TW200914067A - Sustained-release preparations and production process thereof - Google Patents

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TW200914067A
TW200914067A TW097133033A TW97133033A TW200914067A TW 200914067 A TW200914067 A TW 200914067A TW 097133033 A TW097133033 A TW 097133033A TW 97133033 A TW97133033 A TW 97133033A TW 200914067 A TW200914067 A TW 200914067A
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Taro Kanamaru
Shinichiro Tajiri
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200914067 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關不受溶出條件變動之影響，能安定控制 藥物溶出，作成對服用無障礙程度大小之製劑及其製法。 【先前技術】 控制經口放出製劑具有由減低服用回數等而減輕患者 之負擔、改善低順服性等優點。如此經口放出控制製劑之 技術，有持續進行藥物放出而維持血中濃度之方法，所謂 之徐放性製劑廣爲人知。 徐放性製劑由於藥物之放出控制機構之不同，而有藥 物和徐放基劑均勻混合之基質型之製劑，和含有藥物之藥 物層以徐放基劑被覆之被覆型之製劑，惟基質型製劑與被 覆型製劑比較，構造和製造程序單純，由實用化之觀點考 量時，爲有利之製劑。 但基質型製劑中，若長時間控制溶出速度而藥物之溶 解度極高時，或必要於製劑內大量含有藥物時，有多添加 徐放基劑等之必要，招致製劑大型化之疑慮。又作爲基質 型製劑使用之徐放基劑，泛用以羥丙基纖維素（HPC)或羥丙 基甲基纖維素（HPMC)爲代表之凝膠形成性闻分子，但此等 凝膠形成性高分子之粉末已知打錠時之流動性不良，此傾 向有徐放效果越大之微粉型之凝膠形成性高分子越顯著出 現之問題。 作爲改善凝膠形成性高分子之流動性之手段，已知令 凝膠形成性高分子濕式造粒之方法（專利文獻1)。但此方法 200914067 爲確保徐放性，大量添加凝膠形成性高分子，則凝膠形成 性高分子被製造時使用之結合液凝集，或附著於製造機器 而使製造困難之問題。 又作爲濕式造粒以外之造粒法，可舉熔融造粒。以凝 膠形成性高分子爲徐放基劑使用時之依溶融造粒之製劑之 製造方法，有於凝膠形成性高分子加聚乙二醇（PEG)而以熔 融造粒來製造之方法（專利文獻2)，或如專利文獻3令親水 性纖維素與PEG和甘油酯熔融造粒而得製劑之報告。但依 此寺方法製造之製劑強度不充分，有於消化管內無法充分 耐對機械壓力（剪力）之疑慮。更於熔融造粒時，作爲低溶 點物質單獨使用脂質之方法乃於非專利文獻1嘗試。但於 非專利文獻1之處方中，低取代度ΗPC (L - Η PC)因不溶於水 ’故不能稱爲凝膠形成性高分子，於凝膠形成性高分子HPC 之含有量爲全量之5 %左右以下，欲以1日1回之投與確保 徐放性仍爲不充分之量。 又於基質型製劑中，作爲回避消化管內機械強度之影 響之手段’有於有核錠之外殻部加丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸 甲醋，甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯共聚物（商品名： Eudragit RS及RL)或乙基纖維素等崩壞抑制性作用物質之 方法（專利文獻4)之報告。但此等方法有於水向錠劑內之浸 潤被限制’於缺乏水分之消化管下部之藥物溶出困難，或 錠劑之大型化和製造工程複雜等問題。 ί乍S含有水溶性高之藥物之製劑及其方法，已知鹽酸 西比美林（Cevmeline)以不溶性高分子等被覆後，與凝膠形 200914067 成性高分子混合之技術（專利文獻5)。但此製劑於製 中，因水溶性高之藥物須被覆之必要，故有工程數 造方法煩雜，製造成本高，且錠劑之大小加大之問） 【專利文獻1】特開2 0 0 0 - 3 4 2 2 4號公報 【專利文獻2】美國專利公開第2002/0 1 6005 0 書 【專利文獻3】美國專利第5 4 0 3 5 9 3號說明書 【專利文獻4】美國專利第5 8 6 1 1 7 3號說明書 【專利文獻5】美國專利第6 4 1 9 9 5 4號說明書 【非專利文獻 1】“S.T.P. Pharma Sciences” p.145- 150 2000【發明内容】 (發明欲解決之課題） 本發明之課題爲提供於水溶性藥物中，係賦與1 投與可能之溶出特性之徐放性製劑，乃以 •製劑之大小盡可能縮小以改善成服用性佳， •製造方法不複雜， •打錠時徐放基劑粉末（或粒狀物）之流動性良好， •更其製劑之溶出舉動不受消化管內機械壓力之影響 爲特徵之製劑及製造方法。 (解決課題之手段） 本發明者等爲解決上述課題而反復致力檢討之結 現含有水溶性藥物’凝膠形成性高分子及脂溶性低熔 之製劑’可作爲1日1回投與可能之徐放性製劑，且 造工程 多，製 號說明 1(2)， 日1回 果，發 點物讀 製劑之 200914067 大小，嚥下容易程度地小，且能以簡便方法製造之製劑。更 本發明者等驚奇地發現，令水溶性藥物，凝膠形成性高分子 與低熔點物質一起熔融造粒，則所得造粒物壓縮成型而得之 錠劑形成pH非依存性之基質構造，於如餐後消化管上部機 械壓力之影響強之環境下，也徐徐且安定地溶出，終於完成 本發明。 