JP6296371B2 - 二層錠剤の調製方法 - Google Patents

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Description

本発明は、本発明は薬物製剤分野に係り、具体的には二層錠剤の調製方法に係る。
［関連出願の相互参照］
本出願は、以下の三つの中国特許出願（優先日：２０１３年１２月２３日）に基づくものである。
（１）中国特許出願番号201310717968.1 名称「二層錠剤の調製法」
（２）中国特許出願番号201310716482.6 名称「鎮痛類二層コントロール放出錠剤及びその調製法」
（３）中国特許出願番号201310718529.2 名称「安眠類二層コントロール放出錠剤及びその調製法」
二層錠剤とは二層構造を持つ二重薬物放出システムであり、二種又は同じ薬物を違う放出モードで組み合わせて理想的な薬動学行為ができるほか、併用薬物の安定性を向上させることや、錠剤に特殊な機能を添加することもできる。
特開２００２−３７０９６８号公報
二層錠剤の調製過程では、二層錠剤薬品がシェルフライフで安定な構造を持つのを保証することは製薬工業の一番必要かつ実用な技術である。
目前の技術でできた二層錠剤の構造は二層の錠剤がくっつけたことによってできる。その通常の調製法は二層の錠剤をそれぞれ製錠する。例えば、一層の薬物活性成分と添加物を混合させて、錠剤に成型して、当該錠剤をもう一層の錠剤の薬物活性成分と添加物を一緒に二層錠剤に成型する。
目前の技術でできた二層錠剤の欠点は物理安定性が悪くて、破裂や錠剤の分離が発生しやすい。これは通常二層の錠剤に使われる添加物が違い、違う添加物の膨張係数に差があって、輸送と貯蔵の過程で破裂等の状況をもたらす。
そのため、二層錠剤の物理安定性を向上させ、輸送と貯蔵過程で製剤に破損が生じないように保証することが必要である。
本発明の目的は、物理安定性が高く、輸送と貯蔵過程で簡単に破裂せず、薬物放出のスピードが定速に近く、患者服薬の有効性と安全性を向上できる二層錠剤の調製方法を提供することである。
本発明は一種の新構造を有する二層錠剤の調製方法を設計したことによって上述発明目的を実現した。その技術方案は、以下の通りである。
この二層錠剤は、貫通する穴を有する一層の錠剤と、当該穴に含まれるもう一層の錠剤の成分との二層の錠剤からなる。
上記の二層錠剤の各層には活性成分と添加物があり、各層の活性成分が一種又は二種以上の活性成分の複合である。
二層の薬物活性成分は、同じであるか、又は違う可能性がある。
二層錠剤の各層は、それぞれ速放層又は徐放層である可能性がある。
上記の穴の数量が１−３個であり、理想的な状況が１個である。
上記の穴の直径が１〜１０ｍｍであり、理想的な状況が２〜６ｍｍである。
上記の二層錠剤に対しては実際の需要によって本分野の通常方法でコーティング等の処理を行うことができる。
上記の二層錠剤の調製方法は、以下のステップを含む。
１）活性成分と医薬品添加物を含有する成分Ｉ、成分ＩＩをそれぞれ調製する。
上記の成分Ｉ、成分ＩＩが顆粒状又は粉末状である。
２）一回目の製錠：成分Ｉを穴付きの錠状物（以下は「錠剤Ｉ」という）にする。
３）二回目の製錠：上記の錠状物と成分ＩＩを一緒に成形し、成分Ｉ層と成分ＩＩ層からなる二層錠剤にする。成分ＩＩが成形過程で穴の中に充填される。
本発明のメリットは、二層錠剤の成分Ｉ層に穴があり、錠剤Ｉの穴に成分ＩＩが充填され、こうして得た二層錠剤が非常に丈夫であり、貯蔵と輸送の過程では簡単に分離しないことである。その構造は図１〜３を参照。
本発明の二層錠剤の調製方法は、各種の二層錠剤の調製に適用される。本分野の技術者は実際の需要によって各種の医薬品添加物を選択することができる。
医薬品添加物は主に徐放材料、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、接着剤、流動化剤の中の一種や何種かからなる。
その中、徐放材料が主にヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの一種又は何種かからなる。
充填剤は、主に乳糖、アルファ化澱粉、微結晶性セルロースの一種又は何種かからなる。
崩壊剤は、主にカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル化デンプンナトリウム、クロスポビドンの一種又は何種かからなる。
潤滑剤は、主にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダーの一種又は何種かからなる。
接着剤は、主にポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一種又は何種かからなる。
流動化剤は、主に微粉末シリカゲルからなる。
本発明の中成分Ｉの各成分の重量比は主に下記の通り。
薬物 １〜６０％
徐放材料 ０〜２５％
崩壊剤 ０〜６％
接着剤 ０〜５％
充填剤 ５〜６０％
潤滑剤 ０．１〜０．５％
流動化剤 ０．１〜０．５％。
本発明のＩＩ顆粒の各成分の重量比は主に下記の通り。
薬物 １〜９０％
徐放材料 ０〜４０％
崩壊剤 ０〜 ６％
接着剤 ０〜 ５％
充填剤 ５〜９０％
潤滑剤 ０．１〜０．５％
