JP5545952B2 - 徐放性製剤及びその製造方法 - Google Patents
徐放性製剤及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5545952B2 JP5545952B2 JP2009530175A JP2009530175A JP5545952B2 JP 5545952 B2 JP5545952 B2 JP 5545952B2 JP 2009530175 A JP2009530175 A JP 2009530175A JP 2009530175 A JP2009530175 A JP 2009530175A JP 5545952 B2 JP5545952 B2 JP 5545952B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sustained
- soluble
- water
- drug
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims description 70
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 91
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 34
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims description 29
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 124
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 60
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 35
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 29
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 23
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 23
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 22
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 10
- ZSTLCHCDLIUXJE-ZGBAEQJLSA-N (2S,5S)-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane] hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1S[C@@H](C)O[C@@]21C(CC1)CCN1C2.C1S[C@@H](C)O[C@@]21C(CC1)CCN1C2 ZSTLCHCDLIUXJE-ZGBAEQJLSA-N 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229960002745 cevimeline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960000627 roxatidine acetate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
徐放性製剤は、薬物の放出制御機構の違いから、薬物と徐放基剤を均一に混合したマトリックス型の製剤と、薬物を含む薬物層を徐放基剤で被覆したコーティング型の製剤があるが、マトリックス型製剤は、コーティング型製剤と比較して構造や製造プロセスがシンプルであり、実用化の観点から考えた場合、有利な製剤である。
しかし、マトリックス型製剤においては、溶出速度を長時間コントロールする場合、薬物の溶解度が極めて高い場合、あるいは薬物を製剤内に大量に含有させる必要がある場合は、徐放基剤等を多く添加する必要があり、製剤の大型化を招く懸念が有る。また、マトリックス型製剤に用いる徐放基剤として、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)やヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC)に代表されるゲル形成性高分子が汎用されているが、これらのゲル形成性高分子の粉末は、打錠時の流動性が悪いことが知られており、この傾向は徐放効果が大きい微粉タイプのゲル形成性高分子ほど顕著に現れるという問題点がある。
ゲル形成性高分子の流動性を向上させる手段としては、ゲル形成性高分子を湿式造粒する方法が知られている(特許文献1)。しかしながら、この方法では、徐放性を確保するために、大量のゲル形成性高分子を添加すると、製造時に使用する結合液でゲル形成性高分子が凝集したり、製造機器に付着したりして製造が困難になるという問題点がある。
また、湿式造粒以外の造粒法としては、溶融造粒を挙げることができる。ゲル形成性高分子を徐放基剤として用いた場合の溶融造粒による製剤の製造方法としては、ゲル形成性高分子にポリエチレングリコール(PEG)を加えて、溶融造粒にて製造する方法(特許文献2)や、特許文献3のように親水性セルロースをPEGとグリセリルエステルを溶融造粒して得られた製剤が報告されている。しかしながら、これらの方法により製造された製剤は、強度が充分でなく、消化管内での機械的圧力(シェア)に充分耐えることができないという懸念がある。さらに、溶融造粒時に、低融点物質として脂質を単独で用いる方法は、非特許文献1で試みられている。しかしながら、非特許文献1で開示された処方において、低置換度HPC(L‐HPC)は水に不溶であるためゲル形成性高分子とはいえず、ゲル形成性高分子であるHPCの含有量は全量の5%程度以下であり、1日1回投与とするための徐放性を確保するためには不十分な量であった。
また、マトリックス型製剤において、消化管内の機械的強度の影響を回避する手段として、有核錠の外殻部にアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(商品名:オイドラギットRS及びRL)やエチルセルロースのような崩壊抑制性作用物質を加える方法(特許文献4)が報告されている。しかしながら、これらの方法では、錠剤内への水の浸潤が制限され、水分の乏しい消化管下部での薬物溶出が困難であったり、錠剤の大型化や製造工程が複雑になる等の問題点がある。
