JPWO2009028598A1

JPWO2009028598A1 - 徐放性製剤及びその製造方法

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Publication number: JPWO2009028598A1
Application number: JP2009530175A
Authority: JP
Inventors: 太郎金丸; 慎一朗田尻
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2028-08-28
Also published as: JP5545952B2; EP2191848A4; WO2009028598A1; US20100221335A1; EP2191848A1; TW200914067A

Abstract

本発明は、高水溶性薬物においても、１日１回投与を可能とする溶出プロファイルを付与可能である徐放性製剤であって、安定な薬物の溶出挙動と、製剤の小型化を兼ね備えた製剤及びその製造方法を提供する。高水溶性薬物、ゲル形成性高分子及び脂溶性低融点物質を含有する製剤は、１日１回投与が可能な徐放性製剤として使用可能であり、製剤の小型化が可能で、簡便に製造することができ、上記課題を解決した。

Description

本発明は、溶出条件の変動に影響されずに薬物の安定な溶出コントロールができ、服用に支障とならない程度の大きさの製剤及びその製造方法に関する。

経口放出制御製剤は、服用回数の低減等により患者の負担を軽減し、低コンプライアンスを改善するという利点を有している。このような経口放出制御製剤の技術としては、薬物放出を持続的に行って血中濃度を維持する方法、いわゆる徐放性製剤が広く知られている。
徐放性製剤は、薬物の放出制御機構の違いから、薬物と徐放基剤を均一に混合したマトリックス型の製剤と、薬物を含む薬物層を徐放基剤で被覆したコーティング型の製剤があるが、マトリックス型製剤は、コーティング型製剤と比較して構造や製造プロセスがシンプルであり、実用化の観点から考えた場合、有利な製剤である。
しかし、マトリックス型製剤においては、溶出速度を長時間コントロールする場合、薬物の溶解度が極めて高い場合、あるいは薬物を製剤内に大量に含有させる必要がある場合は、徐放基剤等を多く添加する必要があり、製剤の大型化を招く懸念が有る。また、マトリックス型製剤に用いる徐放基剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）に代表されるゲル形成性高分子が汎用されているが、これらのゲル形成性高分子の粉末は、打錠時の流動性が悪いことが知られており、この傾向は徐放効果が大きい微粉タイプのゲル形成性高分子ほど顕著に現れるという問題点がある。
ゲル形成性高分子の流動性を向上させる手段としては、ゲル形成性高分子を湿式造粒する方法が知られている（特許文献１）。しかしながら、この方法では、徐放性を確保するために、大量のゲル形成性高分子を添加すると、製造時に使用する結合液でゲル形成性高分子が凝集したり、製造機器に付着したりして製造が困難になるという問題点がある。
また、湿式造粒以外の造粒法としては、溶融造粒を挙げることができる。ゲル形成性高分子を徐放基剤として用いた場合の溶融造粒による製剤の製造方法としては、ゲル形成性高分子にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を加えて、溶融造粒にて製造する方法（特許文献２）や、特許文献３のように親水性セルロースをＰＥＧとグリセリルエステルを溶融造粒して得られた製剤が報告されている。しかしながら、これらの方法により製造された製剤は、強度が充分でなく、消化管内での機械的圧力（シェア）に充分耐えることができないという懸念がある。さらに、溶融造粒時に、低融点物質として脂質を単独で用いる方法は、非特許文献１で試みられている。しかしながら、非特許文献１で開示された処方において、低置換度ＨＰＣ（Ｌ‐ＨＰＣ）は水に不溶であるためゲル形成性高分子とはいえず、ゲル形成性高分子であるＨＰＣの含有量は全量の５％程度以下であり、１日１回投与とするための徐放性を確保するためには不十分な量であった。
また、マトリックス型製剤において、消化管内の機械的強度の影響を回避する手段として、有核錠の外殻部にアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ及びＲＬ）やエチルセルロースのような崩壊抑制性作用物質を加える方法（特許文献４）が報告されている。しかしながら、これらの方法では、錠剤内への水の浸潤が制限され、水分の乏しい消化管下部での薬物溶出が困難であったり、錠剤の大型化や製造工程が複雑になる等の問題点がある。
また、水溶性が高い薬物を含有する製剤およびその方法としては、塩酸セビメリンを不溶性高分子等でコーティングした後にゲル形成性高分子と混合する技術が知られている（特許文献５）。しかしながら、この製剤は、製造工程において、水溶性が高い薬物をコーティングする必要があるため、工程数が多く、製造方法が煩雑で、製造コストが高い上、錠剤のサイズが大きくなるという問題点があった。
特開２０００−３４２２４号公報米国特許出願公開第２００２／０１６００５０号明細書米国特許第５４０３５９３号明細書米国特許第５８６１１７３号明細書米国特許第６４１９９５４号明細書 "Ｓ.Ｔ.Ｐ. ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅｓ" １１(２)、ｐ．１４５‐１５０２０００