流動化剤 ０．１〜０．５％。
本発明の二層錠剤はコーティングもでき、コーティングの成分及び比率は主に下記の通り。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５ ４０〜６０％
酢酸ポリソルベート８０ ２０〜３５％
タルカムパウダー ６〜１２％
二酸化チタン ２〜 ６％
以下は本発明の方案によって調製された鎮痛類速放・徐放結合二層錠剤の実例を示す。
一種の鎮痛類二層コントロール放出錠剤は、速放層と徐放層を含み、速放層と徐放層とも鎮痛作用のある活性成分及び医薬品添加物を含有する。上記の徐放層に穴があり、穴には速放層の薬物顆粒が充填され、穴の直径が２〜６ｍｍであることを特徴とする。
上記の鎮痛作用のある活性成分は、アスピリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ビスサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、サザピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、フェノキシプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、フェルディン、フェニルブタゾン、ジクロフェナクナトリウム、フェンロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、四塩化フェナム酸、スリンダク、トルメチンやアニソダミン又は上記の化合物の誘導体の一種又は何種かからなる。
上記の速放層と徐放層の含有する活性成分は、同じであるか又は違う可能性がある。
上記の医薬品添加物が主に充填剤、崩壊剤、潤滑剤、接着剤、流動化剤の一種又は何種かからなる。
以下に記載の各種添加物が選択できる。本発明の範囲を限定するものではない。実際の場合、本発明に使用される各種の医薬品添加物について、本分野の技術者は実際の需要によって常用の各種添加物を選択することができる。例えば、
上記の充填剤がラクトース一水和物、乳糖、アルファ化澱粉と微結晶性セルロースの一種又は何種かからなる。
上記の崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル化デンプンナトリウムとクロスポビドンの一種又は何種かからなる。
上記の潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムとタルカムパウダーの一種又は何種かからなる。
上記の接着剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの一種又は何種かからなる。
上記の流動化剤は、シリカからなる。また、鎮痛類二層錠剤の徐放層には徐放材料がある。
上記の徐放材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの一種又は何種かからなる。
上記の徐放層の各成分の重量比は下記の通り。
鎮痛類薬物 ４０〜６０％
徐放材料 ２５〜３５％
充填剤 １３〜２４％
潤滑剤 ０．５或いは１％
流動化剤 ０．５或いは１％
上記の速放層と速放顆粒の各成分の重量比は下記の通り。
鎮痛類薬物 ３０〜６０％
崩壊剤 ３〜 ６％
充填剤 ３０〜６０．５％
接着剤 ０〜 ５％
潤滑剤 ０．５或いは１％
流動化剤 ０．５或いは１％
上述の二層コントロール放出錠剤にはコーティング層もあり、そのコーティング層の各成分の重量比は下記の通り。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５ ３０％
酢酸ポリソルベート８０ １４％
タルカムパウダー ５％
二酸化チタン ２％
水 適量
鎮痛類二層コントロール放出錠剤の調製法は、下記手順を特徴とする。
１）鎮痛類薬物と徐放材料と医薬品添加物を混合させて徐放顆粒にする。鎮痛類薬物と医薬品添加物を混合させて速放顆粒にする。
２）徐放顆粒を穴付きの徐放層に成型して、徐放層を再び製錠機のダイスに入れて、速放顆粒を充填して、二回目の成型を行って、速放層と徐放層からなった二層錠剤を作る。その中、徐放層の穴には速放顆粒が充填される。
３）コーティングを行う。
以下は本発明の方案によって調製された安眠類速放・徐放結合二層錠剤の実例を示す。
上記の安眠類薬物は、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン、トリアゾラム、ミダゾラム、フルラゼパム、ジアゼパム 、クロルジアゼポキシド、ニトラゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラムやロラゼパム、又は上記の化合物の誘導体の一種又は何種かからなる。上記の徐放材料がヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースの一種又は何種かからなる。上記の医薬品添加物が充填剤、崩壊剤、潤滑剤、接着剤、流動化剤の一種又は何種かからなる。
上記の充填剤は、ラクトース一水和物、乳糖、アルファ化澱粉や微結晶性セルロースの一種又は何種かからなる。