也即本發明爲： 1. 以含有水溶性藥物，凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔點 物質爲特徵之徐放性製劑。 2. 以令水溶性藥物，凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔點物 質予以熔融造粒來製造爲特徵之徐放性製劑。 3. 熔融造粒爲流動層熔融造粒之如2記載之徐放性製劑。 4. 凝膠形成性高分子之配合量爲製劑全體質量之40〜80質 量％之如1〜3中任一項記載之徐放性製劑。 5. 脂溶性低熔點物質之配合量爲製劑全體質量之2〜30質量 %之1〜4中任一項記載之徐放性製劑。 6. 水溶性藥物，凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔點物質之 配合量爲製劑全體之質量之95.0〜99.9質量％之1〜5中任一 項記載之徐放性製劑。 7. 凝膠形成性高分子爲由甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲 醚繊維素鈉，聚乙烯吡咯啶酮，聚乙烯醇，及羧乙烯基聚合 物選擇之1種或2種以上之1〜6中任一項記載之徐放性製劑 8 .凝膠形成性高分子爲羥丙基纖維素之1〜7中任一項記載 200914067 之徐放性製劑。 9. 凝膠形成性高分子之平均粒徑爲200#m以下之1〜8中任 一項記載之徐放性製劑。 10. 凝膠形成性高分子之黏度爲1〇〇〇〜40000mPa.s之1〜9中 任一項記載之徐放性製劑。 11. 脂溶性低熔點物質爲硬脂醇或硬脂酸之1〜1 0中任一項 記載之徐放性製劑。 1 2.更含有滑澤劑之1〜11中任一項記載之徐放性製劑。 13.水溶性藥物對PH6.8磷酸鹽緩衝液之溶解度爲300mg/mL 以上之1〜1 2中任一項記載之徐放性製劑。 1 4 .水溶性藥物爲甲福明（M e t f 〇 r m i n )，或西比美林 (Cevimeline)鹽酸鹽或其水合物之1〜13中任一項記載之徐 放性製劑。 1 5 .劑形爲錠劑之1〜1 4中任一項記載之徐放性製劑。 1 6 .劑形爲有核錠之1 5記載之徐放性製劑。 1 7.劑形爲有核錠，而內核錠中之水溶性藥物與凝膠形成性高 分子之配合比爲1 : 2〜4 : 1，且外殻層中之水溶性藥物與凝 膠形成性高分子之配合比爲1 : 2〜1 : 6之1 6記載之徐放性 製劑。 1 8.錠劑之直徑爲10.0mm以下之15〜17中任一項記載之徐放 性製劑。 19. 錠劑之硬度爲7.0〜15.Okp之15〜18中任一項記載之徐放 性製劑。 20. 經口投與用之1〜1 9中任一項記載之徐放性製劑。 200914067 21. 依日本藥典之溶出試驗法第2法之溶出試驗中’由製劑之 水溶性藥物之溶出率於溶出試驗開始2小時後爲5〜60% ’ 4 小時後爲10%〜70%，6小時後爲20〜90%之1〜20中任一項 記載之徐放性製劑。 22. 依日本藥典之溶出試驗法第2法之溶出試驗，由製劑之水 溶性藥物之溶出於試驗開始3小時後爲1 5〜45 %，6小時後 爲30〜65%之1〜21中任一項記載之徐放性製劑。 23. 以含有令水溶性藥物，凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔 點物質予以熔融造粒工程爲特徵之徐放性製劑之製法。 (發明之效果） 本發明之徐放性製劑經口投與時，隨著時間之經過安 定地放出藥物，故可以1日1回之投與維持藥物之有效血 中濃度而作爲徐放性製劑使用。尤其本發明之徐放性製劑 經口投與時，於上部消化管中，即使受由消化管運動之機 械壓力（以下也稱機械剪力）之影響也不容易被崩壞，因爲 於活體內無迅速溶出，故無短時間大量藥物放出活體內而 昇高藥物之血中濃度，也有助於副作用之減低。尤其本發 明之徐放性製劑之劑形爲有核錠時，呈示以大致一定之速 度放出藥物之如0次放出樣之溶出舉動。 又本發明之徐放性製劑之劑形爲錠劑時，具有壓縮成 型（打錠）時之改善流動性等良好製造適性，且具有充分硬 度。尤其本發明之徐放性製劑即使配合硬脂酸鎂等滑澤劑 ’也有硬度不降低之效果。 又本發明之徐放性製劑之製造中熔融造粒，尤其採用 -10- 200914067 流動層熔融造粒，則造粒之造粒物之產率佳，粒度分布中 凝集物或微粉之比例少，造粒時間也可大幅縮短。 更本發明有助於製劑之小型化，尤其錠劑之小型化， 可簡化處方成分。其結果，適用種種藥物時，具有容易選 定不呈示配合變化之添加物之效果。 本發明係鑑於前述習知的問題而開發者，其目的在提 供一種真空泵的運轉停止控制方法及運轉停止控置送。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 本發明爲關以水溶性藥物爲有效成分，以凝膠形成性 高分子爲添加物，及令脂溶性低熔點物質以熔融造粒來造 粒，必要時令此打錠作成製劑。 本發明之水溶性藥物乃指極易溶於水之藥物，或易溶 於水之藥物。於此，「極易溶於水」及「易溶於水」爲與 第1 5改正日本藥典記載之「極易溶解」及「易溶解」同一 意義。本發明中，本發明之水溶性藥物對第1 5改正日本藥 典記載之PH6.8磷酸鹽緩衝液之溶解度爲3 00mg/mL以上之 藥物也可於活體內中安定地放出該藥物。即使溶解度爲 400mg/mL以上之藥物，可適用於本發明之徐放性製齊彳。於 p Η 6.8磷酸緩衝液之溶解度爲3 0 0 m g / m L以上之藥物可爲例 如 roxatidine乙酸酯鹽酸鹽，檸檬酸鉀，美托洛爾 (metoprolol)，膽鹼茶鹼，氯化核糖肉鹼，Valproic acid鈉 ，chlorpromazine 鹽酸鹽，diltiazem 鹽酸鹽，Oxybutynin 鹽 酸鹽，甲福明（Metformin )，西比美林（Cevimeline)鹽酸鹽（ 200914067 以下也稱鹽酸西比美林）或其水合物等。