本発明の課題は、水溶性薬物においても、１日１回投与を可能とする溶出プロファイルを付与可能である徐放性の製剤であって、
・製剤の大きさを服用性が良くなるように可能な限り小さくし、
・製造方法が複雑でなく、
・打錠時における徐放基剤粉末（又は粒状物）の流動性が良好であり、
・さらにその製剤の溶出挙動が、消化管内の機械的圧力の影響を受けないこと、
を特徴とする製剤及び製造方法を提供するものである。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、水溶性薬物、ゲル形成性高分子及び脂溶性低融点物質を含有する製剤は、１日１回投与が可能な徐放性製剤として使用可能であり、しかも製剤の大きさが、嚥下容易な程度に小さく、かつ簡便な方法で製造できる製剤であることを見出した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、水溶性薬物、ゲル形成性高分子を低融点物質とともに溶融造粒し、得られた造粒物を圧縮成型して得られた錠剤が、ｐＨ非依存性のマトリックス構造を形成し、食事後の消化管上部のような機械的圧力の影響が強い環境下においても、徐々にかつ安定的に溶出することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
１．水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を含有することを特徴とする徐放性製剤、
２．水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒することにより製造されることを特徴とする徐放性製剤、
３．溶融造粒が、流動層溶融造粒である２に記載の徐放性製剤、
４．ゲル形成性高分子の配合量が、製剤全体の質量の４０〜８０質量％である１〜３のいずれか１に記載の徐放性製剤、
５．脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の２〜３０質量％である１〜４のいずれか１に記載の徐放性製剤、
６．水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の９５．０〜９９．９質量％である１〜５のいずれか１に記載の徐放性製剤、
７．ゲル形成性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシビニルポリマーから選ばれる１種又は２種以上である１〜６のいずれか１に記載の徐放性製剤、
８．ゲル形成性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースである１〜７のいずれか１に記載の徐放性製剤、
９．ゲル形成性高分子の平均粒子径が、２００μｍ以下である１〜８のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１０．ゲル形成性高分子の粘度が、１０００〜４００００ｍＰａ・ｓである１〜９のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１１．脂溶性低融点物質がステアリルアルコール又はステアリン酸である１〜１０のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１２．さらに滑沢剤を含有する１〜１１のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１３．水溶性薬物のｐＨ６．８リン酸塩緩衝液に対する溶解度が、３００ｍｇ／ｍＬ以上である１〜１２のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１４．水溶性薬物が、メトフォルミン、あるいはセビメリン塩酸塩又はその水和物である１〜１３のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１５．剤形が、錠剤である１〜１４のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１６．剤形が、有核錠である１５に記載の徐放性製剤、
１７．剤形が有核錠であって、内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：２〜４：１で、かつ外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：２〜１：６である、１６に記載の徐放性製剤、
１８．錠剤の直径が、１０．０ｍｍ以下である１５〜１７のいずれか１に記載の徐放性製剤、
１９．錠剤の硬度が、７．０〜１５．０ｋｐである１５〜１８のいずれか１に記載の徐放性製剤、
２０．経口投与用である１〜１９のいずれか１に記載の徐放性製剤、
２１．日本薬局方の溶出試験法第２法による溶出試験において、製剤からの水溶性薬物の溶出率が、溶出試験開始２時間後に５〜６０％、４時間後に１０％〜７０％、６時間後に２０〜９０％である、１〜２０のいずれか１に記載の徐放性製剤、
２２．日本薬局方の溶出試験法第２法による溶出試験において、製剤からの水溶性薬物の溶出が、溶出試験開始３時間後に１５〜４５％、６時間後に３０〜６５％である、１〜２１のいずれか１に記載の徐放性製剤、
２３．水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒する工程を含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法、
である。