上記の崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル化デンプンナトリウムやクロスポビドンの一種又は何種かからなる。
上記の潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやタルカムパウダーの一種又は何種かからなる。
上記の接着剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの一種又は何種かからなる。
上記の流動化剤は、シリカからなる。
上記の二層コントロール放出錠剤の中、上記の徐放層の中、各成分の重量比は下記の通り。
安眠類薬物 ８〜１２％
徐放材料 ３０〜３５％
充填剤 ５２〜６１％
潤滑剤 ０．５或いは１％
流動化剤 ０．５或いは１％
上記の速放層と速放顆粒の中、各成分の重量比は下記の通り。
安眠類薬物 ５〜１０％
崩壊剤 ２〜 ６％
充填剤 ８０．５〜９１％
接着剤 ０〜 ５％
潤滑剤 ０．５或いは１％
流動化剤 ０．５或いは１％
上記の安眠類二層コントロール放出錠剤の調製法には下記手順を含む。
１）安眠類薬物と徐放材料と医薬品添加物とを混合させて徐放顆粒にする。安眠類薬物と医薬品と添加物とを混合させて速放顆粒にする。
２）徐放顆粒を穴付きの徐放層に成型して、徐放層を再び製錠機のダイスに入れて、速放顆粒を充填して、二回目の成型を行って、速放層と徐放層からなる二層錠剤を作る。その中、徐放層の穴には速放顆粒が充填される。
３）コーティングを行う。コーティングの処方と調製法は、前述の鎮痛類二層コントロール放出錠剤と同じである。
本発明には下記通りの技術効果がある。
１）物理安定性が良い。
二層錠剤の一層に穴があって、製錠過程中、当該穴がもう一層の成分に充填されることによって、二層錠剤が緊密に結合されて、貯蔵と輸送過程で簡単に分離しない。
２）薬物の有効性と安全性が向上する。
本二層コントロール放出錠剤は溶出試験を通して、速放層の崩壊時限が１０〜３０秒で、徐放層がゼロ次放出になり、即ち薬物の放出が定速に近い。これは薬物の体内における安定な血薬濃度の実現に役立ち、これで患者の薬物服用の有効性及び安全性が大きく向上する。
図１は穴（一つ）付きの二層錠剤の構造見取図である。 図２は穴（二つ）付きの二層錠剤の構造見取図である。 図３は穴（三つ）付きの二層錠剤の構造見取図である。 図４は睡眠薬実施例１の二層錠剤の溶出曲線（その中、四本の曲線がそれぞれ錠剤Ｉ（穴なし）、錠剤Ｉ（直径３ｍｍ穴付き）、錠剤Ｉ（直径４ｍｍ穴付き）と錠剤Ｉ（直径６ｍｍ穴付き）を示した）である。 図５は睡眠薬実施例１の徐放層（直径４ｍｍ穴付き）、徐放層（直径６ｍｍ穴付き）と徐放層（穴なし）の二層錠剤の三本の溶出曲線の比較である。 図６は睡眠薬実施例２の徐放層（直径４ｍｍ穴付き）、徐放層（直径６ｍｍ穴付き）と徐放層（穴なし）の二層錠剤の三本の溶出曲線、及び単独速放層の溶出曲線の比較である。 図７は睡眠薬実施例３の徐放層（直径４ｍｍ穴付き）、徐放層（直径６ｍｍ穴付き）と徐放層（穴なし）の二層錠剤の三本の溶出曲線の比較である。 図８は睡眠薬実施例４の徐放層（直径４ｍｍ穴付き）と徐放層（直径６ｍｍ穴付き）の二層錠剤の二本の溶出曲線の比較である。 図９は鎮痛薬実施例１の二層コントロール放出錠剤の体外放出曲線である。 図１０は鎮痛薬実施例２の二層コントロール放出錠剤の体外放出曲線である。 図１１は鎮痛薬実施例３の二層コントロール放出錠剤の溶出曲線である。 図１２は鎮痛薬実施例４の二層コントロール放出錠剤の溶出曲線である。
＜具体的な実施方式＞
（鎮痛薬実施例）
鎮痛薬実施例１−５の二層コントロール放出錠剤は速放層と徐放層からなり、二層錠剤の製錠に使われる顆粒材料は下表１の通り。
Figure 0006296371
鎮痛薬実施例１−５の二層コントロール放出錠剤の調製法は下記の通り。
［鎮痛薬実施例１］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えたイブプロフェンを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、乳糖としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度７０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量のケトプロフェン、乳糖、微結晶性セルロース、ポビドンを混合して６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度８０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）添加法によってクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加して、乾燥した顆粒としっかり混合させた。
（６）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ３ｍｍ、４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５%増加した。その後乾燥・固化した。