また、水溶性が高い薬物を含有する製剤およびその方法としては、塩酸セビメリンを不溶性高分子等でコーティングした後にゲル形成性高分子と混合する技術が知られている(特許文献5)。しかしながら、この製剤は、製造工程において、水溶性が高い薬物をコーティングする必要があるため、工程数が多く、製造方法が煩雑で、製造コストが高い上、錠剤のサイズが大きくなるという問題点があった。
・製剤の大きさを服用性が良くなるように可能な限り小さくし、
・製造方法が複雑でなく、
・打錠時における徐放基剤粉末(又は粒状物)の流動性が良好であり、
・さらにその製剤の溶出挙動が、消化管内の機械的圧力の影響を受けないこと、
を特徴とする製剤及び製造方法を提供するものである。
1.水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を含有することを特徴とする徐放性製剤、
2.水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒することにより製造されることを特徴とする徐放性製剤、
3.溶融造粒が、流動層溶融造粒である2に記載の徐放性製剤、
4.ゲル形成性高分子の配合量が、製剤全体の質量の40〜80質量%である1〜3のいずれか1に記載の徐放性製剤、
5.脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の2〜30質量%である1〜4のいずれか1に記載の徐放性製剤、
6.水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の95.0〜99.9質量%である1〜5のいずれか1に記載の徐放性製剤、
7.ゲル形成性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシビニルポリマーから選ばれる1種又は2種以上である1〜6のいずれか1に記載の徐放性製剤、
8.ゲル形成性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースである1〜7のいずれか1に記載の徐放性製剤、
9.ゲル形成性高分子の平均粒子径が、200μm以下である1〜8のいずれか1に記載の徐放性製剤、
10.ゲル形成性高分子の粘度が、1000〜40000mPa・sである1〜9のいずれか1に記載の徐放性製剤、
11.脂溶性低融点物質がステアリルアルコール又はステアリン酸である1〜10のいずれか1に記載の徐放性製剤、
12.さらに滑沢剤を含有する1〜11のいずれか1に記載の徐放性製剤、
13.水溶性薬物のpH6.8リン酸塩緩衝液に対する溶解度が、300mg/mL以上である1〜12のいずれか1に記載の徐放性製剤、
14.水溶性薬物が、メトフォルミン、あるいはセビメリン塩酸塩又はその水和物である1〜13のいずれか1に記載の徐放性製剤、
15.剤形が、錠剤である1〜14のいずれか1に記載の徐放性製剤、
16.剤形が、有核錠である15に記載の徐放性製剤、
17.剤形が有核錠であって、内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、1:2〜4:1で、かつ外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、1:2〜1:6である、16に記載の徐放性製剤、
18.錠剤の直径が、10.0mm以下である15〜17のいずれか1に記載の徐放性製剤、
19.錠剤の硬度が、7.0〜15.0kpである15〜18のいずれか1に記載の徐放性製剤、
20.経口投与用である1〜19のいずれか1に記載の徐放性製剤、
21.日本薬局方の溶出試験法第2法による溶出試験において、製剤からの水溶性薬物の溶出率が、溶出試験開始2時間後に5〜60%、4時間後に10%〜70%、6時間後に20〜90%である、1〜20のいずれか1に記載の徐放性製剤、
22.日本薬局方の溶出試験法第2法による溶出試験において、製剤からの水溶性薬物の溶出が、溶出試験開始3時間後に15〜45%、6時間後に30〜65%である、1〜21のいずれか1に記載の徐放性製剤、
23.水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒する工程を含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法、
である。
また、本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合には、圧縮成型(打錠)時の流動性が改善する等の良好な製造適性を有し、且つ充分な硬度を有する。特に、本発明の徐放性製剤は、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を配合しても、硬度が低下しないという効果がある。
また、本発明の徐放性製剤の製造において溶融造粒、特に流動層溶融造粒を採用することにより、造粒した造粒物の収率が良く、粒度分布において凝集物や微粉の割合が少なく、造粒時間も大幅に短縮可能となる。
さらに、本発明は、製剤の小型化、特に錠剤の小型化に寄与し、処方成分を簡素化することが可能となる。その結果、様々な薬物を適用する際、配合変化を示さない添加物選定を容易にする効果がある。
本発明に係る水溶性薬物とは、水に極めて溶けやすい薬物、又は水に溶けやすい薬物のことである。ここで、「水に極めて溶けやすい」及び「水に溶けやすい」とは、第15改正日本薬局方に記載されている「極めて溶けやすい」及び「溶けやすい」と同一の意味である。本発明においては、本発明に係る水溶性薬物が、第15改正日本薬局方に記載のpH6.8リン酸塩緩衝液に対する溶解度が300mg/mL以上の薬物でも,生体内において該薬物を安定に放出することができる。さらに、溶解度が400mg/mL以上の薬物でも、本発明の徐放性製剤に適用することは可能である。pH6.8リン酸緩衝液への溶解度が300mg/mL以上の薬物としては、例えば、ロキサチジンアセタート塩酸塩、クエン酸カリウム、メトプロロール、コリンテオフィリン、塩化レボカルチニン、バルプロ酸ナトリウム、クロロプロマジン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩、メトフォルミン、セビメリン塩酸塩(以下、塩酸セビメリンとも称す)又はその水和物等を挙げることができる。本発明に係る水溶性薬物としては、メトフォルミン、あるいはセビメリン塩酸塩又はその水和物が特に好ましい。