本発明の徐放性製剤は、経口投与した場合、時間の経過と共に薬物を安定に放出するので、１日１回の投与で薬物の有効血中濃度の維持を可能とする徐放性製剤として使用することができる。特に、本発明の徐放性製剤を経口投与した際に、上部消化管において、消化管運動による機械的圧力（以下、機械的シェアともいう）の影響を受けても容易に崩壊することがなく、生体内で速やかに溶出することがないために、短時間に大量の薬物が生体内に放出されて薬物の血中濃度が高くなることがなく、副作用の低減にも寄与しうる。特に、本発明の徐放性製剤の剤形が有核錠である場合には、ほぼ一定の速度で薬物を放出する０次放出様の溶出挙動を示す。
また、本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合には、圧縮成型（打錠）時の流動性が改善する等の良好な製造適性を有し、且つ充分な硬度を有する。特に、本発明の徐放性製剤は、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を配合しても、硬度が低下しないという効果がある。
また、本発明の徐放性製剤の製造において溶融造粒、特に流動層溶融造粒を採用することにより、造粒した造粒物の収率が良く、粒度分布において凝集物や微粉の割合が少なく、造粒時間も大幅に短縮可能となる。
さらに、本発明は、製剤の小型化、特に錠剤の小型化に寄与し、処方成分を簡素化することが可能となる。その結果、様々な薬物を適用する際、配合変化を示さない添加物選定を容易にする効果がある。

脂溶性低融点物質を代えた場合の製剤の薬物溶出挙動を示す。実施例５の錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を示す。比較例２の錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を示す。比較例３の錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を示す実施例６の錠剤からの薬物溶出挙動、及び薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を示す。比較例４の錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を示す。実施例５の錠剤を絶食下あるいは飽食下のイヌに経口投与した後の血漿中薬物濃度推移（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．、ｎ=５）を示す。各有核錠からの薬物溶出挙動を示す。実施例１０の有核錠からの薬物溶出挙動を示す。

本発明は，有効成分として水溶性薬物、添加物としてゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒にて造粒し、必要に応じてこれを打錠して得られる製剤に関するものである。
本発明に係る水溶性薬物とは、水に極めて溶けやすい薬物、又は水に溶けやすい薬物のことである。ここで、「水に極めて溶けやすい」及び「水に溶けやすい」とは、第１５改正日本薬局方に記載されている「極めて溶けやすい」及び「溶けやすい」と同一の意味である。本発明においては、本発明に係る水溶性薬物が、第１５改正日本薬局方に記載のｐＨ６．８リン酸塩緩衝液に対する溶解度が３００ｍｇ／ｍＬ以上の薬物でも,生体内において該薬物を安定に放出することができる。さらに、溶解度が４００ｍｇ／ｍＬ以上の薬物でも、本発明の徐放性製剤に適用することは可能である。ｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解度が３００ｍｇ／ｍＬ以上の薬物としては、例えば、ロキサチジンアセタート塩酸塩、クエン酸カリウム、メトプロロール、コリンテオフィリン、塩化レボカルチニン、バルプロ酸ナトリウム、クロロプロマジン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩、メトフォルミン、セビメリン塩酸塩（以下、塩酸セビメリンとも称す）又はその水和物等を挙げることができる。本発明に係る水溶性薬物としては、メトフォルミン、あるいはセビメリン塩酸塩又はその水和物が特に好ましい。