徐放層の孔径の溶出に対する影響を考察するため、本実施例ではまず徐放層を穴なし、３ｍｍ穴付き、４ｍｍ穴付き、６ｍｍ穴付きの徐放錠剤に成型して、溶出実験を行った。その結果、孔径が大きければ大きいほど溶出速度が速い。
調製した二層錠剤に対して溶出実験を行い、錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。０．５ｈ後サンプルを採取して検測した。その結果は図９の通り、速放層が完全溶出した。徐放層の溶出がゼロ次放出効果になり、即ち薬物放出が定速に近い。体外定速放出が薬物の体内における安定な血薬濃度の実現に役立つ。特に、徐放層の孔径が大きければ大きいほど放出速度が速い。
［鎮痛薬実施例２］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えたイブプロフェンを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、乳糖としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度７５％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量のナプロキセン、乳糖、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合させて６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度９０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
二層錠剤の速放層の崩壊速度と二層錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。０．２５ｈ後サンプルを採取して検測した。その結果は図１０の通り、速放層が８５％以上溶出した。徐放層の溶出がゼロ次放出効果になり、即ち薬物放出が定速に近い。体外定速放出が薬物の体内における安定な血薬濃度の実現に役立つ。特に、徐放層の孔径が大きければ大きいほど放出速度が速い。
［鎮痛薬実施例３］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えたナプロキセンを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、乳糖としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度８０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量のナプロキセン、乳糖、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合させて６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度９０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
調製した二層錠剤に対して溶出実験を行い、錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。溶出曲線から見ると、速放と徐放の効果が顕著である。結果は図１１の通り。
［鎮痛薬実施例４］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えたイブプロフェンを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、乳糖としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度８０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量のイブプロフェン、乳糖、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合させて、６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度９０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
単層速放錠剤と二層錠剤を調製して、溶出実験を行い、錠剤の速放層の崩壊速度、徐放層孔径の徐放効果に対する影響を考察した。０．５ｈ後サンプルを採取して検測した。速放層が９０％以上溶出した。この実施例では徐放層の体外溶出曲線の線形効果について、孔径４ｍｍの場合が６ｍｍより良い結果を得た。結果は図１２の通り。
［鎮痛薬実施例５］
調製法は実施例３と同じ。ただし成分が違う。詳細は表１を参照。
［鎮痛二層錠剤の安定性実験］
＜実験１＞ 破損実験
発明者は徐放層（穴なし）、徐放層（孔径３ｍｍ穴一つ）、徐放層（孔径４ｍｍ穴一つ）及び徐放層（孔径６ｍｍ穴一つ）の二層錠剤をそれぞれ１００錠（成分及び重量比が実施例１に基づき、全ての実験錠剤が完全一致になった）使用して、破損検測器でそれぞれの破損実験を行い、比較研究をした。結果は表２の通り。
Figure 0006296371
上記の破損実験の結果により、下記結論を出した。
１）本発明の穴付き二層錠剤の破損率が極めて低下され、上下分離も発生しなかった。