本発明に係るゲル形成性高分子とは、水と接触したときに膨潤してゲル状となる高分子物質のことである。そのような物質としては、例えば,メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、カルメロースナトリウム(カルボキシメチルセルロースナトリウム)等のセルロース誘導体、カラギーナン、グアーガム,アラビアゴム等の高分子多糖類、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール,ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよいし、2種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明におけるゲル形成性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシビニルポリマーから選ばれる1種又は2種以上が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
また、本発明に係るゲル形成性高分子の平均粒子径は、200μm以下であれば、徐放効果が高くなる。本発明においては、ゲル形成性高分子の平均粒子径が、150μm以下であれば、より徐放効果が高くなるので好ましい。
さらに、本発明に係るゲル形成性高分子の粘度は、当該ゲル形成性高分子1%濃度を20℃の水で測定した場合、通常、500〜100000mPa・sであり、1000〜40000mPa・sであることが好ましい。粘度が1000〜40000mPa・sであることにより、本発明の徐放性製剤において水溶性薬物の溶出を効果的に抑制可能となるので、好ましい。
さらに、本発明に係るゲル形成性高分子がヒドロキシプロピルセルロースの場合,粘度の異なるヒドロキシプロピルセルロースを適宜選択し、適当に組み合わせることにより、薬物の放出性を制御することも可能である。
本発明の徐放性製剤におけるゲル形成性高分子の配合量は、製剤全体の質量に対して、40〜80質量%が好ましく、50〜80質量%がより好ましい。
なお、本発明に係る水溶性薬物と、ゲル形成性高分子の配合比は、1:1〜1:5が好ましく、1:1.5〜1:4がより好ましい。
本発明に係る脂溶性低融点物質は、融点が30〜100℃であって、物質1gを溶かすに要する水の量が、100mL以上の性質(脂溶性)を有する物質をいう。本発明においては、該脂溶性低融点物質の融点が、50〜90℃であることが好ましい。このような脂溶性低融点物質としては、例えば、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン及びトリステアリン酸グリセリンのような中鎖脂肪酸エステル、硬化油等を挙げることができる。本発明に係る脂溶性低融点物質としては、ステアリルアルコール又はステアリン酸が好ましく、ステアリルアルコールがより好ましい。本発明において、脂溶性低融点物質として、ステアリルアルコール又はステアリン酸を選択することにより、本発明の徐放性製剤は、経口投与後、上部消化管において、消化管運動によっても容易に崩壊することが無く、時間の経過と共に表面から薬物を安定に放出することができる。なお、本発明においては、脂溶性低融点物質として、ステアリルアルコールとステアリン酸を組み合わせて使用してもよい。
本発明の徐放性製剤における脂溶性低融点物質の配合量は、製剤全体の質量に対して、8〜30質量%が好ましく、10〜20質量%がより好ましい。
本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質に加えて滑沢剤を配合することができるが、本発明における脂溶性低融点物質としてステアリン酸又はステアリルアルコールを選択することにより、滑沢剤による錠剤の硬度低下を防止することができる。ここで滑沢剤とは、圧縮成型時に起こるスティッキング等の打錠障害を防ぐために添加されるものである。本発明における滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等を挙げることができ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の徐放性製剤には、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質に加え、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、着色剤等、医薬製剤の製造に通常用いられる医薬品添加物を配合することができる。
本発明における着色剤としては、例えば、食用色素等を挙げることができる。
さらに、その他の医薬品添加物として、結合剤、界面活性剤、pH調節剤等を必要に応じて適宜加えることをできる。
また、本発明の徐放性製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、バレイショデンプン、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤等を配合してもよい。しかしながら、賦形剤や崩壊剤等を配合しなくても、本発明の製剤を製造することができる。水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質以外の成分、特に賦形剤や崩壊剤の本発明の徐放性製剤への配合をできるだけ少なくすることは、製剤の小型化や、製造工程数の減少、製造コストの低下を図ることができるので好ましい。
なお、本発明の徐放性製剤において、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質の合計質量は、通常、製剤全体の質量の95.0〜99.9質量%であり、97.0〜99.0質量%が好ましい。また、本発明の製剤の剤形が錠剤の場合、本発明の徐放性製剤に含まれる水溶性薬物、ゲル形成性高分子、脂溶性低融点物質、及び滑沢剤の合計質量が、製剤全体の質量の98.0〜100.0質量%でもよく、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、脂溶性低融点物質、及び滑沢剤のみからなる徐放性製剤とすることもできる。
本発明の徐放性製剤の剤形は、固形製剤である。、また、本発明の徐放性製剤の投与経路は、経口投与用であっても非経口投与用であってもよいが、経口投与用であることが好ましい。本発明の徐放性製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤が好ましく、錠剤がより好ましい。また、係る顆粒剤や散剤をカプセルに充填してカプセル剤とすることも可能である。
以下に本発明の徐放性製剤の製造方法について記載する。
