前述溶出度测定方法测定不同硬度片剂的溶出度。

表7

将实施例3的盐酸曲美他嗪缓释片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第三法小杯法，使用150mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在1，2，4， 8小时采集样品，并通过紫外光谱仪在267nm和300nm的波长处分别测定吸光度，计算时用267nm波长处测定的吸光度扣除300nm波长处的吸光度。计算在每片在不同时间的溶出度。

实施例3中各实施例的盐酸曲美他嗪缓释片的溶出度测定结果显示在表8中，溶出曲线显示在图2中。纵坐标显示曲美他嗪的溶出率，横坐标显示时间(h)。结果显示通过本发明提供的组合物制备的盐酸曲美他嗪缓释片溶出平缓，而且在较宽的硬度范围内，其释放速率一致，在较小的硬度下也能保持平缓释放。而采用专利CN1166408C中的制备方法及处方制备的盐酸曲美他嗪缓释片，必须在较高的硬度下才能达到缓慢释放的目标。

表8

实施例4

盐酸曲美他嗪、磷酸氢钙、聚维酮K30，按表9中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的缓释骨架材料及润滑剂，采用总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片。

表9

将实施例4的盐酸曲美他嗪缓释片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第三法小杯法，使用150mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在1，2，4， 8小时采集样品，并通过紫外光谱仪在267nm和300nm的波长处分别测定吸光度，计算时用267nm波长处测定的吸光度扣除300nm波长处的吸光度。计算在每片在不同时间的溶出度。

实施例4中各实施例的盐酸曲美他嗪缓释片的溶出度测定结果显示在表10中，溶出曲线显示在图3中，纵坐标显示曲美他嗪的溶出率，横坐标显示时间(h)。结果显示通过本发明提供的组合物制备的盐酸曲美他嗪缓释片溶出平缓，而且使用粘度范围在200cP以上的羟丙基甲基纤维素以及分子量在200万以上的聚氧乙烯，均能达到本发明的既定目标。表10

Claims (24)

1.一种固体药物组合物，含有式(I)所示的1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪

或其药学上可接受的盐或其溶剂合物为活性成分，和缓释骨架材料；所述缓释骨架材料包含纤维素衍生物和聚氧乙烯，所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述缓释骨架材料的含量为10-50％，所述纤维素衍生物和聚氧乙烯的质量比为1:10～1:0.1；所述聚氧乙烯的分子量选自200-700万。

2.如权利要求1所述的固体药物组合物，所述纤维素衍生物和聚氧乙烯的质量比为1:5～1:0.2。

3.如权利要求1所述的固体药物组合物，所述纤维素衍生物和聚氧乙烯的质量比为1:3～1:0.3。

4.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为200cP以上的。

5.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为200cP-100000cP。

6.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为200cP。

7.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为4000cP。

8.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为100000cP。

9.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述聚氧乙烯的分子量为200万。

10.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述聚氧乙烯的分子量为400万。

11.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述聚氧乙烯的分子量为700万。

12.如权利要求1-11任一项所述的固体药物组合物，包含式(II)所示的1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、填充剂、粘合剂、润滑剂；

13.如权利要求12所述的固体药物组合物，所述填充剂为磷酸氢钙。

14.如权利要求12所述的固体药物组合物，所述粘合剂为聚维酮。

15.如权利要求12所述的固体药物组合物，所述粘合剂为聚维酮K30。

16.如权利要求12所述的固体药物组合物，所述润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂酸镁。

17.如权利要求12所述的固体药物组合物，所述填充剂含量为20-60％，所述粘合剂含量为1-10％，所述润滑剂含量为0.1-3％。

18.如权利要求1-17任一项所述的固体药物组合物，其特征在于所述固体组合物不含控释包衣层。

19.如权利要求1-17任一项所述的固体药物组合物，其特征在于所述固体组合物为不含控释包衣层的片剂。

20.一种制备权利要求1-19任一项所述的固体药物组合物的方法，包含将所述活性成分与所述缓释骨架材料混合的步骤，还包括制粒的步骤，其特征在于所述混合步骤在制粒步骤前或者制粒步骤后。

21.根据权利要求20所述的方法，所述的混合步骤在制粒步骤后。

22.根据权利要求20所述的方法，包含以下步骤：

1)将盐酸曲美他嗪、填充剂、粘合剂混合进行制粒；

2)加入聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素和润滑剂与步骤1)中制得的颗粒混合；

3)压片；

所述制粒选自湿法制粒或干法制粒。

23.根据权利要求22所述的方法，所述制粒为湿法制粒。

24.一种制备权利要求1-19任一项所述的固体药物组合物的方法，所述方法为粉末直接压片法。

Images