２）孔径の大きさが上下分離に対して積極的な効果があるが、孔径が大きい場合二層錠剤の破損度を影響する。
＜実験２＞ 高湿度の薬物の安定性に対する影響
実施例４から選んだ各２０錠の二層錠剤を安定性実験箱に置いて、湿度をＲＨ９５％にし、温度を２５℃にして、２４ｈ後観察した。結果は表３の通り。
Figure 0006296371
その結果、当該処方の速放層がスーパー崩壊剤を含有し、崩壊剤の吸湿性が強いが、環境湿度が大きい時、速放層が徐放層より膨張し、二層錠剤が上下分離しやすい場合でも、本発明の二層錠剤の安定性がよくて、分離したことがない。
＜実験３＞ 二層錠剤の穴の数量の安定性に対する影響
実施例３の処方（速放層が活性成分と賦形剤だけ含有し、接着剤を含有しない）によって徐放層（穴なし）、徐放層（穴一つ）、徐放層（穴二つ）、徐放層（穴三つ）の二層錠剤を作って、各２０錠を使用して、破損検測器でそれぞれの破損実験を行い、比較研究をした。その結果は表４の通り。
Figure 0006296371
上記の破損実験の結果により、下記結論を出した。
１）穴付きの二層錠剤の破損率が極めて低下され、上下分離も発生しなかった。
２）穴の数量が多ければ多いほど破損率が低下する。
（睡眠薬実施例）
睡眠薬実施例１−５の二層コントロール放出錠剤の処方は表５の通り。
Figure 0006296371
睡眠薬実施例１−５の二層コントロール放出錠剤コーティングの処方が上述の睡眠薬実施例と同じ。
調製法は、それぞれ下記通り。
［睡眠薬実施例１］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えた酒石酸ゾルピデムを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、ラクトース一水和物としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度７０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量の酒石酸ゾルピデム、乳糖、微結晶性セルロース、ポビドンを混合させて６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度８０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）添加法によってクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加して、乾燥した顆粒としっかり混合させた。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
徐放層の孔径の溶出に対する影響を考察するため、本実施例ではまず徐放層を穴なし、３ｍｍ穴付き、４ｍｍ穴付き、６ｍｍ穴付きの徐放錠剤に成型して、溶出実験を行った。その結果、孔径が大きければ大きいほど溶出速度が速い。結果は図４の通り。
調製した二層錠剤に対して溶出実験を行い、錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。０．５ｈ後サンプルを採取して検測した。速放層が完全に溶出した。結果は図５の通り。図から見ると、徐放層穴付きの場合が定速放出効果を実現した。
［睡眠薬実施例２］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えた酒石酸ゾルピデムを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、ラクトース一水和物としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度７５％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量の酒石酸ゾルピデム、乳糖、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合させて６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度９０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）添加法によってクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加して、乾燥した顆粒としっかり混合させた。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
単層速放錠剤と二層錠剤を調製して、溶出実験を行い、錠剤の速放層の崩壊速度、二層錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。０．２５ｈ後サンプルを採取して検測した。速放層が９０％以上溶出した。結果は図６の通り。