本発明の徐放性製剤の製造方法は、水溶性薬物、ゲル形成性高分子及び脂溶性低融点物質を溶融造粒する工程を含むことを特徴とする。造粒方法として溶融造粒を選択することは、他の造粒方法と比較して、収率が高く、粒度のばらつきも少ない上、造粒時間が短く効率的であるので好ましい。該溶融造粒の方法としては、例えば、攪拌溶融造粒や流動層溶融造粒等を挙げることができるが、本発明においては、流動層溶融造粒により造粒することが、製造の際の製造時の操作性や効率、さらには得られる造粒末の比容積が比較的小さいことによる錠剤強度の向上という面で好ましい。さらにその造粒物を、必要に応じて滑沢剤その他添加剤を適宜配合し、慣用の方法を用いて適当な打錠圧で圧縮成型することにより、錠剤を製造することができる。
本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、有核錠、多層錠、異型錠とすることもできる。
有核錠とは、錠剤中心部に内核錠を有し、その周りを外殻層で覆われた錠剤のことであり、例えば、内核錠を予め打錠しておいて、これを外殻層成分とともに打錠することにより製造することができる。本発明の徐放性製剤の剤形が有核錠の場合、内核錠と外殻層に、異なる成分の造粒物を配合したり、同一の成分で異なる配合比の造粒物を配合することにより、望ましい溶出挙動を示す製剤を調製することができる。
又、多層錠とは、成分や配合比の異なる粉粒体を2層又は3層に層状に積み重ねて打錠したものである。
さらに、本発明に係る徐放性製剤の形状は、通常の丸型の他に、楕円形、ひし形、三角形とした異型錠でもよい。
本発明の徐放性製剤の剤形が有核錠の場合における、内核錠中及び外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比は、次のとおりである。内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、1:2〜4:1である場合、外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、1:2〜1:6であることが好ましく、さらに、内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、1:1〜3:1である場合、外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、1:3〜1:5であることがより好ましい。以上のように内核錠中の成分と外殻層中の成分を配合することにより、該製剤からの薬物の溶出挙動がほぼ一定速度になり(0次放出様の溶出挙動)、製剤からより安定な薬物の放出を得ることができる。
本発明の徐放性製剤は、慣用の方法にてコーティング処理をすることができる。該コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えばセルロース系水溶性コーティング等を挙げることができる。また、本発明の製剤の剤形が有核錠の場合、該有核錠の内核錠及び/又は外殻層に,少なくとも1層のフィルムコーティングをしてもよい。
本発明の徐放性製剤は、該製剤からの水溶性薬物の溶出において、時間の経過と共に薬物を安定に放出することができる。具体的には、本発明の徐放性製剤において、第15改正日本薬局方に記載の溶出試験法第2法による溶出試験における製剤からの水溶性薬物の溶出が、溶出試験開始2時間後に5〜60%、4時間後に10%〜70%、6時間後に20〜90%、又は溶出試験開始3時間後に15〜45%、6時間後に30〜65%であることが好ましく、溶出試験開始2時間後に5〜60%、3時間後に15〜45%、4時間後に10%〜70%、6時間後に30〜65%であることがより好ましく、溶出試験開始後2時間後に5〜40%、3時間後に15〜45%、4時間後の溶出率20〜60%、6時間後に30〜65%、12時間後の溶出率60〜95%であることが特に好ましい。
本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、係る錠剤の硬度は、該錠剤の直径が10.0mm以下の場合、7.0kp以上であることが好ましく、7.0〜15.0kpであることがより好ましい。
(実施例1)
塩酸セビメリン水和物を93.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(H微粉)(ヒドロキシプロピルセルロースH微粉、日本曹達)を230g、ステアリン酸(ステアリン酸NAA‐180P、日本油脂)40gを混合し,流動層造粒機(マルチプレックス、MP‐01、パウレック)を用いて,吸気温度80℃、風量50〜60m2/hで溶融造粒した。この時,製剤品温がステアリン酸の融点付近(約72 ℃)になった時点を造粒終了とした。
(比較例1)
塩酸セビメリン水和物93.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(H微粉)270gを混合し、流動層造粒機(フローコーターミニ、FLO‐mini、フロイント)を用いて、吸気温度90℃、結合液として水を用い、結合液噴霧速度を1 g/minで湿式造粒した。造粒終了後、35 ℃付近になるまで流動層造粒機にて乾燥し、さらにその後,十分に水分を乾燥させるためオーブンにて40℃で12時間追加乾燥した。
各造粒法を用いて造粒した造粒物の収率、粒度分布、造粒時間を表1に示す.湿式造粒法に比べて,溶融造粒法は収率が良く、粒度分布において凝集物(850μm以上(18号篩上))や微粉(106μm未満(140号篩下))の割合が少なく,造粒時間も大幅に短縮可能であった。この結果から、湿式造粒で造粒した場合と比較して、溶融造粒で造粒した方が、収率が高く、粒度のばらつきも少ない上、造粒時間が短く効率的であった。
表1
表2の実施例2に記載するステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、流動層造粒機(マルチプレックス、MP‐01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃,風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリルアルコールの融点付近(約60 ℃)になった時点を造粒終了とした。なお、ステアリルアルコールは、花王社製のものを用いた。
さらに,この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム、日東化成)を混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径10 mm、1錠質量366.5 mgの錠剤を得た。
(実施例3)
