ES2689520T3 - Formulación terapéutica para reducir los efectos secundarios de fármacos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológico estimulante de dexanfetamina formulado en forma de nanopartículas para liberación rápida y un agente farmacológico no estimulante de guanfacina formulado para liberación retardada.

Description

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DESCRIPCION
Formulación terapéutica para reducir los efectos secundarios de fármacos
La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional n.° de serie 61/327.486, presentada el 23 de abril de 2010, y la solicitud de patente provisional n.° de serie 61/369.338, presentada el 30 de julio de 2010.
Campo de la invención
La presente invención proporciona formulaciones de terapia de fármaco para reducir los efectos secundarios asociados a la sustancia terapéutica como se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una reducción de los efectos secundarios con relacionados con el sueño y la dieta asociados a la sustancia terapéutica.
Antecedentes
Los efectos secundarios de fármacos, incluyendo insomnio, falta de apetito y dolor abdominal, son una cuestión médica significativa. El insomnio, la dificultad para conciliar el sueño, o la dificultad para dormir pueden constituir un problema de falta de sueño, que afecta a la salud, calidad de vida y seguridad de las personas afectadas. Los trastornos del apetito, tales como pérdida de apetito, pueden traducirse en menor energía, salud, calidad de vida, y pueden provocar deficiencias nutricionales derivadas adicionales. El dolor abdominal puede reducir en gran medida la calidad de vida del paciente así como el cumplimiento terapéutico con un régimen de terapia. Los efectos secundarios de fármaco con frecuencia se vuelven más pronunciados a medida que aumentan las dosificaciones de fármaco para lograr beneficios de más larga duración. Como resultado, existe demanda de terapias duraderas sin efectos secundarios asociados.
Por ejemplo, el trastorno hiperactivo con déficit de atención (ADHD) se trata comúnmente con estimulantes (por ejemplo, inhibidores de re-captación de norepinefrina (por ejemplo, anfetaminas, metilfenidato, etc.)). Con el fin de proporcionar beneficio terapéutico suficiente durante todo el día, se administra comúnmente una gran dosis por la mañana. Dichas dosis grandes de estimulantes se asocian con frecuencia a efectos secundarios significativos, incluyendo insomnio, dolor abdominal y falta de apetito. Los niños, que comúnmente sufre de ADHD, son particularmente susceptibles de alteración de sueño y/o hábitos alimentarios y consecuencias adicionales derivadas de los mismos.
El documento US 2008/026053 A1 desvela una cápsula para administración oral a un ser humano, en el que la cápsula comprende al menos dos composiciones farmacéuticas en forma granular.
Kurlan y col., Evidence-based Medicine, vol. 7, n.° 5, Septiembre de 2002, página 157, describen la terapia de combinación de clonidina y metilfenidato en niños con ADHS.
Vivek y col., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, vol. 17, n.° 3, Enero de 2008, página 160, desvela la terapia de combinación de atomoxetina y metilfenidato en ADHD.
Spencer y col., Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, vol. 19, n.° 5, Octubre de 2009, páginas 501510, desvela la evaluación de la seguridad y efectividad de la liberación prolongada de guanfacina administrada de forma concomitante con sicoestimulantes en niños y adolescentes con ADHD.
El documento US 2004/220277 A1 desvela una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para administración diaria en forma de base y/o sal en la que la relación molar de 1-anfetamina con respecto a d- anfetamina en un período de tiempo posterior en el día es más elevada que dicha relación liberada a partir de la misma en un período de tiempo más temprano del día.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación independiente 1 y se desvelan realizaciones adicionales en las reivindicaciones dependientes 2-11. La composición farmacéutica comprende un agente farmacológico estimulante (por ejemplo, un agente para el tratamiento de ADHD u otros trastornos siquiátricos) y un agente farmacológico no estimulante para el tratamiento de ADHD (por ejemplo, un agente para el tratamiento de ADHD u otros trastornos siquiátricos), en el que el agente farmacológico estimulante y el agente farmacológico no estimulante se formulan para la liberación de acuerdo con esquemas separados. En algunas realizaciones, el agente farmacológico estimulante se formula para comenzar la liberación tras la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, el agente farmacológico estimulante se formula para liberación durante el transcurso de 0,15 (o menos) a 6 horas (por ejemplo, 0,15-6 horas, 0,1-5 horas, 0,15-2 horas, 0,15-3 horas, 0,15-4 horas, 0,5-6 horas, etc.), aunque la invención no se limita a este intervalo particular. En algunas realizaciones, todo o parte del agente farmacéutico estimulante está revestido para liberación entérica. En algunas realizaciones, el agente farmacológico no estimulante se formula para liberación durante el transcurso de 0,15 a 14 horas (por ejemplo, 0,15-14 horas, 0,3-14 horas, 0,3-12 horas, 0,5-10 horas, 0,5-14 horas, 0,15-8 horas, etc.), aunque la invención no se limita a este intervalo particular. En algunas realizaciones, el agente farmacológico no
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estimulante se formula para comenzar la liberación tras la administración a un sujeto. El agente farmacológico no estimulante se formula para liberación retardada. En algunas realizaciones, la liberación retardada comprende la liberación que comienza de 3 a 6 horas tras la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, todo o parte del agente farmacéutico no estimulante está revestido para liberación entérica. En algunas de dichas realizaciones, tras retirar el revestimiento entérico, se libera inmediatamente el no estimulante. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica además comprende un agente para reducir el dolor abdominal. En algunas realizaciones, el agente para reducir el dolor abdominal está revestido para liberación entérica. En algunas realizaciones, el agente para reducir el dolor abdominal comprende aceite de menta piperita.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente farmacología estimulante para el tratamiento de ADHD, en el que el agente farmacológico estimulante se proporciona en una formulación de nanopartículas (por ejemplo, para mayor biodisponibilidad, acción rápida, para liberación controlada, etc.). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológico no estimulante para el tratamiento de ADHD, en el que el agente farmacológico no estimulante se proporciona en una formulación de nanopartículas (por ejemplo, para mayor biodisponibilidad, liberación controlada, etc.). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológico estimulante para el tratamiento de ADHD y un agente farmacológico no estimulante para el tratamiento de ADHD, en la que se proporciona el agente farmacológico estimulante en una formulación de nanopartículas, o en la que tanto el agente farmacológico estimulante como el agente farmacológico no estimulante se proporcionan en una formulación de nanopartículas, y en la que el agente farmacológico estimulante y el agente farmacológico no estimulante se formulan para liberación de acuerdo con esquemas separados. En una o más los agentes farmacológicos administrados en una formulación de nanopartículas se formulan de manera adicional para administración por medio de otros procedimientos de formulación descritos en el presente documento (por ejemplo, coadministración, revestimiento entérico, liberación controlada, liberación retardada, liberación inmediata, etc.). En algunas realizaciones, se somete a formación de complejos un agente farmacológico estimulante y/o un agente farmacológico no estimulante, con uno o más compuestos que comprende una nanopartícula (por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, para proporcionar una liberación más lenta de la sustancia terapéutica, etc.). En algunas realizaciones, se encapsulan agentes farmacológicos estimulantes y/o agentes farmacológicos no estimulantes dentro de nanopartículas. Se contempla que el uso de formulaciones de nanopartículas permite la reducción adicional de la dosificación de uno o más agentes activos para lograr una dosis eficaz con menos efectos secundarios.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer agente farmacológico (por ejemplo, estimulante) y un segundo agente farmacéutico, en la que el primer agente farmacéutico se formula como nanopartícula y el segundo agente farmacéutico no se formula como nanopartícula. El primer agente farmacológico es un estimulante y el segundo agente farmacéutico es un no estimulante. El primer agente farmacológico y el segundo agente farmacéutico se formulan de manera diferente (por ejemplo, formulación de nanopartículas, formulación de liberación lenta, etc.).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer agente farmacéutico y una segunda formulación farmacéutica, en la que la formulación farmacéutica comprende uno o más agentes farmacéuticos formulados como nanopartículas, y la segundo formulación farmacéutica comprende uno o más agentes farmacéuticos formuladas para liberación lenta. En algunas realizaciones, la primera formulación farmacéutica y la segunda formulación farmacéutica comprenden los mismos agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones, la primera formulación farmacéutica y la segunda formulación farmacéutica comprenden diferentes agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones, la primera formulación farmacéutica comprende una o más sustancias farmacéuticas estimulantes. En algunas realizaciones, la primera formulación farmacéutica comprende una o más sustancias farmacéuticas no estimulantes. En algunas realizaciones, la segunda formulación farmacéutica comprende una o más sustancias farmacéuticas estimulantes. En algunas realizaciones, la segunda formulación farmacéutica comprende una o más sustancias farmacéuticas no estimulantes. En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos de la primera formulación se formulan para una liberación rápida tras la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos de la segunda formulación se formulan para una liberación lenta tras la administración a un sujeto.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológico estimulante formulado como nanopartícula. En algunas realizaciones, la formulación permite una acción rápida del estimulante (por ejemplo, actividad biológica en menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, menos de 5 minutos, menos de 2 minutos) y/o dicha actividad (y efectos secundarios asociados, tales como falta de sueño) se administran tras un período de tiempo deseable (por ejemplo, antes, por ejemplo, 10 horas, 8 horas, 6 horas o 4 horas después de la administración).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones de nanopartículas que comprenden uno o más agentes farmacéuticos (por ejemplo, estimulantes, no estimulantes, etc.). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo, diámetro medio) de menos de aproximadamente 10 |jm (por ejemplo, <10 jm, < 5 jm, < 2 jm, < 1 jm, < 500 nm, < 200 nm, < 100 nm, < 50 nm, < 20 nm, < 10 nm, etc.). En algunas realizaciones, una pluralidad de nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 10 jm (por ejemplo, < 10 jm, < 5 jm, < 2 jm, < 1 jr|i, < 500 nm, < 200 nm, < 100 nm, < 50 nm,
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< 20 nm, < 10 nm, etc.). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo un diámetro medio) de aproximadamente 500 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo un diámetro medio) de aproximadamente 400 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo un diámetro medio) de aproximadamente 300 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo un diámetro medio) de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo un diámetro medio) de aproximadamente 100 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo un diámetro medio) de aproximadamente 100-500 nm.
En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para la producción de nanopartículas farmacéuticas. En algunas realizaciones, se producen nanopartículas farmacéuticas a través de una o más etapas, que incluyen, sin limitación molienda y secado. En algunas realizaciones, la molienda comprende molienda de rodillos, molienda con husillo o cualquier alternativa apropiada (por ejemplo, otra forma de molienda, alternativa a la molienda, etc.). En algunas realizaciones, la molienda de uno o más agentes farmacéuticos se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes (por ejemplo vehículos de molienda). En algunas realizaciones, los disolventes apropiados para la molienda minimizan la recuperación del(de los) agente(s) farmacéutico(s). En algunas realizaciones, los disolventes apropiados para molienda son volátiles. En algunas realizaciones, los disolventes apropiados para molienda incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, cloruro de metileno, hexanos y ciclometicona. Los procedimientos de preparación de composiciones de nanopartículas se describen en la patente de EE.UU. N°. 5.518.187 de "Method of Grinding Pharmaceutical Substances; la patente de EE.UU. N°. 5.718.388 de "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances; la patente de EE.UU. N°. 5.862.999 de "Method of Grinding Pharmaceutical Substances; la patente de EE.UU. N°. 5.665.331 de "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers; la patente de EE.UU. N°. 5.662.883 de "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers; la patente de EE.UU. N°. 5,560.932 de "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents; la patente de EE.UU. N°. 5.543.133 de "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles; la patente de EE.UU. N°. 5.534.270 de "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles; la patente de EE.UU. N°. 5.510.118 de "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles; " and U.S. Pat. No. 5.470.583 de "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation, ". En algunas realizaciones, el secado de la composición farmacéutica de la presente invención se lleva a cabo por medio de cualquier procedimiento apropiado (por ejemplo, secado al aire, secado a vacío, liofilización, etc.). En algunas realizaciones, las molienda y o el secado van seguidos de una o más etapas adicionales pero no se limitan a tratamiento de ultrasonidos.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente disuasorio de adicción de dicha composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el agente disuasorio de adicción comprende un irritante nasal y/o mucosal, composición polimérica y/o compuesto emético.
En algunas realizaciones, el agente farmacéutico estimulante es un agente que aumenta los niveles de dopamina o norepinefrina en el sujeto tratado. El agente farmacéutico no estimulante es un agonista adrenérgico a2. Los agentes farmacológicos estimulantes incluyen, pero sin limitación, uno cualquiera o más de anfetaminas (por ejemplo (±)-1- fenilpropan-2-amina), lisdexanfetaminas (por ejemplo N-[(1S)-1-metil-2-feniletil]-L-lisinamida), metilfenidatos (por ejemplo metilfenil(piperidin-2-il)acetato), dexmetilfenidatos (por ejemplo (R, R)-(+)-Metil-2-fenil-2-(2-piperidil)acetato), y dexanfetaminas (por ejemplo (S)-1-fenilpropan-2-amina) o derivados de los mismos. El agente farmacológico estimulante es dexanfetamina (por ejemplo, Dexedrina). En algunas realizaciones, los agentes farmacológicos no estimulantes incluyen, pero sin limitación, atomoxetina ((3R)-N-metil-3-(2-metifenoxi)-3-fenil-propan-1-amina; (R)-N- metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)propan-1-amina), guanfacina (N-(diaminometiliden)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida) y clonidina (N-(2,6-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina) o derivados del mismo. El agente farmacológico no estimulante es guanfacina (por ejemplo Intuniv, etc.).
La divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio de los signos o síntomas de una enfermedad o afección en un sujeto. Para ilustrar los aspectos de la invención, la descripción restante se centra en ADHD (trastorno de hiperactividad con déficit de atención). No obstante, debería comprenderse que la invención no se limita a la presente afección particular. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el tratamiento y/o reducción de síntomas para: ADHD, uno o más síntomas de ADHD, afecciones similares a ADHD, afecciones siquiátricas, afecciones que presentan uno o más síntomas de ADHD, trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno bipolar, autismo, trastornos de ataques, etc. Los procedimientos comprenden la administración a un sujeto que padece ADHD de un agente terapéutico de combinación que comprende un agente farmacológico estimulante y un agente farmacológico no estimulante, en donde el agente farmacológico estimulante y el agente farmacológico no estimulante se formulan para la liberación de acuerdo con esquemas separados, y en la que la administración del agente terapéutico de combinación. Estos proporcionan el alivio efectivo de los síntomas de ADHD al tiempo que se minimizan o evitan los efectos secundarios no deseados. En algunas realizaciones, el agente terapéutico de combinación proporciona el alivio efectivo de los síntomas de ADHD usando dosis más bajas del agente farmacológico estimulante y/o el agente farmacológico no estimulante que cuando se usan el agente farmacológico estimulante o el agente farmacológico no estimulante solos para tratar ADHD (es decir, la dosis administrada es menor que la dosis normal recomendada para un sujeto particular, teniendo en cuenta la edad, complexión, sexo u otros factores). En algunas realizaciones, el agente terapéutico de combinación proporciona un alivio eficaz de los síntomas de ADHD con menores efectos secundarios a partir del agente farmacológico estimulante y/o el agente
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farmacológico no estimulante que cuando se usan el agente farmacológico estimulante o el agente farmacológico no estimulante, solos para tratar ADHD. En algunas realizaciones, el agente terapéutico de combinación proporciona el alivio eficaz de los síntomas de ADHD de más larga duración que cuando el agente farmacológico estimulante o el agente farmacológico no estimulante se usan solos para tratar ADHD. En algunas realizaciones, el agente farmacológico estimulante se formula para comenzar la liberación tras la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, el agente farmacológico estimulante se formula para liberación alrededor del transcurso de 0,5 a 6 horas, aunque se pueden usar otros intervalos, según se desee. En algunas realizaciones, se formula el agente farmacológico no estimulante para liberación durante el transcurso de 3 a 12 horas, aunque se pueden usar otros intervalos, según se desee. En algunas realizaciones, el agente farmacológico no estimulante se formula para comenzar la liberación tras la administración a un sujeto. El agente farmacológico no estimulante se formula para liberación retardada. En algunas realizaciones, la liberación retardada comprende la liberación que comienza de 3 a 6 horas tras la administración a un sujeto, aunque se pueden usar otros intervalos, según se desee. En algunas realizaciones, el sujeto es un niño (por ejemplo un niño de 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, años, etc.). En algunas realizaciones, el agente terapéutico de combinación proporciona un alivio efectivo de los síntomas de ADHD durante 8 a 16 horas. Se reducen o eliminan los efectos secundarios, tales como problemas con de sueño o apetito o en las últimas horas del día tras la administración matutina de los agentes.
La divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio de los signos o síntomas de una enfermedad o trastorno en un sujeto por medio de la administración de una composición farmacéutica al sujeto. En algunas realizaciones, el agente farmacéutico comprende una primera formulación y una segunda formulación. En algunas realizaciones, la primera formulación comprende nanopartículas de uno o más agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones, la primera formulación comprende uno o más agentes farmacéuticos y una o más composiciones no farmacéuticas. En algunas realizaciones, la primera formulación está configurada para una liberación rápida de uno o más agentes farmacéuticos tras la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, la segunda formulación comprende uno o más agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones, la segunda formulación comprende uno o más agentes farmacéuticos y una o más composiciones no farmacéuticas. En algunas realizaciones, la segunda formulación está configurada para la liberación lenta de uno o más agentes farmacéuticos tras administración a un sujeto. En algunas realizaciones, la administración de una primera formulación y una segunda formulación reduce los efectos secundarios relativos a uno o más agentes farmacéuticos administrados a un sujeto (por ejemplo, agentes farmacéuticos en la primera formulación, agentes farmacéuticos en la segunda formulación, agentes farmacéuticos en ambas formulaciones).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden formulaciones de nanopartículas y/o formulaciones que no son de nanopartículas se utilizan en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación rápida, formulaciones de liberación retardada, formulación de liberación ampliada, formulaciones de liberación por pulsos, formulaciones mixtas de liberación controlada y de liberación inmediata, etc.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una formulación de nanopartículas de 1-anfetamina y d-anfetamina. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica comprende una formulación de nanopartículas de Adderall. En algunas realizaciones, el diámetro medio de partícula de la formulación de nanopartículas es menor o aproximadamente de 500 nm. En algunas realizaciones, el diámetro medio de partícula de la formulación de nanopartículas es menor o aproximadamente de 250 nm.
La divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento de ADHD (o una afección siquiátrica similar o una afección que exhibe síntomas similares) en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende una formulación de nanopartículas de 1-anfetamina y d-anfetamina. La divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento de ADHD (o una afección siquiátrica similar o una afección que exhibe síntomas similares) en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende una formulación de nanopartículas de Adderall. La divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento de ADHD (o una afección siquiátrica similar o una afección que exhibe síntomas similares) en un sujeto por medio de la coadministración de: (a) una composición farmacéutica que comprende una formulación de nanopartículas de 1- anfetamina y d-anfetamina y (b) un segundo agente farmacéutico al sujeto. La divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento de ADHD (o una afección siquiátrica similar o una afección que exhibe síntomas similares) en un sujeto por medio de la co-administración de: (a) una composición farmacéutica que comprende una formulación de nanopartículas de Adderall y (b) un segundo agente farmacéutico al sujeto. El segundo agente farmacéutico se formula para liberación retardada. En algunas realizaciones, el segundo agente farmacéutico está revestido para liberación entérica. El segundo agente farmacéutico es un no estimulante. El no-estimulante es guanfacina.
La divulgación proporciona un procedimiento para producir una formulación de nanopartículas de 1-anfetamina y d- anfetamina que comprende: (a) formar una mezcla de 1-anfetamina, d-anfetamina y uno o más vehículos; (b) moler dicha mezcla; y (c) secar dicha mezcla. La divulgación proporciona un procedimiento para producir una formulación de nanopartículas de Adderall que comprende: (a) formar una mezcla de Adderall y uno o más vehículos; (b) moler dicha mezcla; y (c) secar dicha mezcla. En algunas realizaciones, las nanopartículas producidas tienen un diámetro
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medio de nanopartículas de menos de 500 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas producidas tienen un diámetro medio de nanopartículas de menos de 250 nm.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primera formulación de nanopartículas y una segunda formulación que no es de nanopartículas, en la que la formulación de nanopartículas comprende uno o más estimulantes y la formulación que no es de nanopartículas comprende uno o más agentes farmacéuticos no estimulantes. En algunas realizaciones, el uno o más estimulantes comprenden 1-anfetamina y d-anfetamina. En algunas realizaciones, el uno o más estimulantes comprenden Adderall. En algunas realizaciones, el diámetro medio de nanopartículas de la formulación de nanopartículas es menor de 500 nm. En algunas realizaciones, el diámetro medio de nanopartículas de la formulación de nanopartículas es menor de 250 nm. Uno del uno o más no-estimulantes es guanfacina.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de sales de anfetamina antes de la molienda.
La Figura 2 muestra el análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina en acetato de etilo, ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano.
La Figura 3 muestra una microfotografía de anfetamina en acetato de etilo, ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano.
La Figura 4 muestra una análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 30 minutos de molienda.
La Figura 5 muestra una microfotografía de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 30 minutos de molienda.
La Figura 6 muestra una análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 60 minutos de molienda.
La Figura 7 muestra una microfotografía de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 60 minutos de molienda.
La Figura 8 muestra una análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 120 minutos de molienda.
La Figura 9 muestra una microfotografía de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 120 minutos de molienda.
La Figura 10 muestra una análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 240 minutos de molienda.
La Figura 11 muestra una microfotografía de anfetamina en ácido oleico al 0,5 % y ciclohexano tras 240 minutos de molienda.
La Figura 12 muestra un análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina 0,5 % Sedefos 75 y ciclohexano tras 240 minutos de molienda.
La Figura 13 muestra una microfotografía de anfetamina en Sedefos 75 y ciclohexano tras 240 minutos de molienda.
La Figura 14 muestra un análisis de distribución de tamaño de partículas por medio de dispersión de láser de anfetamina en etanol tras 40 horas de molienda.
La Figura 15 muestra una microfotografía de anfetamina en Sedefos 75 y ciclohexano tras 40 horas de molienda. La Figura 16 muestra el análisis de distribución de tamaño de partícula por dispersión de láser de anfetamina en etanol tras 40 horas de molienda: antes del secado (tamaño medio = 170 nm), secado a vacío y 10 min. de tratamiento de ultrasonidos (tamaño medio = 2,91 pm) y secado a vacío y 30 s de tratamiento por ultrasonidos (tamaño medio = 1,63 pm).
La Figura 17 muestra el análisis de distribución de tamaño de partícula por medio de dispersión de láser de anfetamina en etanol tras 40 horas de molienda, antes y después de la liofilización con crioprotector de PVP.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona formulaciones de terapia de fármaco (por ejemplo, formulaciones de nanopartículas, formulaciones de liberación rápida, formulaciones de eliminación rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones mixtas de liberación controlada y de liberación inmediata, etc.). En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas para reducir los efectos secundarios asociados a una sustancia terapéutica (por ejemplo, un estimulante). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una reducción de los efectos secundarios relacionados con el sueño y la dieta asociados a una sustancia terapéutica (por ejemplo, un estimulante). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una formulación de fármaco (por ejemplo, una formulación de nanopartículas) para beneficios mejorados (por ejemplo, liberación rápida, eliminación rápida, aparición rápido del efecto terapéutico, reducción de los efectos secundarios, etc.) de una sustancia terapéutica (por ejemplo un estimulante). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una combinación de terapia de fármaco de combinación para prolongar el beneficio y/o reducir los efectos secundarios de una sustancia terapéutica a través de la co-administración con una segunda sustancia terapéutica. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una reducción de los efectos secundarios relacionados con el sueño y la dieta asociados a una primera sustancia terapéutica a través de la co-administración con una segunda sustancia terapéutica de liberación con el tiempo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones (por ejemplo, una formulación de nanopartículas) de una o más sustancias terapéuticas
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que permiten el beneficio terapéutico con una dosis reducida, reduciendo de este modo los efectos secundarios (por ejemplo, los efectos secundarios relacionados con el sueño y la dieta). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones (por ejemplo, una formulación de nanopartículas) que proporcionan una mejora biodisponibilidad, reduciendo de este modo los efectos secundarios asociados (por ejemplo, los efectos secundarios relacionados con el sueño y la dieta). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones (por ejemplo, una formulación de nanopartículas) que proporcionan una biodisponibilidad rápida. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones (por ejemplo, una formulación de nanopartículas) que proporcionan una eliminación rápida en sangre (por ejemplo, reduciendo de este modo los efectos secundarios asociados (por ejemplo, efectos secundarios relacionados con el sueño y la dieta)).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una terapia de combinación de forma que se coadministran dos agentes farmacológicos sinérgicos para proporcionar un beneficio prolongado al paciente, al tiempo que se reducen los efectos secundarios asociados a uno o cualquier agente individual. En algunas realizaciones, la co-administración permite una dosis reducida de uno o ambos agentes con respecto a la cantidad que se administraría en forma de terapia de agente individual. En algunas realizaciones, se formulan uno o ambos agentes (por ejemplo, una formulación de nanopartículas) para proporcionar una base adicional para una menor dosificación. En algunas realizaciones, la dosis reducida de uno o ambos agente co-administrados proporciona una reducción de los efectos secundarios asociados (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.). En algunas realizaciones, se administra un agente en forma de nanopartículas para proporcionar una biodisponibilidad rápida y/o eliminación rápida del agente.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la administración de uno o más agentes farmacéuticos (por ejemplo, un estimulante) en una formulación de nanopartículas. En algunas realizaciones, la formulación de uno o más agentes farmacéuticos (por ejemplo, un estimulante) en una nanopartícula proporciona una o más ventajas con respecto a la formulación de nanopartículas (por ejemplo, liberación rápida, eliminación rápida en sangre, menores efectos secundarios, menor dosificación, mejor biodisponibilidad, etc.). En algunas realizaciones, se proporcionan todos los agentes activos en una composición farmacéutica en una formulación de nanopartículas. En algunas realizaciones, la administración en forma de nanopartículas permite un beneficio similar (por ejemplo, duración del tratamiento, efectividad de la reducción de síntomas, etc.) en forma de formulaciones convencionales con una dosis reducida del agente terapéutico (por ejemplo, un estimulante). En algunas realizaciones, la reducción de la dosis del agente terapéutico (por ejemplo, un estimulante) reduce los efectos secundarios negativos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) asociados al mismo (por ejemplo, asociados con dosis grandes (por ejemplo, grandes dosis necesarias para prolongar la duración del beneficio terapéutico). En algunas realizaciones, la liberación rápida del agente terapéutico (por ejemplo, estimulante) reduce los efectos secundarios asociados y/o la dosis requerida. En algunas realizaciones, la eliminación rápida en sangre del agente terapéutico (por ejemplo, estimulante) reduce los efectos secundarios asociados.
En algunas realizaciones, se proporcionan uno o más agentes farmacéuticos tanto en la formulación de nanopartículas y la formulación que no es de partículas (por ejemplo, formulación de convención, formulación de liberación retardada, con revestimiento entérico, etc.). En algunas realizaciones, el suministro de uno o más agentes en dos formulaciones diferentes (por ejemplo, de nanopartículas y que no es de nanopartículas) proporciona una biodisponibilidad mejorada, menores efectos secundarios, efecto prolongado, menor dosificación, etc. En algunas realizaciones, se proporciona un agente farmacéutico individual (por ejemplo, un estimulante) tanto en la formulación de nanopartículas y la formación que no es de nanopartículas (por ejemplo, formulación de convención, formulación de liberación retardada, con revestimiento entérico, etc.). En algunas realizaciones, el suministro de un agente farmacéutico en dos formulaciones diferentes (por ejemplo, de nanopartículas y que no es de nanopartículas) proporciona una mejor biodisponibilidad, menores efectos secundarios, efecto prolongado, menor dosificación, etc.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de un primer agente con un segundo agente. En algunas realizaciones, se formulan uno o ambos agentes en forma de nanopartículas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de un primer agente con un segundo agente de liberación retardada. En algunas realizaciones, el primer agente también es de liberación retardada. En algunas realizaciones, el primer agente se programa (por ejemplo, estimulante) para liberar de forma temprana durante el trascurso del tratamiento (por ejemplo, el primer agente es una nanopartícula). En algunas realizaciones, se formula el primer agente (por ejemplo, nanopartículas) a eliminar de la sangre de forma temprana durante el transcurso del tratamiento. En algunas realizaciones, se formula el primer agente con uno o más agentes adicionales farmacéuticos y/o no farmacéuticos. En algunas realizaciones, se programa el segundo agente para su liberación tardía durante el transcurso del tratamiento. En algunas realizaciones, se programa el segundo agente para su liberación durante todo el transcurso del tratamiento. En algunas realizaciones, la administración del segundo agente con el primer agente permite un beneficio similar (por ejemplo, duración del tratamiento, efectividad de la reducción de síntomas, etc.) a partir del tratamiento con dosis reducida del primer agente. En algunas realizaciones, la reducción de la dosis del primer agente reduce los efectos secundarios negativos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) asociados al primer agente (por ejemplo, asociados a dosis grandes (por ejemplo, dosis grandes necesarias para prolongar la duración del beneficio del primer agente). En algunas realizaciones, la liberación rápida del primer agente reduce los efectos secundarios asociados y/o la dosis requerida. En algunas realizaciones, la eliminación rápida en sangre del primer agente reduce los efectos secundarios asociados. En algunas realizaciones, la administración del segundo agente con el primer agente permite un beneficio similar (por
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ejemplo, duración del tratamiento) del tratamiento con dosis reducida del segundo agente. En algunas realizaciones, la reducción de la dosis del segundo agente reduce los efectos secundarios negativos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) asociados al segundo agente (por ejemplo, asociados a dosis grandes (por ejemplo, dosis grandes necesarias para prolongar la duración del beneficio del segundo agente). En algunas realizaciones, una dosis más baja del primer agente en una etapa preliminar del transcurso del tratamiento provoca que el primer agente se metabolice sustancialmente durante la última parte del transcurso del tratamiento, de forma que su dosificación activo no exhiba efectos secundarios no deseados. En dichas realizaciones, el segundo agente está activo en la parte última del transcurso del tratamiento para proporcionar o significativamente contribuir al beneficio terapéutico - sin los efectos negativos asociados del primer agente. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de uno o más agentes reduce los efectos secundarios asociados a esos agentes (por ejemplo, debido a una liberación rápida y/o eliminación rápida de los agentes formulados como nanopartículas).
En algunas realizaciones, un primer agente farmacológico y un segundo agente farmacológico proporcionan el tratamiento del mismo trastorno, enfermedad, afección y/o síntomas de los mismos. En algunas realizaciones, el primer y segundo agentes tratan el mismo trastorno, enfermedad, afección y/o síntomas de los mismos a través de diferentes mecanismos farmacológicos. En algunas realizaciones, los diferentes mecanismos permiten la reducción prolongada de los síntomas durante la administración de un agente individual. En algunas realizaciones, los diferentes mecanismos permiten la reducción de la dosis total de uno o ambos agentes farmacológicos. En algunas realizaciones, los mecanismos diferentes contribuyen a reducir a los efectos secundarios asociados a uno o ambos agentes (por ejemplo, insomnio, dolor abdominal y/o falta de apetito). En algunas realizaciones, la reducción de la dosis de uno o ambos agentes farmacológicos contribuye a reducir los efectos secundarios asociados a uno o ambos agentes.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de una primera sustancia farmacéutica estimulante con una segunda sustancia farmacéutica no estimulante. En algunas realizaciones, ambas sustancias farmacéuticas primera estimulante y segunda no estimulante se formulan como nanopartículas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de una primera sustancia farmacéutica estimulante (por ejemplo, inhibidor de re-captación de norepinefrina (por ejemplo, dexanfetamina) con una segunda sustancia farmacéutica no estimulante (por ejemplo, un agonista alfa adrenérgico (por ejemplo, guanfacina) para el tratamiento del trastorno hiperactivo con déficit de atención (ADHD). En algunas realizaciones, se co-administran un estimulante y un no estimulante para proporcionar una duración ampliada de tratamiento eficaz de síntomas sin aumentar la dosis de ningún agente. En algunas realizaciones, se co-administran un estimulante y un no estimulante para proporcionar una duración ampliada de tratamiento eficaz de síntomas sin efectos secundarios significativos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal). En algunas realizaciones, la coadministración de un agente estimulante y no estimulante proporciona un tratamiento efectivo ampliado de ADHD (por ejemplo, > 8 horas, > 10 horas, > 12 horas, > 14 horas, > 16 horas, hasta 24 horas) sin efectos secundarios asociados a grandes dosis de estimulantes. En algunas realizaciones, la co-administración de un agente estimulante y un agente no estimulante proporciona la misma duración de alivio de síntomas como tratamiento exclusivo de estimulante de dosis elevada, usando la dosificación reducida de un estimulante con menores efectos secundarios de estimulante (por ejemplo, insomnio reducido, menor falta de apetito, menor dolor abdominal, etc.). En algunas realizaciones, la coadministración de un agente estimulante y un agente no estimulante proporciona una duración ampliada de alivio de síntomas con respecto al tratamiento exclusivo de estimulante (por ejemplo, 2 horas adicionales de menores síntomas, 4 horas adicionales de menores síntomas, 6 horas adicionales de menores síntomas, 8 horas adicionales de menores síntomas) sin efectos secundarios de estimulante adicional (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de liberación programada de una primera sustancia farmacéutica estimulante (por ejemplo, inhibidor de re-captación de norepinefrina (por ejemplo, dexanfetamina) con una segunda sustancia farmacéutica no estimulante (por ejemplo, un agonista alfa adrenérgico (por ejemplo, guanfacina) para el tratamiento de ADHD. En algunas realizaciones, se formula una primera sustancia farmacéutica estimulante para liberación inmediata, que proporciona un sujeto con menores síntomas que comienzan de forma temprana durante el transcurso del tiempo de tratamiento (por ejemplo, en 10 minutos, en 30 minutos, en 1 hora). En algunas realizaciones, se formula una primera sustancia farmacéutica estimulante que dura varias horas (por ejemplo, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas). Se formula una primera sustancia farmacéutica estimulante (por ejemplo, en una nanopartícula) para la liberación rápida y/o la eliminación (por ejemplo, concentración pico en sangre en <15 minutos). Se formula una segunda sustancia farmacéutica no estimulante para liberación retardada, que proporciona un sujeto con menores síntomas que comienzan de forma temprana de mitad hacia adelante del transcurso del tiempo del tratamiento (por ejemplo, que comienza en aproximadamente 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas) y que dura varias horas (por ejemplo, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas). En algunas realizaciones, se formula una segunda sustancia farmacéutica no estimulante para liberación lenta, que proporciona un sujeto con menores síntomas (por ejemplo, reducción leve de los síntomas) que comienzan de forma temprana durante el transcurso de tiempo del tratamiento (por ejemplo en 10 minutos, en 30 minutos, en 1 hora) y que proporciona una dosificación baja liberada durante varias horas (por ejemplo, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, etc.). En algunas realizaciones, la liberación lenta o retardada del segundo agente farmacéutico no estimulante amplia la reducción efectiva de los síntomas de ADHD del primer agente farmacéutico estimulante, sin un aumento de la dosis del
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estimulante. En algunas realizaciones, la liberación lenta o retardada del segundo agente farmacéutico no estimulante amplia la reducción efectiva de los síntomas de ADHD del primer agente farmacéutico estimulante, usando una dosis más baja del estimulante. En algunas realizaciones, la liberación lenta o retardada del segundo agente farmacéutico no estimulante amplia la reducción efectiva de los síntomas de ADHD del primer agente farmacéutico estimulante, sin efectos secundarios relacionados con el estimulante (por ejemplo, sin efectos secundarios significativos relacionados con el estimulante).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una terapia de combinación para el tratamiento de ADHD pediátrico. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de liberación programada de una primera sustancia farmacéutica estimulante (por ejemplo, inhibidor de re-captación de norepinefrina (por ejemplo, dexanfetamina) con una segunda sustancia farmacéutica no estimulante (por ejemplo, un agonista alfa adrenérgico (por ejemplo, guanfacina) para el tratamiento de ADHD pediátrico (por ejemplo, en pacientes menores de 25, menores de 22, menores de 18, menores de 16, etc.). En algunas realizaciones, los pacientes que son niños presentan dificultades de cumplimiento terapéutico con la administración programada del tratamiento farmacéutico. En algunas realizaciones, el día lectivo y/u otros factores relacionados con la infancia (por ejemplo, la negación a tomar medicinas, la negativa a tomar medicinas en presencia de amigos, la dificultad para recordar la obligación de tomar la medicina, etc.) hace que la administración de una única dosis farmacéutica en la mañana sea el procedimiento preferido de tratamiento para aumentar el cumplimiento terapéutico. En algunas realizaciones, las terapias estimulantes tradicionales requieren una dosis grande de estimulante (por ejemplo > 10 mg, > 20 mg, > 50 mg, etc.) para proporcionar el beneficio (por ejemplo, menores síntomas de ADHd, que incluyen, pero sin limitación, facilidad de distracción, falta de atención a los detalles, olvido, falta de atención, aburrimiento, discapacidades en el aprendizaje, dificultad para completar los proyectos, problemas con la audición, fantasías, confusión, movimientos lentos, dificultades en el procesado de la información, dificultades para seguir las instrucciones, nerviosismo, habla excesiva, falta de descanso, movimiento excesivo, impaciencia y arrebatos) durante el transcurso deseado (por ejemplo, el día escolar completo, actividades extraes posteriores al día escolar, > 8 horas, > 10 horas, > 12 horas, etc.). Las dosis grandes de estimulante usado en los regímenes tradicionales de estimulante tienen como resultado efectos secundarios significativos tales como insomnio, dolor abdominal y falta de apetito que se arrastran hasta la parte final del día, cuando se convierten en molestos para el sujeto y las personas que lo rodean. El insomnio, dolor abdominal y la falta de apetito tienen un impacto significativo en la salud infantil y la calidad de vida. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la co-administración de liberación programada de un estimulante y un no estimulante en una dosis individual (por ejemplo, una dosis individual tomada al comienzo del día o antes del día escolar). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la coadministración de liberación programada de una primera sustancia farmacéutica estimulante (por ejemplo, un inhibidor de re-captación de norepinefrina (por ejemplo, dexanfetamina) con una segunda sustancia farmacéutica no estimulante (por ejemplo, un agonista alfa adrenérgico (por ejemplo, guanfacina) para el tratamiento de ADHD pediátrico (por ejemplo, el día escolar completo, el día escolar más las actividades extra posteriores al día escolar, > 8 horas, > 10 horas, > 12 horas, etc.). En algunas realizaciones, la co-administración de un estimulante y un no- estimulante proporciona la reducción ampliada de síntomas de ADHD (por ejemplo, el día escolar completo, el día escolar más las actividades posteriores al día escolar, > 8 horas, > 10 horas, > 12 horas, etc.) sin efectos secundarios negativos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.). En algunas realizaciones, la co-administración de un estimulante y un no estimulante proporciona una reducción ampliada de los síntomas de ADHD sin efectos secundarios negativos significativos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.). En algunas realizaciones, la co-administración de un estimulante y un no estimulante proporciona una reducción ampliada de los síntomas de ADHD sin efectos secundarios negativos significativamente reducidos (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.).
En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos de la presente invención contienen agentes adicionales para controlar los efectos secundarios (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.). En algunas realizaciones, se incluye aceite de menta piperita con un agente farmacéutico para reducir el dolor abdominal asociado a uno o más agentes farmacéuticos (por ejemplo, un agente estimulante, un agente no estimulante, etc.). En algunas realizaciones, se incluye aceite de menta piperita con un agente farmacéutico para reducir el dolor abdominal asociado a dosis elevadas de uno o más agentes farmacéuticos.
En algunas realizaciones, las sustancias farmacéuticas estimulantes para uso en la presente invención incluyen anfetaminas (por ejemplo, Adderall XR, Adderall, etc.), lisdexanfetamina (por ejemplo, Vyvanse, etc.), metilfenidato (por ejemplo Concerta, Ritalin, Ritalin LA, Metadato CD, Metadato ER, etc.), dexmetilfenidato (por ejemplo Focalin, Focalin XR, etc.) y dexamfetamina (por ejemplo Dexedrina). Los expertos reconocerán que este listado es no limitante y reconocen sustancias estimulantes adicionales que encuentran su uso con las realizaciones de la presente invención. En algunas realizaciones, las sustancias farmacéuticas no estimulantes para uso en la presente invención incluyen Atomoxetina (por ejemplo, Strattera, etc.), Guanfacina (por ejemplo, Intuniv, etc.), Clonidina, etc. Los expertos reconocerán que este listado es no limitante y reconocen sustancias no estimulantes adicionales que encuentran su uso con las realizaciones de la presente invención.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones de nanopartículas de agentes farmacéuticos (por ejemplo, un estimulante) para el tratamiento de ADHD: En algunas realizaciones, realizaciones de la presente invención (por ejemplo, coadministración, formulación de nanopartículas, etc.) proporcionan un beneficio mejorado a una dosis convencional, menores efectos secundarios a dosis convencional, beneficio
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convencional a una dosis menor (por ejemplo, con menores efectos secundarios debidos a la dosis menor), beneficio mejorado a una dosis convencional (por ejemplo, con menores efectos secundarios debido a una dosis reducida), etc. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de un agente terapéutico (por ejemplo, un estimulante) permite la reducción en la dosis de estimulante en un 75 % (por ejemplo > 10 %, > 25 %, > 50 %, etc.) cuando se compara con modos de administración convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas permite una dosificación reducida (por ejemplo, 9 mg/dosis, 8 mg/dosis, 7 mg/dosis, 6 mg/dosis, 5 mg/dosis, 4 mg/dosis, 3 mg/dosis, 2 mg/dosis, 1 mg/dosis o menos). En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de un agente terapéutico (por ejemplo, un estimulante) proporciona una biodisponibilidad mejorada en unas 100 veces (por ejemplo, 1,1-veces... 1,2 veces... 1,5 veces... 2 veces... 5 veces... 10 veces... 20 veces... 50 veces... 100 veces, etc.) cuando se compara con modos de administración convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas acelera la velocidad a la cual el agente farmacéutico (por ejemplo, un estimulante) se hace biodisponible en unas 100 veces (por ejemplo > 1,1 veces... 1,2 veces... 1,5 veces... 2 veces... 5 veces... 10 veces... 20 veces... 50 veces... 100 veces, etc.) cuando se compara con modos de administración convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas acelera la velocidad a la cual el agente farmacéutico (por ejemplo, un estimulante) se elimina del cuerpo en unas 100 veces (por ejemplo > 1,1 veces... 1,2 veces... 1,5 veces... 2 veces... 5 veces... 10 veces... 20 veces... 50 veces... 100 veces, etc.) cuando se compara con modos de administración convencionales.
En algunas realizaciones, la co-administración de un estimulante y un no estimulante usando las formulaciones de la presente invención permite la reducción de la dosis de estimulante en un 75 % (por ejemplo, > 10 %, > 25 %, > 50%, etc.) cuando se compara con el tratamiento exclusivo de estimulante. En algunas realizaciones, la coadministración de un estimulante y un no estimulante usando las formulaciones de la presente invención permite la reducción de la dosis de estimulante en un 10-50% (por ejemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%) cuando se compara con el tratamiento exclusivo de estimulante. En algunas realizaciones, la co-administración de un estimulante y un no estimulante usando las formulaciones de la presente invención permite la reducción de la dosis de no estimulante en un 75 % (por ejemplo, > 10 %, > 25 %, > 50 %, etc.) cuando se compara con el tratamiento exclusivo de no estimulante. En algunas realizaciones, la co-administración de un estimulante y un no estimulante usando las formulaciones de la presente invención permite la reducción de la dosis de no estimulante en un 10-50 % (por ejemplo, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %) cuando se compara con el tratamiento exclusivo de no estimulante.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones para el tratamiento y/o la reducción de síntomas de trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno hiperactivo de déficit de atención (ADD), ADD en adultos, ADHD en adultos, ADD pediátrico, ADHD pediátrico, y afecciones relacionadas y/o trastornos. Todas las realizaciones de la invención descritas en el presente documento se pueden aplicar a las afecciones y/o trastornos anteriores. Cuando se usa para los fines anteriores, dicho compuesto farmacéutico se puede administrar por medio de cualquier ruta deseada oral, parenteral, tópica, intervenosa, transmucosal y/o inhalación. El compuesto farmacéutico se puede administrar en forma de una composición que se formula con un vehículo farmacéuticamente aceptable y excipientes opcionales, aromas, adyuvantes, etc. de acuerdo con las buenas prácticas farmacéuticas.
Las composiciones se administran a un paciente solas o en combinación con otras terapias, sustancias farmacéuticas, complementos y/o dieta especificada, o en unas composiciones farmacéuticas en las que se mezclan con excipiente(s) u otros vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización de la presente invención, el vehículo farmacéuticamente aceptable es farmacéuticamente inerte. Las composiciones (por ejemplo, coadministraciones de un estimulante y un no estimulante) se pueden administrar solas a individuos que padecen ADHD.
Dependiendo del objetivo de la administración (por ejemplo, la gravedad de la afección, duración del tratamiento, etc.), las composiciones (por ejemplo, co-administraciones de un estimulante y un no estimulante) se pueden formular y administrar de forma sistémica o local. Las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.). Las rutas apropiadas pueden, por ejemplo, incluir administración oral o transmucosal; así como administración parenteral, incluyendo administración intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal o intranasal.
En algunas realizaciones, las composiciones (por ejemplo, formulaciones de fármaco de nanopartículas, coadministraciones de estimulante y no estimulante, etc. ) están en una forma de dosificación sólida, semisólida o líquida: tal como un comprimido, cápsula, comprimido que se desintegra por vía oral, píldora, polvo, supositorio, disolución, elixir, jarabe, suspensión, crema, pastilla para chupar, pasta y pulverización que contiene el primer y segundo agentes formulados de forma apropiada para proporcionar el perfil deseado de liberación temporal. Como reconocerán los expertos en la técnica, dependiendo de la ruta de administración escogida, se escoge la forma de la composición.
En algunas realizaciones, se administran la composición farmacéutica (por ejemplo, nanopartícula, compuestos coadministrados de forma múltiple, etc.) en dosis individuales o múltiples. En realizaciones preferidas, se administran el compuesto farmacéutico en una dosis individual. En algunas realizaciones, se proporciona una píldora individual o cápsula que contiene el primer y segundo agentes. En algunas realizaciones preferidas, se usa una cápsula que contiene el primer agente en una forma que permite la liberación temprana y un segundo agente en una forma que
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permite la liberación tardía. La ruta particular de administración y el régimen de dosificación se determinan por parte del experto, manteniendo la condición del individuo objeto de tratamiento y dicha respuesta individual al tratamiento. En algunas realizaciones, se proporciona un píldora o cápsula oral que contiene la formulación de nanopartículas de uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, un estimulante).
En algunas realizaciones, se pueden ajustar los sustituyentes de una composición de la presente invención para proporcionar la solubilidad deseada u otras características para administración por medio de cualquier técnica apropiada.
En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos de la presente invención se formulan para liberación lenta, liberación retardada, liberación inmediata, liberación programada o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, un agente farmacéutico o partes de un agente farmacéutico, se revisten de forma entérica para proteger el agente o agentes frente a la disolución en el estómago. En algunas realizaciones, las sustancias con revestimiento entérico se disuelven, liberando los agentes farmacéuticos, tras alcanzar la ubicación deseada (por ejemplo, el intestino delgado). En algunas realizaciones, el revestimiento entérico de un agente retarda la liberación del agente durante varias horas (por ejemplo, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, etc.). En algunas realizaciones, se puede formular un agente con revestimiento entérico para liberación inmediata tras la pérdida del revestimiento entérico o para liberación lenta (por ejemplo, durante el transcurso de horas). En algunas realizaciones, se puede formular un agente con revestimiento entérico para liberación inmediata tras la pérdida del revestimiento entérico.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación unitaria para administración a un sujeto, que comprenden compuestos farmacéuticos (por ejemplo, un estimulante y un no estimulante) y uno o más vehículos, adyuvantes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La cantidad de principio activo (por ejemplo, un estimulante y un no estimulante) que se puede combinar con dichos materiales para producir una forma de dosificación individual varía dependiendo de diversos factores, como se ha indicado con anterioridad. Se puede usar una diversidad de materiales como vehículos, adyuvantes y vehículos en la composición de la invención, como se encuentran disponibles en la técnica farmacéutica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos. En algunas realizaciones, se proporciona un agente farmacológico individual en una formulación de nanopartículas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones de nanopartículas que comprenden uno o más agentes farmacológicos (por ejemplo, un estimulante) para el tratamiento de ADHD. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones de nanopartículas que comprenden uno o más agentes farmacológicos de estimulante. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones de nanopartículas que comprenden uno o más agentes farmacológicos de estimulante y uno o más agentes farmacológicos que no son de estimulante. En algunas realizaciones, los procedimientos de preparación de formulaciones de nanopartículas que comprenden agentes farmacológicos, y los usos y procedimientos de administración de las mismas se comprenden en la técnica (Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.145.648; la patente de Estados Unidos n.° 5.641.515; la patente de Estados Unidos n.° 6.592.903; la patente de Estados Unidos n.° 5.585.108; la patente de Estados Unidos n.° 5.518.738; la patente de Estados Unidos n.° 6.375.986; la patente de Estados Unidos n.° 7.198.795; la patente de Estados Unidos n.° 5.518.187; la patente de Estados Unidos n.° 5.862.999; la patente de Estados Unidos n.° 5.718.388; la patente de Estados Unidos n.° 5.510.118). En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas proporciona composiciones farmacéuticas con biodisponibilidad mejorada. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas proporciona composiciones farmacéuticas con características de liberación deseables (por ejemplo, liberación controlada, liberación retardada, liberación lenta, etc.). En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas proporciona composiciones farmacéuticas con biodisponibilidad rápida (por ejemplo,< 1 hora, < 30 minutos, < 15 minutos, < 5 minutos, < 1 minuto, < 30 segundos, < 10 segundos, etc.). En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas proporciona composiciones farmacéuticas con eliminación rápida en sangre, por ejemplo, la mayoría de la composición farmacéutica se elimina del cuerpo en 1 hora (por ejemplo, < 1 hora, < 30 minutos, < 15 minutos, < 5 minutos, < 1 minuto, < 30 segundos, < 10 segundos, etc.). En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de agentes farmacológicos proporciona un beneficio terapéutico mejorado. En algunas realizaciones, la dosificación reducida de una formulación de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos proporciona un beneficio terapéutico similar a las formulaciones convencionales a las dosificaciones convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos proporciona menores efectos secundarios (por ejemplo, insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.). En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos proporciona menores efectos secundarios (por ejemplo insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) debido a que se usan dosis más bajas para lograr el mismo beneficio que las formulaciones convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos proporciona menores efectos secundarios (por ejemplo insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) debido a la rapidez de biodisponibilidad en comparación con las formulaciones convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos proporciona menores efectos secundarios (por ejemplo insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) debido a la rapidez de eliminación en sangre en comparación con las formulaciones convencionales. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de uno o más agentes farmacológicos proporciona menores efectos secundarios (por ejemplo insomnio, falta de apetito, dolor abdominal, etc.) debido a que las propiedades de liberación controlada
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de la formulación de nanopartículas proporcionan más niveles óptimos de agentes farmacológicos que circulan en el torrente sanguíneo de un sujeto, aunque la presente invención no se limite a ningún mecanismo de acción particular y no sea necesaria una comprensión del mecanismo de acción para poner en práctica la presente invención. En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de estimulante y/o no estimulante permite la reducción de la dosis de estimulante y/o no estimulante en 75 % (por ejemplo, > 10 %, > 25 %, > 50 %, etc.) cuando se compara con el tratamiento convencional.
En algunas realizaciones, la formulación de nanopartículas de un estimulante y un no estimulante permite la reducción de la dosis de estimulante en un 10-50 % (por ejemplo, un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %) cuando se compara con el tratamiento convencional.
En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo, diámetro medio) de menos de aproximadamente 10 pm (por ejemplo, <10 pm, < 5 pm, < 2 pm, < 1 pm, < 500 nm, < 200 nm, < 100 nm, <50 nm, <20 nm, <10 nm, etc.). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo diámetro medio) de aproximadamente 450 -550 nm (por ejemplo, aproximadamente 500 nm ). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo diámetro medio) de aproximadamente 350 -450 nm (por ejemplo, aproximadamente 400 nm ). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo diámetro medio) de aproximadamente 250 -350 nm (por ejemplo, aproximadamente 300 nm ). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo diámetro medio) de aproximadamente 150 -250 nm (por ejemplo, aproximadamente 200 nm ). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo diámetro medio) de aproximadamente 50 -150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm ). En algunas realizaciones, las nanopartículas farmacéuticas tienen un diámetro (por ejemplo diámetro medio) de aproximadamente 25 -75 nm (por ejemplo, aproximadamente 50 nm ).
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Ejemplo 1
Régimen de co-administración ADHD pediátrica
Se determina la dosificación del paciente en una base de paciente individual teniendo en cuenta la edad, complexión y peso del paciente; gravedad de la afección; y respuesta empírica al tratamiento. La dosis de estimulante y no estimulante a modo de ejemplo y los regímenes de liberación con el tiempo se proporcionan a continuación. El experto en la técnica comprenderá que la terapia de co-administración se puede ver modificada, para la práctica general o para pacientes específicos, en términos de dosis, tiempo de liberación y tasa de liberación para cualquier agente.
Régimen A a modo de ejemplo. Se administran 10 mg de sales de anfetamina (por ejemplo dexanfetamina) y 1 mg de guanfacina al paciente, en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina para liberación inmediata, y se formula la guanfacina para liberación retardada. Se contempla que en esta configuración, dexanfetamina proporciona una reducción rápida de los síntomas que continúan durante las primeras horas del transcurso de tiempo (por ejemplo, la mañana) y guanfacina extiende la reducción de los síntomas durante la parte última del transcurso de tiempo (por ejemplo, la tarde); por lo tanto, la combinación reduce los síntomas durante todo el transcurso de tiempo con menores efectos secundarios provocados por las dosis múltiples.
Régimen B a modo de ejemplo Se administran 9 mg de sales de anfetamina (por ejemplo, dexanfetamina) y 9 mg de guanfacina (10 % de reducción en la dosis diaria total) al paciente en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina para liberación inmediata durante aproximadamente 5 horas, y se formula la guanfacina para liberación comenzando después de 4 horas y que continua durante aproximadamente 5 horas. Se contempla que en esta configuración, dexanfetamina proporciona una reducción rápida de los síntomas que continúan durante las primeras horas del transcurso de tiempo (por ejemplo, la mañana) y guanfacina extiende la reducción de los síntomas durante la parte última del transcurso de tiempo (por ejemplo, la tarde).
Régimen C a modo de ejemplo. Se administran 9 mg de sales de anfetamina (por ejemplo dexanfetamina) y 0,9 mg de guanfacina (reducción de 10 % en la dosis diaria total ) al paciente, en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina para liberación en dos mecanismos separados. Se formulan 5 mg para liberación inmediata. Se revisten 4 mg para liberación entérica (por ejemplo, liberación durante aproximadamente 4 horas). Se formula la guanfacina para liberación que comienza después de 4 horas y que continúa durante aproximadamente 5 horas. Se contempla que en esta configuración, dexanfetamina proporciona una reducción rápida de los síntomas que continúan durante las horas preliminares del transcurso de tiempo, lo cual se complementa por la liberación entérica varias horas después. La guanfacina extiende la reducción de los síntomas durante la parte última del transcurso de tiempo (por ejemplo, la tarde) sin efectos secundarios no deseados.
Régimen D a modo de ejemplo. Se administran 9 mg de sales de anfetamina (por ejemplo dexanfetamina) y 0,9 mg
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En cualquiera de los regímenes anteriores, se puede incluir aceite de menta piperita en la formulación, ya sea como liberación inmediata, o, por ejemplo, se puede revestir entéricamente (por ejemplo, solo con otros componentes) para liberación inmediata tras varias horas con el fin de dirigir tanto la programación como la ubicación de los efectos secundarios de dolor abdominal asociados a ciertos agentes terapéuticos.
Ejemplo 2
Dosificación de formulación que no es de partículas
A continuación, se proporcionan la dosis de estimulante y no estimulante a modo de ejemplo y los regímenes de liberación con el tiempo, para su uso con la formulación que no es de partículas, dentro del ámbito de la presente invención. El experto en la técnica comprenderá que los regímenes se pueden modificar, para la práctica general o para pacientes específicos, en términos de dosis, formulación, combinaciones, tiempo de liberación y tasa de liberación de uno o más agentes.
Régimen A a modo de ejemplo. Se administran 10 mg de formulación de nanopartículas de sales de anfetamina (por ejemplo, dexanfetamina) al paciente, en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina para liberación inmediata durante aproximadamente 5 horas. Se contempla que en esta configuración, la formulación de nanopartículas proporciona una biodisponibilidad mejorada de dexanfetamina, permitiendo de este modo una dosis menor, dando como resultado menores efectos secundarios.
Régimen B. a modo de ejemplo. Se administran 6 mg de formulación de nanopartículas de sales de anfetamina (por ejemplo dexanfetamina) y 0,9 mg de guanfacina (reducción de 10 % en la dosis diaria total ) al paciente, en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina para liberación inmediata durante aproximadamente 5 horas, y se formula la guanfacina para liberación comenzando después de 4 horas y que continua durante aproximadamente 5 horas. Aunque la presente invención no se limite a ningún mecanismo de acción particular y no sea necesaria una comprensión del mecanismo de acción para poner en práctica la presente invención, se contempla que en esta configuración, la formulación de nanopartículas de dexanfetamina proporciona una rápida reducción de los síntomas, a una dosificación menor, que continúa en las horas preliminares del transcurso de tiempo (por ejemplo, la mañana) y la guanfacina extiende la reducción de los síntomas durante la parte última del transcurso de tiempo (por ejemplo, la tarde).
Régimen C. a modo de ejemplo. Se administran 9 mg de formulación de nanopartículas de sales de anfetamina (por ejemplo, dexanfetamina) al paciente, en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina de nanopartículas para liberación en dos mecanismos separados. Se formulan 5 mg para liberación inmediata. Se revisten 4 mg para liberación entérica (por ejemplo, liberación durante aproximadamente 4 horas). Se formula la guanfacina para liberación que comienza después de 4 horas y que continúa durante aproximadamente 5 horas. Aunque la presente invención no se limite a ningún mecanismo de acción particular y no sea necesaria una comprensión del mecanismo de acción para poner en práctica la presente invención, Se contempla que en esta configuración, dexanfetamina proporciona una reducción rápida de los síntomas que continúan durante las horas preliminares del transcurso de tiempo, lo cual se complementa por la liberación entérica varias horas después. Se contempla que en esta configuración, la formulación de nanopartículas proporciona una biodisponibilidad mejorada de dexanfetamina, permitiendo de este modo una dosis menor, dando como resultado menores efectos secundarios. Régimen D a modo de ejemplo. Se administran 6 mg de formulación de nanopartículas de sales de anfetamina (por ejemplo dexanfetamina) y 0,6 mg de formulación de nanopartículas de guanfacina en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina de nanopartículas para liberación en dos mecanismos separados. Se formulan 3,5 mg para liberación inmediata. Se revisten 2,5 mg para liberación entérica (por ejemplo, liberación durante aproximadamente 4 horas). Se formula la guanfacina de nanopartículas para liberación que comienza después de 4 horas y que continúa durante aproximadamente 5 horas. Aunque la presente invención no se limite a ningún mecanismo de acción particular y no sea necesaria una comprensión del mecanismo de acción para poner en práctica la presente invención, Se contempla que en esta configuración, dexanfetamina proporciona una reducción rápida de los síntomas que continúan durante las horas preliminares del transcurso de tiempo, lo cual se complementa por la liberación entérica varias horas después. La guanfacina extiende la reducción de los síntomas durante la parte última del transcurso de tiempo (por ejemplo, la tarde) sin efectos secundarios no deseados. Se contempla que en esta configuración, la formulación de nanopartículas proporciona una biodisponibilidad mejorada, permitiendo de este
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modo una dosis menor, dando como resultado menores efectos secundarios.
Régimen E. a modo de ejemplo. Se administran 7 mg de formulación de nanopartículas de sales de anfetamina (por ejemplo dexanfetamina) y 0,7 mg de formulación de nanopartículas de guanfacina (reducción de 10 % en la dosis diaria total ) al paciente, en una dosis individual en la parte preliminar del día (por ejemplo, la mañana). Se formulan las sales de anfetamina de nanopartículas para liberación en dos mecanismos separados. Se formulan 4 mg para liberación inmediata. Se revisten 3 mg para liberación entérica (por ejemplo, liberación durante aproximadamente 4 horas). Se reviste guanfacina para liberación entérica que comienza después de aproximadamente 4 horas y se formula para liberación lenta que continúa durante el transcurso de varias horas (por ejemplo, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, etc.). Aunque la presente invención no se limite a ningún mecanismo de acción particular y no sea necesaria una comprensión del mecanismo de acción para poner en práctica la presente invención, Se contempla que en esta configuración, dexanfetamina proporciona una reducción rápida de los síntomas que continúan durante las horas preliminares del transcurso de tiempo, lo cual se complementa por la liberación entérica varias horas después. La guanfacina extiende la reducción de los síntomas durante la parte última del transcurso de tiempo sin efectos secundarios no deseados. Se contempla que en esta configuración, la formulación de nanopartículas proporciona una biodisponibilidad mejorada, permitiendo de este modo una dosis menor, dando como resultado menores efectos secundarios.
En cualquiera de los regímenes anteriores, se puede incluir aceite de menta piperita en la formulación, ya sea como liberación inmediata, o, por ejemplo, se puede revestir entéricamente (por ejemplo, solo con otros componentes) para liberación inmediata tras varias horas con el fin de dirigir tanto la programación como la ubicación de los efectos secundarios de dolor abdominal asociados a ciertos agentes terapéuticos.
Ejemplo 3
Disuasión de Adicción
Existe un amplia adicción a los estimulantes, tal como anfetaminas y metilfenidato, como productos de prescripción. Los estimulantes elevan los niveles de dopamina así como de norepinefrina. Los no estimulantes, por otra parte, actúa únicamente aumentando los niveles de nor-epinefrina. Los fármacos que elevan la dopamina (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina, cocaína) provocan euforia en el individuo. Debido a su efecto farmacológico, existe adicción a los fármacos estimulantes, mientras que típicamente no existe adicción a los fármacos no estimulantes. De acuerdo con el National Institute on Drug Abuse (parte de NIH), la adicción a los estimulantes se produce tanto por "mejora de rendimiento" como con fines de diversión. Para el primero de los casos, suprimen el apetito y facilitan la pérdida de peso. Los efectos eufóricos de los estimulantes normalmente tienen lugar cuando se machacan y posteriormente se inhalan o inyectan. Algunos adictos disuelven comprimidos en agua y se inyectan la mezcla.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones disuasorias de adicción a fármacos estimulantes en el tratamiento de ADHD. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones para disuadir al sujeto de la ingesta de dosificaciones desaconsejables, fuera de toda prescripción y/o no deseadas de sustancias farmacéuticas de la presente invención. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones para disuadir al sujeto de la ingesta y/o administración de sustancias farmacéuticas de la presente invención por medio de rutas no deseadas, fuera de toda prescripción y/o desaconsejables (por ejemplo, por vía intravenosa, inhalación, etc.). En algunas realizaciones, la presente invención incluye una formulación disuasoria de adicción para reducir el potencial de uno o más de a) adicción parenteral, b) inhalación (por ejemplo, adicción intranasal) y/o c) adicción oral de un fármaco, para satisfacción de la dependencia física o sicológica. En algunas realizaciones, la invención comprende combinar fármacos estimulantes y no estimulantes en un régimen de dosificación diario único, en el que se reduce la dosis de estimulante (por ejemplo, se reduce en un 10-50 %). En algunas realizaciones, la invención proporciona fármacos estimulantes y no estimulantes en una formulación resistente a la alteración en la que el estimulante se combina con un polímero (por ejemplo, poli(óxido de etileno, poli(alcohol vinílico), hidroxipropil metil celulosa, carbómeros, otros agentes farmacéuticos, etc.) o excipientes farmacéuticos apropiados para formar una matriz que resulte difícil en cuanto a adicción por parte de la persona, mediante disolución de la forma de dosificación en agua o disolvente y o inhalación o inyección de la disolución. En algunas realizaciones, la invención proporciona fármacos estimulantes y no estimulantes combinados con un irritante. En algunas realizaciones, la reducción de la dosis de estimulante, la combinación con un irritante, una formulación que resulte difícil de manipular, o una combinación de los mismos proporciona una disuasión de la adicción de las composiciones de la presente invención.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un tensioactivo presente en cantidad suficiente para provocar irritación nasal. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención comprende un excipiente inerte en cantidad suficiente para provocar el vómito si es mayor que una cantidad prescrita incluida en la composición terapéutica que se ingiere. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención comprende un agente emético en cantidad suficiente para provocar el vómito si es mayor que una cantidad prescrita del analgésico incluido en la composición terapéutica que se ingiere. En algunas realizaciones, la cantidad de agente emético presente en l composición farmacéutica de la presente invención se puede ligar directamente a la cantidad de fármaco de la composición farmacéutica. Por lo tanto, controlando la cantidad de compuesto emético de la composición farmacéutica, se puede evitar el vómito si se
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siguen las directrices de prescripción normales. No obstante, si tiene lugar una sobredosis por medio de ingesta de una cantidad mayor de la prescrita de un fármaco de la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad de agente emético ingerida puede superar la cantidad de valor umbral necesario para inducir el vómito.
En algunas realizaciones, la presente invención disuade de la adicción por inhalación, proporcionando una composición farmacéutica que incluye uno o más irritantes de mucosa, membrana mucosal o de tejidos mucosales (denominados en su conjunto como irritantes de membrana mucosal). En una realización, los irritantes de membrana mucosal y/o los irritantes de tejidos del conducto nasal incluyen compuestos que generalmente se consideran farmacéuticamente inertes, aunque pueden inducir irritación. Dichos compuestos incluyen, sin limitación, tensioactivos. En algunas realizaciones, los tensioactivos apropiados incluyen lauril sulfato de sodio, poloxámero, monoésteres de sorbitán, monolelatos de glicerilo, etc. Se piensa que otros compuestos apropiados se encuentran dentro del conocimiento del experto en la técnica relevante, y se pueden encontrar en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Ed. (2003). En algunas realizaciones, se pueden combinar dos o más agentes disuasorios de adicción.
En algunas realizaciones, la presente invención incorpora a aplica composiciones disuasorias de adicción, dosificaciones y procedimientos conocidos en la técnica (patente de EE.UU. n.° 7.510.726; la patente de Estados Unidos n.° 7.476.402). En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones disuasorias de adicción descritas en el presente documento encuentran su uso con cualesquiera realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 4
Formulación de nanopartículas
En algunas divulgaciones, se llevaron a cabo experimentos durante el desarrollo de realizaciones de la presente invención para producir composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas (por ejemplo, una mezcla de anfetaminas) con una distribución reducida de tamaño de partícula. Se llevaron a cabo experimentos para disminuir el tamaño de partícula de una mezcla de anfetamina hasta un tamaño medio de partícula de 400 nm. Se usó un procedimiento de molienda, en el que se molieron principios activos farmacéuticos (APIs), de forma conjunta para producir nanopartículas. De manera satisfactoria, se introdujeron API molidos en cápsulas de gelatina duras para su uso en un estudio in vivo de GLP con el fin de comparar los parámetros farmacocinéticos con la forma de dosificación comercialmente disponible. La anfetamina molida fue una mezcla D:L 3:1 de isómeros de anfetamina, obtenida por medio de la preparación de una mezcla 1:1 de anfetamina y la dextroanfetamina de mezcla racémica. Se usó la sal de sulfato de cada API para el proyecto procedente de Johnson-Mattney Plc.
La solubilidad en agua inherente de las dos sales de anfetamina necesitó molienda en vehículos no acuosos. Se identificaron los vehículos que exhibieron: 1) solvencia mínima para los APIs, y 2) suficiente volatilidad para permitir su retirada con el fin de generar un polvo seco del material molido. En base a estos criterios: se identificaron acetato de etilo, cloruro de metileno, hexanos y ciclometicona como vehículos potenciales de molienda.
Se midió la distribución inicial de tamaño de partícula usando un Horiba LA-950V2 con un tamaño medio de aproximadamente 32 pm (VÉASE FIGURA 1). Se prepararon suspensiones a un 5 % de la mezcla 1:1 de sales de anfetamina en cada uno de los vehículos identificados, y se molieron mediante rodillos en viales de vidrio de 20 ml usando un medio de molienda YTZ de 0,5 mm. Se sometieron los viales a molienda de rodillos en un molino de rodillos de laboratorio US Stoneware con una tamaño de partícula medido tras cuatro y 16 horas de molienda. No se usaron aditivos ni dispersantes en estos ensayos iniciales para no complicar el secado y la recuperación y para calcular el rendimiento.