本発明の徐放性製剤における水溶性薬物の配合量は、製剤全体の質量に対して５〜５０質量％が好ましく、１０〜３５質量％がより好ましい。
本発明に係るゲル形成性高分子とは、水と接触したときに膨潤してゲル状となる高分子物質のことである。そのような物質としては、例えば，メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）等のセルロース誘導体、カラギーナン、グアーガム，アラビアゴム等の高分子多糖類、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール，ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明におけるゲル形成性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシビニルポリマーから選ばれる１種又は２種以上が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
また、本発明に係るゲル形成性高分子の平均粒子径は、２００μｍ以下であれば、徐放効果が高くなる。本発明においては、ゲル形成性高分子の平均粒子径が、１５０μｍ以下であれば、より徐放効果が高くなるので好ましい。
さらに、本発明に係るゲル形成性高分子の粘度は、当該ゲル形成性高分子１％濃度を２０℃の水で測定した場合、通常、５００〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、１０００〜４００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。粘度が１０００〜４００００ｍＰａ・ｓであることにより、本発明の徐放性製剤において水溶性薬物の溶出を効果的に抑制可能となるので、好ましい。
さらに、本発明に係るゲル形成性高分子がヒドロキシプロピルセルロースの場合，粘度の異なるヒドロキシプロピルセルロースを適宜選択し、適当に組み合わせることにより、薬物の放出性を制御することも可能である。
本発明の徐放性製剤におけるゲル形成性高分子の配合量は、製剤全体の質量に対して、４０〜８０質量％が好ましく、５０〜８０質量％がより好ましい。
なお、本発明に係る水溶性薬物と、ゲル形成性高分子の配合比は、１：１〜１：５が好ましく、１：１．５〜１：４がより好ましい。
本発明に係る脂溶性低融点物質は、融点が３０〜１００℃であって、物質１ｇを溶かすに要する水の量が、１００ｍＬ以上の性質（脂溶性）を有する物質をいう。本発明においては、該脂溶性低融点物質の融点が、５０〜９０℃であることが好ましい。このような脂溶性低融点物質としては、例えば、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン及びトリステアリン酸グリセリンのような中鎖脂肪酸エステル、硬化油等を挙げることができる。本発明に係る脂溶性低融点物質としては、ステアリルアルコール又はステアリン酸が好ましく、ステアリルアルコールがより好ましい。本発明において、脂溶性低融点物質として、ステアリルアルコール又はステアリン酸を選択することにより、本発明の徐放性製剤は、経口投与後、上部消化管において、消化管運動によっても容易に崩壊することが無く、時間の経過と共に表面から薬物を安定に放出することができる。なお、本発明においては、脂溶性低融点物質として、ステアリルアルコールとステアリン酸を組み合わせて使用してもよい。
本発明の徐放性製剤における脂溶性低融点物質の配合量は、製剤全体の質量に対して、８〜３０質量％が好ましく、１０〜２０質量％がより好ましい。
本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質に加えて滑沢剤を配合することができるが、本発明における脂溶性低融点物質としてステアリン酸又はステアリルアルコールを選択することにより、滑沢剤による錠剤の硬度低下を防止することができる。ここで滑沢剤とは、圧縮成型時に起こるスティッキング等の打錠障害を防ぐために添加されるものである。本発明における滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等を挙げることができ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の徐放性製剤には、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質に加え、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、着色剤等、医薬製剤の製造に通常用いられる医薬品添加物を配合することができる。
本発明における着色剤としては、例えば、食用色素等を挙げることができる。
さらに、その他の医薬品添加物として、結合剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤等を必要に応じて適宜加えることをできる。
また、本発明の徐放性製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、バレイショデンプン、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤等を配合してもよい。しかしながら、賦形剤や崩壊剤等を配合しなくても、本発明の製剤を製造することができる。水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質以外の成分、特に賦形剤や崩壊剤の本発明の徐放性製剤への配合をできるだけ少なくすることは、製剤の小型化や、製造工程数の減少、製造コストの低下を図ることができるので好ましい。
なお、本発明の徐放性製剤において、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質の合計質量は、通常、製剤全体の質量の９５．０〜９９．９質量％であり、９７．０〜９９．０質量％が好ましい。また、本発明の製剤の剤形が錠剤の場合、本発明の徐放性製剤に含まれる水溶性薬物、ゲル形成性高分子、脂溶性低融点物質、及び滑沢剤の合計質量が、製剤全体の質量の９８．０〜１００．０質量％でもよく、水溶性薬物、ゲル形成性高分子、脂溶性低融点物質、及び滑沢剤のみからなる徐放性製剤とすることもできる。
本発明の徐放性製剤の剤形は、固形製剤である。、また、本発明の徐放性製剤の投与経路は、経口投与用であっても非経口投与用であってもよいが、経口投与用であることが好ましい。本発明の徐放性製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤が好ましく、錠剤がより好ましい。また、係る顆粒剤や散剤をカプセルに充填してカプセル剤とすることも可能である。
以下に本発明の徐放性製剤の製造方法について記載する。
本発明の徐放性製剤の製造方法は、水溶性薬物、ゲル形成性高分子及び脂溶性低融点物質を溶融造粒する工程を含むことを特徴とする。造粒方法として溶融造粒を選択することは、他の造粒方法と比較して、収率が高く、粒度のばらつきも少ない上、造粒時間が短く効率的であるので好ましい。該溶融造粒の方法としては、例えば、攪拌溶融造粒や流動層溶融造粒等を挙げることができるが、本発明においては、流動層溶融造粒により造粒することが、製造の際の製造時の操作性や効率、さらには得られる造粒末の比容積が比較的小さいことによる錠剤強度の向上という面で好ましい。さらにその造粒物を、必要に応じて滑沢剤その他添加剤を適宜配合し、慣用の方法を用いて適当な打錠圧で圧縮成型することにより、錠剤を製造することができる。
本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、有核錠、多層錠、異型錠とすることもできる。
有核錠とは、錠剤中心部に内核錠を有し、その周りを外殻層で覆われた錠剤のことであり、例えば、内核錠を予め打錠しておいて、これを外殻層成分とともに打錠することにより製造することができる。本発明の徐放性製剤の剤形が有核錠の場合、内核錠と外殻層に、異なる成分の造粒物を配合したり、同一の成分で異なる配合比の造粒物を配合することにより、望ましい溶出挙動を示す製剤を調製することができる。
又、多層錠とは、成分や配合比の異なる粉粒体を２層又は３層に層状に積み重ねて打錠したものである。
さらに、本発明に係る徐放性製剤の形状は、通常の丸型の他に、楕円形、ひし形、三角形とした異型錠でもよい。
本発明の徐放性製剤の剤形が有核錠の場合における、内核錠中及び外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比は、次のとおりである。内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：２〜４：１である場合、外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：２〜１：６であることが好ましく、さらに、内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：１〜３：１である場合、外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：３〜１：５であることがより好ましい。以上のように内核錠中の成分と外殻層中の成分を配合することにより、該製剤からの薬物の溶出挙動がほぼ一定速度になり（０次放出様の溶出挙動）、製剤からより安定な薬物の放出を得ることができる。
本発明の徐放性製剤は、慣用の方法にてコーティング処理をすることができる。該コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えばセルロース系水溶性コーティング等を挙げることができる。また、本発明の製剤の剤形が有核錠の場合、該有核錠の内核錠及び／又は外殻層に，少なくとも１層のフィルムコーティングをしてもよい。
本発明の徐放性製剤は、該製剤からの水溶性薬物の溶出において、時間の経過と共に薬物を安定に放出することができる。具体的には、本発明の徐放性製剤において、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法による溶出試験における製剤からの水溶性薬物の溶出が、溶出試験開始２時間後に５〜６０％、４時間後に１０％〜７０％、６時間後に２０〜９０％、又は溶出試験開始３時間後に１５〜４５％、６時間後に３０〜６５％であることが好ましく、溶出試験開始２時間後に５〜６０％、３時間後に１５〜４５％、４時間後に１０％〜７０％、６時間後に３０〜６５％であることがより好ましく、溶出試験開始後２時間後に５〜４０％、３時間後に１５〜４５％、４時間後の溶出率２０〜６０%、６時間後に３０〜６５％、１２時間後の溶出率６０〜９５%であることが特に好ましい。