本發明之水溶性藥 物以甲福明，或西比美林鹽酸鹽或其水合物特佳。 本發明之徐放性製劑中水溶性藥物之配合量以對製劑 全體之質量爲5〜50質量％較佳’以1〇〜質量％更較佳 〇 本發明之凝膠形成性高分子乃指與水接觸時膨潤成凝 膠狀之闻分子物質。如此物質可爲例如甲基纖維素，羥丙 基纖維素（HPC)，羥丙基甲基纖維素（HpMc)，羧甲醚繊維素 鈉等纖維素衍生物’角叉聚糖’古亞膠，阿拉伯膠等高分 子多糖類’聚乙嫌姐略D定酮’聚乙稀醇，聚氧乙嫌，殘乙 烯基聚合物等。此等可單獨使用，也可2種以上組合使用 。本發明中凝膠形成性高分子以由甲基纖維素，羥丙基纖 維素’羧甲醚繊維素鈉’聚乙烯吡咯陡酮，聚乙嫌醇，及 羧乙烯基聚合物選擇之1種或2種以上較佳，以羥丙基纖 維素特佳。 又本發明之凝膠形成性商分子之平均粒徑只要爲2〇〇 # m以下’則徐放效果昇高。本發明中，凝膠形成性高分 子之平均粒徑爲1 5 0 #以下’則徐放效果更昇高而較佳。 更本發明之凝膠形成性高分子之黏度若令該凝膠形成 性高分子1 %濃度以20 °C之水測定時，通常爲500〜 lOOOOOmPa.s，以 1000〜40000mPa_s 較佳。黏度爲]_〇〇〇 〜 4 0 0 0 0 m P a · s，則本發明之徐放性製劑中水溶性藥物之溶出 可有效抑制而較佳。 更本發明之凝膠形成性高分子爲羥丙基纖維素時，適 -12- 200914067 宜選擇黏度相異之羥丙基纖維素來適當組合則可控制藥物 之放出性。 本發明之徐放性製劑中凝膠形成性高分子之配合量以 對製劑全體之質量爲40〜80質量％較佳，以5〇〜8〇質量％ 更佳。 本發明之水溶性藥物與凝膠形成性高分子之配合比以 1. 1〜1. 5較佳，以1· 1·5〜1: 4更佳。 本發明之脂溶性低溶點物質乃指具有熔點爲3 〇〜1 〇 〇 C ’溶解物質1 g所須水之量爲1 〇〇mL以上之性質（脂溶性） 之物質。本發明中，該脂溶性低熔點物質之熔點以50〜90 C較佳。如此脂丨谷性低熔點物質可爲例如硬脂醇，硬脂酸 ’單硬脂酸甘油及三硬脂酸甘油等中鏈脂肪酸酯，硬化油 等。本發明之脂丨谷性低熔點物質以硬脂醇或硬脂酸較佳， 以硬脂醇更佳。本發明中’脂溶性低熔點物質選擇硬脂醇 或硬脂酸，則本發明之徐放性製劑經口投與後，於上部消 化管中’不易由消化管運動崩壞，可隨時間之經過由表面 安定地放出藥物。又本發明中作爲脂溶性低溶點物質，也 '^令硬脂醇和硬脂酸組合使用。 本發明之徐放性製劑中脂溶性低熔點物質之配合量對 製劑全體之質量以8〜30質量％較佳，10〜2〇質量％更佳。 本發明之徐放性製劑之劑形爲錠劑時，除了水溶性藥 物’凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔點物質，也可配合 滑澤劑，惟本發明中脂溶性低熔點物質選擇硬脂酸或硬脂 _，則可防止由於滑澤劑而降低錠劑之硬度。於此滑澤劑 -13- 200914067 乃指爲防止壓縮成型時引起之黏著等打錠障礙而添加者。 本發明中滑澤劑可爲硬脂酸鎂，富馬酸硬脂酸鈉，滑石， 合成矽酸鋁等，以硬脂酸鎂較佳。 本發明之徐放性製劑中，除了水溶性藥物，凝膠形成 性高分子，及脂溶性低熔點物質，於不損及本發明之效果 之範圍’必要時，可配合著色劑等，醫藥製劑之製造通常 使用之醫藥品添加物。 本發明中著色劑可爲例如食用色素等。 更其他之醫藥品添加物可令結合劑，界面活性劑，Ρ η 調節劑等必要時適宜添加。 又本發明之徐放性製劑，於不損及本發明之效果之範 圍，可配合乳糖，玉米澱粉，結晶纖維素，馬鈴薯澱粉， 合成矽酸鋁，偏矽酸鋁酸鎂，磷酸鈣，碳酸鈣等賦形劑等 。但不配合賦形劑或崩壞劑等，也可製造本發明之製劑。 水溶性藥物，凝膠形成性高分子，及脂溶性低溶點物質以 外之成分，尤其賦形劑和崩壞劑於本發明之徐放性製劑之 配合盡量減少可使製劑小型化，製造工程數之減少，製造 成本之降低而較佳。 又本發明之徐放性製劑中，水溶性藥物，凝膠形成性 高分子，及脂溶性低熔點物質之合計質量爲通常製劑全體 之質量之95.0〜99_9質量％，以97.0〜99_0質量％較佳。又 本發明之製劑之劑形爲錠劑時，本發明之徐放性製劑所含 水溶性藥物，凝膠形成性高分子，脂溶性低熔點物質，及 滑澤劑之合計質量可爲製劑全體質量之98.0〜100.0質量％ -14- 200914067 ’也可作成只由水溶性藥物’凝膠形成性高分子，脂溶性 低熔點物質，及滑澤劑而成之徐放性製劑。 本發明之徐放性製劑之劑形爲固形製劑。又本發明之 徐放性製劑之投與經路雖可爲經口投與用，或可爲非經口 投與用，惟以經口投與用較佳。本發明之徐放性製劑之劑 开夕以銳劑，顆粒劑，散劑較佳，以旋劑更佳。又可令顆粒 劑或散劑充塡於膠囊而作成膠囊劑。 以下就本發明之徐放性製劑之製造方法記載。 本發明之徐放性製劑之製造方法以包含令水溶性藥物 ’凝膠形成性高分子及脂溶性低熔點物質予以熔融造粒之 工程爲特徵。作爲造粒方法選擇熔融造粒乃指與其他造粒 方法比較’產率高，粒度分散少之外，造粒時間短而有效 率而較佳。該熔融造粒之方法可爲例如攪拌熔融造粒或流 動層熔融造粒等，但本發明中，依流動層熔融造粒來造粒 ，則於製造之際製造時之操作性和效率，更於所得造粒末 之比容積較小而錠劑強度之改善面較佳。更令其造粒物必 要時適宜配合滑澤劑和其他添加劑，依慣用方法以適當打 錠壓來壓縮成型，則可製造錠劑。 本發明之徐放性製劑之劑形爲錠劑時，也作成有核錠 ，多層錠，異型錠。 有核錠乃指錠劑中心部有內核錠，其周圍以外殻層被 覆之錠劑，可例如內核錠預先打錠’令此與外殼層成分一 起打錠來製造。本發明之徐放性製劑之劑形爲有核錠時， 於內核旋和外殼層，配合相異成分之造粒物，或配合同一 -15- 200914067 成分而以相異配合比之造粒物，則可調製呈示所望溶出舉 動之製劑。 