表2の実施例3に記載するステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、実施例2と同様にして溶融造粒末を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がモノステアリン酸グリセリンの融点付近(約70℃付近)とした。なお、モノステアリン酸グリセリンは、理研ビタミン社製のものを用いた。さらに,この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム、日東化成)を混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径10 mm、1錠質量366.5 mgの錠剤を得た。
(実施例4)
表2の実施例4に記載するステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、実施例2と同様にして溶融造粒末を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がステアリン酸の融点付近(約72℃)とした。さらに,この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム、日東化成)を混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径10 mm、1錠質量366.5 mgの錠剤を得た。
表2
実施例2〜4の各溶融造粒末の粉体物性値を測定した(表3)。各造粒末100 gを秤取し、目開きの異なる篩(目開き:1000μm、106μm)で10分間振動し、各画分の重量を測定して造粒末の粒度分布(%)を算出した。また、安息角についてはパウダーテスターで、平均粒子径についてはレーザー回折法により測定した。各溶融造粒末の特性を表3に示す。全ての造粒末において1000μm上の画分は認められず、106μm未満の画分も15%未満であり、良好な溶融造粒末が得られた。
表3
実施例2〜4の各溶融造粒末を打錠した錠剤の薬物溶出率を求める試験(溶出試験)を行った。試験方法は、第15改正日本薬局方に記載の溶出試験法第2法に準じた。溶出液には37℃の水900 mLを用い、パドル法(パドル回転数50 rpm)により試験した。結果を図1に示す。実施例2〜4のいずれの錠剤も、溶出試験開始4時間後の溶出率20〜60%、12時間後の溶出率60〜95%となるような溶出挙動を示した。
(実施例5)
塩酸セビメリン水和物93.5g、ヒドロキシプロピルセルロース230g、及びステアリン酸40gを混合し、次いで流動層造粒機(マルチプレックス、MP−01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃、風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近(約72℃)になった時点を造粒終了とした。さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを3g混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径10mm、1錠重量366.5 mgの錠剤を得た。
(比較例2)
実施例5のステアリン酸に代えて、低融点物質として汎用されているポリエチレングリコール6000(マクロゴール6000、日本油脂)40gを用い、実施例5と同様にして溶融造粒末及び錠剤を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がポリエチレングリコール6000の融点付近(約65℃)とした。
(比較例3)
実施例5のゲル形成性高分子(ヒドロキシプロピルセルロース)に代えて、水不溶性高分子であるエチルセルロース(エトセルSTD7FP、日新化成)180g、ワックス基剤であるカルナウバロウ(ポリッシングワックス103、フロイント産業)15g、及びショ糖脂肪酸エステル(サーフホープJ‐1803、三菱化成フーズ)18gを用いて実施例5と同様にして溶融造粒末及び錠剤を得た。なお,脂溶性低融点物質は実施例4と同様にステアリン酸を用いた。
表4
実施例5、比較例2及び比較例3の錠剤について,製剤に作用する機械的シェアに対する錠剤強度を評価するために、溶出試験(ビーズ法)を行った。ビーズ法とは、1ベッセルあたり800個のビーズ(Φ6.4 mm、比重1.14、66ナイロン製)を添加して、錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を評価する試験方法である。溶出液には37℃の水800 mLを用い、パドル法(パドル回転数50 rpm)により試験した。
結果を図2〜4及び表5に示す。低融点物質として水溶性の高いポリエチレングリコール 6000を用いた処方(比較例2)よりも、脂溶性の高いステアリン酸を用いた処方(実施例5)の方が機械的シェアの影響は小さく,良好な錠剤強度を有していた。また、不溶性高分子であるエチルセルロースやワックス基剤であるカルナウバロウを徐放基剤として用い、これらとステアリン酸と組み合わせても(比較例3)、ゲル形成性高分子とステアリン酸との組み合わせ(実施例5)で認められたような良好な錠剤強度が得られなかった。
表5
(実施例6)
メトフォルミン100g、ヒドロキシプロピルセルロース210g、及びステアリルアルコール60gを混合し、次いで流動層造粒機(マルチプレックス、MP−01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃、風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリルアルコールの融点付近(約60℃)になった時点を造粒終了とした。さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを3g混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径10mm、1錠重量373mgの錠剤を得た。
(比較例4)
実施例6のステアリルアルコールに代えて、低融点物質として汎用されているポリエチレングリコール6000(マクロゴール6000、日本油脂)60gを用い、実施例6と同様にして溶融造粒末及び錠剤を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がポリエチレングリコール6000の融点付近(約65℃)とした。
表6
実施例6及び比較例4の錠剤について,製剤に作用する機械的シェアに対する錠剤強度を評価するために、溶出試験(ビーズ法)を行った。ビーズ法とは、1ベッセルあたり800個のビーズ(Φ6.4 mm、比重1.14、66ナイロン製)を添加して、錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を評価する試験方法である。溶出液には37℃の水800 mLを用い、パドル法(パドル回転数50 rpm)により試験した。
