TWI747810B - 特別用於治療注意力缺失症之方法及組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明特別說明一種經塗覆珠粒，其包含：(a)顆粒；(b)塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層包含第一量的包含中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；及(c)塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的活性藥學成分之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後；以及(d)塗覆在該第二層上方之第三層，該第三層包含第二量之該活性藥學成分，該第三層係建構成可使其中所包含的該活性藥學成分實質上立即釋放。本發明亦說明與固態口服藥學組成物相關之實施態樣。

Description

特別用於治療注意力缺失症之方法及組成物 相關申請案之相互引用
本申請案主張2014年10月31日提出申請之臨時專利申請案S.N.62/122,847在35 U.S.C.§119(e)下的權益，該案內容係以引用方式併入本文中。
本發明係關於方法及組成物，特別是用於治療治療注意力缺失症。
持續釋放劑型在經由改善病患順從性及降低負面藥物反應之發生率二者方面尋求經改善治療中相當重要。
持續釋放型調配物之目的係提供在投服之後提供比立即釋放劑型在投服後一般所獲得者更長的藥理作用期間。持續釋放型組成物可用以延遲藥物之吸收直到其到達消化道的特定部分，且在血流中維持所希望之該藥物 濃度的持續期間比投服慣用迅速釋放劑型時會發生的持續期間更長。此等較長反應期間提供許多採用對應短效作用、立即釋放型製劑無法獲致之治療益處。如此，治療可持續而不會中斷病患的睡眠，此點尤其重要，例如，當治療中度至重度疼痛之病患(例如，手術後之病患、癌症病患等)，或醒來時經歷偏頭痛之病患，以及對其而言睡眠是必要的虛弱病患時。較長作用藥物製劑的另一一般優點係避免因病患健忘而錯失劑量所獲得的經改善病患順從性。
除非慣用迅速作用藥物治療係以頻繁間隔小心地投服以維持該藥物的有效穩定狀態之血中濃度水準，因化合物之迅速吸收、系統性排泄及通過代謝去活性而發生活性藥物之血中濃度水準高低起伏，從而在維持病患之治療方面產生特殊問題。
有鑑於此，一般認為許多熟習本領域之人士的目非係控制釋放劑型將理想地提供血液中之該藥物的治療濃度，在整個給藥間隔中維持該治療濃度並減少高/低濃度比。該發展方法最重要的是許多影響活體內釋放及隨後活性成分從胃腸道之吸收的變數。
在藥學技術中已知製備在口服投予人類及動物之後提供持續釋放包含在組成物中之藥理活性物質的組成物。本技術中已知之持續釋放型調配物尤其包括經塗覆丸粒、經塗覆錠劑及膠囊，以及離子交換樹脂，其中活性藥物之緩慢釋放係經由製劑的塗層之選擇性破裂或經由與 特殊基質混練以影響藥物之釋放而產生。一些持續釋放型調配物提供在投服之後預定期間單一劑量之活性化合物的相關連續釋放。
如此，持續釋放劑型在經由改善病患順從性及降低負面藥物反應之發生率二者方面尋求經改善治療中相當重要。
雖然控制及/或持續釋放型組成物在本技術中已構成具體的進展，已尋求該等組成物之改善，特別是針對可用於注意力缺失過動症(ADHD)、糖尿病等之病況的製劑。
注意力缺失症係兒童中最常見的精神異常(Campbell等人，1992)，且通報比率之範圍在4%至9%(Aman等人，1983)。
注意力缺失症(ADD)的特徵係注意力不集中以及衝動，且會以過動表現(ADHD)(Shaywitz等人，1984)。其他特徵可包括攻擊性、偷竊、說謊、曠課、縱火、離家出走、爆發(explosiveness)、認知及學習問題以及社交技巧不良(Campbell等人，1992)。男孩比女孩發生的頻率高四至五倍(Campbell等人，1992)。
興奮劑藥物(諸如安非他命)已顯示是治療患有活動性調節及注意力調控障礙之兒童的最有效藥劑，且在70至80%之受影響兒童中產生顯著改善(Shaywitz等人，1984)。興奮劑之正面效果已記載於各領域，包括行為、社交、知覺表現、活動能力、衝動控制、注意力調 控及認知表現(Barkley 1977、Kavale 1983、Offenbacher等人，1983、Rosenthal等人，1978)。
長期以來被視為童年病症，現在已知ADHD會持續至青春期及成年(Practice Parameter for the Use of Stimulant Medications in the treatment of Children,Adolescents,and Adults.J.AM.ACAD.CHILD ADOLESC.PSYCHIATRY,41：2 SUPPLEMENT,FEBRUARY 2002)。
派醋甲酯[dl-蘇-甲基-2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯]為過動及注意力缺失之治療中最常使用的精神興奮劑。其顯示出比其他精神興奮劑較高之正面效果發生率以及較低負面效果發生率。已有許多研究支持派醋甲酯(「MPH」)在改善注意力及行為症狀方面的功效。
立即釋放型派醋甲酯製劑因半衰期短之故，需要在短間隔下經常投服以確保兒童上學日、青少年上學日(高中、學院、大學)及成人工作日的整天之適當治療。立即釋放型派醋甲酯製劑之迅速開始及抵消意謂著接受藥物之患有注意力缺失症的人在一天中僅有相對短期間受到最大影響。因其半衰期短之故，已知每天投服MPH兩次，通常一次在早餐後及一次在一天當中(一些兒童及一些學校工作人員顯然會避免的事件)，造成處方方案的順從性不良(Brown等人，1985；Firestone 1982)。
順從性是兒童、青少年及成人的主要問題。服藥順從性不良一部分可解釋為在藥物對於改善過動兒童、青少年及成人之行為之效果的許多研究中所提出之易 變及矛盾結果。該等立即釋放派醋甲酯之限制導致對於具有較長作用有效期間的產品的興趣。
因此，許多先前技術焦點集中在供治療ADHD之調配物的發展，且焦點在於投服予兒童以及改善病患群體的病患順從性。此已導致許多派醋甲酯之持續釋放型調配物的商業化-例如，Ritalin SRTM、ConcertaTM及BiphentinTM。
具有長效型派醋甲酯調配物之功效的期間如下：滲透壓控制釋放之口服遞輸系統在給藥後維持一小時至12小時(四次試驗)，在一次試驗中派醋甲酯延長釋放製劑維持1.5小時至7.5小時，派醋甲酯球狀口服藥物吸收系統在給藥後維持一小時至12小時(二次試驗)以及右旋派醋甲酯延長釋放製劑於給藥後維持30分鐘至12小時(五次試驗)。藉由數學表現測試之永久產品測量(PERMP)來測量，大部分長效型興奮劑在早晨劑量之後在該年紀範圍之病患給予至高達12小時對於ADHD症狀的益處。調配物之效果高峰以及效果維持時間以及一天當中在不同時間點的效果量級不盡相同(Brams M、Moon E、Pucci M、Lopez FA.，Duration of effect of oral long-acting stimulant medications for ADHD throughout the day.Curr Med Res Opin.2010 Aug；26(8)：1809-25.doi：10.1185/03007995.2010.488553)。