また、本発明の徐放性製剤は、その製剤の大きさを服用が容易な程度に小型化することができる。本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、該錠剤の直径は１０．０ｍｍ以下であることが好ましく、９．０ｍｍ以下であることがより好ましい。
本発明の徐放性製剤の剤形が錠剤の場合、係る錠剤の硬度は、該錠剤の直径が１０．０ｍｍ以下の場合、７．０ｋｐ以上であることが好ましく、７．０〜１５．０ｋｐであることがより好ましい。

以下に実施例にて本発明を更に詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
（実施例１）
塩酸セビメリン水和物を９３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ微粉）（ヒドロキシプロピルセルロースＨ微粉、日本曹達）を２３０ｇ、ステアリン酸（ステアリン酸ＮＡＡ‐１８０Ｐ、日本油脂）４０ｇを混合し，流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ‐０１、パウレック）を用いて，吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒した。この時，製剤品温がステアリン酸の融点付近（約７２ ℃）になった時点を造粒終了とした。
（比較例１）
塩酸セビメリン水和物９３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ微粉）２７０ｇを混合し、流動層造粒機（フローコーターミニ、ＦＬＯ‐ｍｉｎｉ、フロイント）を用いて、吸気温度９０℃、結合液として水を用い、結合液噴霧速度を１ｇ／ｍｉｎで湿式造粒した。造粒終了後、３５ ℃付近になるまで流動層造粒機にて乾燥し、さらにその後，十分に水分を乾燥させるためオーブンにて４０℃で１２時間追加乾燥した。
各造粒法を用いて造粒した造粒物の収率、粒度分布、造粒時間を表１に示す．湿式造粒法に比べて，溶融造粒法は収率が良く、粒度分布において凝集物（８５０μｍ以上（１８号篩上））や微粉（１０６μｍ未満（１４０号篩下））の割合が少なく，造粒時間も大幅に短縮可能であった。この結果から、湿式造粒で造粒した場合と比較して、溶融造粒で造粒した方が、収率が高く、粒度のばらつきも少ない上、造粒時間が短く効率的であった。

表１

（実施例２）
表２の実施例２に記載するステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ‐０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃，風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリルアルコールの融点付近（約６０ ℃）になった時点を造粒終了とした。なお、ステアリルアルコールは、花王社製のものを用いた。
さらに，この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、日東化成）を混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径１０ｍｍ、１錠質量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。
（実施例３）
表２の実施例３に記載するステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、実施例２と同様にして溶融造粒末を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がモノステアリン酸グリセリンの融点付近（約７０℃付近）とした。なお、モノステアリン酸グリセリンは、理研ビタミン社製のものを用いた。さらに，この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、日東化成）を混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径１０ｍｍ、１錠質量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。
（実施例４）
表２の実施例４に記載するステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、実施例２と同様にして溶融造粒末を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がステアリン酸の融点付近（約７２℃）とした。さらに，この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、日東化成）を混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径１０ｍｍ、１錠質量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。
表２