結果を図5、6及び表7に示す。図5から、水溶性薬物としてメトフォルミンを用いた場合にでも、安定な徐放製剤であることを確認した。さらに、図5及び図6より、低融点物質として水溶性の高いポリエチレングリコール 6000を用いた処方(比較例4)よりも、脂溶性の高いステアリン酸を用いた処方(実施例6)の方が機械的シェアの影響は小さく,良好な錠剤強度を有していた。
表7
(比較例5)
実施例2で得られた溶融造粒末を、ステアリン酸マグネシウムを用いずに、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠し、直径10 mm、1錠重量366.5 mgの錠剤を得た。
(比較例6)
実施例4で得られた溶融造粒末を、ステアリン酸マグネシウムを用いずに、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠し、直径10 mm、1錠重量366.5 mgの錠剤を得た。
(比較例7)
比較例2で得られた溶融造粒末を、ステアリン酸マグネシウムを用いずに、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠し、直径10 mm、1錠重量366.5 mgの錠剤を得た。
(試験例5)
実施例2、実施例4、比較例2、比較例5〜7の錠剤について、各々錠剤の硬度を(Tablet tester model 6D、SCHLEUNIGER社製)を用いて測定した。結果を表8に示す。
表8
(試験例6)
実施例5の錠剤について,絶食下あるいは飽食下のイヌ(ビーグル)に経口投与し、食事による錠剤の崩壊への影響の有無について評価した。血漿中薬物濃度推移の結果を図7及び薬物動態パラメータを表9に示す。その結果、絶食時と飽食時の最高血中濃度(Cmax)及び血中濃度曲線化面積(AUC0-∞)はほぼ同等であり、食事後の消化管上部のような機械的圧力の強い環境下においても錠剤が崩壊しないこと、つまり、本発明の製剤が実際の消化管内の機械的シェアに十分耐えうる強度を有していることが判明した。
表9 薬物動態パラメータ(mean±S.E.,n=5)
表10の実施例7の処方に記載の内核錠成分のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機(マルチプレックス、MP‐01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃、風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近(約72℃付近)になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800kgf/杵で打錠して、直径6.7 mmの錠剤(内核錠)を得た.
さらに、表10の実施例7のステアリン酸マグネシウム以外の外殻層成分を混合し,内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径9.0 mmの有核錠を得た。
(実施例8)
表10の実施例8の処方に記載の内核錠成分のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機(マルチプレックス、MP‐01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃、風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近(約72℃)になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径6.7 mmの錠剤(内核錠)を得た.
さらに、表10の実施例8のステアリン酸マグネシウム以外の外殻層成分を混合し,内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径9.0 mmの有核錠を得た。
(実施例9)
表10の実施例9の処方に記載の内核錠成分のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機(マルチプレックス、MP‐01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃、風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近(約72℃)になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径6.0 mmの錠剤(内核錠)を得た.
さらに、表10の実施例9の外殻層成分を混合し,内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径8.5 mmの有核錠を得た。
表10 有核錠の検討処方
実施例7〜9の各内核錠用溶融造粒末及び外殻層用溶融造粒末の粉体物性値を測定した。結果を表11に示す。各造粒末100gを秤取し、目開きの異なる篩(目開き:1mm、500μm、355μm、250μm、150μm、106μm、75μm)で10分間振動し、各画分の重量を測定して、造粒末の粒度分布(%)を算出した。また,安息角についてはパウダーテスターにより測定した。全ての造粒末において1000μm以上の画分は認められず、106μm以下も5〜20%程度であり、良好な造粒末が得られた。
表11
実施例7〜9の有核錠からの薬物溶出率を求める試験(溶出試験)を行った。試験方法は、第15改正日本薬局方に記載の溶出試験法第2法に準じた。溶出液には37℃の水900mLを用い、パドル法(パドル回転数50rpm)により試験した。結果を図8に示す。いずれの実施例の製剤も、時間の経過ともに安定的に薬物を放出することがわかった。特に実施例8は、ほぼ一定の速度で薬物を放出(0次放出様の溶出挙動)しているので、きわめて理想的な薬物放出(溶出)動態を示した。また、ゲル形成性高分子と低融点物質を適切に組み合わせて有核錠とすることにより、錠剤径を8.5ないし9mmまで小さくすることが可能であることもわかった。
(実施例10)
表12の実施例10の処方に記載の内核錠成分のうち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機(マルチプレックス、MP‐01、パウレック)を用いて、吸気温度80℃、風量50〜60 m2/hで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリルアルコールの融点付近(約60 ℃付近)になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径6.0 mmの錠剤(内核錠)を得た.