雖然本技術中已有進展，但仍有改善空間。
首先，一些或全部市售派醋甲酯之持續釋放 型調配物不具有的迅速開始作用及作用持續期間超過12小時的組合效果。提出具有該等特徵之組合的持續釋放型調配物會是日常活性需要治療效果迅速開始且作用期間持續至少14小時以使其能過完當天且將持續至傍晚而不需要其他劑量該藥物的青少年或成人極需要的。
其次，一些或全部市售派醋甲酯之持續釋放型調配物在含有醇(例如乙醇)之胃部環境中易於過早釋放活性成分。若服用該調配物之對象是酒精濫用者，此會是顯著問題。
即，極需要有避免或減輕先前技術中該等問題之一或二者的藥學組成物。
本發明目的係避免或減輕至少一個上述先前技術的缺點。
本發明另一目的係提供新穎經塗覆珠粒。
本發明另一目的係提供新穎固態口服藥學組成物。
因此，在本發明之一態樣中，提供一種包含下列之經塗覆珠粒：(a)顆粒；(b)塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層包含第一量的包含中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；(c)塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層之存 在量係足以實質上延遲該第一層中的活性藥學成分之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後；以及(d)塗覆在該第二層上方之第三層，該第三層包含第二量之該活性藥學成分，該第三層係建構成可使其中所包含的該活性藥學成分實質上立即釋放。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含第一複數個經塗覆珠粒以及第二複數個經塗覆珠粒之口服固態藥學組成物，其中：該第一複數個經塗覆珠粒中之各經塗覆珠粒包含：第一顆粒及塗覆在該第一顆粒上方的第一層，該第一層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分，該第一複數個經塗覆珠粒係建構成提供該活性藥學成分之實質上立即釋放；以及該第二複數個經塗覆珠粒中之各經塗覆珠粒包含：第二顆粒；塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；以及塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的活性藥學成分之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後，該經塗覆珠粒實質上無建構成提供該活性藥學成分之實質上立即釋放的外層。
在本發明又另一態樣中，提供一種包含第一複數個經塗覆珠粒、第二複數個經塗覆珠粒以及第三複數 個經塗覆珠粒之口服固態藥學組成物，其中：該第一複數個經塗覆珠粒中之各經塗覆珠粒包含：第一顆粒及塗覆在該第一顆粒上方的第一層，該第一層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分，該第一複數個經塗覆珠粒係建構成提供該活性藥學成分之實質上立即釋放；該第二複數個經塗覆珠粒中之各經塗覆珠粒包含：第二顆粒；塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；以及塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的活性藥學成分之釋放；以及該第三複數個經塗覆珠粒中之各經塗覆珠粒包含：第三顆粒；塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；以及塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的活性藥學成分之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後。
在本發明又另一態樣中，提供一種包含下列之經塗覆珠粒：(a)顆粒；(b)塗覆在該顆粒上方之內層，該內層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；及(c)塗覆在內層上方之外部延遲釋放層，其實質上無藻酸之鹽； 其中，當在活體外條件下，於pH 1.2下以100rpm在900mL之包含至高達約35%v/v乙醇的介質中攪拌2小時下測量時，該活性藥學成分之釋放不超過20%。
在本發明又另一態樣中，提供一種包含下列之經塗覆珠粒：(a)顆粒；(b)塗覆在該顆粒上方之內層，該內層包含含有中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分；及(c)塗覆在內層上方之外部延遲釋放層，該外部延遲釋放塗層包含基於丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之陰離子共聚物，先決條件為該外部延遲釋放層實質上無藻酸之鹽，該外部延遲釋放層係以在約5μm至約50μm之範圍的平均厚度存在。
在本發明又另一態樣中，提供一種包含下列之經塗覆珠粒：(a)包含第一量的包含中樞神經系統興奮劑之活性藥學成分的顆粒(例如，該顆粒可包含與活性藥學成分摻混的顆粒基材或活性藥學成分可塗覆在顆粒基材上方)；以及(b)塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的活性藥學成分之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後；以及(c)塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層包含 第二量之該活性藥學成分，該第二層係建構成可使其中所包含的該活性藥學成分實質上立即釋放。
本說明書全文中，用語「塗覆在...上方」(或其功能等效物)係用以描述相對於第二材料層配置在外部的第一材料層。應清楚暸解，在此種情況下，該第一材料層可直接塗覆在第二材料層(即，與其呈接觸關係)上方，或間接塗覆(即，與其呈非接觸關係)在該第二材料層上方。「間接塗覆在...上方」之實例會是當第一材料及第二材料層之間配置一或多個中間材料層的情況。當重點是用語「塗覆在...上方」(或其功能等效物)，當使用該用語本身時，包括上述「直接塗覆在...上方」與「間接塗覆在...上方」二者。
本發明人已發展出據信可避免或減輕上述關於一些或全部市售派醋甲酯之持續釋放型調配物的前文提及缺點之一或二者的新穎經塗覆珠粒及新穎藥學組成物。本發明之經塗覆珠粒及藥學組成物被認為高度有利之處在於其具有作用迅速開始(例如，在投服後大約1小時)且在對象中達到穩定狀態後的作用持續期間長(例如，大約16小時或更長)。雖然不希望受到任何特定理論或作用模式限制，但一般認為作用持續期間長產生在投服之後24小時的活性成分於中血漿濃度可使服用另一劑量之該活性成分時能迅速開始作用，即，當應服用下一劑量時似乎存在該活性成分之基線血漿濃度以使該下一劑量能迅速開始作用。
本發明之經塗覆珠粒及藥學組成物被認為克服一些或所有尚未有報告指出能提供且維持超過12小時之作用持續期間的當前市售長效型派醋甲酯調配物之限制。本發明之經塗覆珠粒及藥學組成物亦被認為克服報告指出持續至高達14小時但不具有迅速開始作用之長效型離右安非他命二甲磺酸鹽(lisdexamfetamine dimesylate)的限制。本發明之經塗覆珠粒及藥學組成物之這兩種特性(迅速開始作用及作用持續期間長)被認為克服日常活性需要治療效果迅速開始且作用期間持續至少14小時以使其能過完當天且將持續至傍晚而不需要其他劑量該藥物的青少年或成人之顯著限制。
