CN103690503B

CN103690503B - 一种双层片的制备方法

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Publication number: CN103690503B
Application number: CN201310717968.1A
Authority: CN
Inventors: 闻晓光
Original assignee: 闻晓光
Current assignee: Transoceanic pharmaceutical development (Guangzhou) Co., Ltd.
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-12-23
Also published as: CN103690503A

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双层片的制备方法。本发明在此传统双层片的制备方法上进行改进，将第一个药片制成带有孔的药片，可以用带有孔的模型压制，也可以压片后打孔；当该药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片时，另一层药片的药物活性成分和辅料同时充填满该孔。这样压制的片剂非常牢固，通过锁钥结构组合，保证了药品的结构稳定性。

Description

一种双层片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双层片的制备方法。

背景技术

以片剂为代表的口服固体制剂是最方便、最安全的给药方式，在药品的临床应用、市场销售以及研究开发中一直占据着主体和主导地位。目前通过改变片剂的制备方法来保证药品在货架期保持双层片的稳定结构和调控释药实现药物的增效减毒已成为制药工业最具需求和实用的制剂新技术。双层片是一种在渗透泵控释片基础上发展起来的含有双层结构的新型双相释药系统，其结构随设计目的的不同而异。和普通单层片相比，双层片在临床应用上有诸多优势，它不仅可以将两种药物或同一种药物以不同释放模式组合在一起达到理想的药动学行为，而且能提高有配伍反应药物的稳定性，还能赋予片剂特殊的功能。

双层片一般的分为单药双层片和复方双层片，单药双层片包括单药速释双层片、单药缓释双层片和单药速/缓释双层片，其中单药速/缓释双层片是一类比较常见的双层片，主要为达到最佳的体内药-时曲线行为而设计，一般由速释和缓释两种颗粒压制而成，速释层有助于快速减轻症状，缓释层则用于维持有效剂量，实现速效和长效有机结合。复方双层片包括复方速释双层片、复方缓释双层片和复方速/缓释双层片，可以通过双层片来改变配伍增强疗效，可将多种药物集合于一个片剂单元中提高需要同时服用多种药物患者的顺应性。

CN102283829B一种抗疟疾的药物组合物及制备方法和用途,本发明药物组合物将蒿甲醚和本芴醇分别制粒后，制备成双层片，避免了蒿甲醚和本芴醇的混合过程，保证了复方制备过程中的安全性；并且，所得双层片崩解迅速，与现有复方片剂相比，有效成分溶出度显著提高。

CN101073563B公开一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手型组合物及其缓速释双层片，提出一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的速释层和仅含有右旋布洛芬的缓释层的双层片。可达到迅速缓解感冒症状，长效发挥解热镇痛的作用。

CN102188423B公开了酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法，提出双层片分别为酒石酸美托洛尔缓释层和非洛地平缓释层。

CN101084904B公开了头孢克肟缓释双层片，提出一种速释层和缓释层相结合的双层片，缓释层体外释放时间在12小时以上。

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由于双层片一般由Ⅰ层和Ⅱ层分次压制，并且Ⅰ层和Ⅱ层所用辅料膨胀系数差别较大。因此，会导致药物在运输和贮存过程中药片裂开等不利结果。

发明内容

本发明公开了一种双层片的制备方法，Ⅰ层与Ⅱ层通过锁钥结构组合，保证了药品的结构稳定性，本发明采用双层释药模式，双层可以都是速释层，也可以都是缓释层，也可以速释层加缓释层。其中的活性成分可以是一种，也可以是两种及以上。本发明的释药模式保证了服药后，血药浓度可以快速达到治疗窗范围，并有效控制毒副作用。另外，当Ⅰ层片为缓释片时，释放呈现零级释药特性，使药物保持更平稳的血药浓度曲线，减少血药浓度波动，降低副作用的发生，极大的提高了患者服药的有效性和安全性。