さらに、表12の実施例10のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム以外の外殻層成分を混合し,内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機(N‐30E、岡田精工)を用いて打錠圧800 kgf/杵で打錠して、直径10.0 mmの有核錠を得た。
表12
実施例10の有核錠からの薬物溶出率を求める試験(溶出試験)を行った。試験方法は、第15改正日本薬局方に記載の溶出試験法第2法に準じた。溶出液には37℃の水900mLを用い、パドル法(パドル回転数50rpm)により試験した。結果を図9に示す。実施例10の製剤は、ほぼ一定の速度で薬物を放出(0次放出様の溶出挙動)し、極めて理想的な薬物放出(溶出)動態を示した。
Claims (8)
- 水溶性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び脂溶性低融点物質を流動層溶融造粒することにより製造されることを特徴とする徐放性製剤であって、
水溶性薬物が水に極めて溶けやすい薬物又は水に溶けやすい薬物であり、ここで、水に極めて溶けやすい、及び、水に溶けやすいとは、第15改正日本薬局方に記載されている極めて溶けやすい、及び、溶けやすいと同一の意味であり、
脂溶性低融点物質が、融点が30〜100℃であって、物質1gを溶かすに要する水の量が100mL以上の性質を有する物質である、
徐放性製剤。 - ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、製剤全体の質量の40〜80質量%である請求項1に記載の徐放性製剤。
- 脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の2〜30質量%である請求項1または2に記載の徐放性製剤。
- 水溶性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の95.0〜99.9質量%である請求項1〜3のいずれか1項に記載の徐放性製剤。
- ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径が、200μm以下である請求項1〜4のいずれか1項に記載の徐放性製剤。
- ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が、1000〜40000mPa・sである請求項1〜5のいずれか1項に記載の徐放性製剤。
- 脂溶性低融点物質がステアリルアルコール又はステアリン酸である請求項1〜6のいずれか1項に記載の徐放性製剤。
- 水溶性薬物のpH6.8リン酸塩緩衝液に対する溶解度が、300mg/mL以上である請求項1〜7のいずれか1項に記載の徐放性製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009530175A JP5545952B2 (ja) | 2007-08-31 | 2008-08-28 | 徐放性製剤及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007226491 | 2007-08-31 | ||
JP2007226491 | 2007-08-31 | ||
JP2009530175A JP5545952B2 (ja) | 2007-08-31 | 2008-08-28 | 徐放性製剤及びその製造方法 |
PCT/JP2008/065385 WO2009028598A1 (ja) | 2007-08-31 | 2008-08-28 | 徐放性製剤及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009028598A1 JPWO2009028598A1 (ja) | 2010-12-02 |
JP5545952B2 true JP5545952B2 (ja) | 2014-07-09 |
Family
ID=40387312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009530175A Active JP5545952B2 (ja) | 2007-08-31 | 2008-08-28 | 徐放性製剤及びその製造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100221335A1 (ja) |
EP (1) | EP2191848A4 (ja) |
JP (1) | JP5545952B2 (ja) |
TW (1) | TW200914067A (ja) |
WO (1) | WO2009028598A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011158870A1 (ja) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | 帝人ファーマ株式会社 | 放出制御型の有核錠剤 |
WO2012068076A2 (en) * | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations containing soluble drugs |
FR2967576B1 (fr) | 2010-11-18 | 2013-07-12 | Advicenne Pharma | Composition pharmaceutique comprenant du sel precurseur du cycle de krebs, en particulier du sel de citrate, et son utilisation comme medicament |
JP5932487B2 (ja) * | 2011-05-31 | 2016-06-08 | 沢井製薬株式会社 | クロピドグレル含有錠剤及びその製造方法 |
JP5958100B2 (ja) * | 2011-06-14 | 2016-07-27 | 大正製薬株式会社 | 生薬含有固形製剤 |
WO2019046292A1 (en) * | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Spectrix Therapeutics, LLC | COMPOUND FOR TREATING SJÖGREN SYNDROME |
CN115364063B (zh) * | 2021-08-27 | 2024-03-29 | 成都硕德药业有限公司 | 一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0920686A (ja) * | 1995-07-07 | 1997-01-21 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | 持続性製剤およびその製法 |
JP2001503766A (ja) * | 1996-11-12 | 2001-03-21 | フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー | 複数の多孔質セルロースマトリクス(pcm)を含むコンパクト部材、その製造および使用方法 |
JP2001515030A (ja) * | 1997-08-15 | 2001-09-18 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 水溶性医薬品を含む放出が制御された剤型 |
WO2006122022A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Modified release famciclovir pharmaceutical compositions |
WO2006121941A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6143108A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医薬品製剤及びその製造法 |
US5403593A (en) * | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
US5585155A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-17 | Andersen Corporation | Fiber reinforced thermoplastic structural member |
JP3220373B2 (ja) * | 1995-11-28 | 2001-10-22 | バイエル薬品株式会社 | 持続性ニフエジピン製剤 |