在一較佳實施態樣中，本發明之經塗覆珠粒及藥學組成物特徵係活性成分在包含至高達約35體積%之醇(例如乙醇)的組成物中具有抗性釋放(resistance release)，即，當在活體外條件下，於900mL之包含至高達約35%v/v乙醇的介質中，以100rpm在pH 1.2下2小時測量時，活性藥學成分之釋放不超過20%。此種與活性藥學成分之醇相關的釋放之抗性可在不需要使用包含一或多種藻酸之鹽的塗層之情況下即可獲致，從而簡化製造成本等。
本發明之實施態樣將參考附圖說明，其中相似參考數字表示相似部分，且其中： 圖1至10表示關於下述實施例中所製造之調配物的測試結果。
本發明之經塗覆珠粒及固態口服藥學組成物包括中樞神經系統興奮劑，其一般可定義為影響多巴胺或正腎上腺素神經路徑之化學實體。較佳之藥學活性成分包括但不局限於單獨或組合之安非他命、右旋安非他命、安非他命及安非他命鹽(包括右旋安非他命之鹽、派醋甲酯及其活性鹽)的活性異構物或其組合，彼等均可以消旋混合物或純異構物(諸如d-蘇-派醋甲酯)或前藥或藥學鹽，或其任一者之混合藥學鹽。所揭示之經塗覆珠粒及固態口服藥學組成物亦可包括前藥，包括但不局限於胺基酸共軛之活性成分，諸如1-離胺酸-d-安非他命。
可使用本發明之經塗覆珠粒或固態口服藥學組成物治療的病況或病症包括但不局限於注意力缺失症(ADD)、注意力缺失過動症(ADHD)、過量日間睡眠、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症之負性症狀、慢性疲勞、與化學治療相關之疲勞或暴食症。注意力缺失症之特徵為過動、衝動或注意力不集中症狀，其造成社交、學業、或職業功能的損害，且經常存在二或多種設定，例如學校(或工作)及在家。就注意力不集中類型而言，下列症狀中至少6種(>18歲的成人為至少5種)持續至少6個月：對於細節缺乏注意力/粗心出錯；缺乏持續性注意 力；聆聽能力不佳；無法跟得上任務；組織能力不佳；避免需要持續性勞心的任務；物品遺失；容易分心；及健忘。就過動-衝動類型而言，下列症狀中至少6種(>18歲的成人為至少5種)持續至少6個月：坐立不安/動來動去；離開座位；不適宜的奔跑/攀爬；進行靜態活動有困難；「走來走去(on the go)」；多話；脫口回答；無法等候；及闖入性(intrusive)。組合類型包括注意力不集中及過動-衝動行為二者。
應暸解本文所使用之用語「治療」不局限於治癒或消除任何病況或病症，且該用語亦不局限於在特定對象中獲致特定里程碑或改善標準，而是包括基於在認知或行為功能方面獲致正面效果、減少症狀或副作用之目的而投服藥劑。不論是否有任何可立刻觀察到或測量的改善，所有此等活動係視為治療。
在一極佳實施態樣中，本發明關於一種派醋甲酯(或其藥學上可接受之鹽)的控制釋放口服調配物，其提供療效迅速開始以及在長療效期間(例如，16小時)之後血漿中之濃度逐漸降低。該口服調配物包含複數種基材，較佳呈經塗覆珠粒形式。較佳地，該經塗覆珠粒包含：(i)呈塗覆在顆粒上方之立即釋放形式的派醋甲酯(或其藥學上可接受之鹽)的有效劑量初始部分；(ii)塗覆在(i)上方之控制釋放(例如疏水性)材料，較佳呈丙烯酸聚合物形式；(iii)塗覆在(ii)上方之延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)塗層，其量足以實 質上延遲該藥物從該基材釋放直到該經塗覆珠粒通過胃及胃腸道末端之後；以及，隨意地，(iv)呈塗覆在(iii)上方之立即釋放形式的派醋甲酯(或其藥學上可接受之鹽)的有效量其餘部分。
較佳地，該結腸遞輸塗層係從基於丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之陰離子共聚物、塑化劑及助流劑的水性分散劑衍生。包膠囊之產品的內容物可在投服之前噴灑在柔軟食物上。
基材(例如，顆粒)可選自球體，亦稱為丸粒，亦稱為珠粒，係從微晶型纖維、甘露醇-PVP、矽石、澱粉、乳糖、碳酸鈣或其組合。較佳之可使用基材為14/18篩目至18/20篩目的粒球。
較佳係使用14/18篩目至18/20篩目之糖球，其量根據該藥學組成物的重量計為約20重量%至約70重量%、約25重量%至約65重量%、約40重量%至約64重量%、約41重量%至約63重量%、約42重量%至約62重量%、約43重量%至約61重量%。根據該藥學組成物之重量為約44.0重量%至約53.5重量%的量可較佳為獨特基材，特別是14/18篩目至18/20篩目之糖球的量。
控制釋放聚合物可包括乙基纖維素聚合物、纖維素醚(例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素等)、聚環氧乙烷、聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸共聚物、(例如，聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)三丙烯酸、聚(乙二醇)二甲基丙烯 酸酯、聚(乙二醇)三甲基丙烯酸酯、聚多(甲基)丙烯酸酯)、聚乙二醇、聚羥乙酸、聚乳酸、聚己內酯、聚(正羥基丁酸酯)、聚胺基酸、聚(醯胺-烯胺)、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)或其組合，其量係可以所希望釋放率遞輸該活性藥學成分。較佳地，該控制釋放聚合物係衍生自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯與具有四級銨基團之甲基丙烯酸酯的混合物共聚物(具有銨基之甲基丙烯酸酯共聚物，型號B USP/NF)。
較佳可使用具有銨基之甲基丙烯酸酯共聚物(型號B USP/NF)作為控制釋放材料。此種材料可購自Evonik，商標名為Eudragit® RS30D。
因此較佳係係控制釋放聚合物的用量根據該藥學組成物與經塗覆珠粒之重量計可為約3%至約16重量%、約4%至約15重量%、約5%至約14重量%、約5.1%至約13.5重量%，諸如約8.0重量%、約8.1重量%、約8.2重量%、約8.3重量%、約8.4重量%、約8.5重量%、約8.6重量%、約8.7重量%、約8.8重量%、約8.9重量%或約9.0重量%、約9.1重量%、約9.2重量%、約9.3重量%、約9.4重量%、約9.5重量%、約9.6重量%、約9.7重量%、約9.8重量%、約9.9重量%、或約10.0重量%、約10.1重量%、約10.2重量%、約10.3重量%、約10.4重量%、約10.5重量%、約10.6重量%或約10.7重 量%。
根據該藥學組成物之重量計為約10.0%至約10.7重量%之量會較佳，特別是使用具有銨基之甲基丙烯酸酯共聚物(型號B USP/NF)作為控制釋放改質劑的量。上述之量係指所有控制釋放(例如疏水性)材料在該藥學組成物或經塗覆珠粒中的量。