传统制备双层片的方法包括：先将双层片中其中一层的药物活性成分和辅料混合，压制成第一个药片，再将这个药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片。其中药物活性成分和辅料可以制备颗粒，也可以直接粉末压片。本发明在此基础上进行改进，将第一个药片制成带有孔的药片，可以用带有孔的模型压制，也可以压片后打孔；当该药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片时，另一层药片的药物活性成分和辅料同时充填满该孔。这样压制的片剂非常牢固。其结构见图1～3。

优选第一个药片带有1-3个孔。更优选带有1个孔。

优选孔的直径为2-6mm。

本发明的双层片制备方法如下：将活性成分和药用辅料混合制成Ⅰ、Ⅱ两种颗粒，首先，Ⅰ颗粒经环形冲头压制成有孔的Ⅰ片，再装填Ⅱ颗粒，进行第二次压制，形成由Ⅰ颗粒层和Ⅱ颗粒层组成的双层片，其中Ⅰ颗粒层的孔中填充有Ⅱ颗粒。

本发明的优点在于双层片的Ⅰ颗粒层为有孔的，Ⅱ颗粒在压制过程中自然流入孔中，使双层片结合紧密，在储存和运输过程中不易分离。为证明这一点，我们从实施例1的试验1中各选了缓释层没有孔（即简单的由一层缓释一层速释组成的双层片），缓释层有一个3mm孔，缓释层有一个4mm孔，缓释层有一个6mm孔的片子各100片，在脆碎度检测仪中分别脆碎度实验进行对比研究，结果如表1：

表1片子稳定性研究

从表1可以看出，在原辅料组成和配比完全一致的情况下，100片没有孔的双层片在翻转碰撞中发生分层的片数有11片。另取带有孔的双层片6mm孔径100片、4mm孔径100片、3mm孔径100片进行同样的实验过程，结果表明孔径大的较易破损，但均无片层分离的现象。

从实施例4试验1中各选了缓释层没有孔（即简单的由一层缓释一层速释组成的双层片），缓释层有3mm孔，缓释层有4mm孔，缓释层有6mm孔的片子各20片，放置于稳定性试验箱中，湿度设定为RH95%，温度设为25℃，放置24h后观察，结果如下表2：

表2高湿对药物稳定度的影响

缓释层没有孔的20片中上下层分离的有17片，有孔片没有分层的出现。

该处方速释层中含有超级崩解剂，崩解剂的吸湿性较强，当环境湿度较大时，速释层比缓释层膨胀程度大，双层片易分离。

按照实施例3压制了缓释层没有孔，缓释层一个孔，缓释层两个孔和缓释层三个孔的双层片，由于速释层中仅含有活性成分和赋形剂，不含有粘合剂，各取20片，在脆碎度检测仪中分别脆碎度实验进行对比研究，结果如表3：

表3药片稳定性研究

因此，本发明制备的双层片物理稳定性好于普通双层片，更有利于贮存和运输。

本发明的双层片制备方法适合于大多数双层片的制备。

药用辅料的选择是本领域的常规技术。

药用辅料优选自缓释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或几种。

其中缓释材料优选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素的一种或几种；填充剂优选自乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素的一种或几种；崩解剂优选自羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂优选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉的一种或几种；粘合剂优选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或多种；助流剂优选微粉硅胶。