又多層錠乃指成分或配合比之相異之粉粒體以2層或 3層層狀重畳來打錠者。 更本發明之徐放性製劑之形狀除了通常之九型之外， 也可作成橢圓形，菱形，三角形等異型錠。 本發明之徐放性製劑之劑形爲有核錠時，內核錠中及 外殻層中之水溶性藥物和凝膠形成性高分子之配合比爲如 下。內核錠中之水溶性藥物與凝膠形成性高分子之配合比 爲1 : 2〜4 : 1時，外殻層中之水溶性藥物與凝膠形成性高 分子之配合比以1: 2〜1: 6較佳，更內核錠中之水溶性藥 物與凝膠形成性高分子之配合比爲1 : 1〜3 : 1時，外殻層 中之水溶性藥物與凝膠形成性高分子之配合比以1 : 3〜I :5更佳。如上配合內核錠中之成分與外殻層中之成分， 則由該製劑之藥物之溶出舉動大致成一定速度（如0次放出 樣之溶出舉動），由製劑可得更安定之藥物放出。 本發明之徐放性製劑可依慣用之方法來被覆處理。該 被覆所用被覆劑可爲例如纖維素系水溶性被覆等。又本發 明之製劑之劑形爲有核錠時，於該有核錠之內核錠及/或外 殼層也可被覆至少1層薄膜。 本發明之徐放性製劑可由該製劑之水溶性藥物之溶出 中，隨時間之經過安定地放出藥物。具體而言，本發明之 徐放性製劑中，依第1 5改正日本藥典記載之溶出試驗法第 2法之溶出試驗中由製劑之水溶性藥物之溶出以溶出試驗 -16 - 200914067 開始2小時後爲5〜60 %，4小時後爲1 〇 %〜7 0 %，6小時後 爲2 0〜9 0 % ’或溶出試驗開始3小時後爲1 5〜4 5 %，6小時 後爲3 0〜6 5 %較佳，以溶出試驗開始2小時後爲5〜6 0 %， 3小時後爲1 5〜4 5 %，4小時後爲1 〇 %〜7 0 %，6小時後爲 30〜65%更佳’以溶出試驗開始後2小時後爲5〜40%，3 小時後爲1 5〜4 5 %，4小時後之溶出率2 0〜6 0 %，6小時後 爲30〜65% ’ 12小時後之溶出率60〜95 %特佳。 又本發明之徐放性製劑可令其製劑之大小成服用容易 程度地小型化。本發明之徐放性製劑之劑形爲錠劑時，該 銳劑之直徑以10.0mm以下較佳，以9.0mm以下更佳。 本發明之徐放性製劑之劑形爲錠劑，而若該錠劑之直 徑爲10.0mm以下時，該錠劑之硬度以7.Okp以上較佳，以 7.0 〜15.Okp 更佳。 【實施例】 以下舉實施例更詳細說明本發明。又本發明不受此等 實施例任何限定。 (實施例1) 混合鹽酸西比美林水合物93.5g，羥丙基纖維素（H微 粉）（羥丙基纖維素Η微粉，日本曹達）230g，硬脂酸（硬脂酸 NAA-180P，日本油脂）40g，使用流動層造粒機（Multi-Plex MP-01，Powrex)，於吸氣溫度80°C，風量50〜60m2/h來熔 融造粒。以此時製劑品溫爲硬脂酸之熔點附近（約72 °C ) 時作爲造粒終了。 (比較例1) -17- 200914067 混合鹽酸西比美林水合物9 3 . 5 g ’羥丙基纖維素（Η微 粉）270g，使用流動層造粒機（FLO-mini，弗氏（Freund)公司） ，於吸氣溫度90°C，結合液使用水’以結合液噴霧速度1 g/min予以濕式造粒。造粒終了後，以流動層造粒機乾燥至 35°C附近，更於其後，爲充分乾燥水分’以烤箱於40°C追 加乾燥1 2小時。 使用各造粒法造粒之造粒物之產率，粒度分布，造粒 時間如表1。與濕式造粒法相較，熔融造粒法產率佳，粒 度分布中凝集物（850// m以上（18號篩上））和微粉（未滿106 // m( 1 40號篩下））之比例少，造粒時間也可大幅縮短。由此 結果得知，與以濕式造粒來造粒時比較，以熔融造粒來造 粒時，產率高，粒度之分散少，且造粒時間短而有效率。 表1 結果 產_%) 粒度分布(％) 造粒時間 汾） 850//m 〜 106 〜850ym 〜106#m 實施例1 90.2 0 90.9 9.1 30 比較例1 76.6 12.8 70.0 17.2 120 (實施例2) 混合表2之實施例2記載之硬脂酸鎂以外之成分，使 用流動層造粒機（Multi-Plex，MP- 01，Powrex)，以吸氣溫 度80°C，風量50〜60 m2/h來熔融造粒，得熔融造粒末。 此以製劑品溫爲硬脂醇之熔點附近（約6(TC )時爲造粒終了 。又硬脂醇使用花王公司製者。 更於此熔融造粒末混合硬脂酸鎂（硬脂酸鎂，日東化成 )’使用單發打錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵 -18- 200914067 來打錠，得直徑10 mm，1錠質量366.5 mg之錠劑。 (實施例3) 混合表2之實施例3記載之硬脂酸鎂以外之成分，仿 實施例2而得熔融造粒末。但熔融造粒之終點以製劑品溫 爲單硬脂酸甘油之溶點附近（約70°C附近）時。又單硬脂酸 甘油爲使用理硏維他命公司製者。更於此熔融造粒末混合 硬脂酸鎂（硬脂酸鎂，日東化成），使用單發打錠機（N-30E ，岡田精工）以打錠壓8 00 k,gf/杵來打錠，得直徑1〇 mm，1 錠質量366.5 mg之錠劑。 (實施例4) 混合表2之實施例4記載之硬脂酸鎂以外之成分，仿 實施例.2而得熔融造粒末。但熔融造粒之終點以製劑品溫 爲硬脂酸之熔點附近（約72°C )時。更於此熔融造粒末混合 硬脂酸鎂（硬脂酸鎂，日東化成），使用單發打淀機（n_30E ，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠，得直徑1〇 mm，i 錠質量3 66.5 mg之錠劑。 