延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)塗層材料可包括瓜爾膠、果膠、酞酸羥丙基甲基纖維素、酞酸乙酸纖維素、偏苯三甲酸乙酸纖維素、生物可降解多醣(直鏈澱粉、阿拉伯半乳聚糖、聚葡萄胺糖、硫酸軟骨素、環糊精、聚葡糖、瓜爾膠、果膠、黃原膠、木聚糖)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：2、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1、聚乙酸酞酸乙烯酯、藥物與載體之共價鍵聯(偶氮共軛物、親糊精共軛物、醣苷共軛物、葡萄糖醛酸鹽共軛物、聚葡糖共軛物、多肽共軛物、聚合型藥物)、酸性共聚單體、甲基丙烯醯氧基偶氮苯及甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、聚葡糖水凝膠、及其組合，其量為可控制該產品遞輸至GI道末端部分。較佳之可使用系統為基於丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之陰離子共聚物(IUPAC命名：聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共甲基丙烯酸)7：3：1)。
較佳可使用聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共甲基丙烯酸)7：3：1作為延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)材料。此種材料可購自Evonik，商標名為 Eudragit® FS30D。
因此較佳係末端釋放改質劑的使用根據該藥學組成物之重量計可為約3%至約20重量%、約8%至約18重量%、約10%至約17重量%、約10.1%至約16.5重量%，諸如約15.0重量%、約15.1重量%、約15.2重量%、約15.3重量%、約15.4重量%、約15.5重量%、約15.6重量%、約15.7重量%、約15.8重量%、約15.9重量%或約16.0重量%、約16.1重量%、約16.2重量%、約16.3重量%、約16.4重量%。
根據該藥學組成物之重量計為約15.0重量%至約16.0重量%的量會較佳，特別是使用聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共甲基丙烯酸)7：3：1作為末端釋放改質劑的量。上述之量係指該藥學組成物及經塗覆珠粒中之所有延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)材料(即，包括混合物)的量。
可隨意地使用塑化劑。可用塑化劑之實例包括檸檬酸酯(檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯三乙酯、檸檬酸三丁酯及檸檬酸乙醯三丁酯)、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸酯及壬二酸酯(癸二酸二-2-乙基己酯、壬二酸二-2-乙基己酯、癸二酸二異癸酯)、二醇及多元醇之酯[丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇、三乙酸甘油酯]、單硬脂酸甘油酯(GMS)、聚山梨醇酯80、酞酸酯(酞酸二辛酯、酞酸二異辛酯、酞酸二異壬酯)、酞酸二丁酯、酞酸二乙酯、己二酸酯、磷酸酯、聚合物 (Polymerics)、偏苯三甲酸酯(參-2-乙基己基偏苯三甲酸酯)、戊二酸酯、戊二酸、乙醯化單甘油酯、經分餾椰子油及其任二或多者之混合物。較佳之可使用塑化劑為檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯與聚氧乙烯(20)聚氧乙烯單油酸酯(聚山梨醇酯80TM)之組合。
較佳可使用檸檬酸三乙酯及單硬脂酸甘油酯乳液作為塑化劑系統。
因此較佳之塑化劑系統用量根據該藥學組成物之重量計可為約0.1%至約10重量%、約0.5%至約9重量%、約1重量%至約7重量%、約2重量%至約6重量%、約2.5重量%至約5.5重量%、約3.5重量%至約4.5重量%，諸如約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4.0重量%、約4.1重量%、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%。
根據該藥學組成物之重量計為約4.0%至約4.5重量%的量會較佳，特別是使用檸檬酸三乙酯及單硬脂酸甘油酯乳液作為塑化劑系統的量。上述之量係指該組成物中所有塑化劑(即，包括混合物)的量。
助流劑可包括滑石、焰製矽石、卵磷脂。較佳之可使用助流劑為滑石及焰製矽石。
黏合劑可包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯啶酮、carbopol、及其組合。較佳係使用HMPC作為黏合劑。
因此較佳係黏合的用量根據該藥學組成物之 重量計可為1%至約10重量%、約2%至約9重量%、約3%至約7重量%、約3%至約6重量%，諸如約3.0重量%、約3.1重量%、約3.2重量%、約3.3重量%、約3.4重量%、約3.5重量%、約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4.0重量%、約4.1重量%、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%或約5.0重量%、約5.1重量%、約5.2重量%、約5.3重量%、約5.4重量%、約5.5重量%、約5.6重量%、約5.7重量%、約5.8重量%、約5.9重量%或約6.0重量%。
根據該藥學組成物之重量計為約3.8%至約6.0重量%的量會較佳，特別是使用HPMC作為黏合劑之量。上述之量係指該組成物中所有黏合劑(即，包括混合物)的量。
較佳係立即釋放派醋甲酯HCl外層的用量根據該藥學組成物之重量計為約1重量%至約30重量%、約5重量%至約28重量%、約15%至約27重量%、約18%至約25重量%，諸如約19.0重量%至約25.0重量%、約19.1重量%、約19.2重量%、約19.3重量%、約19.4重量%、約19.5重量%、約19.6重量%、約19.7重量%、約19.8重量%、約19.9重量%、約20.0重量%、約20.1重量%、約20.2重量%、約20.3重量%、約20.4重量%、約20.5重量%、約20.6重量%、約20.7重量%、約20.8重 量%、約20.9重量%或約21.0重量%、約21.1重量%、約21.2重量%、約21.3重量%、約21.4重量%、約21.5重量%、約21.6重量%、約21.7重量%、約21.8重量%、約21.9重量%或約22.0重量%。根據該藥學組成物之重量計為約18.0重量%至約22.0重量%的量會較佳。上述之量係指派醋甲酯鹽酸鹽的量或該鹼或其鹽任一者在外部立即釋放層組成物中的個別量。
較佳係立即釋放派醋甲酯HCl的內部核心層之用量根據該藥學組成物之重量計為約1重量%至約99重量%、約5重量%至約95重量%、約60至約90重量%、約70%至約85重量%，諸如約73.0重量%至約83.0重量%、約79.0重量%、約79.1重量%、約79.2重量%、約79.3重量%、約79.4重量%、約79.5重量%、約79.6重量%、約79.7重量%、約79.8重量%、約79.9重量%、約80.0重量%、約80.1重量%、約80.2重量%、約80.3重量%、約80.4重量%、約80.5重量%、約80.6重量%、約80.7重量%、約80.8重量%、約80.9重量%或約81.0重量%、約81.1重量%、約81.2重量%、約81.3重量%、約81.4重量%、約81.5重量%、約81.6重量%、約81.7重量%、約81.8重量%、約81.9重量%或約82.0重量%。根據該藥學組成物之重量計為約78.0重量%至約82.0重量%的量會較佳。上述之量係指派醋甲酯鹽酸鹽的量或該鹼或其鹽任一者在內部核心立即釋放層組成物中的個別量。