SE9604124D0 (sv) * | 1996-11-12 | 1996-11-12 | Pharmacia & Upjohn Ab | Compact member, method of manufacturing and use thereof |
JP2000034224A (ja) | 1998-05-11 | 2000-02-02 | Freunt Ind Co Ltd | 徐放性錠剤、その添加剤組成物及びそれらの製造方法 |
FR2797185B1 (fr) * | 1999-08-06 | 2001-10-26 | Galenix Dev | Composition pharmaceutique flottante comprenant une phase active et une phase non active |
JP2003510266A (ja) | 1999-09-28 | 2003-03-18 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形 |
US6419954B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
ES2392705T3 (es) * | 2000-10-02 | 2012-12-13 | Usv Ltd. | Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen metformina y método para su producción |
US20030021841A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-30 | Matharu Amol Singh | Pharmaceutical composition |
US7959946B2 (en) * | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
-
2008
- 2008-08-28 EP EP08828416.1A patent/EP2191848A4/en not_active Withdrawn
- 2008-08-28 JP JP2009530175A patent/JP5545952B2/ja active Active
- 2008-08-28 US US12/675,350 patent/US20100221335A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-28 WO PCT/JP2008/065385 patent/WO2009028598A1/ja active Application Filing
- 2008-08-29 TW TW097133033A patent/TW200914067A/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0920686A (ja) * | 1995-07-07 | 1997-01-21 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | 持続性製剤およびその製法 |
JP2001503766A (ja) * | 1996-11-12 | 2001-03-21 | フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー | 複数の多孔質セルロースマトリクス(pcm)を含むコンパクト部材、その製造および使用方法 |
JP2001515030A (ja) * | 1997-08-15 | 2001-09-18 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 水溶性医薬品を含む放出が制御された剤型 |
WO2006122022A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Modified release famciclovir pharmaceutical compositions |
WO2006121941A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009028598A1 (ja) | 2009-03-05 |
TW200914067A (en) | 2009-04-01 |
EP2191848A4 (en) | 2013-05-15 |
EP2191848A1 (en) | 2010-06-02 |
US20100221335A1 (en) | 2010-09-02 |
JPWO2009028598A1 (ja) | 2010-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6739470B2 (ja) | デフェラシロクスの経口製剤 | |
JP5545952B2 (ja) | 徐放性製剤及びその製造方法 | |
JP5905872B2 (ja) | タペンタドールの制御放出医薬組成物 | |
JP4971159B2 (ja) | プラミペキソール又はその薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性ペレット製剤、その製法及び使用 | |
JP4463875B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP6976946B2 (ja) | 生理活性の強い、urat1のインヒビターを含む医薬組成物 | |
WO2011111818A1 (ja) | モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物 | |
JP2016034947A (ja) | Jak3インヒビターを含む制御型経口投与製剤 | |
EP2192892A2 (en) | Pulsatile gastric retentive dosage forms | |
JP2014517843A (ja) | 医薬組成物用の圧縮コア | |
JP2010525018A (ja) | プラミペキソール又はその医薬的に許容できる塩を含有する徐放性錠剤型製剤との組成物 | |
TW201206501A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
KR20090114330A (ko) | 약제학적 제제 | |
KR101869406B1 (ko) | 방출제어형 경질캡슐 제제 | |
WO2017107768A1 (zh) | 阿普斯特缓释制剂 | |
WO2021153525A1 (ja) | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 | |
US8920839B2 (en) | Dry-coated orally-disintegrating tablet | |
TWI745598B (zh) | 非布司他控釋組合物及其製備方法 | |
JP6866136B2 (ja) | デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠 | |
CN113616621A (zh) | 一种左旋多巴和卡比多巴控释制剂及其制备方法 | |
KR20170119651A (ko) | 고-부하, 제어-방출 마그네슘 경구 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법 | |
JP5245175B2 (ja) | 持続放出型錠剤の製造方法 | |
JP2022514040A (ja) | 耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法 | |
JP2020147542A (ja) | ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含有する多層錠 | |
JP5919173B2 (ja) | 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110614 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130710 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140512 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5545952 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |