JP2021038224A - 特に注意欠陥障害の治療のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】速やかな作用発現と１２時間を超える作用持続時間とを併せもち、胃の環境においてアルコールの影響を受けにくい、特にＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための、経口用固体医薬組成物を提供する。
【解決手段】ａ）顆粒と、（ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、（ｃ）アルギン酸の塩を実質的に含まない、内層にコーティングされた外側遅延放出層とを含み、３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ １．２のインビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、前記医薬品活性成分の放出が２０％以下である、コーティングされたビーズ、さらには、経口用固体医薬組成物と関連した実施形態を提供する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で２０１４年１０月３１日出願の米国仮特
許出願第６２／１２２，８４７号明細書および２０１５年８月２７日出願のカナダ特許出
願公開第２，９０２，９１１号明細書の利益を主張し、それらの内容は参照により本明細
書に組み込まれる。

本発明は、特に注意欠陥障害の治療のための方法および組成物に関する。

持続放出剤形は、患者のコンプライアンスの改善と薬物有害反応の発生率の減少の両方
により療法の改善を求める際に重要である。

持続放出製剤の目的は、投与後の薬理作用の時間を、即時放出剤形の投与後に普通得ら
れる薬理作用の時間より長くすることである。持続放出組成物を使用して、消化管のある
部分に医薬品が到達するまでその吸収を遅延させ、血流中の医薬品を通常の急速放出剤形
（rapid release dosage form）が投与されれば生ずるはずの時間より長く所望の濃度に
維持することができる。そのように応答時間が長くなると、対応する短時間作用型即時放
出製剤（short acting, immediate release preparation）では達成されない治療上の多
くの利点が実現する。したがって、患者の睡眠を妨げることなく、療法を継続することが
できる。それは、例えば患者の中等度〜重度の疼痛（例えば、手術後の患者、がん患者な
ど）を治療するとき、または覚醒時に片頭痛を経験する患者および睡眠が不可欠である衰
弱している患者にとって特に重要である。長時間作用型薬物製剤のさらなる一般的利点は
、患者の服用忘れを回避することでもたらされる患者のコンプライアンスの改善である。

通常の速効型薬物療法では、注意深く頻繁に投与して、有効な定常状態薬物血中レベル
を維持しなければ、化合物の急速な吸収と全身からの排泄、および代謝による不活性化の
ために、活性薬物の血中レベルに山と谷が発生し、それによって患者の維持療法において
特殊な問題が生じてしまう。

この観点から、制御放出剤形によって、理想的にはピーク／トラフ濃度比を低減しなが
ら薬物の血中治療濃度を投与間隔全体にわたって維持することが、多くの当業者の目標で
あると考えられる。活性成分のインビボでの放出とそれに続く消化管からの吸収に影響を
及ぼす多くの変数が開発過程にとって重要である。

薬学の分野においては、ヒトおよび動物に経口投与された後に含有している薬理活性物
質を持続放出する組成物を調製することは公知である。当技術分野において公知である持
続放出製剤としては、特に、製剤のコーティングの選択的崩壊によって、または特殊なマ
トリックスと混合して薬物の放出に影響を及ぼすことによって、活性薬物が低速放出され
る、コーティングされたペレット剤、コーティングされた錠剤およびカプセル剤、ならび
にイオン交換樹脂が挙げられる。一部の持続放出製剤には、投与後の所定期間に単一用量
の活性化合物の関連する逐次的放出（related sequential release）を実現するものもあ
る。

したがって、持続放出剤形は、患者のコンプライアンスの改善と薬物有害反応の発生率
の減少両方により療法の改善を求める際に重要である。

制御放出および／または持続放出組成物は当技術分野において顕著な進歩をなしている
ものの、これらの組成物を、特に注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、糖尿病などの状態に
利用できる製剤用に改良することが求められている。

注意欠陥障害は子供において最もよくみられる精神障害であり（Campbell et al. 1992
）、その率は４％〜９％であると報告されている（Aman et al. 1983）。

注意欠陥障害（ＡＤＤ）は不注意および衝動性によって特徴付けられ、多動性を伴うこ
ともある（ＡＤＨＤ）（Shaywitz et al. 1984）。他の特徴としては、攻撃性、盗み、嘘
をつくこと、無断欠席、放火、家出、癇癪、認知および学習問題、ならびに拙劣な社会的
スキルを挙げることができる（Campbell et al. 1992）。男児においては、女児に比べ頻
度が４〜５倍高い（Campbell et al. 1992）。

アンフェタミンなどの刺激薬は、活動モジュレーションおよび注意調節（activity mod
ulation and attention regulation）の障害をもつ子供の治療において最も有効な作用剤
であり、罹患した子供の７０〜８０％において有意な改善をもたらすことがわかっている
（Shaywitz et al. 1984）。刺激薬のプラスの効果は、行動能力、社会能力、知覚能力、
運動活動性（motor activity）、衝動抑制、注意制御および認知能力を含めて様々な領域
において確認された（Barkley 1977, Kavale 1983, Offenbacher et al. 1983, Rosentha
let al 1978）。

ＡＤＨＤは小児期の障害と長い間考えられていたが、現在では青年期および成人期にま
で持ち込まれることが知られている（Practice Parameter for the Use of Stimulant Me
dications in the treatment of Children, Adolescents, and Adults. J. AM. ACAD. CH
ILD ADOLESC. PSYCHIATRY, 41:2 SUPPLEMENT, FEBRUARY 2002）。

メチルフェニデート［ｄｌ−トレオ−メチル−２−フェニル−２−（２−ピペリジル）
アセテート］は、多動性および注意欠陥障害の治療において最も頻繁に使用される精神刺
激薬である。他の精神刺激薬より、プラスの効果の発生率が高く、有害作用の発生率が低
いと思われる。メチルフェニデート（「MPH」）の注意および行動症状の改善における有
効性は、多くの研究によって支持されている。

即時放出メチルフェニデート製剤は半減期が短いため、子供の授業時間、青年期（高校
、単科大学、総合大学）の授業時間および成人の就労時間を通して、適切な治療を確実に
するために短い間隔で頻繁に投与する必要がある。即時放出メチルフェニデート製剤の速
やかな発現と消失（onset and offset）は、薬物治療を受けた注意欠陥障害者がその日の
うちの比較的短い期間しか最大作用を得られないことを意味する。ＭＰＨはその半減期が
短いため、１日２回、通常は朝食後に１回と日中に１回投与することが知られているが、
これは一部の子供および一部の教職員が一見、敬遠するような事象であり、処方レジメン
のコンプライアンスが低くなる（Brown et al., 1985; Firestone 1982）。

コンプライアンスは、子供、青年および成人にとって大問題である。服薬のコンプライ
アンスが低いということは、多動性の子供、青年および成人の行動の改善に及ぼす医薬品
の効果に関する多くの研究において多様で相反する結果が報告されている理由の１つでも
あり得る。即時放出メチルフェニデートのこれらの限界によって、有効な作用期間をより
長くした製品に対する関心が引き起こされた。

したがって、先行技術の多くは、子供への投与および患者集団における患者のコンプラ
イアンスの改善に焦点を合わせて、ＡＤＨＤの治療製剤の開発に集中した。こうして、い
くつかの持続放出メチルフェニデート製剤、例えばＲｉｔａｌｉｎ ＳＲ（商標）、Ｃｏ
ｎｃｅｒｔａ（商標）およびＢｉｐｈｅｎｔｉｎ（商標）が商品化された。

長時間作用型メチルフェニデート製剤の有効性持続時間（duration of efficacy）は、
浸透圧を利用した制御放出経口送達システムでは投与後１時間〜１２時間（試験４回）、
メチルフェニデート延長放出では１．５時間〜７．５時間（試験１回）、メチルフェニデ
ート回転楕円体状経口薬物吸収システム（spheroidal oral drug absorption system）で
は投与後１時間〜１２時間（試験２回）、およびデクスメチルフェニデート延長放出では
投与後３０分間〜１２時間（試験５回）維持された。大部分の長時間作用型刺激薬は、成
績の恒常結果測定法（permanent product measure of performance mathematics test）
（ＰＥＲＭＰ）によって測定して、朝１回で投与してから最大で１２時間、全年齢の患者
におけるＡＤＨＤ症状に恩恵を与えた。製剤は、最大効果到達時間および効果の持続、な
らびに日中の様々な時点における効果の大きさが異なる可能性がある（Brams M, Moon E,
Pucci M, Lopez FA. Duration of effect of oral long-acting stimulant medications
for ADHD throughout the day. Curr Med Res Opin. 2010 Aug;26（8）:1809-25. doi:
10.1185/03007995.2010.488553）。

当技術分野における進歩にもかかわらず、改善の余地がまだある。

第１に、市販の持続放出メチルフェニデート製剤の一部またはすべては、速やかな作用
発現と１２時間を超える作用持続時間とを併せもたない。こうした特徴を併せもつ持続放
出製剤の提供は、日常の活動を考えれば、治療効果の速やかな発現と、少なくとも１４時
間持続して、彼らが１日を切り抜け、医薬品をもう１回服用する必要なしに夕方になって
も持続する作用持続時間とがなければならない青年または成人にとって非常に望ましいこ
とである。

第２に、市販の持続放出メチルフェニデート製剤の一部またはすべては、アルコール（
例えば、エタノール）を含む胃の環境において活性成分の放出が時期尚早になりやすい。
これは、製剤を服用する対象がアルコール乱用者である場合に重大な問題になる恐れがあ
る。

先行技術におけるこれらの問題の１つまたは両方を取り除くまたは軽減する医薬組成物
を有することは非常に望ましい。

本発明の目的は、先行技術の上記の不利な点を少なくとも１つ取り除くまたは軽減する
ことである。

本発明の別の目的は、新規のコーティングされたビーズを提供することである。

本発明の別の目的は、新規の経口用固体医薬組成物を提供することである。

したがって、本発明はその態様の１つにおいて、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた第１の層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性
成分を第１の量含む第１の層と、
（ｃ）第１の層にコーティングされた第２の層であって、コーティングされたビーズが投
与された対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層に
おける医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第２の層
と、
（ｄ）第２の層にコーティングされた第３の層であって、第２の量の医薬品活性成分を含
み、そこに含まれている医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成され
ている第３の層と
を含むコーティングされたビーズを提供する。

本発明はその態様の別の１つにおいて、コーティングされた第１の複数のビーズとコー
ティングされた第２の複数のビーズをと含む経口用固体医薬組成物であって、
コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の
顆粒と第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬
を含む医薬品活性成分を含み、コーティングされた第１の複数のビーズは医薬品活性成分
の実質的な即時放出をもたらすように構成され、かつ
コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の
顆粒と、顆粒にコーティングされた第１の層と、第１の層にコーティングされた第２の層
とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、第２の層は、コー
ティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到
達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な
量で存在し、コーティングされたビーズは、医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたら
すように構成されている外層を実質的に含まない
経口用固体医薬組成物を提供する。

本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、コーティングされた第１の複数のビーズ
と、コーティングされた第２の複数のビーズと、コーティングされた第３の複数のビーズ
とを含む経口用固体医薬組成物であって、
コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の
顆粒と第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬
を含む医薬品活性成分を含み、コーティングされた第１の複数のビーズは医薬品活性成分
の実質的な即時放出をもたらすように構成され、
コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の
顆粒と、顆粒にコーティングされた第１の層と、第１の層にコーティングされた第２の層
とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、第２の層は、第１
の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、かつ
コーティングされた第３の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第３の
顆粒と、顆粒にコーティングされた第１の層と、第１の層にコーティングされた第２の層
とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、第２の層は、コー
ティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到
達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な
量で存在している
経口用固体医薬組成物を提供する。

本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分
を含む内層と、
（ｃ）アルギン酸の塩を実質的に含まない、内層にコーティングされた外側遅延放出層と
を含み、約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ １．２の
インビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、医薬品活性成分の放出
が２０％以下である
コーティングされたビーズを提供する。

本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分
を含む内層と、
（ｃ）内層にコーティングされた外側遅延放出層であって、この外側遅延放出コーティン
グが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオ
ン性コポリマーを含むが、但しアルギン酸の塩を実質的に含まないことを条件とし、約５
μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している外側遅延放出層と
を含むコーティングされたビーズを提供する。

本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、
（ａ）中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む顆粒（例えば、顆粒は顆粒
基材を医薬品活性成分と混合して含むことができ、または医薬品活性成分を顆粒基材にコ
ーティングすることもできる）と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた第１の層であって、コーティングされたビーズが投与さ
れる対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層におけ
る医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第１の層と、
（ｃ）第１の層にコーティングされた第２の層であって、第２の量の医薬品活性成分を含
み、そこに含まれている医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成され
ている第２の層と
を含むコーティングされたビーズを提供する。

本明細書全体にわたって、「〜にコーティングされた」という用語（またはその機能的
等価語句）は、第１の材料層が第２の材料層に対して外側に配置されていることを記述す
るのに使用される。そのような場合、第１の材料層が第２の材料層に直接にコーティング
されている（すなわち、接触関係にある）または第２の材料層に間接にコーティングされ
ている（すなわち、非接触関係にある）可能性があることを明確に理解されたい。「〜に
間接にコーティングされた」例は、第１の材料層と第２の材料層との間に１つまたは複数
の材料中間層が設置されている場合である。要するに、「〜にコーティングされた」とい
う用語（またはその機能的等価語句）は単独で使用されたとき、上述の「〜に直接にコー
ティングされた」と「〜に間接にコーティングされた」の両方を包含するということであ
る。

本発明者らは、市販の持続放出メチルフェニデート製剤の一部またはすべてに関して上
記の不利な点の１つまたは両方を取り除くまたは軽減すると考えられる新規のコーティン
グされたビーズおよび新規の医薬組成物を開発した。本発明のコーティングされたビーズ
および医薬組成物は、対象において速やかな作用発現（例えば、投与後約１時間）および
定常状態に到達した後の長い作用持続時間（例えば、約１６時間以上）を有するという点
で極めて有利であると考えられる。いかなる特定の理論または作用機序にも拘泥するもの
ではないが、長い作用持続時間によって、投与して２４時間後に、活性成分をもう１回服
用したとき速やかな作用発現が可能になる活性成分の血漿濃度になると考えられる。すな
わち、その後に服用して、その後の服用の速やかな作用発現が可能になるときがきたら活
性成分のベースライン血漿濃度が存在するように思われる。

現在一般に用いられている市販の一部またはすべての長時間作用型メチルフェニデート
製剤については、１２時間を超える作用持続時間をもたらし、維持するとは報告されてい
ない、本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は、それらの製剤の限界に対
処すると考えられる。また、本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は、１
４時間まで持続するが、速やかな作用発現を有しないと報告されている長時間作用型のリ
スデキサンフェタミンメシル酸塩の限界にも対処すると考えられる。本発明のコーティン
グされたビーズおよび医薬組成物のこれら２つの特性（速やかな作用発現および長い作用
持続時間）は、日常の活動を考えれば、治療効果の速やかな発現と、少なくとも１４時間
持続して、彼らが１日を切り抜け、医薬品をもう１回服用する必要なしに夕方になっても
持続する作用持続時間とがなければならない青年または成人にとって重大な限界に対処す
ると考えられる。

好ましい一実施形態において、本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は
、最大で約３５体積％のアルコール（例えば、エタノール）を含む水性組成物中において
活性成分の放出に対して耐性を有する、すなわち、約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノール
を含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ １．２のインビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌
しながら測定して、医薬品活性成分の放出が２０％以下であることを特徴とする。アルコ
ールと関連した医薬品活性成分放出に対するこのような耐性は、アルギン酸の１種または
複数の塩を含むコーティング層を使用する必要なしに実現することができ、それによって
製造原価などが節約される。

本発明の実施形態を添付図面を参照しながら説明する。それらの添付図面において、類
似の参照番号は類似の部分を表す。

後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。 後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。

本発明のコーティングされたビーズおよび経口用固体医薬組成物には、一般的に、ドー
パミンまたはノルエピネフリン神経経路に影響を及ぼす化学エンティティーと定義するこ
とができる中枢神経系刺激薬が含まれる。好ましい薬学的に活性な成分としては、アンフ
ェタミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミンの活性異性体およびデキストロア
ンフェタミンの塩を含めて、アンフェタミン塩、メチルフェニデートおよびその活性塩、
またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されず、すべて、ラセミ混合物もし
くはｄ−トレオメチルフェニデートなどの純粋な異性体、またはプロドラッグもしくは薬
学的塩、あるいはそれらのいずれかの混合薬学的塩として単独でまたは組み合わせて使用
することができる。本開示のコーティングされたビーズおよび経口用固体医薬組成物はプ
ロドラッグも包含することができる。プロドラッグとしては、１−リジン−ｄ−アンフェ
タミンなどのアミノ酸複合型活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のコーティングされたビーズまたは経口用固体医薬組成物を使用して治療するこ
とができる状態または障害としては、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（Ａ
ＤＨＤ）、日中眠気過度、大うつ病性障害、双極性うつ病、統合失調症の陰性症状、慢性
疲労、化学療法に関連した疲労、または無茶喰い障害が挙げられるが、これらに限定され
ない。注意欠陥障害は、社会的、学業的または職業的機能において障害を引き起こす多動
性、衝動性または不注意の症状を特徴とし、２つ以上の設定、例えば学校（または職場）
および家庭で頻繁に現れている。不注意型では、以下の症状の少なくとも６つ（成人≧１
８歳の場合５つ）が少なくとも６か月持続した：細かい注意を払うことが不足／ちょっと
した誤り；注意を持続することが不足；人の話をあまり聞かない；課題をやり遂げること
ができない；まとめることがあまりできない；持続した精神的努力が必要な課題をさける
；物を無くす；気が散りやすい；および忘れやすい。多動性−衝動性型では、以下の症状
の少なくとも６つ（成人≧１８歳の場合５つ）が少なくとも６か月持続した：そわそわす
る／もじもじする；離席する；してはいけない状況で走り回る／よじ登る；静かに活動す
ることが苦手；「絶えず動き回る」；過剰に話す；うっかり答えてしまう；順番を待つこ
とができない、および邪魔をする。合併型は、不注意行動と多動性−衝動性行動の両方を
含む。

本明細書では、治療という用語は、いずれかの状態または障害の治癒または除去に限定
されず、特定の対象におけるある種の重要な段階または改善基準の達成にも限定されず、
認知または行動機能、症状または副作用の低減に関してプラスの効果を達成するための作
用剤の投与を包含することが理解されよう。そのような活動は、何らかの改善が直ちに観
察可能または測定可能であろうとなかろうと、すべて治療であると考えられる。

非常に好ましい実施形態において、本発明は、治療効果の速やかな発現と治療効果を長
期（例えば、１６時間）に持続した後の血漿中濃度の緩やかな低下とをもたらすメチルフ
ェニデート（または薬学的に許容されるその塩）の制御放出経口製剤に関する。この経口
製剤は、複数の基材、好ましくはコーティングされたビーズの形態を含む。好ましくは、
コーティングされたビーズは、（ｉ）顆粒にコーティングされた即時放出形態のメチルフ
ェニデート（または薬学的に許容されるその塩）の有効用量の初期部分と、（ｉｉ）（ｉ
）にコーティングされた制御放出（例えば、疎水性）材料、好ましくはアクリルポリマー
の形態と、（ｉｉｉ）コーティングされたビーズが胃および消化管の遠位部分を通過する
まで、基材からの薬物の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で（ｉｉ）をコーティン
グしている遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）と、場合によって、（ｉｖ）（
ｉｉｉ）にコーティングされた即時放出形態のメチルフェニデート（または薬学的に許容
されるその塩）の有効用量の残部とを含む。

好ましくは、大腸送達コーティングは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよび
メタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマー、可塑剤ならびに流動化剤の水性分散
体に由来する。被包製品の内容物を、投与前に柔らかい食品に散布してもよい。

基材（例えば、顆粒）は、微結晶セルロース、マンニトール−ＰＶＰ、シリカ、デンプ
ン、ラクトース、炭酸カルシウムまたはそれらの組合せで作製された、ペレットとも呼ば
れ、ビーズとも呼ばれる球体から選択することができる。使用するのに好ましい基材は１
４／１８メッシュ〜１８／２０メッシュの白糖球状顆粒である。

医薬組成物の重量に対して約２０重量％〜約７０重量％、約２５重量％〜約６５重量％
、約４０重量％〜約６４重量％、約４１重量％〜約６３重量％、約４２重量％〜約６２重
量％、約４３重量％〜約６１重量％の量の１４／１８メッシュ〜１８／２０メッシュの白
糖球状顆粒を使用することが好ましいことがある。医薬組成物の重量に対して約４４．０
重量％〜約５３．５重量％の量のノンパレイル基材（nonpareil substrate）、特に１４
／１８メッシュ〜１８／２０メッシュの白糖球状顆粒が好ましいことがある。

制御放出ポリマーとしては、医薬品活性成分を所望の放出速度で送達する量のエチルセ
ルロースポリマー、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−エチルセルロースな
ど）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー（
例えば、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリ
アクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコー
ル）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレート（polymulti (meth)acrylate
s）、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポ
リ（ｎ−ヒドロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリ（エ
ステル）、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリア
クリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリル酸（ＰＭＡＡ）またはそれらの組合せを挙げること
ができる。好ましくは、制御放出ポリマーは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルお
よび第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの混合物コポリマー（アンモニ
オメタクリレートコポリマーＢ型 ＵＳＰ／ＮＦ）に由来する。（Chem. Rev. 1999, 99,
3181-3198. Polymeric Systems for Controlled Drug Release （Uhrich et al.））。

アンモニオメタクリレートコポリマーＢ型 ＵＳＰ／ＮＦを制御放出材料として使用す
ることが好ましいことがある。そのような材料は、Ｅｖｏｎｉｋ社から販売名（trademen
t name）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている。

したがって、医薬組成物とコーティングされたビーズの重量に対して約８．０重量％、
約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、
約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９．０重量
％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量
％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０．０重
量％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約
１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％など、約３重量％〜約１６重
量％、約４重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１４重量％、約５．１重量％〜約１３
．５重量％の量の制御放出ポリマーを使用することが好ましいことがある。

特に、医薬組成物の重量に対して約１０．０重量％〜約１０．７重量％の量のアンモニ
オメタクリレートコポリマーＢ型 ＵＳＰ／ＮＦが制御放出改変剤として使用されること
が好ましいことがある。上記の量は、医薬組成物またはコーティングされたビーズ中の制
御放出（例えば、疎水性）材料すべての量を指す。

遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）コーティング材料としては、胃腸管の遠
位部分への製品の送達を制御する量のグアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメ
リテート、生分解性多糖（アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン
硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キ
シラン）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル
酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレート、薬物と担体
の共有結合（アゾコンジュゲート、シクロデキストリンコンジュゲート、グリコシドコン
ジュゲート、グルクロン酸抱合体、デキストランコンジュゲート、ポリペプチドコンジュ
ゲート、高分子薬物（polymeric drug））、酸性コモノマー、メタクリロイルオキシアゾ
ベンゼンおよびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、デキストランヒドロゲ
ル、ならびにそれらの組合せを挙げることができる。使用するのに好ましい系は、アクリ
ル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマ
ー（ＩＵＰＡＣ名：ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタク
リル酸）７：３：１）である。

ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：
１を遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料として使用することが好ましいこ
とがある。そのような材料は、Ｅｖｏｎｉｋ社から販売名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）
ＦＳ３０Ｄで市販されている。

したがって、医薬組成物の重量に対して約１５．０重量％、約１５．１重量％、約１５
．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量
％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％、約１６．０重量％、約１
６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％または約１６．４重量％など、約３
重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１８重量％、約１０重量％〜約１７重量％、約１
０．１重量％〜約１６．５重量％の量の遠位放出改変剤を使用することが好ましいことが
ある。

特に、医薬組成物の重量に対して約１５．０重量％〜約１６．０重量％の量のポリ（ア
クリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１が遠位放
出改変剤として使用されることが好ましいことがある。上記の量は、医薬組成物とコーテ
ィングされたビーズ中の遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料すべて（すな
わち、混合物を含む）の量を指す。

可塑剤を場合によって使用してもよい。有用な可塑剤の例としては、シトレート（citr
ate）（クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよび
クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリブチル）、トリアセチン、セバシン
酸ジブチル、セバシン酸エステルおよびアゼライン酸エステル（セバシン酸ジ−２−エチ
ルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジイソデシル）、グリコ
ールおよび多価アルコールのエステル［プロピレングリコール、グリセロール（グリセリ
ン）、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル］、モノステアリン酸グリセリル（Ｇ
ＭＳ）、ポリソルベート８０、フタル酸エステル（フタル酸ジオクチル、フタル酸ジイソ
デシル、フタル酸ジイソノニル）、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、アジペート（
adipate）、リン酸エステル、高分子体、トリメリテート（trimellitate）（トリメリッ
ト酸トリス−２−エチルヘキシル）、グルタレート、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリ
ド、分留ヤシ油およびそれらのいずれかの２種以上の混合物が挙げられる。使用するのに
好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリルをモノオレイン酸
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０（商標））と組み合わせた
ものである。

クエン酸トリエチルおよびモノステアリン酸グリセリルの乳濁液を可塑剤系として使用
することが好ましいことがある。

したがって、医薬組成物の重量に対して約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重
量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重
量％、約４．４重量％、約４．５重量％など、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５
重量％〜約９重量％、約１重量％〜約７重量％、約２重量％〜約６重量％、約２．５重量
％〜約５．５重量％、約３．５重量％〜約４．５重量％の量の可塑剤系を使用することが
好ましいことがある。

特に、医薬組成物の重量に対して約４．０重量％〜約４．５重量％の量のクエン酸トリ
エチルおよびモノステアリン酸グリセリルの乳濁液が可塑剤系として使用されることが好
ましいことがある。上記の量は、組成物中の可塑剤すべて（すなわち、混合物を含む）の
量を指す。

流動化剤としては、タルク、ヒュームドシリカ、レシチンを挙げることができる。使用
するのに好ましい流動化剤は、タルクおよびヒュームドシリカである。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン、カーボポール、およびそれらの組合
せを挙げることができる。ＨＭＰＣを結合剤として使用することが好ましいことがある。

したがって、医薬組成物の重量に対して約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重
量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重
量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重
量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重
量％、約４．８重量％、約４．９重量％または約５．０重量％、約５．１重量％、約５．
２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．
７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％または約６．０重量％など、約１重量％〜約
１０重量％、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約６重量
％の量の結合剤を使用することが好ましいことがある。

特に、医薬組成物の重量に対して約３．８重量％〜約６．０重量％の量のＨＰＭＣが結
合剤として使用されることが好ましいことがある。上記の量は、組成物中の結合剤すべて
（すなわち、混合物を含む）の量を指す。

医薬組成物の重量に対して約１９．０重量％〜約２５．０重量％、約１９．１重量％、
約１９．２重量％、約１９．３重量％、約１９．４重量％、約１９．５重量％、約１９．
６重量％、約１９．７重量％、約１９．８重量％、約１９．９重量％、約２０．０重量％
、約２０．１重量％、約２０．２重量％、約２０．３重量％、約２０．４重量％、約２０
．５重量％、約２０．６重量％、約２０．７重量％、約２０．８重量％、約２０．９重量
％または約２１．０重量％、約２１．１重量％、約２１．２重量％、約２１．３重量％、
約２１．４重量％、約２１．５重量％、約２１．６重量％、約２１．７重量％、約２１．
８重量％、約２１．９重量％または約２２．０重量％など、約１重量％〜約３０重量％、
約５重量％〜約２８重量％、約１５重量％〜約２７重量％、約１８重量％〜約２５重量％
の量の即時放出メチルフェニデートＨＣｌの外層を使用することが好ましい。特に、医薬
組成物の重量に対して約１８．０重量％〜約２２．０重量％の量が好ましいことがある。
上記の量は、即時放出外層組成物中のメチルフェニデート塩酸塩の量またはその塩基もし
くはその塩のいずれかのそれぞれの量を指す。

医薬組成物の重量に対して約７３．０重量％〜約８３．０重量％、約７９．０重量％、
約７９．１重量％、約７９．２重量％、約７９．３重量％、約７９．４重量％、約７９．
５重量％、約７９．６重量％、約７９．７重量％、約７９．８重量％、約７９．９重量％
、約８０．０重量％、約８０．１重量％、約８０．２重量％、約８０．３重量％、約８０
．４重量％、約８０．５重量％、約８０．６重量％、約８０．７重量％、約８０．８重量
％、約８０．９重量％または約８１．０重量％、約８１．１重量％、約８１．２重量％、
約８１．３重量％、約８１．４重量％、約８１．５重量％、約８１．６重量％、約８１．
７重量％、約８１．８重量％、約８１．９重量％または約８２．０重量％など、約１重量
％〜約９９重量％、約５重量％〜約９５重量％、約６０重量％〜約９０重量％、約７０重
量％〜約８５重量％の量の即時放出メチルフェニデートＨＣｌの内部コア層を使用するこ
とも好ましい。医薬組成物の重量に対して約７８．０重量％〜約８２．０重量％の量が好
ましいことがある。上記の量は、即時放出内部コア層組成物中のメチルフェニデート塩酸
塩の量またはその塩基もしくはその塩のいずれかのそれぞれの量を指す。

上述のように、何らかのまたはすべての市販メチルフェニデートの固体用量制御放出製
剤がいくつか市場に流通している。しかし、それらの製剤の一部またはすべての治療効果
は、投与後１２時間を超える時間持続するものとは予想されない。

本発明の非常に好ましい実施形態の利点は、少なくとも１４時間以上の治療効果を有す
る製剤であると考えられる。これを実現するために、メチルフェニデートの胃腸管の遠位
部分における送達によって薬物の作用持続時間が延びることが調査された。本発明者らは
、メチルフェニデートの胃腸管の遠位部分における送達について実際の報告例を知らない
。また、メチルフェニデートまたはその薬学的に許容される塩の胃腸管の遠位部分におけ
る放出を報告する適切なインビボデータは見つからなかった。

メチルフェニデート塩酸塩は水およびメタノールに溶けやすく、アルコールに可溶であ
り、クロロホルムおよびアセトンに溶けにくく、２２４〜２２６℃で溶融し、ｐＫａが約
８．８である。メチルフェニデートは酸性溶液中で比較的安定であるが、広範囲にわたっ
て塩基性溶液中で分解する。分解は、メチルエステルが加水分解して、遊離酸であるα−
フェニル１−２−ピペリジン酢酸になることによって行われる。したがって、分解の量は
、ｐＨが８．９に上昇するにつれて１００％まで増大する。追加情報については、Chemic
al Stability of Pharmaceuticals a Handbook for Pharmacists 1986, 587 - 590 （Ken
neth A. Connors, Gordon L. Amidon and Valentino J. Stella）およびAnalytical Prof
iles of Drug Substances. 1981, 473 - 497. Gandharva R. Padmanabhanを参照のこと。

その結果、ｐＨがｐＨ ６．０を超えることが知られている胃腸管内の遠位の位置にお
いて治療効果を有するのに十分な量のメチルフェニデートが整然と吸収され得るかどうか
は知られていなかった。したがって、本発明者らは、いくつかのメチルフェニデート制御
放出製剤の放出量および吸収の程度を決定するためにインビトロおよびインビボの研究を
行った。表１に、調査した様々な製剤の一部を示す。表２に、それらの対応するインビト
ロ溶出データを示し、図１〜４に、それぞれのインビボ結果を示す。

本発明の好ましい経口剤形は、メチルフェニデート塩酸塩の所望の放出速度プロファイ
ルを実現するための多層を有する多層放出（ＭＬＲ）ビーズ（multilayer release beads
）を含むカプセル剤である。それらの層の一部は、即時放出および制御放出成分を有する
。それは、胃腸管の遠位部分に到達するまで溶出を遅延させるようにコーティングされた
制御放出ビーズで構成されている。コーティングされた遠位制御放出ビーズは、所望の治
療効果を有するために必要とされた初期の吸収速度をもたらすための即時放出トップコー
トを有する。非常に好ましい実施形態において、即時放出成分はビーズ１個当たり総用量
の２０％に相当し、制御放出成分はビーズ１個当たり総用量の８０％に相当する。この製
剤は、即時放出外層の速やかな溶出および吸収のため、経口投与後に速やかに治療血漿中
レベルに上昇するように設計され、最低吸収の期間、次いで即時放出コアの制御放出が続
き、次いで血漿中レベルはメチルフェニデートの消失速度論に従って徐々に降下する。

好ましい実施形態において、医薬品剤形は、メチルフェニデートまたは薬学的に許容さ
れるその塩もしくは誘導体を単独の薬学的活性剤として含む。

メチルフェニデートＨＣｌの医薬組成物である制御放出カプセル剤（例えば、後述の製
剤ＩおよびＪ ８０：２０）ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズは、約１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍ
ｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５５ｍｇ、７０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇおよび１２０ｍｇ
など約１〜１５０ｍｇを含んでもよい。

本発明のコーティングされたビーズは、単一の多層コーティングされたビーズとして、
好ましくはカプセル剤の形態の経口用固体医薬組成物に製剤化されることが好ましい。カ
プセル剤材料は、好ましくは硬質ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣ硬質カプセルである。
他のカプセル剤材料も使用してよく、その選択は当業者の権限内にある。

本発明の他の実施形態において、コーティングされたビーズに、アルギン酸の１種また
は複数の塩を含む外層を設けることが好ましいことがある。アルギン酸の塩は、アルギン
酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまた
はアルギン酸アンモニウムまたはそれらの混合物から選択されてもよい。好ましくは、ア
ルギン酸の塩の１％（重量／重量）水溶液は粘度が３０〜７２０、好ましくは４０〜４５
０、好ましくは４０〜４００または好ましくは５０〜３００センチポアズ（ｃｐ）であっ
てもよい。そのような外層を形成すると、濃度が３５％（体積／体積）より高い、例えば
４０％（体積／体積）のアルコール（例えば、エタノール）に対するコーティングされた
ビーズの耐性を改善することができる。通常は、そのようにアルコール（例えば、エタノ
ール）が胃液中に存在すると、胃における放出速度が増大するからである。分配効果のた
め、摂取エタノールの腸における効果は重要性が胃における場合と同じではない。本発明
の好ましい実施形態は、コーティングされたビーズにおける、胃液中の濃度が約３５％（
体積／体積）までのアルコール（例えば、エタノール）に対する耐性をアルギン酸の１種
または複数の塩を含むコーティングを使用する必要なしに付与するための上述のコーティ
ング層の使用に関する。したがって、エタノールの影響からの有効な保護により、そもそ
も胃における薬学的または栄養補助的活性成分のそのような望ましくない増加を防止すべ
きである。さらに、エタノールの影響からの保護は、エタノールを含まない媒体中、ｐＨ
６．８で同等に速い放出速度に少なくとも影響を及ぼさないものとするのが望ましいこ
とがある。

下の実施例を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。それらの実施例を用いて、
本発明を限定またはその他の方法で解釈するべきでない。

実施例においては、以下の略語が使用される。
ＩＲビーズ−これらは、メチルフェニデート塩酸塩（ＭＰＨ）でコーティングされてい
るが、制御放出または遅延放出コーティングを有しないビーズであり、
ＣＲＩＲビーズ−これらは制御放出コーティングでコーティングされたＩＲビーズであ
り、
ＥＣＣＲＩＲ−これらは腸溶性コーティングでコーティングされたＣＲＩＲビーズであ
り（市販のＢｉｐｈｅｎｔｉｎ（登録商標）製品と類似）、
ＤＲＩＲビーズ−これらは遅延または遠位放出コーティングでコーティングされたＩＲ
ビーズであり、
ＤＲＣＲＩＲビーズ−これらは遅延（腸溶性コーティング［ＥＣＣＲＩＲ］）または遠
位放出コーティングでコーティングされたＣＲＩＲビーズであり、および
ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ−これらはＭＰＨ即時放出層でコーティングされたＤＲＣＲＩ
Ｒビーズである。

これらのビーズのいくつかを、４０％アルコールに対する耐性を付与することができる
アルギン酸ナトリウムでコーティングした。

製剤Ｉまたは製剤Ｊの一般製造方法、続いて様々な研究および結果を下記に述べる。

ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズは、各段階で別個のコーティングプロセスを含む異なる４段階
−即時放出コーティング（薬物レイヤリング［ＩＲ］）、制御放出コーティング［ＣＲ］
、遠位放出コーティング［ＤＲ］および即時放出トップコーティング［ＣＲＤＲＩＲ］で
製造した。４つの段階はすべて、ウルスターカラムを備えた流動床乾燥機中で実施される
。製造プロセスの各段階で使用されたプロセスパラメーターについてさらに詳細な情報は
それぞれ、表９〜１２で得られる。

場合によっては、即時放出トップコーティングの即時放出性能に影響を及ぼすことなく
、アルギン酸の１種または複数の塩を含む層を有しないコーティングされたビーズ製剤と
比べて、ヒドロ−エタノール性溶液中におけるメチルフェニデートＨＣｌの用量ダンピン
グを改善するために、５番目の段階として即時放出トップコーティングの上にアルギン酸
ナトリウム−タルクの層も施されている。製造プロセスのこの段階で使用されたプロセス
パラメーターについてさらに詳細な情報はそれぞれ、表１３で得られる。

以下は製造プロセスの説明である。

ＩＲビーズ
以下のプロトコールを使用して、ＩＲビーズを生成した。

Ｏｐａｄｒｙ ｃｌｅａｒ ＹＳ−１−７００６を水に加え、混合し、次いでメチルフ
ェニデート塩酸塩を加え、清澄な溶液が得られるまで撹拌する。

ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）に１４〜１８または１８〜２０メ
ッシュの白糖球状顆粒を仕込む。

メチルフェニデート塩酸塩の溶液を噴霧することによって、ビーズを入口温度６５℃±
１０℃および製品温度３７．５℃±３．５℃でコーティングする。

噴霧プロセスが完了した後、ビーズを４１℃±４℃で約３分間乾燥させる。

ビーズを製品温度３０℃±１℃に冷却し、秤量する。

ＣＲＩＲビーズ
以下のプロトコールを使用して、メチルフェニデートＣＲビーズを生成した。

Ｐｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０、濾過された（２５０μｍのふるい）Ｅｕｄｒａｇｉｔ
ＲＳ ３０ Ｄおよびクエン酸トリエチルを容器中で少なくとも６０分間混合することに
よって、コーティング分散液を調製する。

ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＩＲビーズを仕込む。

コーティング分散液を噴霧することによって、ＩＲビーズを製品温度２５℃±５℃でコ
ーティングする。

コーティング分散液が完了した後、洗浄水を製品温度２５℃±５℃で噴霧する。

未硬化ＤＲＣＲＩＲビーズ
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＣＲＩＲビーズを仕込む。

Ｐｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０、濾過された（２５０μｍのふるい）Ｅｕｄｒａｇｉｔ
ＦＳ ３０ Ｄおよび水を容器中で少なくとも６０分間混合することによって、コーティ
ング分散液を調製する。

ＣＲＩＲビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ分散液でコーティングする。

注記：製造プロセスを中断する場合には、ＣＲＤＲビーズの理論収率の０．４３％に基
づいた量のＳｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰをビーズに加え、ブレンドする。

硬化ＤＲＣＲＩＲビーズ
以下のプロトコールを使用して、メチルフェニデートＤＲＣＲビーズを生成した。

ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＣＲＩＲビーズを仕込む。

Ｐｌａｓａｃｒｙｌ Ｔ２０、濾過された（２５０μｍのふるい）Ｅｕｄｒａｇｉｔ
ＦＳ ３０Ｄおよび水を容器中で少なくとも６０分間混合することによって、コーティン
グ分散液を調製する。

コーティング分散液を噴霧することによって、ＣＲＩＲビーズを製品温度２５℃±３℃
にてＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ分散液でコーティングする。

コーティング分散液が完了した後、洗浄水を製品温度２５℃±３℃で噴霧する。

ＣＲＤＲビーズの理論収率の０．４３％に基づいた量のＳｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰをＦ
ＢＤに吸い込み、ブレンドする。

ビーズを製品温度４０℃±２℃で６０分間硬化する。

ビーズを製品温度２５℃±３℃に冷却する。

ビーズを０．８５ｍｍのふるいでふるい分け、細粒がある場合それを除去する。

注記：製造プロセスを中断する場合には、ＣＲＤＲビーズの理論収率の０．４３％に基
づいた量のＳｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰをビーズに加え、ブレンドする。

ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ
以下のプロトコールを使用して、ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズを生成した。

Ｏｐａｄｒｙ ｃｌｅａｒ ＹＳ−１−７００６を水に加え、混合し、次いでメチルフ
ェニデート塩酸塩を加え、清澄な溶液が得られるまで撹拌する。

ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＤＲＣＲＩＲビーズを仕込む。

メチルフェニデート塩酸塩の溶液を噴霧することによって、ビーズを入口温度５６℃±
１５℃および製品温度３７．５℃±３．５℃でコーティングする。

溶液が完了した後、洗浄水を製品温度３７．５℃±３．５℃で噴霧する。

ビーズを製品温度４１℃±４℃で５分間乾燥させる。

ビーズを製品温度３０℃±１℃に冷却し、秤量する。

ビーズをふるい分け、１．８ｍｍのふるいを通過し、０．８５ｍｍのふるいに残ったビ
ーズを回収する。

アルギン酸ナトリウムビーズでコーティングされたＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ
以下のプロトコールを使用して、アルギン酸ナトリウムビーズでコーティングされたＭ
ＰＨ ＩＲ遠位ビーズを生成した。

タルクを水に加え、混合し、ホモジナイザーを使用して、均一な分散液が得られるまで
撹拌する。

アルギン酸ナトリウムを水に加え、混合し、均一な分散液が得られるまで撹拌する。

タルク分散液をアルギン酸ナトリウムに加え、均一な分散液が得られるまで混合する。

ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズを仕込
む。

アルギン酸ナトリウムの溶液を噴霧することによって、ビーズを入口温度７０℃±１５
℃および製品温度５０℃±５℃でコーティングする。

ビーズを製品温度４１℃±４℃で５分間乾燥させる。

ビーズを製品温度３０℃±１℃に冷却し、秤量する。

ビーズをふるい分け、１．８ｍｍのふるいを通過し、０．８５ｍｍのふるいに残ったビ
ーズを回収する。

二酸化ケイ素を含むＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まな
い）
以下のプロトコールを使用して、これらのビーズを生成した。

Ｖ型ブレンダーに、ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含ま
ない）の全量のおよそ半分を仕込む。

Ｓｙｌｏｉｄ ＦＰ ２４４を２０メッシュのふるいに通してふるい分け、Ｖ型ブレン
ダーに加える。

ＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）の残量をＶ型
ブレンダーにロードする。

３分間ブレンドする。

ブレンド体を、ポリエチレン袋で裏打ちされたプラスチックドラムに流し込む。

二酸化ケイ素を含むＭＰＨ ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まな
い）のカプセル化
硬質ゼラチンカプセル（これらの実施例で使用される）または硬質ヒプロメロース（Ｈ
ＰＭＣ）カプセル（硬質ゼラチンカプセルの代替物）における二酸化ケイ素を含むＭＰＨ
ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）のカプセル充填プロセ
ス時に、以下の機器を使用する。
Ｂｏｓｃｈ ＧＫＦ １４００カプセル充填＆重量検査機
金属検出器
空カプセル運搬用ビン（Empty Capsule Conveying Bin）

試験（ｐＫ研究および耐アルコール性に関する予備研究）
以下の方法を使用した。

様々な製剤の溶出は、ＵＳＰパドル法を用いて１００ｒｐｍで、３７℃の人工胃液（酵
素を含まない）９００ｍｌ中で２時間、リン酸緩衝液９００ｍｌ（ｐＨ ６．０）中で４
時間、および７時間目以降、リン酸緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ ７．４）中で行った。試料
をそれぞれの時点で取り出し、ＨＰＬＣ上でＵＶ検出器を用いて分析した。インビトロ放
出データは、被試験活性成分の表示含有量に対する溶出百分率として示す。

この製剤のバイオアベイラビリティーの研究の結果は、２相性の放出プロファイル（図
５）を示す。

インビトロ溶出データおよびその対応するインビボ血漿中濃度から、メチルフェニデー
トは胃腸管の遠位部分で吸収され得ると結論付けることができる。また、吸収されるメチ
ルフェニデートの量および程度は製剤で使用される添加物に依存すると結論付けることも
できる。

図１は、７〜１０％の制御放出ポリマーが、１４時間を超えて持続するが、所望の速や
かな作用発現および図３または４に示された特有の２相性または３相性パターンを示さな
い治療効果をもたらすのに十分であり得ることを示す。しかし、その次の研究は、図２に
示すように制御放出ポリマーの量を２０％まで増加させると、メチルフェニデートの放出
の程度が長くなることを明らかにした。それにもかかわらず、制御放出ポリマーの量が増
加するほど、メチルフェニデートの全量が吸収されることが減少する。これは、より高い
ｐＨ環境においてメチルフェニデートが分解し、したがって胃腸管の遠位部分において体
循環で吸収されるメチルフェニデートの量が減少するためであり得る。

したがって、制御放出ポリマーの量は、所望の特有のインビボ血漿中濃度パターンを実
現するように調整する必要がある。本発明の好ましい実施形態の場合において、より長い
作用持続時間および特有のパターンは、制御放出ポリマーの７％〜２０％の増量、さらに
詳細には制御ポリマーの約１６％の増量で実現することができる。１６％は、この製剤を
市場に流通している他の何らかの長時間作用型固体用量メチルフェニデート製剤から区別
する特有のパターンの血漿中濃度でゆっくり時間をかけてメチルフェニデートの所望の全
量および程度をもたらす。さらに、１４時間以上の作用持続時間を実現する。

製剤Ｉは、図５および表３に示すように食効を受けない特性も有する。また、図６およ
び表５に示すようにそのバイオアベイラビリティー性に影響を及ぼすことなく、リンゴソ
ース、ヨーグルトまたはアイスクリームに１０分間まで振りかけることもできる。４時間
間隔で別々に投与された３回の等価用量の即時放出メチルフェニデートに比べて、製剤Ｉ
は、投与後２４時間目におけるメチルフェニデートの残留レベルが高く、また投与間隔に
おける部分ＡＵＣが異なり、特に１２〜１６時間においてｐＡＵＣが即時放出メチルフェ
ニデートに比べて有意に大きい（表４）。さらに、メチルフェニデートの第２のピークは
、即時放出メチルフェニデートの第３のピークから２時間より後に生ずる（図５および表
４）。投与後２４時間目における著しいメチルフェニデート残留血漿中レベル（図５）の
結果、薬物動態プロファイルは複数日投与した後に変化し、血漿中レベルの全体的な増加
（図７および表６）およびより高いピーク濃度が得られる。製剤Ｊは、製剤Ｉと同様の薬
物動態プロファイルおよび特性を有する（図８および表７）。

製剤Ａ〜Ｊに沿った製剤の様々な時点における薬物のインビトロ溶出の明細を表２に示
す。これらの結果およびインビボデータとインビトロデータとの間の相互関係に基づいて
、本発明者らは、本発明のコーティングされたビーズの好ましい実施形態のために表８に
示す標的規格を作成した。

研究に基づいて、添加物を同定および調整して、製品貯蔵寿命の少なくとも２４か月以
内において安定であり、かつ１４時間以上の治療効果をもたらす仕上げ製品を得た。上記
製剤の安定性試験から、４０℃／７５％ ＲＨで６か月の総関連物質は２．０％以内であ
り、未知の個体は０．２％を超えないことが明らかになった。

ＳＦＧ溶出媒体中４０％エタノールにおけるインビトロ溶出試験を行った。実施例１０
で説明するように、製剤Ｉおよび製剤Ｊはそれぞれ、ＳＧＦ中約３５％（ｖ／ｖ）までお
よび約３２％（ｖ／ｖ）までのエタノールに耐性があることがわかった。したがって、即
時放出外層のメチルフェニデート塩酸塩に適用するための即時放出添加物を用いて様々な
試みを行って、耐エタノール性を４０％（ｖ／ｖ）エタノールまで高めた。個別にまたは
組合せで調査された添加物の一部は、アルギン酸ナトリウム、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標
）ＩＲ、ヒプロメロース、Ｌｙｃｏａｔ（商標）、ペクチン、ラクトース、メチルセルロ
ース、エチルセルロースおよびタルクである。これら添加物の外層を所望のメチルフェニ
デートＣＲＤＲＩＲ製剤または製剤Ｉ／製剤Ｊの上に適用し、インビトロ耐アルコール性
を決定するための試験（試験の詳細については、実施例１０を参照のこと）を行って、製
剤中の添加物の影響を決定した。

アルギン酸ナトリウムをタルクと組み合わせた実験から、アルギン酸ナトリウムの４０
％を超える増量で、４０％（ｖ／ｖ）エタノール中における溶出速度は規定された試験条
件下で製剤Ｉに耐アルコール性を付与する。５５〜７５％の増量では、製品の最初の２時
間の溶出速度は４０％（ｖ／ｖ）エタノールにおける基準を満たし、ＩＲ成分の約２０％
が放出される。したがって、改良されたＣＲＤＲＩＲＲメチルフェニデート製剤（製剤Ｉ
または製剤Ｊ）が開発された。この製剤は、アルギン酸ナトリウム約５５〜７５％増量の
最外層を有する。この層をＩＲ外層の上に適用して、製剤の元の放出速度に影響を及ぼす
ことなく４０％（ｖ／ｖ）エタノール耐性の製剤を提供する。

試験（耐アルコール性に関するさらなる研究）
一般に、用量ダンピングは、医薬品中の放出速度を制御する機構の妥協の結果として認
められる。一部の製品は、エタノールの存在下でより速やかな薬物溶出および放出速度を
示すと予想することができる。したがって、調節放出製品がアルコールで消費されるとき
、調節放出機構は悪影響を受ける可能性があり、用量ダンピングに至る恐れがある。

ＩＲＤＲメチルフェニデートＨＣｌカプセル剤におけるアルコール誘発用量ダンピング
（alcohol induced dose dumping）を評価するために、以下の研究が行われた。様々なエ
タノール濃度の薬物放出への影響を、０％（エタノールを加えず）、５％、２０％および
４０％エタノール（ビール（５％エタノール）、混合酒（２０％エタノール）、および生
一本の酒（４０％エタノール）の摂取の代表と考えられる）で評価した。２０％〜４０％
のエタノール濃度の影響およびアルコール誘発用量ダンピングがどのレベルで顕著になる
かを理解するために、溶出評価を３５％エタノール中で実施した。

溶出プロファイルから、たとえ、４０％エタノールの存在下で、溶出の速度が対照にお
いて観察されたものに比べて急に上昇しても、放出はメチルフェニデートＨＣｌの用量ダ
ンピングであるとは決して考えられなかったことが明らかになった。さらに、３５％エタ
ノールの存在下で、放出速度は上昇したが、平均放出量百分率は類似性因子ｆ２を対照試
料に対して算出すると同様であると判断された。計算値は５０であった。５０〜１００の
ｆ２値は、同様の溶出プロファイルであることを示唆する。

実験を１２単位で以下の通り実施した。使用したエタノール性溶出媒体は、０．１Ｎ
ＨＣｌ中５％、２０％、３５％および４０％（ｖ／ｖ）ＵＳＰ無水エタノールであった。
実験は、各媒体９００ｍｌ中、ＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して、１００ｒｐｍお
よび３７℃で行った。対照（０％エタノール）についても、０．１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍ
ｌを使用して実行した。０．１Ｎ ＨＣｌは、胃の状態に似せるために選択した。

１５分という早くに始まる放出プロファイルを理解するために、試料を１５分毎に２時
間まで回収した。溶出実験は２時間実行したが、容器をいつでも覆っていたので、媒体の
蒸発は結果に影響を全く及ぼさなかった。試料は、指定されたＩＲＤＲメチルフェニデー
トＨＣｌカプセル剤溶出法の通りにＨＰＬＣで分析し、各時点において放出されたメチル
フェニデートＨＣｌ（％）を算出した。溶出およびＨＰＬＣのパラメーターを表１４に報
告する。

エタノールに対する耐性とは、医薬品活性成分の放出が、ＵＳＰを使用して１００ｒｐ
ｍで５、１０、２０または４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加して、ＵＳＰによる媒体９
００ｍＬ中、２０％以下のエタノールの存在下で、ｐＨ １．２のインビトロ条件下に２
時間測定されることを意味する。用量ダンピングは、調節放出剤形に含まれている相当量
の薬物の短時間における意図しない速やかな薬物放出と定義される。用量ダンピングとは
、医薬品活性成分の放出が速いが、２５％を超えては放出しないことを意味するものとし
、５、１０、２０または４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加して、ＵＳＰによる媒体中、
ｐＨ １．２のインビトロ条件下で６０分間で２０％以下が測定される。

この研究において、焦点はノンパレイルビーズに適用されたコーティングの理論的増量
に応じてのコーティング適用である。フィルムコーティング量を質量／表面積として定量
化することはよくみられることであるので、ビーズが完全な球体であると仮定して、表面
積の算出式：
ＳＡ＝４（πｒ^２）
（式中、ＳＡは表面積であり、ｒはビーズの半径である）
を用いて、フィルムコーティング量（ｍｇ／ｃｍ^２）を決定した。

このエタノール耐性研究では、直径０．８５〜１．４ｍｍの範囲で平均１．１２５ｍｍ
の通常の円形ノンパレイルビーズを使用した。この平均直径をもつビーズの表面積は以下
の通り算出した。
ＳＡ＝４（π（０．５６２５^２））
ＳＡ＝３．９８ｍｍ^２

このエタノール耐性研究では、直径０．８５〜１．４ｍｍの範囲で平均１．１２５ｍｍ
の通常の円形ノンパレイルビーズを使用した。

ある層厚さが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄを用いたフィルムコーティングにおいて
、最初の６０分以内における医薬品活性成分の用量ダンピング特性を有するカプセルなし
に３０％まで、３２％まで、３５％までの耐アルコール性を付与するのに望ましいので、
コーティング材料の量は、表面積１ｃｍ^２当たりの基材の表面積と関係付けられる。した
がって、本発明者らは、基材Ａの表面積（ｍｍ^２）をその増量ｗ（ｍｇ）で割って、すな
わち次式に示すように、所望のコーティング量（％（ｗ／ｗ））を得た。
コーティング重量（％）＝［Ａ（ｍｍ^２）／ｗ（ｍｇ）］^＊１（ｍｇ／ｃｍ^２）

遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料の全量は、コアの重量に対して約５
重量％〜約３５重量％、好ましくは約１０％〜３０重量％、最も好ましくは約１５〜約２
５重量％の範囲とすることができる。

上述（実施例より前）の遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料の絶対量は
、直径の大きさが約８４０〜１４１０μｍの範囲のペレットまたは顆粒の場合、平均厚さ
が約５μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１０μｍ〜約５０μｍ、より好ましくは約３３μ
ｍ〜約４７μｍの範囲、最も好ましくは約４０μｍで存在することができる。

ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：
１を遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料として使用することが好ましいこ
とがある。そのような材料は、Ｅｖｏｎｉｋ社から販売名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）
ＦＳ３０Ｄで市販されている。

エタノールが胃液中に濃度５、１０、２０または４０％（体積／体積）で存在すると、
通常は胃における放出速度の上昇につながる。分配効果のため、摂取エタノールの効果は
腸において重要性が胃における場合と同じではない。したがって、エタノールの影響に対
する有効な保護により、そもそも胃における薬学的活性成分のそのような望ましくない上
昇を防止すべきである。さらに、エタノールの影響に対する保護は、エタノールを含まな
い媒体中、ｐＨ ６．８で同等に速い放出速度に少なくとも影響を及ぼさないものとする
のが望ましいことがある。

国際公開第２０１２／０２２４９８号パンフレットには、コアを含み、コア上に医薬品
活性成分または栄養補助的活性成分および胃液耐性コーティング層を含む胃液耐性医薬組
成物または栄養補助的組成物であって、医薬品活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）エタ
ノールの添加および無添加でＵＳＰによる緩衝媒体中、ｐＨ １．２のインビトロ条件下
に２時間で１５％以下であり、胃液耐性コーティング層が１％水溶液の粘度が３０〜７２
０ｃＰのアルギン酸の１種または複数の塩を１０〜１００重量％含む、胃液耐性医薬組成
物または栄養補助的組成物が記載されている。記載されているように一層系は、エタノー
ルの影響に対する保護の問題を解決すると述べられている。しかし、いずれかのエタノー
ル濃度においてＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ３０Ｄを含むコーティング層それ自体によ
って、またはアルギン酸アンモニウムを含むコーティング、アルギン酸ナトリウムもしく
はアルギン酸カリウムのような他のアルギン酸塩を用いるコーティングがビーズの最外層
に設けられているときもたらされる、エタノールからの保護について言及がない。

データは、メチルフェニデートＨＣｌのインビトロ溶出速度が、５％および２０％エタ
ノールの存在下で２時間以内に、対照における速度に比べて上昇しなかったこと；および
メチルフェニデートＨＣｌのインビトロ溶出速度が、５％、２０％、３５％および４０％
エタノールの存在下で３０分以内に、対照における速度に比べて上昇しなかったことを実
証した。それにもかかわらず、３５％および４０％エタノールの存在下で、溶出放出速度
のより速やかな上昇が３０分後に観察された。より速い放出が観察されても、医薬品活性
成分の放出はやはり制御放出の様式であった。メチルフェニデート塩酸塩の用量ダンピン
グは、４０％までの異なる濃度のエタノールの存在下においていずれの放出時間において
も起こらなかった。

この研究の結果は、本発明者らがアルコール（例えば、エタノール）に対する同様の耐
性が臨床的にかつメチルフェニデートＨＣｌ以外の活性成分について観察されることを予
想するための合理的基礎であると考えられる。

模擬的な成人用職場環境（ＡＷＥ）（Simulated Adult Workplace Environment (AWE)）
においてＡＤＨＤの成人におけるＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズ（製剤Ｉ）の応答の時間経過に
関する無作為化二重盲検試験
目的
この無作為化、二重盲検、クロスオーバー、プラセボ対照、最適化用量研究の目的は、
ＡＷＥ設定でＡＤＨＤと診断された成人において、ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの臨床的有効
性、発現時間および１６時間に及ぶ有効性の時間経過をプラセボと比較して評価するため
のものであった。

方法
この研究（０６３−００８）は、成績の恒常結果測定法（ＰＥＲＭＰ）（ＡＤＨＤにお
ける注意を測定する客観的で技能調整した数学の試験）スコアによって測定された臨床的
有効性、ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの発現時間および有効性の時間経過を評価するために実
施された成人男女のＡＤＨＤ対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオ
ーバー研究であった。対象は、２〜７週間のオープンラベル相に至適用量に漸増し、実践
のＡＷＥ期間に研究手順に慣れさせ、次いで２つのシーケンスのうちの１つ（実薬からプ
ラセボまたはプラセボから実薬）に無作為化され、一方の治療を１週間受け、続いてＡＷ
Ｅ期間を受け、次いで他方の治療に１週間クロスオーバーし、続いて第２のＡＷＥ期間を
受けた。

対象数
目標：６０名。無作為化：５９名。完了：４６名。

試験治療、用量、および投与様式
実薬またはマッチングプラセボのＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズ（メチルフェニデート塩酸塩
制御放出−表１の製剤Ｉ）２５、３５、４５、５５、７０、８５または１００ｍｇの経口
カプセル剤を午前中に１日１回投与した。

治療期間
対象は２〜９週間の用量漸増期に非盲検で薬物治療を受け、続いてプラセボ治療１週間
および実薬治療１週間の二重盲検クロスオーバー試験を受けた。

評価基準
主要評価項目は、ＡＷＥ期間を跨いだ平均治療間ＰＥＲＭＰ総スコア（mean between-t
reatment PERMP Total score）であった。副次評価項目には、投与前ならびに投与後１．
０、２．０、５．０、８．０、１１．０、１４．０、および１６．０時間にＰＥＲＭＰ総
スコア（PERMP-T）、ＰＥＲＭＰ試行スコア（PERMP Attempted Score）（PERMP-A）およ
びＰＥＲＭＰ正解スコア（PERMP Correct Score）（PERMP-C）によって測定して、プラセ
ボと比較したＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの有効性の発現および時間経過と、投与前ならびに
投与後０．５、１．０、２．０、４．０、５．０、７．０、８．０、１１．０、１３．０
、１４．０、および１６．０時間に、ＳＫＡＭＰ−振舞い（ＳＫＡＭＰ−Ｄ）サブスケー
ルとＳＫＡＭＰ注意（ＳＫＡＭＰ−Ａ）サブスケールの集計スコア（ＳＫＡＭＰ−Ｃ）を
使用したＳＫＡＭＰ（行動の主観的評価項目）によって測定して、プラセボと比較したＭ
ＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの有効性の発現および時間経過が含まれる。

有効性および安全性の結果
研究は、投与前ＰＥＲＭＰ−総スコアからの平均変化によって測定して、ＭＰＨ−ＩＲ
遠位ビーズで治療された対象はプラセボを受けた対象と比較して注意が改善した（図９）
という点で主要エンドポイントを満たした。

ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズを受けた対象においては、プラセボと比較して活性薬物を受け
て１．０時間以内に作用発現し、プラセボＰＥＲＭＰ−総スコアとの投与前ＬＳ平均差か
らの変化に基づいて、作用時間が投与後１６．０時間を含めて１６．０時間まで継続され
て、注意の改善を示した（図９）。

ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズを受けた対象においては、プラセボと比較して活性薬物を受け
て１．０時間以内に作用発現し、プラセボＳＫＡＭＰ−Ｃスコアとの投与前ＬＳ平均差か
らの変化に基づいて、作用時間が投与後１６．０時間を含めて１６．０時間まで継続され
て、行動の改善を示した（図１０）。

ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズは比較的安全で、かつ忍容性が高い薬物である。

総体的結論
ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズはＡＤＨＤの成人の治療において安全でかつ有効であり、投与
後１時間〜１６時間、客観的評価項目と主体的評価項目の両方で有効性を実証した。対象
は、研究の二重盲検期にＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズで治療されると、プラセボで治療された
ときと比較して、主要エンドポイントである注意の客観的評価項目（ＰＥＲＭＰ）および
副次的エンドポイントである行動の主観的評価項目（ＳＫＡＭＰ）において顕著な改善を
実証した。

さらに、研究の薬物は忍容性が高く、重篤な有害事象は認められなかった。患者は、眠
ることができ、昼食に対する欲求、夕食に対する欲求、または全般的な有害作用があり、
睡眠の質においてプラセボと比較して有意差がなく、満足感を報告した。

投与後１時間および１６時間における発現および作用持続時間はそれぞれ、ＭＰＨ−Ｉ
Ｒ遠位ビーズの薬物動態プロファイルの結果である。投与後２４時間目におけるメチルフ
ェニデート残留血漿中濃度は、複数日投与した後にメチルフェニデートの第１のピークの
上昇につながり、１時間で作用発現が起こる。さらに、投与して複数日後に、メチルフェ
ニデートの第２のピークも上昇し、十分なメチルフェニデート血漿中レベルが遅めの時間
に得られ、作用持続時間が投与後１６時間にまで延びて長くなる。この製剤の薬物動態プ
ロファイルは、速やかな発現と長期の作用持続時間との組合せを１日１回の投与で提供す
る。

好ましい製剤
上述の例示的な研究に基づいて、製剤ＩおよびＪは、本発明のコーティングされたビー
ズに最も好ましいものであると同定された。表１５および１６は、以下の有効成分含量の
メチルフェニデートＨＣｌについて、それぞれ製剤ＩおよびＪに基づいた経口用固体医薬
組成物の完全な製剤明細を示す。２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５５ｍｇ、
７０ｍｇ、８５ｍｇおよび１００ｍｇ。

例示的な実施形態および実施例を参照しながら、本発明を説明してきたが、この説明は
限定する意味で解釈されることを意図したものではない。したがって、本発明の例示的な
実施形態の様々な変更形態および他の実施形態は、この説明を参照すれば当業者に自明で
あろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのようないずれの変更形態または実施
形態も包含すると考えられる。

本明細書で参照されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許ま
たは特許出願がそれぞれ、参照により全体として組み込まれているように具体的にかつ個
別に示されているのと同じ程度に、参照により全体として組み込まれている。