如上述，市面上可購得一些或所有派醋甲酯之數種固態藥劑控制釋放調配物。然而，預期一些或所有該等調配物的療效未能持續到超過投服後12小時。
本發明極佳實施態樣的優點被認為是調配物將具有至少14小時或更久之持續期間的療效。為獲致此點，研究派醋甲酯在GI道末端部分之遞輸以延長藥物的作用持續期間。本發明人不知道派醋甲酯在GI道末端部分之遞輸的實際報告實例。又，未發現相關活體內數據報告派醋甲酯或其藥學上可接受之鹽在GI道末端部分之釋放。
派醋甲酯鹽酸鹽可自由溶解於水及甲醇中、溶解於醇中，稍微溶解於氯仿及丙酮中；在224至226℃之間熔融；且pKa為大約8.8。派醋甲酯在酸性溶液中相對安定，但其在鹼性溶液中係廣泛降解。該降解係經由甲酯水解成游離酸，α-苯基1-2-哌啶乙酸。因此，當pH提高至8.9時，降解量增加至100%。詳見Chemical Stability of Pharmaceuticals a Handbook for Pharmacists 1986，587-590(Kenneth A.Connors、Gordon L.Amidon及Valentino J.Stella)以及Analytical Profiles of Drug Substances.1981，473-497。Gandharva R.Padmanabhan中有額外資訊。
結果，不知派醋甲酯是否能系統性吸收充足量以在pH已知高於pH 6.0的GI道內末端位置具有療效。因此，本發明人進行活體外及活體內研究來測定數種 派醋甲酯控制釋放調配物的釋放量及吸收程度。表1顯示所探討之不同調配物其中一些，表2顯示對9對活體外溶解數據，而圖1至4顯示其個別活體內結果。
本發明之較佳口服劑型為含有具有多層以獲致所希望之派醋甲酯鹽酸鹽釋放速率曲線的多層釋放(MLR)珠粒之膠囊。該等層中一些具有立即釋放及控制釋放組分。其係由經塗覆以延遲溶解直到其到達GI道末端部分之控制釋放珠粒所構成。該末端塗覆之控制釋放珠粒具有立即釋放面塗層以提供具有所希望療效所需的初始吸收速率。在極佳實施態樣中，立即釋放組分佔每珠粒的總劑量之20%，而控制釋放組分佔每珠粒總劑量的80%。該調配物係設計成在口服投服之後因外部立即釋放層之迅速溶解及吸收而產生迅速升高至治療性血漿濃度水準，拻著為最小吸收期間，然後是立即釋放核心的控制釋放，然後血漿濃度水準會根據派醋甲酯之排出動力學而逐漸降低。
在較佳實施態樣中，藥學劑型包含派醋甲酯或其藥學上可接受之鹽或衍生物作為唯一的藥學活性劑。
派醋甲酯HCl之藥學組成物，控制釋放膠囊(例如，下述調配物I及J 80：20)MPH IR末端珠粒可佔約1至150mg，諸如約15mg、25mg、30mg、35mg、45mg、55mg、70mg、85mg、100mg及120mg。
本發明之經塗覆珠粒較佳係作為經單一層塗覆珠粒調配成口服固態藥學組成物，較佳係呈膠囊形式。 該膠囊材料較佳為硬明膠膠囊或硬HPMC膠囊。亦可使用其他膠囊材料，且其選擇係在具有本領域普通技術之人士的權限範圍內。
在本發明之其他實施態樣中，較佳係提供在該經塗覆珠粒上的外層，其中該外層包含一或多種藻酸之鹽。藻酸之鹽可選自藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鎂、藻酸鋰或藻酸銨或其混合物。較佳地，藻酸之鹽的1%水溶液(重量/重量)可具有30至720，較佳為40至450，較佳為40至400或較佳為50至300厘泊(cp)之黏度。提出此種外層可改善該經塗覆珠粒對於濃度大於35%(體積/體積)之醇(例如40%(體積/體積)的抗性，此係因為胃液中存在的醇(例如，乙醇)經常導致在胃中的釋放速率提高。因分布效果之故，在腸中攝入的乙醇之效果不像胃中一般重要。本發明之較佳實施態樣係關於在上述經塗覆珠粒中使用塗層以給予抗胃液中至高達約35%(體積/體積)之濃度的醇(例如乙醇)之抗性，而不需要使用包含一或多種藻酸之鹽的塗層。如此避免乙醇之影響的有效保護應防止此種不想要的藥學或營養活性首先在胃中增加。此外，會希望避免乙醇之影響的保護應至少不影響在無乙醇之介質中於pH 6.8下的同等快速釋放速率。
本發明之實施態樣將參考下列實例說明，該等實例不應用以限制或者另外詮釋本發明。
本文之實例中，使用下列縮寫：IR珠粒-為經派醋甲酯鹽酸鹽(MPH)塗覆且不具 控制或延遲釋放塗覆的珠粒；CRIR珠粒-為已經控制釋放塗層塗覆之IR珠粒；ECCRIR-為已經腸衣塗層塗覆的CRIR珠粒(與市售Biphentin®產品相似)；DRIR珠粒-為已經延遲或末端釋放塗層塗覆之IR珠粒；DRCRIR珠粒-為已經延遲(腸衣[ECCRIR])或末端釋放塗層塗覆之CRIR珠粒；以及MPH IR末端珠粒-為已經MPH之立即釋放層塗覆的DRCRIR珠粒。
各種該等珠粒係經可給予對於40%醇具有抗性的經藻酸鈉塗覆。
調配物I或調配物J之一般製造方法係由各種研究及發現揭示於下文。
MPH IR末端珠粒係分四個不同階段製造，其在各階段涉及獨立的塗覆程序-立即釋放塗層(形成藥物層[IR])、控制釋放塗層[CR]、末端釋放塗層[DR]及頂部立即釋放塗層[CRDRIR]。所有四個階段係在具有Wurster柱之流體床乾燥器中進行。該製造方法的各階段之程序參數的更詳細資訊分別見表9至12。
在一些情況下，亦在頂部立即釋放塗層上施加藻酸鈉-滑石作為第五階段以使其比不具有包含一或多種藻酸之鹽的層之經塗覆珠粒調配物改善派醋甲酯HCl在水-乙醇溶液中之劑量傾出，而不影響該頂部立即釋放塗 層的立即釋放性能。該製造方法階段之程序參數的更詳細資訊見表13。
以下為該製造方法之說明。
實施例1-IR珠粒
使用以下方案來製造IR珠粒。
將Opadry clear YS-1-7006添加至水中並混合，然後添加派醋甲酯鹽酸鹽且攪拌直到獲得澄清溶液。
以14-18或18-20篩目糖球裝填配備有Wurster柱之流體床乾燥器(FBD)。
藉由噴淋派醋甲酯鹽酸鹽溶液，在65±10℃之入口溫度且37.5±3.5℃之產品溫度下塗覆該珠粒。
在完成噴淋程序之後，使珠粒在41±4℃乾燥大約3分鐘。
將珠粒冷卻至30±1℃之產品溫度並秤重。
實施例2-CRIR珠粒
使用以下方案來製造派醋甲酯CR珠粒。
藉由在容器中混合Plasacryl T20、經過濾(250微米篩網)Eudragit RS 30 D及檸檬酸三乙酯至少60分鐘製備塗覆分散液。
以IR珠粒裝填配備有Wurster柱之流體床乾燥器(FBD)。
藉由噴淋該塗覆分散液在產品溫度為25±5℃ 下塗覆該IR珠粒。
在完成塗覆分散液之後，在產品溫度為25±5℃下噴淋清洗水。
實施例3-未固化之DRCRIR珠粒
以CRIR珠粒裝填配備有Wurster柱之流體床乾燥器(FBD)。
藉由在容器中混合Plasacryl T20、經過濾(250微米篩網)Eudragit FS 30 D及水至少60分鐘製備塗覆分散液。
以Eudragit FS30D分散液塗覆該CRIR珠粒。
注：若該製造方法中斷，將Syloid 244FP(其量為根據CRDR珠粒之理論產率的0.43%)添加至該珠粒並摻合之。