表2 成分 處方(mg) 實施例2 實施例3 實施例4 鹽酸西比美林· 1/2水合物 (按鹽酸西比美林） 93.5 (90.0) 93.5 (90.0) 93.5 (90.0) 羥丙基纖維素 230.0 230.0 ~~ 230.0 硬脂醇 40.0 - 單硬脂酸甘油 - 40.0 硬脂酸 - - 40.0 硬脂酸鎂 3.0 3.0 3.0 合計 366.5 366.5 366.5 杆直徑(mm) 10.0 10.0 10.0 -19- 200914067 (試驗例1) 測定實施例2〜4之各熔融造粒末之粉體物性値（表3 ) 。秤取各造粒末100 g ’以不同篩孔之篩（篩孔：1 000 # m， 106/z m)振動10分，測定各劃份之重量而算出造粒末之粒 度分布（％)。又至於安息角乃以測粉機，就平均粒徑依雷射 繞射法測定。各溶融造心末之特性如表3。全部造粒末中 無1 0 0 0 // m上之劃份，1 0 6 V m未滿之劃份也未滿1 5 %，得 良好之溶融造粒末。 表3 項 目 實施例2 實施例3 實施例4 粒度分布(％) 1000/zm 〜 0 0 0 106 〜1000/zm 91.6 93.6 87.6 〜106 /z m 8.4 6.4 12.4 安息角(度） 39 40 39 平均粒徑(nm) 183 169 118 (試驗例2) 施行實施例 2〜4之各熔融造粒末來打錠之錠劑而求 出藥物溶出率之試驗（溶出試驗）。試驗方法爲仿第1 5改正 日本藥典記載之溶出試驗法第2法。溶出液使用3 7 °C之水 9 0 0 m L，依槳法（槳回轉數5 0 r p m)試驗。結果如第1圖。 實施例2〜4之任何錠劑皆呈示溶出試驗開始4小時後之溶 出率20〜60%，12小時後之溶出率成爲6〇〜95%之溶出舉 動。 (實施例5) 混合鹽酸西比美林水合物9 3 . 5 g ’經丙基纖維素2 3 0 g ，及硬脂酸40g，次使用流動層造粒機（Multi-Plex’ MP-01 -20- 200914067 ，Powrex)’於吸氣溫度80°C，風量50〜60 m2/h來熔融造 粒，得熔融造粒末。此時以製劑品溫成硬脂酸之熔點附近（ 約7 2 °C )之時點爲造粒終了。更於此熔融造粒末混合硬脂酸 鎂3g，使用單發打錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/ 杵來打錠，得直徑10mm，1錠重量3 66.5 mg之錠劑。 (比較例2) 實施例5之硬脂酸代之以泛用爲低熔點物質之聚乙二 醇6000(Macrogol6000，日本油脂）40g，仿實施例5而得熔 融造粒末及錠劑。但熔融造粒之終點乃製劑品溫爲聚乙二 醇6000之熔點附近（約65°C )。 (比較例3) 實施例5之凝膠形成性高分子（羥丙基纖維素）代之以 水不溶性高分子之乙基纖維素（Ethocel STD7FP，日新化成 )1 8 0 g，使用蠟基劑棕櫚蠟（硏磨蠟1 0 3，弗氏公司產業）丨5 g ，及蔗糖脂肪酸酯（Surf Hope]- 1 8 0 3,三菱化成食品公司）i8g 仿實施例5而得熔融造粒末及錠劑。又脂溶性低熔點物質 與實施例4同樣使用硬脂酸。 -21 - 200914067 表4 成分 處方(ms) 實施例5 比較例2 比較例3 ' 鹽酸西比美林_ 1/2水合物 (按鹽酸西比美林） 93.5 (90.0) 93.5 (90.0) 93.5 ' (90.0) 羥丙基纖維素 230.0 230.0 — 乙基纖維素 - _ 180.0 ~~ 棕櫚蠟 - - 15.0 〜 硬脂酸 40.0 - 60.0 〜 聚乙二醇6000 - 40.0 --- ._ 蔗糖脂肪酸酯 - - 18.0 〜 硬脂酸鎂 3.0 3.0 3.0〜 合計 366.5 366.5 369.5 杵直徑(mm) 10.0 10.0 10.0 ^ (試驗例3 ) 就實施例5，比較例2及比較例3之錠劑，爲評儐對 作用於製劑之機械剪力之錠劑強度，施行溶出試驗（珠法） 。珠法乃指每VESSEL添加800個珠（Φ6.4 mm，比重1.14 ，66尼龍製）’評價影響由錠劑溶出藥物之機械剪力之試馬衰 方法。溶出液使用3 7 t之水8 0 0 m L，依槳法（槳回轉數5 〇 r p m)來試驗。 結果如第2〜4圖及表5。作爲低熔點物質使用水溶性 高之聚乙二醇6 0 0 0之處方（比較例2 )，不如使用脂溶性高 之硬脂酸之處方（實施例5)其機械剪力之影響小’而具有良 好之錠劑強度。又令不溶性高分子乙基纖維素或蠟基劑棕 櫚蠟作爲徐放基劑使用，則此等與硬脂酸之組合（比較例3) ，也未得如凝膠形成性高分子與硬脂酸之組合（實施例5) 般良好之錠劑強度。 -22- 200914067 表5 時間(h) _ __ 有無珠之溶出率之差* (%) ___S施例5 比較例2 比較例3 0.5 — 1.1 6.7 3.0 1 3.0 10.1 4.6 2 4.8 14.2 8.7 4 6.3 18.3 19.3 6 — 5.9 16.7 23.8 8 —,5.3 13.9 18.5 10 3.5 9.7 9.3 (有珠之溶出率）_(無珠之溶出率） (實施例6) 混合甲福明100g，羥丙基纖維素21〇g，及硬脂醇6〇g ’次使用流動層造粒機（Multi_piex，ΜΡ-0 1，powrex)，於吸 氣溫度80°C，風量50〜6〇 m2/h來熔融造粒，得熔融造粒 末°此時以製劑品溫成硬脂醇之熔點附近（約6〇t )之時點 爲造粒終了。更於此熔融造粒末混合硬脂酸鎂3 g，使用單 發打錬機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠， 得直徑10mm，1錠重量373mg之錠劑。 (比較例4) 實施例6之硬脂醇代之以低熔點物質泛用之聚乙二醇 6000(Macrogol 6000’曰本油脂）60g，仿實施例6而得熔融 造粒末及錠劑。但熔融造粒之終點乃以製劑品溫爲聚乙二 醇6 0 0 0之熔點附近（約6 5 °C )。 -23- 200914067 表6 成分 處方(mg) 實施例6 比較例4 甲福明 100.0 ------ ιοο.