本发明中Ⅰ颗粒中各组分所占的重量百分比优选为：

本发明中Ⅱ颗粒中各组分所占的重量百分比优选为：

本发明的双层片还优选包衣，其中包衣层优选含有下列组分及百分比：

附图说明

图1是带有一个孔的双层片（其中1是第一个药片，2是第二层药片，3是孔）

图2是带有二个孔的双层片

图3是带有三个孔的双层片

图4是实施例1带有孔的单层溶出曲线（其中四条曲线分别为单层无孔，单层带有3mm直径的孔，4mm直径的孔和6mm直径孔）

图5是实施例1缓释层带有不同孔径的双层片（其中三条曲线分别为缓释层带4mm、6mm孔径的双层片和缓释层不带孔的双层片）

图6是实施例2缓释层带有不同孔径的双层片（其中四条曲线分别为单独的速释层、缓释层带4mm、6mm孔径的双层片和缓释层不带孔的双层片）

图7是实施例3缓释层带有不同孔径的双层片（其中三条曲线分别为缓释层不带孔的双层片和缓释层带4mm、6mm孔径的双层片）

图8是实施例4缓释层带有不同孔径的双层片（其中两条曲线分别为缓释层带4mm和6mm孔径的双层片）

具体实施方式

包衣层含如下组分：

羟丙甲基纤维素E5	30
		聚山梨醇酯80	14
滑石粉	5
		二氧化钛	2

实施例1

制备方法：

缓释层：

（1）称量处方量的已过60目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素K100LV，一水乳糖充分混合，之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移至湿法制粒机中；

（2）配制浓度为70%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

（3）将制好的软材用24目筛进行整粒；

（4）干燥并筛分颗粒

（5）得到缓释颗粒

速释层：

（1）将处方量的布洛芬，微晶纤维素和聚维酮混合过60目筛，加入处方量一半的二氧化硅和硬脂酸镁，在混料机中混合均匀；

（3）将制好的软材用24目筛进行整粒；

（4）干燥并筛粉颗粒

（5）得到速释颗粒；

双层控释片：

（1）将缓释层颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁经环形冲头压制成中间有孔的缓释片，孔径分别为3mm，4mm，6mm；另外还压制了没有孔的缓释片；

（2）将缓释片重新放入压片机的冲模中，装填速释层颗粒，用圆形浅凹冲进行第二次压制，形成双层片；

（3）将处方量的羟丙基甲基纤维素E5分散在浓度为80%乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

（4）将双层片包衣，使每片增重5%，再干燥固化。

溶出结果见图4和图5.

实施例2

处方工艺：

缓释层：

（2）配制浓度为80%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

（3）将制好的软材用24目筛进行整粒；

（4）干燥并筛分颗粒

（5）得到缓释颗粒

缓释层

（6）将处方量的布洛芬，乳糖，微晶纤维素和聚维酮混合过60目筛，加入处方量一半的二氧化硅和硬脂酸镁，在混料机中混合均匀；

（7）配制浓度为70%的乙醇溶液对步骤1中的混合物进行制软材；

（8）将制好的软材用24目筛进行整粒；

（9）干燥并筛粉颗粒

（10）得到速释颗粒；

双层控释片制备

（5）将缓释层颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁经环形冲头压制成中间有孔的缓释片，孔径4mm，6mm；

（6）将缓释片重新放入压片机的冲模中，装填速释层颗粒，用圆形浅凹冲进行第二次压制，形成双层片；

（7）将处方量的羟丙基甲基纤维素E5分散在浓度为80%乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80，搅拌溶解完全，再加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

（8）将双层片包衣，使每片增重5%，再干燥固化。

双层片的体外释放曲线见图6。

实施例3-7的制备方法同上。实施例3和4的溶出曲线分别见图7和8。

Claims

1.一种双层片的制备方法，包括：先将双层片中其中一层的药物活性成分和辅料混合，压制成第一个药片，再将这个药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片，其中一层是缓释层，其特征是：第一个药片压制成带有孔的药片，当该药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片时，另一层药片的药物活性成分和辅料同时充填满该孔，孔打在双层片的缓释层中，其中药片带有1-3个孔，孔的直径为2-6mm。

2.权利要求1的制备方法，其中双层片中每层的药物活性成分相同或不同。

3.权利要求1的制备方法，其中辅料选自缓释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或几种。

4.权利要求3的制备方法，其中缓释材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素的一种或几种；填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或几种；崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉的一种或几种；粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或多种；助流剂是微粉硅胶。