實施例4-固化之DRCRIR珠粒
使用以下方案來製造派醋甲酯DRCR珠粒。
以CRIR珠粒裝填配備有Wurster柱之流體床乾燥器(FBD)。
藉由在容器中混合Plasacryl T20、經過濾(250微米篩網)Eudragit FS 30D及水至少60分鐘製備塗覆分散液。
藉由噴淋該塗覆分散液在產品溫度為25±3℃ 下以Eudragit FS30D分散液塗覆該CRIR珠粒。
在完成塗覆分散液之後，在產品溫度為25±3℃下噴淋清洗水。
使Syloid 244FP(其量為根據CRDR珠粒之理論產率的0.43%)吸入該FBD並摻合之。
在產品溫度為40±2℃下固化珠粒為時60分鐘。
將該珠粒冷卻至產品溫度為25±3℃。
在0.85mm篩網上過篩該珠粒，移除任何細料。
注：若該製造方法中斷，將Syloid 244FP(其量為根據CRDR珠粒之理論產率的0.43%)添加至該珠粒並摻合之。
實施例5-MPH IR末端珠粒
使用以下方案來製造MPH IR末端珠粒。
將Opadry clear YS-1-7006添加至水中並混合，然後添加派醋甲酯鹽酸鹽且攪拌直到獲得澄清溶液。
以DRCRIR珠粒裝填配備有Wurster柱之流體床乾燥器(FBD)。
藉由噴淋派醋甲酯鹽酸鹽溶液，在56±15℃之入口溫度且37.5±3.5℃之產品溫度下塗覆該珠粒。
在完成該溶液之後，在產品溫度為37.5±3.5℃下噴淋清洗水。
使該珠粒在產品溫度為41±4℃下乾燥5分鐘。
將珠粒冷卻至30±1℃之產品溫度並秤重。
過篩該珠粒並收集通過1.8mm篩網且留在0.85mm篩網上的珠粒。
實施例6-經藻酸鈉珠粒塗覆之MPH IR末端珠粒
以下方案係用以製造經藻酸鈉珠粒塗覆之MPH IR末端珠粒。
將滑石添加至水中並混合之；使用均質機攪拌直到獲得均勻分散液。
將藻酸鈉添加至水中並混合之，攪拌直到獲得均勻分散液。
將滑石分散液添加至該藻酸鈉上並混合之，直到獲得均勻分散液。
以MPH IR末端珠粒裝填配備有Wurster柱之流體床乾燥器(FBD)。
藉由噴淋藻酸鈉溶液，在70±15℃之入口溫度且50±5℃之產品溫度下塗覆該珠粒。
使該珠粒在產品溫度為41±4℃下乾燥5分鐘。
將珠粒冷卻至30±1℃之產品溫度並秤重。
過篩該珠粒並收集通過1.8mm篩網且留在0.85mm篩網上的珠粒。
實施例7-具有二氧化矽之MPH IR末端珠粒(具有或不具藻酸鈉)
使用以下方案來製造該等珠粒。
以大約總量一半的MPH IR末端珠粒(具有或不具藻酸鈉)裝填V摻合機。
將Syloid FP 244通過20篩目之篩網過篩並添加至該V摻合器。
將剩餘量之MPH IR末端珠粒(具有或不具藻酸鈉)裝入該V摻合機。
摻合3分鐘。
將該摻合物排放至襯有聚乙烯袋的桶中。
實施例8-具有二氧化矽之MPH IR末端珠粒(具有或不具藻酸鈉)的膠囊封裝
在具有二氧化矽之MPH IR末端珠粒(具有或不具藻酸鈉)填充至硬明膠膠囊(該等實施例中所使用)或硬羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊(硬明膠膠囊之替代品)的膠囊填充程序期間使用以下設備：Bosch GKF 1400 Encapsulator & Checkweigher Metal Detector
空膠囊輸送料架
實施例9-測試(pK礦究及關於醇抗性之初步研究)
使用以下方法。
各種不同調配物之溶解係使用USP槳法在100rpm下於900ml中在37℃之模擬胃液(無酶)進行2小時，在900ml之磷酸鹽緩衝劑pH 6.0下進行4小時，且第7個小時起，在900mL之磷酸鹽緩衝劑pH 7.4下進行。在個別時間點抽出樣本且在HPLC上使用UV偵測器分析。活體外釋放數據係表示為根據受測活性物質標記含量計的所溶解百分比。
該調配物之生物利用率結果表示雙相釋放曲線(圖5)。
從活體外溶解數據及其對應的活體內血漿濃度可推斷派醋甲酯可在GI道末端部分吸收。亦可推斷派醋甲酯吸收的量及程度取決於該調配物中所使用的賦形劑。
圖1顯示7至10%之控制釋放聚合物即可足以提供持續超過14小時的療效，但無所希望之作用迅速開始及圖3或4所顯示的明顯雙相或三相圖案。然而，下一研究顯示如圖2所示之至高達20%的控制釋放聚合物之量延長派醋甲酯的釋放程度。儘管如此，控制釋放聚合物之量愈高，所吸收之派醋甲酯的總量愈少。此可歸因於派醋甲酯在較高pH環境下降解，因此在系統性循環中較少量之派醋甲酯可供在GI道末端部分吸收。
因此，控制釋放聚合物之量需要相應地調整以獲致所希望的獨特之活體內血漿濃度圖案。在本發明較 佳實施態樣之情況下，在介於7重量%至20重量%之間的控制釋放聚合物可獲致較長作用持續期間及獨特的圖案，更特別的是增加約16重量%之控制聚合物。16%可提供長時間所希望總量及派醋甲酯於血漿濃度中之範圍，其呈與市面可得之任何其他長效型固態藥劑派醋甲酯調配物不同的獨特圖案。此外，其獲致不少於14小時之作用持續期間。
調配物I亦具有不受食物影響的性質，如圖5及表3所示。其亦可灑在蘋果泥、優格(yogurt)或冰淇淋中至多達10分鐘而不影響其生物利用率性能，如圖6及表5所示。相較於三種以4小時間隔分別投服之等效劑量的立即釋放派醋甲酯，調配物I具有較大之投服後第24小時的派醋甲酯殘留水準以及在給藥間隔期間之不同部分AUC，特別是在pAUC顯著大於立即釋放派醋甲酯之12至16小時期間(表4)。此外，派醋甲酯之第二個峰在立即釋放派醋甲酯之第三個峰之後超過2小時發生(圖5及表4)。由於投服後第24小時之顯著殘留派醋甲酯血漿濃度水準(圖5)，給藥多天之後藥物動力曲線改變造成整體血漿濃度水準提高(圖7及表6)以及較高之峰值濃度。調配物J具有與調配物I相似的藥物動力曲線及性質(圖8及表7)。
根據調配物A至J之調配物的藥物在不同時間之活體外溶解規格係示於表2。根據該等結果以及活體內和活體外數據之間的相關，本發明人發展出本發明之經 塗覆珠粒的較佳實施態樣之目標規格應在表8中。
根據研究，識別賦形劑並經調整以獲得在在至少24個月之產品儲放壽命內安定且提供不少於14小時之療效的成品。上述調配物之安定性測試顯示在40℃/75%RH下6個月之總相關物質係在2.0%內且無高於0.2%之未知個體。
進行在SFG溶解介質中於40%乙醇下的活體外溶解測試。如實施例10所示，發現調配物I及調配物J分別抗至高達約35%v/v以及至高達約32%v/v之SGF中的乙醇。因此，使用待應用至外部立即釋放層派醋甲酯鹽酸鹽以使乙醇抗性提高至40%乙醇v/v之立即釋放賦形劑進行不同試驗。個別或組合研究之一些賦形劑為：藻酸鈉、KollicoatTM IR、羥丙基甲基纖維素、LycoatTM、果膠、乳糖、甲基纖維素、乙基纖維素及滑石。將該等賦形劑之外層施加至所希望之派醋甲酯CRDRIR調配物或調配物I/調配物J的頂部上，且進行測試以測定活體外醇抗性(見實施例10之測試細節)以測定調配物中之賦形劑的影響。
藻酸鈉結合滑石之實驗顯示藻酸鈉重量增加高於40%，在40%v/v乙醇中之溶解速率使調配物I在規定測試條件下具有醇抗性。重量增加介於55至75%之下，該產品前兩小時的溶解速率會符合在40%v/v乙醇下之標準，且釋放約20%之IR組分。因此，發展出經改良的CRDRIRR派醋甲酯調配物(調配物I或調配物J)。 該調配物會具有重量增加約55至75%之藻酸鈉的最外層。該層係施加在外部IR層之頂部以提供40%v/v乙醇抗性調配物而不影響該調配物的原始釋放速率。
實施例10-測試(關於醇抗性之進一步研究)
通常觀察到因藥學產品中釋放速率控制機制受損而導致劑量傾出。可預期一些產品在乙醇存在下展現更迅速之藥物溶解及釋放速率。因此，當經改質釋放產品與醇一起服用時，該經改質釋放機制會受負面影響，其會導致劑量傾出。
進行以下研究以評估醇引發之IRDR派醋甲酯HCl膠囊中的劑量傾出。在0%(不添加乙醇)、5%、20%及40%乙醇(分別被視為啤酒(5%乙醇)、混合飲料(20%乙醇)、及純酒(40%乙醇)之代表)下評估不同濃度的乙醇對於藥物釋放之影響。溶解評估亦在35%乙醇中進行以暸解20%至40%之乙醇濃度的影響以及在何者水準下醇引發之劑量傾出變顯著。
溶解曲線顯示即使在40%乙醇存在下，與對照組中所觀察到的相比，溶解速率迅速提高，釋放從未被視為派醋甲酯HCl之劑量傾出。此外，在35%乙醇存在下，釋放速率提高但當針對對照組樣本計算類似因子f2時，測得平均百分比釋放量相似。計算值為50。50至100之f2值意指相似溶解曲線。
如下對12個單元進行實驗：所使用之乙醇溶 解介質為在0.1N HCl中之5%、20%、35%及40%USP無水乙醇(v/v)。實驗係在900ml之個別介質中使用USP裝置1(籃)在100rpm以及37℃下進行。亦使用900ml之0.1N HCl進行對照組(0%乙醇)實驗。選擇0.1N HCl以近似胃中的條件。
每15分鐘收集樣本至多達2小時以暸解早至15分鐘開始的釋放曲線。由於溶解實驗係進行2小時，隨時覆蓋該等容器，介質蒸發對於結果無影響。按照指定之IRDR派醋甲酯HCl膠囊溶解法在HPLC上分析樣本且計算每個時間點釋放的派醋甲酯HCl百分比。分析及HPLC參數係報告於表14。
對乙醇之抗性意指活體外條件下於pH 1.2下2小時，在900mL根據USP並使用USP在100rpm下添加5、10、20或40%(v/v)乙醇之介質中所測量之在乙醇存在下的藥學活性成分釋放不超過20%。劑量傾出係定義為在短時間內經改質釋放劑型中所包含的藥物大量意外、迅速藥物釋放。劑量傾出應意指在活體外條件下在pH 1.2下60分鐘，根據USP並添加5、10、20或40%(v/v)乙醇之介質中所測量之藥學活性成分的釋放較快速但不釋放超過25%、不超過20%。
在該研究中，焦點在塗層施加與施加至獨特珠粒之塗層的理論重量增加。由於亦常見將膜塗覆量量化為質量/表面積，膜塗覆量(mg/cm2)係使用假定珠粒為完全球體來計算表面積而測定： SA=4(πr2)其中SA為表面積，而r為珠粒的半徑。
直徑在0.85至1.4mm之範圍且平均為1.125mm的慣用圓形獨特珠粒係用於該乙醇抗性研究。具有該平均直徑的珠粒之表面積係計算如下：SA=4(π(0.56252))
SA=3.98mm2
直徑在0.85至1.4mm之範圍且平均為1.125mm的慣用圓形獨特珠粒係用於該乙醇抗性研究。
由於特定層厚度可在具有Eudragit FS30D之膜塗層中描述以賦予在前60分鐘內至高達30%、至高達32%、至高達35%之醇抗性而無活性藥學成分之具有膠囊的劑量傾出特性；塗覆材料之量係與基材表面積之每cm2表面積相關。如此，本發明人將基材A之表面積(mm2)除以其重量增加w(mg)，獲得所希望之塗覆量%(w/w)，即，如以下等式所示：塗層重量(%)=[A(mm2)/w(mg)]*1(mg/cm2)
延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)材料之總量相對於核心的重量可在約5重量%至約35重量%之範圍，較佳為約10重量%至30重量%，最佳為約15至約25重量%。
在約840至1410μm之範圍內的直徑大小之丸粒或顆粒的情況下，上述延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)材料之絕對量(在實施例之前)可以在約5 μm至約50μm之範圍，較佳為約10μm至約50μm，更佳為約33μm至約47μm，最佳為約40μm的平均厚度存在。
較佳可使用聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共甲基丙烯酸)7：3：1作為延遲(或末端)釋放(例如，結腸遞輸)材料。此種材料可購自Evonik，商標名為Eudragit® FS30D。
胃液存在5、10、20或40%(體積/體積)濃度之乙醇經常導致在胃中的釋放速率提高。因分布效應之故，所攝入乙醇在腸內之影響不如在胃中般重要。如此避免乙醇之影響的有效保護應防止此種不想要的藥學首先在胃中增加。此外，會希望避免乙醇之影響的保護應至少不影響在無乙醇之介質中於pH 6.8下的同等快速釋放速率。
國際專利申請案WO 2012/0224998描述耐胃酸藥學或營養製品組成物，其包含核心、包含藥學或營養活性成分以及在該核心上之耐胃酸塗層，其中該藥學活性成分之釋放活體外條件下於pH 1.2下2小時，在根據USP且添加及不添加40%(v/v)乙醇之經緩衝介質中藥學活性成分之釋放不超過15%，其中該耐胃酸塗層包含10至100重量%之一或多種1%水溶液的黏度為30至720cP之藻酸的鹽。如所述之一層系統據稱可解決保護以免受乙醇影響的問題。然而，未提及在任何乙醇濃度下由含有EudragitTM FS30D之塗層自身或將包括藻酸銨之塗層、 使用其他藻酸鹽(如藻酸鈉或藻酸鉀)配置在珠粒最外層中的時所提供之針對的乙醇保護。
該數據說明，在5%及20%乙醇存在下於2小時內的派醋甲酯HCl之活體外溶解速率相較於對照組並未提高；且在5%、20%、35%及40%乙醇存在下於30分鐘內的派醋甲酯HCl之活體外溶解速率相較於對照組並未提高。儘管如此，在35%及40%乙醇之存在下，在30分鐘後觀察到溶解釋放速率更迅速提高。即使觀察到較快速釋放，但活性藥學成分之釋放仍為控制釋放方式。在至高達40%之不同濃度乙醇存在下的任何釋放時間，均未發生派醋甲酯鹽酸鹽之劑量傾出。
該研究的結果被認為是本發明人預測在臨床上會觀察到對於醇(例如乙醇)的相似抗性以及用於除派醋甲酯HCl以外之活性成分的合理依據。
實施例11-MPH-IR末端珠粒(調配物I)在患有ADHD之成人於模擬成人工作環境(AWE)中之反應時間過程的隨機、雙盲研究 目標
該隨機、雙盲、交叉、安慰劑控制、最佳化劑量研究的目的係評估MPH-IR末端珠粒相較於安慰劑在診斷患有ADHD之成人中AWE設定中的臨床功效、開始時間及於16小時內功效時間過程。
方法
該研究(063-008)為在成人男性及女性ADHD對象中進行的隨機、雙盲、安慰劑控制交叉研究，以評估藉由永久產品測量(PERMP)(一種測量ADHD中之注意力的客觀、技能調整之數學測試)評分所測量之MPH-IR末端珠粒的臨床功效、開始時間以及效時間過程。在介於2與7週之開放標示階段中對於對象滴定至最佳劑量，在練習AWE期間熟悉研究過程，然後隨機分成兩個順序之一(活性成分至安慰劑，或安慰劑至活性成分)，且接收一個療程一週，然後是AWE期間，然後交叉至另一治療一週，接著是第二AWE期間。
對象數
計畫：60個對象。隨機：59個對象。完成：46個對象。
測試治療、劑量及投服模式
每天一次在早晨投服活性成分或匹配之安慰劑MPH-IR末端珠粒(派醋甲酯鹽酸鹽控制釋放-表1中之調配物I)25、35、45、55、70、85或100mg口服膠囊。
治療持續期間
對象在2至9週劑量滴定期間接受開放標示藥物，接著進行一週安慰劑治療及一週活性成分治療之雙盲交叉治療。
評估標準