η 羥丙基纖維素 210.0 "----— 210.0 硬脂酸 60.0 —---- 聚乙二醇6000 - — 60.0 硬脂酸鎂 3.0 3.0 合計 373.0 —--- 373.0 杵直徑(mm) 10.0 10.0 ---—-__ (試驗例4) 就實施例6及比較例4之錠劑，爲評價對作用於製劑 之機械剪力之錠劑強度，施行溶出試驗（珠法）。珠法乃指 每VESSEL添加800個珠（Φ6.4 mm，比重1.14，66尼龍製） ’評價影響由錠劑溶出藥物之機械剪力之試驗方法。溶出液 使用37°C之水800 mL，依槳法（楽回轉數5〇 rpm)來試驗。 結果如弟5 ’ 6圖及表7。由第5圖確認，水溶性藥物 使用甲福明時’也爲安定之徐放製劑。更由第5圖及第6 圖得知，低熔點物質使用水溶性高之聚乙二醇6 0 0 0之處方 (比較例4) ’不如使用脂溶性高之硬脂酸之處方（實施例6) ，其機械剪力之影響小，而具有良好之錠劑強度。 -24- 200914067 表7 時間(h) 有無珠之溶出率之差* (%) 實施例6 比較例4 1 1.8 15.6 2 2.7 16.1 3 3.4 15.1 4 3.5 13.8 6 3.1 8.5 8 2.3 2.6 * :(有珠之溶出率）-(無珠之溶出率） (比較例5) 將實施例2所得熔融造粒末，不用硬脂酸鎂，而用單 發打錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠， 得直徑l〇mm，1銳重量366.5 mg之銳劑。 (比較例6) 將實施例4所得熔融造粒末，不用硬脂酸鎂，而使用 單發打錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠 ，得直徑1〇 mm，1錠重量366.5 mg之錠劑。 (比較例7) 將比較例2所得溶融造粒末，不用硬脂酸鎂，而用單 發打錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠’ 得直徑l〇mm，1錠重量366.5 mg之淀劑。 (試驗例5) 就實施例2 ’實施例4 ’比較例2 ’比較例5〜7之錠劑 ，將各錠劑之硬度使用（Tablet tester model 6D ’ SCHLEUNIGER公司製）來測定。結果如表8。 -25- 200914067 表8 低熔點物質 打淀時之硬脂酸 鎂之使用 黏著之有 Μ J\\\ 錠劑之硬度 (kp) 硬度之 差 (kp) 實施例2 比較例5 硬脂醇 〇 te J\\\ 9.7 2.2 X 有 11.9 實施例4 比較例6 硬脂酸 〇 7.3 2.6 X 有 9.9 比較例2 比較例7 聚乙二醇 6000 〇 ftE 5.6 7.7 X 有 13.3 低熔點物質使用硬脂醇或硬脂酸等脂溶性者時，製造 製劑（錠劑）之際即使添加硬脂酸鎂，也對錠劑之硬度無大 變化（實施例2與比較例5之比較，及實施例4與比較例6 之比較）。他方面’低熔點物質使用水溶性之聚乙二醇6000 時’於製造製劑之際添加硬脂酸鎂，則錠劑之硬度大幅降 低（比較例2與比較例7之比較）。於製造錠劑之際添加硬 脂酸鎂等滑澤劑，對防止打錠時之黏著所必要，故與配合 水溶性之低熔點物質相較，得知配合脂溶性低熔點物質， 於製劑，尤其提高錠劑之硬度上也極優。 (試驗例6) 就實施例5之錠劑’於絶食下或飽食下之狗（小獵狗） 經口投與，而評價因餐對錠劑崩壞之影響之有無。血槳中 藥物濃度推移之結果如第7圖及藥物動態參數如表9。其 結果，絶食時與飽食時之最高血中濃度（Cmax)及血中濃度 曲線化面積（AUC。--)大致同等’如餐後之消化管上部之機 械壓力強之環境下也無淀劑崩壞’也即’判明本發明之製 劑具有充分耐實際消化管內機械剪力之強度。 -26- 200914067 表9藥物動態參數（平均値±S.E.，n = 5) 處方 AUC〇~(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) MRT (h) 飽食下投與 8112±572 1260±82 3.0+1.3 5.8±1.0 絶食下投與 8334+735 1210+102 1.8+0.3 4.6+0.2 (實施例7) 將表1 0之實施例7之處方記載之內核錠成分中，硬脂 酸鎂除外之成分混合，使用流動層造粒機（Multi-Plex， MP-01，Powrex)，以吸氣溫度80°C，風量50〜60 m2/h熔融 造粒，得熔融造粒末。此時以製劑品溫成硬脂酸之熔點附 近（約72°c附近）之時點爲造粒終了。 更於此熔融造粒末混合硬脂酸鎂，使用單發打錠機 (N-30E，岡田精工）以打錠壓800kgf/杵來打錠，得直徑6.7 mm之錠劑（內核錠）。 更混合表1 0之實施例7之硬脂酸鎂以外之外殻層成分 ，仿內核錠成分之方法來熔融造粒，得熔融造粒末。於所 得熔融造粒末混合硬脂酸鎂，與內核錠合倂，使用單發打 錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠，得直 徑9.0 mm之有核錠。 (實施例8) 將表10之實施例8之處方記載之內核錠成分中，硬脂 酸鎂除外之成分混合，使用流動層造粒機（Multi-PI ex， MP-01，Powrex)，以吸氣溫度80°C，風量50〜60 m2/h溶融 造粒，得熔融造粒末。此時以製劑品溫成硬脂酸之熔點附 近（約7 2 °C附近）之時點爲造粒終了。 更於此熔融造粒末混合硬脂酸鎂，使用單發打錠機 -27- 200914067 (N-30E，岡田精工）以打錠壓800kgf/杵來打錠，得直徑6.7 mm之銳劑（內核錠）。 更混合表1 0之實施例8之硬脂酸鎂以外之外殻層成分 ，仿內核錠成分之方法來熔融造粒，得熔融造粒末。