［睡眠薬実施例３］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えたゾピクロンを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、乳糖としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度８０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量のゾピクロン、乳糖、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合させて、６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度９０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）添加法によってクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加して、乾燥した顆粒としっかり混合させた。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
調製した二層錠剤に対して溶出実験を行い、錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。０．５ｈ後サンプルを採取して検測した。速放層が完全に溶出した。結果は図７の通り。
［睡眠薬実施例４］
１．徐放顆粒を調製した。
（１）６０メッシュサイズで整えたザレプロンを処方量通りに量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、乳糖としっかり混合させて、処方量の二分の一のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加した。混合した材料を湿式法造粒機に入れた。
（２）濃度８０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）乾燥して顆粒を篩分した。
（５）徐放顆粒を取得して、徐放層の成型に使った。
２．速放顆粒を調製した。
（１）処方量のザレプロン、乳糖、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合させて、６０メッシュサイズで整えて、処方量の半分のシリカとステアリン酸マグネシウムを添加して、ミキサーでしっかり混合させた。
（２）濃度９０％のアルコール溶液を調製して、ステップ１の混合物を軟材にした。
（３）できた軟材を２４メッシュサイズで整えた。
（４）添加法によってクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加して、乾燥した顆粒としっかり混合させた。
（５）速放顆粒を取得して、徐放層の成型と徐放層の穴の充填に使った。
３．二層コントロール放出錠剤を調製した。
（１）徐放層顆粒を余ったシリカとステアリン酸マグネシウムと一緒に穴付き（直径がそれぞれ４ｍｍ、６ｍｍ）の徐放錠剤に成型した。穴なしの徐放錠剤も作った。
（２）徐放錠剤を再び製錠機のダイスに入れて、速放層顆粒を充填して、二回目の成型を行って、二層錠剤を取得した。
（３）処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を濃度８０％のアルコールに分散して、膨潤した後酢酸ポリソルベート８０を入れて、完全溶解までかき混ぜて、二酸化チタンとタルカムパウダーを添加して、均等にかき混ぜて、濾過した後コーティング液とした。
（４）二層錠剤をコーティングした。１錠の重量が５％増加した。その後乾燥・固化した。
単層速放錠剤と二層錠剤を調製して、溶出実験を行い、錠剤の速放層の崩壊速度、二層錠剤の速放及び徐放する効果を考察した。０．２５ｈ後サンプルを採取して検測した。速放層が９０％以上溶出した。結果は図８の通り。
［睡眠薬実施例５］
調製法が実施例３と同じ。ただし成分が違う。詳細は表１を参照。
［睡眠薬の破損実験と安定性実験］
実施例１の処方と方法によって、徐放層（穴なし）と徐放層（孔径が違う）の各種二層錠剤を各１００錠調製して、破損検測器でそれぞれの破損実験を行い、比較研究をした。結果は表６の通り。
Figure 0006296371
結果によると、
１）徐放層（穴付き）の二層錠剤は上下分離しなかった。
２）孔径の小さい方が破損し難い。
実施例４の処方と方法によって徐放層（穴なし）と徐放層（孔径が違う）の各種二層錠剤を各２０錠調製して、安定性実験箱に置いて、湿度をＲＨ９５％にし、温度を２５℃にした。２４ｈ後観察した。結果は表７の通り。
Figure 0006296371
当該処方の速放層がスーパー崩壊剤を含有し、崩壊剤の吸湿性が強い。環境湿度が大きい時、速放層が徐放層より膨張し、穴なしの二層錠剤が上下分離しやすい。徐放層に穴がある場合、穴の中の速放顆粒が吸湿して膨張し、速放層と徐放層がより緊密に結合する。そのため、実験の中では、穴付きの二層錠剤は上下分離しなかった。
結果により、下記結論を出した。
本発明の二層錠剤が高温高湿の環境でも安定性を保持できる。
実施例３の処方と方法によって、徐放層（穴なし）と徐放層（孔径が違う）の各種（速放層が活性成分と賦形剤だけ含有し、接着剤を含有しない）二層錠剤各２０錠を調製して、破損検測器でそれぞれの破損実験を行い、比較研究をした。結果は表８の通り。
Figure 0006296371
結果によると、
１）徐放層（穴付き）の二層錠剤は上下分離しなかった。