主要結果度量係在AWE期間之平均治療間的PERMP總評分。第二結果度量包括藉由在給藥前及給藥後1.0、2.0、5.0、8.0、11.0、14.0及16.0小時的PERMP總評分(PERMP-T)、PERMP嘗試評分(PERMP-A)及PERMP正確評分(PERMP-C)所測量的MPH-IR末端珠粒相較於安慰劑之功效開始以及時間過程，以及藉由SKAMP(一種行為的主觀度量)，使用在給藥前及給藥後0.5、1.0、2.0、4.0、5.0、7.0、8.0、11.0、13.0、14.0及16.0小時的組合評分(SKAMP-C)、SKAMP儀態(SKAMP-D)量表以及SKAMP注意力(SKAMP-A)量表所測量之MPH-IR末端珠粒相較於安慰劑之功效開始以及時間過程。
功效及安全性結果
該研究因在經MPH-IR末端珠粒治療之對象相較於接受安慰劑之對象具有經改善的注意力(藉由給藥前PERMP總評分之平均改變測量)(圖9)而達到主要終點。
根據給藥前與安慰劑PERMP總評分之LS平 均差異的變化，接受MPH-IR末端珠粒之對象顯示出在接受活性藥物1.0小時內作用開始時相較於效果持續至高達且包括給藥後16.0小時的安慰劑之注意力改善(圖9)。
根據給藥前與安慰劑SKAMP-C評分之LS平均差異的變化，接受MPH-IR末端珠粒之對象顯示出在接受活性藥物1.0小時內作用開始時相較於效果持續至高達且包括給藥後16.0小時的安慰劑之行為改善(圖10)。
MPH-IR末端珠粒相對安全且是耐受性良好的藥物。
整體結論
MPH-IR末端珠粒用於治療患有ADHD之成人是安全且有效的，於投服後一小時至16小時在客觀及主觀二者方面均證實其功效。在該研究雙盲階段期間，以MPH-IR末端珠粒治療時相較於以安慰劑治療時，對象在主要終點證明顯著改善-注意力之客觀度量(PERMP)-以及在第二終點-行為之主觀度量(SKAMP)。
此外，該研究藥物具有良好耐受性，無嚴重負面事件。病患報告對於入睡能力、午餐的胃口、晚餐的胃口或整體負面效果感到滿意，且在睡眠品質方面與安慰劑相比與顯著差異。
在投服後1小時與16小時時之作用開始及持續期間分別為MPH-IR末端珠粒之藥物動力曲線的結果。在投服後第24小時的殘餘派醋甲酯血漿濃度導致在給藥 多天之後的派醋甲酯之第一峰值提高，造成在1小時開始作用。此外，派醋甲酯之第二峰值亦在給藥多天之後提高，在一天中稍晚時提供充足的派醋甲酯血漿濃度水準，此造成延長作用持續期間擴展至投服後16小時。該調配物之藥物動力曲線使得以單一每日投服提供迅速開始及延長作用持續期間之組合。
實施例12-較佳調配物
根據上述範例作業，調配物I及J被視為最適用於本發明之經塗覆珠粒。表15及16提供基於調配物I及J之口服固態藥學組成物的完整調配物略格，分別針對下列派醋甲酯HCl之劑量濃度：25mg、30mg、35mg、45mg、55mg、70mg、85mg及100mg。
雖然參考例證實施態樣及實施例描述本發明，但無意以限制性意義來闡釋該描述。如此，在參考該描述時，例證實施態樣之各種修改以及本發明之其他實施態樣對熟習本領域之人士顯而易見。因此，希望附錄申請專利範圍將涵蓋任何此等修改或實施態樣。
本文所引用之所有公告、專利及專利申請案均以全文引用方式併入本文中之程度如同個別公告、專利及專利申請案明確個別指示為以全文引用方式併入本文中。
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Claims (7)

  1. 一種經塗覆珠粒，其包含：(a)顆粒；(b)塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層包含第一量的派醋甲酯鹽酸鹽(methylphenidate hydrochloride)；及(c)塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的派醋甲酯鹽酸鹽之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後，該腸道末端部分具有高於6.0的pH；以及(d)塗覆在該第二層上方之第三層，該第三層包含第二量之派醋甲酯鹽酸鹽，該第三層係建構成可使其中所包含的派醋甲酯鹽酸鹽實質上立即釋放，其中該第二層包含內部控制釋放塗層及外部延遲釋放塗層；其中該內部控制釋放塗層包含具有銨基之甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)且其中該內部控制釋放聚合物之存在量根據該經塗覆珠粒之重量計為3重量%至16重量%；且其中該外部延遲釋放塗層包含基於以7：3：1之比例存在之丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸的陰離子共聚物。
  2. 一種經塗覆珠粒，其包含： (a)包含第一量之派醋甲酯鹽酸鹽的顆粒；(b)塗覆在該顆粒上方之第一層，該第一層之存在量係足以實質上延遲該第一層中的派醋甲酯鹽酸鹽之釋放直到該經塗覆珠粒到達投服該經塗覆珠粒的對象之腸道末端部分之後，該腸道末端部分具有高於6.0的pH；以及(c)塗覆在該第一層上方之第二層，該第二層包含第二量之派醋甲酯鹽酸鹽，該第二層係建構成可使其中所包含的派醋甲酯鹽酸鹽實質上立即釋放，其中該第一層包含內部控制釋放塗層及外部延遲釋放塗層；其中該內部控制釋放塗層包含具有銨基之甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)且其中該內部控制釋放聚合物之存在量根據該經塗覆珠粒之重量計為3重量%至16重量%；且其中該外部延遲釋放塗層包含基於以7：3：1之比例存在之丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸的陰離子共聚物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之經塗覆珠粒，其中該外部延遲釋放塗層之存在量根據該經塗覆珠粒之重量計為3重量%至20重量%。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之經塗覆珠粒，其中該第一量佔該活性藥學成分總量的70重量%至99重量%。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之經塗覆珠粒，其中該經塗覆珠粒具有以下之活性藥學成分(API)活體外溶解性 質：
    Figure 104135848-A0305-02-0060-2
     其係依USP槳法以100rpm於37℃下測試：(i)900ml模擬胃液進行2小時；(ii)900ml磷酸鹽緩衝劑pH 6.0下進行4小時；及(iii)第7個小時起，900mL磷酸鹽緩衝劑pH 7.4下進行；USP<711>驗收表2。
  6. 一種口服固態藥學組成物，其包含複數個如申請專利範圍第1至5項中任一項之經塗覆珠粒，其係呈膠囊形式，隨意地其中該複數個經塗覆珠粒是包含在該膠囊中之僅有的經塗覆珠粒且隨意地其中該膠囊為硬明膠膠囊或HPMC膠囊。
  7. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之經塗覆珠粒或如申請專利範圍第6項之口服固態藥學組成物的用途，其係用於製造供治療對中樞神經系統興奮劑有反應之病症或病況用的藥物。
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