（試験例１）
実施例２〜４の各溶融造粒末の粉体物性値を測定した（表３）。各造粒末１００ｇを秤取し、目開きの異なる篩（目開き：１０００μｍ、１０６μｍ）で１０分間振動し、各画分の重量を測定して造粒末の粒度分布（％）を算出した。また、安息角についてはパウダーテスターで、平均粒子径についてはレーザー回折法により測定した。各溶融造粒末の特性を表３に示す。全ての造粒末において１０００μｍ上の画分は認められず、１０６μｍ未満の画分も１５%未満であり、良好な溶融造粒末が得られた。

表３

（試験例２）
実施例２〜４の各溶融造粒末を打錠した錠剤の薬物溶出率を求める試験（溶出試験）を行った。試験方法は、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法に準じた。溶出液には３７℃の水９００ｍＬを用い、パドル法（パドル回転数５０ｒｐｍ）により試験した。結果を図１に示す。実施例２〜４のいずれの錠剤も、溶出試験開始４時間後の溶出率２０〜６０%、１２時間後の溶出率６０〜９５%となるような溶出挙動を示した。
（実施例５）
塩酸セビメリン水和物９３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２３０ｇ、及びステアリン酸４０ｇを混合し、次いで流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ−０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近（約７２℃）になった時点を造粒終了とした。さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを３ｇ混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径１０ｍｍ、１錠重量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。
（比較例２）
実施例５のステアリン酸に代えて、低融点物質として汎用されているポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００、日本油脂）４０ｇを用い、実施例５と同様にして溶融造粒末及び錠剤を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がポリエチレングリコール６０００の融点付近（約６５℃）とした。
（比較例３）
実施例５のゲル形成性高分子（ヒドロキシプロピルセルロース）に代えて、水不溶性高分子であるエチルセルロース（エトセルＳＴＤ７ＦＰ、日新化成）１８０ｇ、ワックス基剤であるカルナウバロウ（ポリッシングワックス１０３、フロイント産業）１５ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ‐１８０３、三菱化成フーズ）１８ｇを用いて実施例５と同様にして溶融造粒末及び錠剤を得た。なお，脂溶性低融点物質は実施例４と同様にステアリン酸を用いた。

表４

（試験例３）
実施例５、比較例２及び比較例３の錠剤について，製剤に作用する機械的シェアに対する錠剤強度を評価するために、溶出試験（ビーズ法）を行った。ビーズ法とは、１ベッセルあたり８００個のビーズ（Φ６．４ｍｍ、比重１．１４、６６ナイロン製）を添加して、錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を評価する試験方法である。溶出液には３７℃の水８００ｍＬを用い、パドル法（パドル回転数５０ｒｐｍ）により試験した。
結果を図２〜４及び表５に示す。低融点物質として水溶性の高いポリエチレングリコール６０００を用いた処方（比較例２）よりも、脂溶性の高いステアリン酸を用いた処方（実施例５）の方が機械的シェアの影響は小さく，良好な錠剤強度を有していた。また、不溶性高分子であるエチルセルロースやワックス基剤であるカルナウバロウを徐放基剤として用い、これらとステアリン酸と組み合わせても（比較例３）、ゲル形成性高分子とステアリン酸との組み合わせ（実施例５）で認められたような良好な錠剤強度が得られなかった。

表５

*：（ビーズあり溶出率）−（ビーズなし溶出率）

（実施例６）
メトフォルミン１００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２１０ｇ、及びステアリルアルコール６０ｇを混合し、次いで流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ−０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリルアルコールの融点付近（約６０℃）になった時点を造粒終了とした。さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを３ｇ混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径１０ｍｍ、１錠重量３７３ｍｇの錠剤を得た。
（比較例４）
実施例６のステアリルアルコールに代えて、低融点物質として汎用されているポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００、日本油脂）６０ｇを用い、実施例６と同様にして溶融造粒末及び錠剤を得た。ただし、溶融造粒の終点は製剤品温がポリエチレングリコール６０００の融点付近（約６５℃）とした。