於所 得熔融造粒末混合硬脂酸鎂，與內核錠合倂，使用單發打 錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠，得直 徑9.0 mm之有核錠。 (實施例9) 將表10之實施例9之處方記載之內核錠成分中，硬脂 酸鎂除外之成分混合，使用流動層造粒機（Multiplex， MP-01，Powrex)，以吸氣溫度80°C，風量50〜60m2/h熔融 造粒，得熔融造粒末。此時以製劑品溫成硬脂酸之熔點附 近（約7 2°C附近）之時點爲造粒終了。 更於此溶融造粒末混合硬脂酸鎂，使用單發打錠機（N -30E，岡田精工）以打錠壓800kgf/杵來打錠，得直徑6.0 mm 之錠劑（內核錠）。 更混合表1 〇之實施例9之硬脂酸鎂以外之外殻層成分 ，仿內核錠成分之方法來熔融造粒’得熔融造粒末。於所 得熔融造粒末混合硬脂酸鎂，與內核錠合倂，使用單發打 錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓800 kgf/杵來打錠，得直 徑8.5 mm之有核錬。 -28- 200914067 表1 〇有核錠之檢討處方 成分 處方（mg) 實施例7 實施例8 實施例9 鹽酸西比美林·1/2水合物 內核錠 72.7 (70.0) 62.3 (60.0) 62.3 (60.0) (按鹽酸西比美林） 外殻層 20.8 (20.0) 31.2 (30.0) 31.2 (30.0) 有核錠 93.5 (90.0) 93.5 (90.0) 93.5 (90.0) 內核錠 10.0 20.0 5.0 羥丙基纖維素 外殼層 160.0 150.0 120.0 有核錠 170.0 170.0 125.0 內核錠 10.0 10.0 5.0 硬脂酸 外殼層 20.0 20.0 17.5 有核錠 30.0 30.0 22.5 內核錠 1.0 1.0 1.0 硬脂酸鎂 外殼層 2.0 2.0 2.0 有核錠 3.0 3.0 3.0 內核錠 93.7 93.3 73.3 合計 外殼層 202.8 203.2 170.7 有核錠 296.5 296.5 244.0 杵直徑(mm) 內核錠 6.7 6.7 6.0 有核錠 9.0 9.0 8.5 (試驗例7) 測定實施例7〜9之各內核錠用熔融造粒末及外殻層 用熔融造粒末之粉體物性値。結果如表Π。秤取各造粒末 100g，以篩孔不同之篩（篩孔：1mm，500// m’ 355# m’ 250 Wm，150ym，106vm，75ym)振動10分，測定各劃份之 重量，算出造粒末之粒度分布（％)。至於安息角乃以測粉機 來測定。全部造粒末中無1 000 μ m以上之劃份，1 06 /z m以 下也5〜20%左右，得良好之造粒末。 -29- 200914067 表11 項目 實施例7 實施例8 實施例9 內核用 外殻層用 內核用 外殻層用 內核用 外殻層用 粒度分布 (%)) 〜1000 // m 0 0 0 0 0 0 106 〜1000/im 96.4 81.4 93.2 83.1 91.3 77.7 106 ym〜 3.6 18.6 6.8 16.9 8.7 22.3 安息角（度） 38 41 39 39 39 41 (試驗例8) 施行求出由實施例7〜9之有核錠之藥物溶出率之試 驗（溶出試驗）。試驗方法乃仿第1 5改正日本藥典記載之溶 出試驗法第2法。溶出液使用37°C之水900mL，依槳法（ 槳回轉數5 0 r p m)來試驗。結果如第8圖。得知任何實施例 之製劑皆隨時間之經過而安定地放出藥物。尤其實施例8 以大致一定之速度放出藥物（如0次放出樣之溶出舉動）， 故呈示極理想之藥物放出（溶出）動態。又得知藉將凝膠形 成性高分子與低熔點物質適切組合成有核錠，則可將錠劑 徑縮小至8.5〜9 m m。 (實施例10) 將表12之實施例10之處方記載之內核錠成分中，偏 矽酸鋁酸鎂及硬脂酸鎂除外之成分混合，使用流動層造粒 機（Multi-Plex，MP-01，Powrex)，以吸氣溫度 80°C，風量 50〜60 m2/h熔融造粒，得熔融造粒末。此時以製劑品溫成 硬脂酸之熔點附近（約80 °C附近）之時點爲造粒終了。 更於此熔融造粒末混合偏矽酸鋁酸鎂及硬脂酸鎂，使 用單發打錠機（N-30E，岡田精工）以打錠壓80 0 k gf/杵來打錠 ，得直徑6.0 m m之淀劑（內核錠）。 -30- 200914067 更混合表1 2之實施例1 〇之偏矽酸鋁酸鎂及硬脂酸鎂 以外之外殼層成分，仿內核錠成分之方法來熔融造粒，得 熔融造粒末。於所得熔融造粒末混合偏矽酸鋁酸鎂及硬脂 酸鎂，與內核錠合倂，使用單發打錠機（Ν-3 0Ε，岡田精工） 以打錠壓800 kgf/杵來打錠，得直徑10.0 mm之有核錠。 表12 實施例10之成分 處方(mg) 臨酸而卜卜差林.1 /? 7k合物 內核銘............ 41.6(40.0) 职鹽酸西比罜林） 夕Θ议層 51.9 (50.0) 有核錠 93.5 (90.0) 內核錠 20.8 羥丙基纖維素 死殻層 202.0 _有核錠 222.8 內核錠 8.5 硬脂醇 死殻層 34.6 有核錠 43.1 內核錠 0.7 偏矽酸鋁酸鎂砵殼層 3.0 有核錠 3.7 內核錠 0.4 硬脂酸鎂 死殻層 1.5 有核錠 1.9 內核錠 72.0 合計 W殼層 293.0 有核錠 365.0 杵許柯內核Ιΐ 6.0 外殻層 10.0 (試驗例9) 施行求出由實施例10之有核錠之藥物溶出率之試驗（ 溶出試驗）。試驗方法乃仿第1 5改正日本藥典記載之溶出 試驗法第2法。溶出液使用37°C之水900mL，依槳法（槳回 轉數5 0 r p m)來試驗。結果如第9圖。得知任何實施例之製 -31 - 200914067 劑皆安定地放出藥物。尤其實施例1 〇以大致一定之速度放 出藥物（如0次放出樣之溶出舉動），故呈示極理想之藥物 放出（溶出）動態。 (產業上之利用可能性） 本發明之徐放性製劑不受溶出條件變動之影響呈示藥 物安定之溶出舉動。且本發明之徐放性製劑其大小爲對服 用無障礙程度之小型，故改善服用順服性。本發明之製劑 尤其作爲含有水溶性藥物之徐放性製劑有用。 【圖式簡單說明】 第1圖乃示更換脂溶性低熔點物質時之製劑之藥物溶 出舉動。 第2圖乃示由實施例5之錠劑之藥物溶出受機械剪力 之影響。 第3圖乃示由比較例2之錠劑之藥物溶出受機械剪力 之影響。 第4圖乃示由比較例3之錠劑之藥物溶出受機械剪力 之影響。 第5圖乃示由實施例6之錠劑之藥物溶出舉動’及藥 物溶出受機械剪力之影響。 第6圖乃示由比較例4之錠劑之藥物溶出受機械剪力 之影響。 第7圖乃示由實施例5之錠劑於絶食下或飽食下之狗 經口投與後之血漿中藥物濃度推移（平均値±S.E·’ η = 5)° 第8圖乃示由各有核錠之藥物溶出舉動。 -32- 200914067 第9圖乃示由實施例10之有核錠之藥物溶出舉動 【主要元件符號說明】 無。 -33-

Claims (1)

  1. 200914067 十、申請專利範圍： 1 . 一種徐放性製劑，其特徵爲含有水溶性藥物，凝膠形成 性高分子，及脂溶性低熔點物質。 2. —種徐放性製劑’其特徵爲將水溶性藥物，凝膠形成性 高分子’及脂溶性低熔點物質予以熔融造粒來製造。 3 ·如申請專利範圍第2項之徐放性製劑，其中熔融造粒爲 流動層熔融造粒。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之徐放性製劑，其 中凝膠形成性高分子之配合量爲製劑全體質量之40〜80 質量％。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之徐放性製劑，其 中脂溶性低熔點物質之配合量爲製劑全體質量之2〜3 0 質量％。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之徐放性製劑，其 中水溶性藥物，凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔點物 質之配合量爲製劑全體之質量之95.0〜99.9質量％。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之徐放性製劑，其 中凝膠形成性高分子爲由甲基纖維素，羥丙基纖維素’ 羧甲醚繊維素鈉，聚乙烯吡略啶酮，聚乙烯醇’及羧乙 烯基聚合物選擇之1種或2種以上。 8 .如申請專利範圍第1至7項中任一項之徐放性製劑，其 中凝膠形成性高分子爲羥丙基纖維素。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之徐放性製劑’其 中凝膠形成性高分子之平均粒徑爲2 0 0 # m以下。 -34- 200914067 1 ο.如申請專利範圍第1至9項中任一項之徐放性製劑，其 中凝膠形成性高分子之黏度爲1 000〜40000mPa‘s。 1 1.如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之徐放性製劑，其 中脂溶性低熔點物質爲硬脂醇或硬脂酸。 1 2.如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之徐放性製劑，其 中更含有滑澤劑。 1 3 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之徐放性製劑，其 中水溶性藥物對 PH6.8磷酸鹽緩衝液之溶解度爲 300mg/mL 以上。 U.如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之徐放性製劑’其 中水溶性藥物爲甲福明（Metformin )，或西比美林 (Cevimeline)鹽酸鹽或其水合物。 1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之徐放性製劑，其 中劑形爲錠劑。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之徐放性製劑，其中劑形爲有核 錠。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之徐放性製劑，其中劑形爲有核 錠，而內核錠中之水溶性藥物與凝膠形成性高分子之配 合比爲1 : 2〜4 : 1，且外殻層中之水溶性藥物與凝膠形 成性高分子之配合比爲1 : 2〜丨：6。 1 8 .如申請專利範圍第1 5至1 7項中任一項之徐放性製劑， 其中錠劑之直徑爲10.0mm以下。 1 9 .如申請專利範圍第1 5至1 8項中任一項之徐放性製劑， 其中錠劑之硬度爲7.0〜15. Okp。 -35- 200914067 2 0.如申請專利範圍第1至19項中任一項之徐放性 係經口投與用。 2 1 ,如申請專利範圍第1至20項中任一項之徐放性 中依日本藥典之溶出試驗法第2法之溶出試驗 劑之水溶性藥物之溶出率於溶出試驗開始2小 〜6 0 %，4小時後爲1 0 %〜7 0 %，6小時後爲2 0， 2 2.如申請專利範圍第1至21項中任一項之徐放性 中依日本藥典之溶出試驗法第2法之溶出試驗 劑之水溶性藥物之溶出於溶出試驗開始3小時 4 5%，6小時後爲3 0〜6 5 %。 23 . —種徐放性製劑之製造方法，其係將含有水溶 凝膠形成性高分子，及脂溶性低熔點物質予以 之工程。 製劑，其 製劑，其 中，由製 時後爲5 "90%。 製劑，其 中，由製 麦爲1 5〜 性藥物， 熔融造粒 -36-
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