２）穴の数量の多い二層錠剤がより破損し難い。
上記の結果によると、本発明の二層錠剤は物理安定性が普通の二層錠剤より良くて、貯蔵と輸送に有利で、薬物の放出速度が定速に近い。
１・・・錠剤Ｉ
２・・・錠剤ＩＩ
３・・・穴

Claims (10)

  1. 貫通する穴を有する一層の錠剤と、当該穴に含まれるもう一層の錠剤の成分との二層の錠剤からなる、上下二層に積層された二層錠剤の調製方法であり、
    活性成分と医薬品添加物とを含有する顆粒状又は粉末状の成分Ｉ、成分ＩＩをそれぞれ調製するステップ１）と、
    成分Ｉを穴付きの錠状物にする一回目の製錠ステップ２）と、
    上記の穴付きの錠状物と成分ＩＩとを一緒に成形し、成分Ｉ層と成分ＩＩ層からなる二層錠剤にし、成分ＩＩが成形過程で穴の中に充填される二回目の製錠ステップ３）と、
    を含む二層錠剤の調製方法。
  2. 上記の穴の数量が１−３個であり、穴の直径が１〜１０ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の二層錠剤の調製方法。
  3. 上記の錠剤の一層又は二層は、活性成分を含有することを特徴とする請求項１に記載の二層錠剤の調製方法。
  4. 上記の錠剤の二層に含有される薬物活性成分は同じであるか又は違っており、各層の薬物活性成分は一種又は二種以上であることを特徴とする請求項３に記載の二層錠剤の調製方法。
  5. 上記の錠剤の各層は、速放性を有する速放層、又は徐放性を有する徐放層の少なくとも一方であることを特徴とする請求項１に記載の二層錠剤の調製方法。
  6. 上記の穴の数量が１個であり、穴の直径が２〜６ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の二層錠剤の調製方法。
  7. 上記の錠剤の各層は、速放性を有する速放層、及び徐放性を有する徐放層を有し、
    速放層と徐放層とも薬物活性成分及び医薬品添加物を含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の二層錠剤の調製方法。
  8. 上記の薬物活性成分は、鎮痛薬又は睡眠薬であり、
    上記の鎮痛薬は、アスピリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ビスサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、サザピリン、イブプロフェン、インドメタシン 、フルルビプロフェン、フェノキシプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、フェルディン、フェニルブタゾン、ジクロフェナクナトリウム、フェンロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、四塩化フェナム酸、スリンダク、トルメチンやアニソダミン又は上記の化合物の誘導体の一種又は何種かからなり、
    上記の睡眠薬は、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン、トリアゾラム、ミダゾラム、フルラゼパム、ジアゼパム 、クロルジアゼポキシド、ニトラゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラムやロラゼパム又は上記の化合物の誘導体の一種から選ばれ、
    徐放材料がヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースの中の一種又は何種かからなり、
    上記の医薬品添加物は、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、接着剤、流動化剤の中の一種又は何種かからなることを特徴とする請求項７に記載の二層錠剤の調製方法。
  9. 前記成分Ｉの各成分の重量比は、
    薬物 １〜６０％
    徐放材料 ０〜２５％
    崩壊剤 ０〜６％
    接着剤 ０〜５％
    充填剤 ５〜６０％
    潤滑剤 ０．１〜０．５％
    流動化剤 ０．１〜０．５％
    であり、
    前記成分ＩＩの各成分の重量比は、
    薬物 １〜９０％
    徐放材料 ０〜４０％
    崩壊剤 ０〜 ６％
    接着剤 ０〜 ５％
    充填剤 ５〜９０％
    潤滑剤 ０．１〜０．５％
    流動化剤 ０．１〜０．５％
    であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の二層錠剤の調製方法。
  10. 前記二層錠剤はコーティングされ、コーティングの成分及び比率は、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５ ４０〜６０％
    酢酸ポリソルベート８０ ２０〜３５％
    タルカムパウダー ６〜１２％
    二酸化チタン ２〜 ６％
    であることを特徴とする請求項９に記載の二層錠剤の調製方法。
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