表６

（試験例４）
実施例６及び比較例４の錠剤について，製剤に作用する機械的シェアに対する錠剤強度を評価するために、溶出試験（ビーズ法）を行った。ビーズ法とは、１ベッセルあたり８００個のビーズ（Φ６．４ｍｍ、比重１．１４、６６ナイロン製）を添加して、錠剤からの薬物溶出に及ぼす機械的シェアの影響を評価する試験方法である。溶出液には３７℃の水８００ｍＬを用い、パドル法（パドル回転数５０ｒｐｍ）により試験した。
結果を図５、６及び表７に示す。図５から、水溶性薬物としてメトフォルミンを用いた場合にでも、安定な徐放製剤であることを確認した。さらに、図５及び図６より、低融点物質として水溶性の高いポリエチレングリコール６０００を用いた処方（比較例４）よりも、脂溶性の高いステアリン酸を用いた処方（実施例６）の方が機械的シェアの影響は小さく，良好な錠剤強度を有していた。

表７

*：（ビーズあり溶出率）−（ビーズなし溶出率）

（比較例５）
実施例２で得られた溶融造粒末を、ステアリン酸マグネシウムを用いずに、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠し、直径１０ｍｍ、１錠重量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。
（比較例６）
実施例４で得られた溶融造粒末を、ステアリン酸マグネシウムを用いずに、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠し、直径１０ｍｍ、１錠重量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。
（比較例７）
比較例２で得られた溶融造粒末を、ステアリン酸マグネシウムを用いずに、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠し、直径１０ｍｍ、１錠重量３６６．５ｍｇの錠剤を得た。

（試験例５）
実施例２、実施例４、比較例２、比較例５〜７の錠剤について、各々錠剤の硬度を（Tablet tester model 6D、SCHLEUNIGER社製）を用いて測定した。結果を表８に示す。
表８

低融点物質をステアリルアルコールやステアリン酸等の脂溶性のものを用いた場合には、製剤（錠剤）を製造する際にステアリン酸マグネシウムを加えても、錠剤の硬度に大きな変化は無かった（実施例２と比較例５との比較、及び実施例４と比較例６の比較）。一方、低融点物質を水溶性のポリエチレングリコール６０００を用いた場合には、製剤を製造する際にステアリン酸マグネシウムを加えることにより、錠剤の硬度が大幅に低下した（比較例２と比較例７の比較）。錠剤を製造する際にステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を加えることは、打錠時のスティッキング防止のために必要であることから、水溶性の低融点物質を配合することに比べて、脂溶性低融点物質を配合することは、製剤、特に錠剤の硬度を高める上でも、極めて優れていることがわかった。
（試験例６）
実施例５の錠剤について，絶食下あるいは飽食下のイヌ（ビーグル）に経口投与し、食事による錠剤の崩壊への影響の有無について評価した。血漿中薬物濃度推移の結果を図７及び薬物動態パラメータを表９に示す。その結果、絶食時と飽食時の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び血中濃度曲線化面積（ＡＵＣ_0-∞）はほぼ同等であり、食事後の消化管上部のような機械的圧力の強い環境下においても錠剤が崩壊しないこと、つまり、本発明の製剤が実際の消化管内の機械的シェアに十分耐えうる強度を有していることが判明した。

表９薬物動態パラメータ（mean±S.E.，n=5）

（実施例７）
表１０の実施例７の処方に記載の内核錠成分のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ‐０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近（約７２℃付近）になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径６．７ mmの錠剤（内核錠）を得た．
さらに、表１０の実施例７のステアリン酸マグネシウム以外の外殻層成分を混合し，内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径９．０ｍｍの有核錠を得た。
（実施例８）
表１０の実施例８の処方に記載の内核錠成分のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ‐０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近（約７２℃）になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径６．７ mmの錠剤（内核錠）を得た．
さらに、表１０の実施例８のステアリン酸マグネシウム以外の外殻層成分を混合し，内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径９．０ｍｍの有核錠を得た。
（実施例９）
表１０の実施例９の処方に記載の内核錠成分のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ‐０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリン酸の融点付近（約７２℃）になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径６．０ mmの錠剤（内核錠）を得た．
さらに、表１０の実施例９の外殻層成分を混合し，内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径８．５ｍｍの有核錠を得た。

表１０有核錠の検討処方

（試験例７）
実施例７〜９の各内核錠用溶融造粒末及び外殻層用溶融造粒末の粉体物性値を測定した。結果を表１１に示す。各造粒末１００ｇを秤取し、目開きの異なる篩（目開き：１ｍｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍ）で１０分間振動し、各画分の重量を測定して、造粒末の粒度分布（%）を算出した。また，安息角についてはパウダーテスターにより測定した。全ての造粒末において１０００μｍ以上の画分は認められず、１０６μｍ以下も５〜２０％程度であり、良好な造粒末が得られた。