本明細書で参照されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願がそれぞれ、参照により全体として組み込まれているように具体的にかつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により全体として組み込まれている。
なお、本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞
（ａ）顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた第１の層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む第１の層と、
（ｃ）前記第１の層にコーティングされた第２の層であって、コーティングされたビーズが、前記コーティングされたビーズが投与された対象の遠位の腸部分に到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第２の層と、
（ｄ）前記第２の層にコーティングされた第３の層であって、第２の量の前記医薬品活性成分を含み、そこに含まれている前記医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第３の層と
を含むコーティングされたビーズ。
＜２＞
前記第２の層が内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、上記１に記載のコーティングされたビーズ。
＜３＞
前記内側制御放出コーティングが、エチルセルロースポリマー、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒドロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）およびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記２に記載のコーティングされたビーズ。
＜４＞
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記３に記載のコーティングされたビーズ。
＜５＞
前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレートおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記３に記載のコーティングされたビーズ。
＜６＞
前記内側制御放出コーティングが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、上記２に記載のコーティングされたビーズ。
＜７＞
前記内側制御放出コーティングがアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、上記２に記載のコーティングされたビーズ。
＜８＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約１６重量％の量で存在している、上記２から７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５重量％〜約１４重量％の量で存在している、上記２から７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１０＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５．１重量％〜約１３．５重量％の量で存在している、上記２から７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１１＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１０．７重量％の量で存在している、上記２から７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１２＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８．０重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０．０％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％の量で存在している、上記２から７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１３＞
前記外側遅延放出コーティングが、グアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、生分解性多糖、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリロイルオキシアゾベンゼン、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、デキストランヒドロゲルおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記２から１２のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１４＞
前記生分解性多糖が、アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシランおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物から選択される、上記１３に記載のコーティングされたビーズ。
＜１５＞
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記２から１２のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１６＞
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記２から１２のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１７＞
前記外側遅延放出コーティングが、それぞれ７：３：１の比で存在しているアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記２から１２のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１８＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約２０重量％の量で存在している、上記２から１７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１９＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８重量％〜約１８重量％の量で存在している、上記２から１７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２０＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１７重量％の量で存在している、上記２から１７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２１＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０．１重量％〜約１６．５重量％の量で存在している、上記２から１７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２２＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５重量％〜約１６重量％の量で存在している、上記２から１７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２３＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％または約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％、または約１６．４重量％の量で存在している、上記２から１７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２４＞
前記第３の層にコーティングされた第４の層をさらに含み、前記第４の層が１％水溶液の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の少なくとも１種の塩を含む、上記１から２３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２５＞
前記アルギン酸の少なくとも１種の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記２４に記載のコーティングされたビーズ。
＜２６＞
前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬（attention deficit hyperactivity controlled drug）、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記１から２５のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２７＞
前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、上記１から２５のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２８＞
前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、上記１から２５のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜２９＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７０重量％〜約９９重量％を占める、上記１から２８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜３０＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９５重量％を占める、上記１から２８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜３１＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９０重量％を占める、上記１から２８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜３２＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約８５重量％を占める、上記１から２８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜３３＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約８０重量％を占める、上記１から２８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜３４＞
前記顆粒が、白糖球状顆粒、コーティングされていない微結晶セルロース顆粒およびマンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、上記１から３３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜３５＞
上記１から３４のいずれかに記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物。
＜３６＞
前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした、上記３５に記載の経口用固体医薬組成物。
＜３７＞
前記コーティングされた複数のビーズが、前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティングされたビーズである、上記３６に記載の経口用固体医薬組成物。
＜３８＞
前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、上記３６または３７に記載の経口用固体医薬組成物。
＜３９＞
前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、上記３６または３７に記載の経口用固体医薬組成物。
＜４０＞
コーティングされた第１の複数のビーズとコーティングされた第２の複数のビーズとを含む経口用固体医薬組成物であって、
前記コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の顆粒と前記第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記コーティングされた第１の複数のビーズは前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、かつ
前記コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記第２の層は、前記コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、前記コーティングされたビーズは、前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成されている外層を実質的に含まない、経口用固体医薬組成物。
＜４１＞
コーティングされた第１の複数のビーズ、コーティングされた第２の複数のビーズ、およびコーティングされた第３の複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物であって、
前記コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の顆粒と前記第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記コーティングされた第１の複数のビーズは前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、
前記コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記第２の層は、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、かつ
前記コーティングされた第３の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第３の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記第２の層は、前記コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している、経口用固体医薬組成物。
＜４２＞
前記コーティングされた第３の複数のビーズ中のコーティングされた各ビーズの前記第２の層は、内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、上記４１に記載の経口用固体医薬組成物。
＜４３＞
前記コーティングされた第３の複数のビーズ中のコーティングされた各ビーズの前記第２の層は、本質的に遅延放出コーティングからなる、上記４２に記載の経口用固体医薬組成物。
＜４４＞
（ａ）顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、
（ｃ）アルギン酸の塩を実質的に含まない、内層にコーティングされた外側遅延放出層と
を含み、
約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ １．２のインビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、前記医薬品活性成分の放出が２０％以下である、コーティングされたビーズ。
＜４５＞
前記外側遅延放出層が、約５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、上記４４に記載のコーティングされたビーズ。
＜４６＞
前記外側遅延放出層が、約１０μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、上記４４に記載のコーティングされたビーズ。
＜４７＞
前記外側遅延放出層が、約３３μｍ〜約４７μｍの範囲の平均厚さで存在している、上記４４に記載のコーティングされたビーズ。
＜４８＞
前記外側遅延放出層が約４０μｍの平均厚さで存在している、上記４４に記載のコーティングされたビーズ。
＜４９＞
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記４４から４８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜５０＞
（ａ）顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、
（ｃ）内層にコーティングされた外側遅延放出層であって、前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含むが、但しアルギン酸の塩を実質的に含まないことを条件とし、約５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している外側遅延放出層と
を含むコーティングされたビーズ。
＜５１＞
前記外側遅延放出層が、約１０μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、上記５０に記載のコーティングされたビーズ。
＜５２＞
前記外側遅延放出層が、約３３μｍ〜約４７μｍの範囲の平均厚さで存在している、上記５０に記載のコーティングされたビーズ。
＜５３＞
前記外側遅延放出層が約４０μｍの平均厚さで存在している、上記５０に記載のコーティングされたビーズ。
＜５４＞
前記顆粒が実質的に球状であり、約８４０μｍ〜約１４１０μｍの範囲の直径を有する、上記４４から５３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜５５＞
前記内層と前記外側遅延放出層との間に配置された少なくとも１つの中間層をさらに含む、上記４４から５４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜５６＞
前記内層と前記外側遅延放出層との間に配置された複数の中間層をさらに含む、上記４４から５４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜５７＞
前記中間層の少なくとも１つが、前記内層に含まれている前記医薬品活性成分と同じであるか異なる医薬品活性成分を含む、上記５６に記載のコーティングされたビーズ。
＜５８＞
前記中間層の少なくとも１つがいずれの医薬品活性成分も含まない、上記５６から５７のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜５９＞
前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記４４から５８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜６０＞
前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、上記４４から５８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜６１＞
前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、上記４４から５８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜６２＞
上記４４から６１のいずれかに記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物。
＜６３＞
前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした、上記６２に記載の経口用固体医薬組成物。
＜６４＞
前記コーティングされた複数のビーズが、前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティングされたビーズである、上記６３に記載の経口用固体医薬組成物。
＜６５＞
前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、上記６３から６４のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物。
＜６６＞
前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、上記６３から６５のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物。
＜６７＞
（ａ）中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた第１の層であって、コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第１の層と、
（ｃ）前記第１の層にコーティングされた第２の層であって、第２の量の前記医薬品活性成分を含み、そこに含まれている前記医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第２の層と
を含むコーティングされたビーズ。
＜６８＞
前記第２の層が内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、上記６７に記載のコーティングされたビーズ。
＜６９＞
前記内側制御放出コーティングが、エチルセルロースポリマー、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒドロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）およびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記６８に記載のコーティングされたビーズ。
＜７０＞
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記６９に記載のコーティングされたビーズ。
＜７１＞
前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレートおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記６９に記載のコーティングされたビーズ。
＜７２＞
前記内側制御放出コーティングが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、上記６８に記載のコーティングされたビーズ。
＜７３＞
前記内側制御放出コーティングがアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、上記６８に記載のコーティングされたビーズ。
＜７４＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約１６重量％の量で存在している、上記６８から７３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜７５＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５重量％〜約１４重量％の量で存在している、上記６８から７３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜７６＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５．１重量％〜約１３．５重量％の量で存在している、上記６８から７３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜７７＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１０．７重量％の量で存在している、上記６８から７３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜７８＞
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８．０重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０．０％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％の量で存在している、上記６８から７３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜７９＞
前記外側遅延放出コーティングが、グアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、生分解性多糖、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリロイルオキシアゾベンゼン、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、デキストランヒドロゲルおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記６８から７８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８０＞
前記生分解性多糖が、アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシランおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物から選択される、上記７９に記載のコーティングされたビーズ。
＜８１＞
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記６８から７８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８２＞
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記６８から７８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８３＞
前記外側遅延放出コーティングが、それぞれ７：３：１の比で存在しているアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、上記６８から７８のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８４＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約２０重量％の量で存在している、上記６８から８３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８５＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８重量％〜約１８重量％の量で存在している、上記６８から８３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８６＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１７重量％の量で存在している、上記６８から８３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８７＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０．１重量％〜約１６．５重量％の量で存在している、上記６８から８３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８８＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５重量％〜約１６重量％の量で存在している、上記６８から８３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜８９＞
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％または約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％、または約１６．４重量％の量で存在している、上記６８から８３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９０＞
前記第３の層にコーティングされた第４の層をさらに含み、前記第４の層が１％水溶液の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の少なくとも１種の塩を含む、上記６７から８９のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９１＞
前記アルギン酸の少なくとも１種の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記９０に記載のコーティングされたビーズ。
＜９２＞
前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、上記６７から９１のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９３＞
前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、上記６７から９１のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９４＞
前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、上記６７から９１のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９５＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７０重量％〜約９９重量％を占める、上記６７から９４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９６＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９５重量％を占める、上記６７から９４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９７＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９０重量％を占める、上記６７から９４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９８＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約８５重量％を占める、上記６７から９４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜９９＞
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約８０重量％を占める、上記６７から９４のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１００＞
前記顆粒が、白糖球状顆粒、コーティングされていない微結晶セルロース顆粒およびマンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、上記６７から９９のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
＜１０１＞
上記６６から１００のいずれかに記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物。
＜１０２＞
前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした上記１０１に記載の経口用固体医薬組成物。
＜１０３＞
前記コーティングされた複数のビーズが前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティングされたビーズである、上記１０２に記載の経口用固体医薬組成物。
＜１０４＞
前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、上記１０１から１０２のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物。
＜１０５＞
前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、上記１０１から１０２のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物。
＜１０６＞
上記１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれかに記載のコーティングされたビーズまたは上記３５から４３、６２から６６および１０１から１０５のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物の、中枢神経系刺激薬に応答する障害または状態を治療するための使用。
＜１０７＞
上記１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれかに記載のコーティングされたビーズまたは上記３５から４３、６２から６６および１０１から１０５のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物のＡＤＤを治療するための使用。
＜１０８＞
上記１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれかに記載のコーティングされたビーズまたは上記３５から４３、６２から６６および１０１から１０５のいずれかに記載の経口用固体医薬組成物のＡＤＨＤを治療するための使用。

Claims (108)