表１１

（試験例８）
実施例７〜９の有核錠からの薬物溶出率を求める試験（溶出試験）を行った。試験方法は、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法に準じた。溶出液には３７℃の水９００mLを用い、パドル法（パドル回転数５０ｒｐｍ）により試験した。結果を図８に示す。いずれの実施例の製剤も、時間の経過ともに安定的に薬物を放出することがわかった。特に実施例８は、ほぼ一定の速度で薬物を放出（０次放出様の溶出挙動）しているので、きわめて理想的な薬物放出（溶出）動態を示した。また、ゲル形成性高分子と低融点物質を適切に組み合わせて有核錠とすることにより、錠剤径を８．５ないし９ｍｍまで小さくすることが可能であることもわかった。

（実施例１０）
表１２の実施例１０の処方に記載の内核錠成分のうち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒機（マルチプレックス、ＭＰ‐０１、パウレック）を用いて、吸気温度８０℃、風量５０〜６０ｍ^２／ｈで溶融造粒し、溶融造粒末を得た。この時、製剤品温がステアリルアルコールの融点付近（約６０ ℃付近）になった時点を造粒終了とした。
さらに、この溶融造粒末にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径６．０ mmの錠剤（内核錠）を得た．
さらに、表１２の実施例１０のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム以外の外殻層成分を混合し，内核錠成分と同様の方法で溶融造粒し、溶融造粒末を得た。得られた溶融造粒末にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、内核錠とあわせて単発打錠機（Ｎ‐３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠圧８００ｋｇｆ／杵で打錠して、直径１０．０ｍｍの有核錠を得た。

表１２

（試験例９）
実施例１０の有核錠からの薬物溶出率を求める試験（溶出試験）を行った。試験方法は、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法に準じた。溶出液には３７℃の水９００mＬを用い、パドル法（パドル回転数５０ｒｐｍ）により試験した。結果を図９に示す。実施例１０の製剤は、ほぼ一定の速度で薬物を放出（０次放出様の溶出挙動）し、極めて理想的な薬物放出（溶出）動態を示した。

本発明の徐放性製剤は、溶出条件の変動に影響されずに薬物の安定な溶出挙動を示した。さらに、本発明の徐放性製剤は、その大きさが服用に支障とならない程度の小型のものであるため、服用コンプライアンスを向上させる。従って、本発明の製剤は、特に水溶性薬物を含有する徐放性製剤として有用である。

Claims

水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を含有することを特徴とする徐放性製剤。
水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒することにより製造されることを特徴とする徐放性製剤。
溶融造粒が、流動層溶融造粒である請求項２に記載の徐放性製剤。
ゲル形成性高分子の配合量が、製剤全体の質量の４０〜８０質量％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の２〜３０質量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質の配合量が、製剤全体の質量の９５．０〜９９．９質量％である請求項１〜５のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
ゲル形成性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシビニルポリマーから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
ゲル形成性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜７のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
ゲル形成性高分子の平均粒子径が、２００μｍ以下である請求項１〜８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
ゲル形成性高分子の粘度が、１０００〜４００００ｍＰａ・ｓである請求項１〜９のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
脂溶性低融点物質がステアリルアルコール又はステアリン酸である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
さらに滑沢剤を含有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
水溶性薬物のｐＨ６．８リン酸塩緩衝液に対する溶解度が、３００ｍｇ／ｍＬ以上である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
水溶性薬物が、メトフォルミン、あるいはセビメリン塩酸塩又はその水和物である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
剤形が、錠剤である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
剤形が、有核錠である請求項１５に記載の徐放性製剤。
剤形が有核錠であって、内核錠中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：２〜４：１で、かつ外殻層中の水溶性薬物とゲル形成性高分子の配合比が、１：２〜１：６である、請求項１６に記載の徐放性製剤。
錠剤の直径が、１０．０ｍｍ以下である請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
錠剤の硬度が、７．０〜１５．０ｋｐである請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
経口投与用である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
日本薬局方の溶出試験法第２法による溶出試験において、製剤からの水溶性薬物の溶出率が、溶出試験開始２時間後に５〜６０％、４時間後に１０％〜７０％、６時間後に２０〜９０％である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
日本薬局方の溶出試験法第２法による溶出試験において、製剤からの水溶性薬物の溶出が、溶出試験開始３時間後に１５〜４５％、６時間後に３０〜６５％である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
水溶性薬物、ゲル形成性高分子、及び脂溶性低融点物質を溶融造粒する工程を含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法。