1. （ａ）顆粒と、
   （ｂ）前記顆粒にコーティングされた第１の層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬
   品活性成分を第１の量含む第１の層と、
   （ｃ）前記第１の層にコーティングされた第２の層であって、コーティングされたビー
   ズが、前記コーティングされたビーズが投与された対象の遠位の腸部分に到達する後まで
   、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で
   存在している第２の層と、
   （ｄ）前記第２の層にコーティングされた第３の層であって、第２の量の前記医薬品活
   性成分を含み、そこに含まれている前記医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にする
   ように構成されている第３の層と
   を含むコーティングされたビーズ。
2. 前記第２の層が内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、請
   求項１に記載のコーティングされたビーズ。
3. 前記内側制御放出コーティングが、エチルセルロースポリマー、セルロースエーテル、
   ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリエ
   チレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒド
   ロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリエステル、エチレ
   ン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（Ｐ
   ＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）およびそれらのいずれかの２種以上の混合物
   からなる群から選択される、請求項２に記載のコーティングされたビーズ。
4. 前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらのいずれか
   の２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のコーティングされたビ
   ーズ。
5. 前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（
   エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート
   、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレートお
   よびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の
   コーティングされたビーズ。
6. 前記内側制御放出コーティングが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四
   級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、請求項２に記載の
   コーティングされたビーズ。
7. 前記内側制御放出コーティングがアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、請求項
   ２に記載のコーティングされたビーズ。
8. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量
   ％〜約１６重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティ
   ングされたビーズ。
9. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５重量
   ％〜約１４重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティ
   ングされたビーズ。
10. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５．１
    重量％〜約１３．５重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載の
    コーティングされたビーズ。
11. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重
    量％〜約１０．７重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコ
    ーティングされたビーズ。
12. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８．０
    重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５
    重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９
    ．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９
    ．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１
    ０．０％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％
    、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％の量で存在している、請
    求項２から７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
13. 前記外側遅延放出コーティングが、グアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチル
    セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメ
    リテート、生分解性多糖、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポ
    リ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレー
    ト、メタクリロイルオキシアゾベンゼン、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ
    ）、デキストランヒドロゲルおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から
    選択される、請求項２から１２のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
14. 前記生分解性多糖が、アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫
    酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシ
    ランおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物から選択される、請求項１３に記載のコ
    ーティングされたビーズ。
15. 前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタ
    クリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項２から１２のいずれか一項
    に記載のコーティングされたビーズ。
16. 前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタ
    クリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項２から１２のいずれか一項
    に記載のコーティングされたビーズ。
17. 前記外側遅延放出コーティングが、それぞれ７：３：１の比で存在しているアクリル酸
    メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを
    含む、請求項２から１２のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
18. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３
    重量％〜約２０重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコ
    ーティングされたビーズ。
19. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８
    重量％〜約１８重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコ
    ーティングされたビーズ。
20. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ０重量％〜約１７重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載の
    コーティングされたビーズ。
21. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ０．１重量％〜約１６．５重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項
    に記載のコーティングされたビーズ。
22. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ５重量％〜約１６重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載の
    コーティングされたビーズ。
23. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重
    量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約
    １５．９重量％または約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６
    ．３重量％、または約１６．４重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか
    一項に記載のコーティングされたビーズ。
24. 前記第３の層にコーティングされた第４の層をさらに含み、前記第４の層が１％水溶液
    の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の少なくとも１種の塩を含む、請求項１から２３
    のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
25. 前記アルギン酸の少なくとも１種の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム
    、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムおよびそ
    れらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載のコー
    ティングされたビーズ。
26. 前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬（attention deficit hy
    peractivity controlled drug）、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮
    咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）
    薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれ
    かの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記
    載のコーティングされたビーズ。
27. 前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、請
    求項１から２５のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
28. 前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、請求項１から２５のいずれか
    一項に記載のコーティングされたビーズ。
29. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７０重量％〜約９９重量％を占める、
    請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
30. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９５重量％を占める、
    請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
31. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９０重量％を占める、
    請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
32. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約８５重量％を占める、
    請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
33. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約８０重量％を占める、請求項１から２
    ８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
34. 前記顆粒が、白糖球状顆粒、コーティングされていない微結晶セルロース顆粒およびマ
    ンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、請求項１から３３のいずれか一
    項に記載のコーティングされたビーズ。
35. 請求項１から３４のいずれか一項に記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口
    用固体医薬組成物。
36. 前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした、請求項３５に記
    載の経口用固体医薬組成物。
37. 前記コーティングされた複数のビーズが、前記カプセル剤に含まれている唯一のコーテ
    ィングされたビーズである、請求項３６に記載の経口用固体医薬組成物。
38. 前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項３６または３７に記載の経口
    用固体医薬組成物。
39. 前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、請求項３６または３７に記載の経口用固
    体医薬組成物。
40. コーティングされた第１の複数のビーズとコーティングされた第２の複数のビーズとを
    含む経口用固体医薬組成物であって、
    前記コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、
    第１の顆粒と前記第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、前記第１の層は中
    枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記コーティングされた第１の複数のビー
    ズは前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、かつ
    前記コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、
    第２の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティング
    された第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み
    、前記第２の層は、前記コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前
    記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成
    分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、前記コーティングされたビーズは
    、前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成されている外層を実質的
    に含まない、経口用固体医薬組成物。
41. コーティングされた第１の複数のビーズ、コーティングされた第２の複数のビーズ、お
    よびコーティングされた第３の複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物であって、
    前記コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、
    第１の顆粒と前記第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、前記第１の層は中
    枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記コーティングされた第１の複数のビー
    ズは前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、
    前記コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、
    第２の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティング
    された第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み
    、前記第２の層は、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させ
    るのに十分な量で存在し、かつ
    前記コーティングされた第３の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、
    第３の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティング
    された第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み
    、前記第２の層は、前記コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前
    記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成
    分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している、経口用固体医薬組成物。
42. 前記コーティングされた第３の複数のビーズ中のコーティングされた各ビーズの前記第
    ２の層は、内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、請求項４
    １に記載の経口用固体医薬組成物。
43. 前記コーティングされた第３の複数のビーズ中のコーティングされた各ビーズの前記第
    ２の層は、本質的に遅延放出コーティングからなる、請求項４２に記載の経口用固体医薬
    組成物。
44. （ａ）顆粒と、
    （ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活
    性成分を含む内層と、
    （ｃ）アルギン酸の塩を実質的に含まない、内層にコーティングされた外側遅延放出層
    と
    を含み、
    約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ １．２のインビ
    トロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、前記医薬品活性成分の放出が
    ２０％以下である、コーティングされたビーズ。
45. 前記外側遅延放出層が、約５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、請求
    項４４に記載のコーティングされたビーズ。
46. 前記外側遅延放出層が、約１０μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、請
    求項４４に記載のコーティングされたビーズ。
47. 前記外側遅延放出層が、約３３μｍ〜約４７μｍの範囲の平均厚さで存在している、請
    求項４４に記載のコーティングされたビーズ。
48. 前記外側遅延放出層が約４０μｍの平均厚さで存在している、請求項４４に記載のコー
    ティングされたビーズ。
49. 前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタ
    クリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項４４から４８のいずれか一
    項に記載のコーティングされたビーズ。
50. （ａ）顆粒と、
    （ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活
    性成分を含む内層と、
    （ｃ）内層にコーティングされた外側遅延放出層であって、前記外側遅延放出コーティ
    ングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニ
    オン性コポリマーを含むが、但しアルギン酸の塩を実質的に含まないことを条件とし、約
    ５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している外側遅延放出層と
    を含むコーティングされたビーズ。
51. 前記外側遅延放出層が、約１０μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、請
    求項５０に記載のコーティングされたビーズ。
52. 前記外側遅延放出層が、約３３μｍ〜約４７μｍの範囲の平均厚さで存在している、請
    求項５０に記載のコーティングされたビーズ。
53. 前記外側遅延放出層が約４０μｍの平均厚さで存在している、請求項５０に記載のコー
    ティングされたビーズ。
54. 前記顆粒が実質的に球状であり、約８４０μｍ〜約１４１０μｍの範囲の直径を有する
    、請求項４４から５３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
55. 前記内層と前記外側遅延放出層との間に配置された少なくとも１つの中間層をさらに含
    む、請求項４４から５４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
56. 前記内層と前記外側遅延放出層との間に配置された複数の中間層をさらに含む、請求項
    ４４から５４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
57. 前記中間層の少なくとも１つが、前記内層に含まれている前記医薬品活性成分と同じで
    あるか異なる医薬品活性成分を含む、請求項５６に記載のコーティングされたビーズ。
58. 前記中間層の少なくとも１つがいずれの医薬品活性成分も含まない、請求項５６から５
    ７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
59. 前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬、鎮痛薬、抗肥満製剤、
    抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓
    脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、
    ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項
    ４４から５８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
60. 前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、請
    求項４４から５８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
61. 前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、請求項４４から５８のいずれ
    か一項に記載のコーティングされたビーズ。
62. 請求項４４から６１のいずれか一項に記載のコーティングされた複数のビーズを含む経
    口用固体医薬組成物。
63. 前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした、請求項６２に記
    載の経口用固体医薬組成物。
64. 前記コーティングされた複数のビーズが、前記カプセル剤に含まれている唯一のコーテ
    ィングされたビーズである、請求項６３に記載の経口用固体医薬組成物。
65. 前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項６３から６４のいずれか一項
    に記載の経口用固体医薬組成物。
66. 前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、請求項６３から６５のいずれか一項に記
    載の経口用固体医薬組成物。
67. （ａ）中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む顆粒と、
    （ｂ）前記顆粒にコーティングされた第１の層であって、コーティングされたビーズが
    投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記
    第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し
    ている第１の層と、
    （ｃ）前記第１の層にコーティングされた第２の層であって、第２の量の前記医薬品活
    性成分を含み、そこに含まれている前記医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にする
    ように構成されている第２の層と
    を含むコーティングされたビーズ。
68. 前記第２の層が内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、請
    求項６７に記載のコーティングされたビーズ。
69. 前記内側制御放出コーティングが、エチルセルロースポリマー、セルロースエーテル、
    ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリエ
    チレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒド
    ロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリエステル、エチレ
    ン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（Ｐ
    ＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）およびそれらのいずれかの２種以上の混合物
    からなる群から選択される、請求項６８に記載のコーティングされたビーズ。
70. 前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらのいずれか
    の２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６９に記載のコーティングされた
    ビーズ。
71. 前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（
    エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート
    、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレートお
    よびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６９に記載
    のコーティングされたビーズ。
72. 前記内側制御放出コーティングが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四
    級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、請求項６８に記載
    のコーティングされたビーズ。
73. 前記内側制御放出コーティングがアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、請求項
    ６８に記載のコーティングされたビーズ。
74. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量
    ％〜約１６重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコー
    ティングされたビーズ。
75. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５重量
    ％〜約１４重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコー
    ティングされたビーズ。
76. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５．１
    重量％〜約１３．５重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記
    載のコーティングされたビーズ。
77. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重
    量％〜約１０．７重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載
    のコーティングされたビーズ。
78. 前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８．０
    重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５
    重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９
    ．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９
    ．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１
    ０．０％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％
    、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％の量で存在している、請
    求項６８から７３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
79. 前記外側遅延放出コーティングが、グアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチル
    セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメ
    リテート、生分解性多糖、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポ
    リ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレー
    ト、メタクリロイルオキシアゾベンゼン、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ
    ）、デキストランヒドロゲルおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から
    選択される、請求項６８から７８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
80. 前記生分解性多糖が、アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫
    酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシ
    ランおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物から選択される、請求項７９に記載のコ
    ーティングされたビーズ。
81. 前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタ
    クリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項６８から７８のいずれか一
    項に記載のコーティングされたビーズ。
82. 前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタ
    クリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項６８から７８のいずれか一
    項に記載のコーティングされたビーズ。
83. 前記外側遅延放出コーティングが、それぞれ７：３：１の比で存在しているアクリル酸
    メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを
    含む、請求項６８から７８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
84. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３
    重量％〜約２０重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載の
    コーティングされたビーズ。
85. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８
    重量％〜約１８重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載の
    コーティングされたビーズ。
86. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ０重量％〜約１７重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載
    のコーティングされたビーズ。
87. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ０．１重量％〜約１６．５重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一
    項に記載のコーティングされたビーズ。
88. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ５重量％〜約１６重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載
    のコーティングされたビーズ。
89. 前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１
    ５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重
    量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約
    １５．９重量％または約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６
    ．３重量％、または約１６．４重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれ
    か一項に記載のコーティングされたビーズ。
90. 前記第３の層にコーティングされた第４の層をさらに含み、前記第４の層が１％水溶液
    の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の少なくとも１種の塩を含む、請求項６７から８
    ９のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
91. 前記アルギン酸の少なくとも１種の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム
    、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムおよびそ
    れらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項９０に記載のコー
    ティングされたビーズ。
92. 前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬、鎮痛薬、抗肥満製剤、
    抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓
    脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、
    ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項
    ６７から９１のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
93. 前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、請
    求項６７から９１のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
94. 前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、請求項６７から９１のいずれ
    か一項に記載のコーティングされたビーズ。
95. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７０重量％〜約９９重量％を占める、
    請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
96. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９５重量％を占める、
    請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
97. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９０重量％を占める、
    請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
98. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約８５重量％を占める、
    請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
99. 前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約８０重量％を占める、請求項６７から
    ９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
100. 前記顆粒が、白糖球状顆粒、コーティングされていない微結晶セルロース顆粒およびマ
     ンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、請求項６７から９９のいずれか
     一項に記載のコーティングされたビーズ。
101. 請求項６６から１００のいずれか一項に記載のコーティングされた複数のビーズを含む
     経口用固体医薬組成物。
102. 前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした請求項１０１に記
     載の経口用固体医薬組成物。
103. 前記コーティングされた複数のビーズが前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティ
     ングされたビーズである、請求項１０２に記載の経口用固体医薬組成物。
104. 前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項１０１から１０２のいずれか
     一項に記載の経口用固体医薬組成物。
105. 前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、請求項１０１から１０２のいずれか一項
     に記載の経口用固体医薬組成物。
106. 請求項１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれか一項に記載のコーテ
     ィングされたビーズまたは請求項３５から４３、６２から６６および１０１から１０５の
     いずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物の、中枢神経系刺激薬に応答する障害または
     状態を治療するための使用。
107. 請求項１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれか一項に記載のコーテ
     ィングされたビーズまたは請求項３５から４３、６２から６６および１０１から１０５の
     いずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物のＡＤＤを治療するための使用。
108. 請求項１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれか一項に記載のコーテ
     ィングされたビーズまたは請求項３５から４３、６２から６６および１０１から１０５の
     いずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物のＡＤＨＤを治療するための使用。