El análisis microscópico reveló que el procedimiento de molienda tuvo como resultado una reducción de tamaño en todos los vehículos de molienda, aunque esto no vino indicado en las mediciones de PSD usando el Horiba debido a la aglomeración de las partículas molidas. Se llevaron a cabo mediciones adicionales mediante el aporte de ácido oleico al 0,1 % como dispersante al ciclohexano usado como diluyente para la medición, dando como resultado tamaños más pequeños, aunque aún no representativos para poder ser observados al microscopio (Véase Tabla 1).
Tabla 1- Resultados de Molienda de Rodillos
Disolvente
Tamaño medio de partícula [p]
Molienda de Rodillos
PSD en Ciclohexano ácido oleico PSD al 0,1 % en ciclohexano
4 horas 16 horas 16 horas 24 horas 24 horas w/30 minutos de tratamiento de ultrasonidos
Acetato de Etilo
21,3 26,4 8,7 21,1 10,4 (300 nm)
(continuación)
Disolvente
Tamaño medio de partícula [p]
Molienda de Rodillos
PSD en Ciclohexano ácido oleico PSD al 0,1 % en ciclohexano
4 horas 16 horas 16 horas 24 horas 24 horas w/30 minutos de tratamiento de ultrasonidos
Cloruro de Metileno
33,7 45,9 12,8 23,6 8,7
Hexano
13,5 Sin señal Sin señal 4,1 N/A
Ciclometicona
31,9 17,4 8,2 (300 nm) 10,9 18,1
Se aplicó tratamiento por ultrasonidos a las preparaciones, lo cual redujo el tamaño de forma adicional, aunque no fueron representativas del tamaño de partícula principal real observado al microscopio.
5 Los hexanos presentaron una cuestión particular ya que pareció que las partículas de API se fundieron/aglomeraron de forma intensa con el medio, dando como resultado una falta de partículas apta para medición, y el trabajo adiciona fue discontinuo usando el presente vehículo. Algunas muestras mostraron evidencia de una distribución bimodal con una población en el intervalo objetivo (valores en paréntesis en la Tabla 1).
Para acelerar la velocidad de molienda, se transfirieron las muestras de acetato de etilo y cloruro de metileno a 10 molienda de husillo. En la molienda de husillo, se agita el medio en lugar de en función de la gravedad para mover el
medio como en la molienda de rodillos, permitiendo la entrada de un nivel más elevado de energía en la trituración.
Se encontró cierta reducción adicional de tamaño de partícula tras dos horas de molienda de husillo, aunque todavía
no se consideró representativa de la observada el microscopio. En un esfuerzo por dispersar los aglomerados observados, se intentó un nivel superior de ácido oleico al 0,5 % para el diluyente de la preparación PSD, pero no 15 proporcionó resultados mejores de forma apreciable (Véase la Tabla 2). Se apreció la adquisición de un color
grisáceo en las muestras debido a la abrasión del husillo de acero inoxidable, por lo que dicho enfoque no se
prolongó más.
Tabla 2- Resultados de Molienda de Husillo
Disolvente
Tamaño medio de partícula [p]
Molienda de Husillo
ácido oleico PSD al 0,1 % en ciclohexano ácido oleico PSD al 0,5 % en ciclohexano
2 horas 2 horas w/5 minutos de tratamiento de ultrasonidos 2 horas w/5 minutos de tratamiento de ultrasonidos
Acetato de Etilo
10,4 11,1 8,9
Cloruro de Metileno
17,6 11,6 10,5
20 Para determinar si la causa de la aglomeración vino provocada por sobre-trituración, se inició una investigación para determinar el tamaño de partícula frente al tiempo de molienda. Se usó molienda de rodillos en acetato de etilo sin coadyuvante de molienda o dispersante, con un tamaño de partícula medido al inicio y 30, 60, 120 y 240 minutos. A partir de estos resultados, la progresión de la reducción del tamaño de partícula fue según deseado y no se apreció evidencia alguna de sobre-trituración (VÉASE FIGURAS 2-11).
25 Los experimentos llevados a cabo durante el desarrollo de las realizaciones de la presente invención indicaron que los APIs se molieron bien, pero no se pudieron dispersar suficientemente bien para medir de forma exacta el tamaño de partícula principal. Se investigaron dispersantes alternativos para solventar esta dificultad. Se identificó
Sedefos75 (Gattefosse) para proporcionar una buena dispersión de los APIs molidos para la medición del tamaño de partícula (VÉANSE FIGS. 12 y 13). No obstante, también se encontró que Sedefos formaba micelas en acetato de etilo de tamaño similar, especialmente en presencia de agua en forma de trazas en acetato de etilo, lo cual conducía a incertidumbre en la exactitud de la medición. Durante las investigaciones, se encontró que etanol anhidro 5 dispersaba bien los APIs sin la adición de ningún dispersante, y se llevó a cabo un ensayo de molienda que proporcionó un tamaño mediano de 200 nm tras 40 horas de molienda, medido sin la adición de ningún dispersante (VÉANSE FIGS. 14 y 15 ). Se llevó a cabo la molienda a una carga de un 5 % de mezcla de anfetamina en el etanol.
Tras la molienda satisfactoria de las anfetaminas, se llevaron a cabo experimentos para determinar un procedimiento de secado apropiado para mantener el tamaño de partícula molida. Esto se sometió a ensayo por medio de re- 10 dispersión en etanol y midiendo el tamaño de partícula resultante. En primer lugar, se secó etanol a vacío, aunque esto tuvo como resultado un crecimiento irreversible del tamaño de partícula con tratamiento por ultrasonidos para dispersar las partículas (VEASE FIGURA 16). A continuación, se intentó liofilizar la dispersión molida. También se encontró que la liofilización de la suspensión directa provocaba un aumento del tamaño de partícula. No obstante, se encontró que la adición de PVP K-29/32 al 1 % a la suspensión molida como crioprotector mantenía el tamaño de 15 partícula de forma apropiada. Se molió un segundo lote más grande a usar para producir las cápsulas del artículo de ensayo. Este lote requirió 52 horas de molienda para eliminar la cola de partículas de tamaño más grande. Tras completar la molienda, se recogió la suspensión y se modificó con la adición de PVP K-29/32. Se liofilizó la suspensión a -45 °C/0,1 torr con un tiempo de ciclo de aproximadamente 17 horas. Se midió el tamaño de partícula después de la liofilización y se encontró que era similar al tamaño antes de la liofilización (VÉASE FIGURA 17).
20 Se rellenaron veinte cápsulas duras de gelatina tamaño 000, a mano, en una balanza analítica de 5 dígitos, hasta un relleno objetivo de 11,3-11,5 mg. Este peso de relleno objetivo es el equivalente calculado de 6,3 mg de anfetamina en forma de base libre (Véase Tabla 3).
Tabla 3 - Cálculo del Equivalente de Base Libre
Rendimiento a partir de la Liofilización
Peso Total de la Torta Filtrante 555 mg
PVP añadido en pre liofilización 135 mg
Peso de sulfato AMP en la torta filtrante 420 mg
Cálculo de base libre
mw de sulfato AMP 368,49
mw de AMP 135,2
La sal es 2 AMP: 1 H2SO4 270,4/368,49
% de base libre en la sal 73,38 %
Objetivo de base libre por cápsula
6,3 mg de base libre
Equivalente de sal
6,3 mg/0,7338 8,59 mg de sal
% de sal menos PVP
420 mg/555 mg 75,68 %
Peso del relleno
8,59 mg/0,7568 11,35 mg de sal + PVP
25 Ejemplo 5
Bioanálisis de nanopartículas administradas a los sujetos
Se desarrolló un procedimiento de LC-MS-MS para la determinación tanto de 1-anfetamina como de d-anfetamina en plasma de mini-cerdo (heparina de sodio) usando (d,1)-anfetamina-d6 como patrón interno. El volumen de muestra usado fue de 100 pl de plasma de mini-cerdo, sin dilución alguna necesaria llevada a cabo en el plasma blanco de 30 mini-cerdo antes de la extracción. La limpieza de la muestra consistió en una extracción líquido-líquido de analito en éter metil-terc-butílico (MTBE), seguido de evaporación de la fase orgánica, y reconstitución en fase móvil. Se separaron los isómeros-d y 1 de anfetamina por medio de cromatografía de líquidos en columna Chiral-CBH de Chiral Technologies. Se usó un gradiente isocrático usando una fase móvil que consistió en acetonitrilo al 6 % en
acetato de amonio 10 mM y EDTA 50 pM a 220 pl/minuto para separar lanfetamina y d-anfetamina, con tiempos de retención de aproximadamente 3,6 y 4,6 minutos, respectivamente, con un tiempo total de ensayo de 10 minutos. Se preparó una curva de calibración por medio de introducción del compuesto de ensayo en plasma blanco de minicerdo con un intervalo de 0,5 ng/ml a 500 ng/ml. Se tomaron puntos de referencia temporales a los 15 minutos, 30 5 minutos, 45 minutos 1 hora, 1,5 horas, 3 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas. Los datos indicaron que las concentraciones en plasma de d-anfetamina y 1-anfetamina en plasma de cerdo alcanzaron un pico antes de la referencia temporal de 15 minutos y se eliminaron durante los primeras referencias temporales (por ejemplo, 1,5 horas). Para el análisis de PK, el fármaco tuvo concentraciones en plasma más bajas para las formas-d y 1 de anfetamina. Los correspondientes parámetros de PK también reflejan esta diferencia en un AUC más bajo. El 10 análisis de PK demostró que las formas-d y 1 de anfetamina se eliminaron de forma rápida, e indicó que la concentración pico en plasma tuvo lugar antes de la referencia temporal de 15 minutos. Dicha eliminación rápida resultó inesperada.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológico estimulante de dexanfetamina formulado en forma de nanopartículas para liberación rápida y un agente farmacológico no estimulante de guanfacina formulado para liberación retardada.
    5 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacológico no estimulante de
    guanfacina está revestido para liberación entérica.
  2. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que dicho agente farmacológico no estimulante de guanfacina está formulado para liberación lenta.
  3. 4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende un agente para reducir el
    10 dolor abdominal.
  4. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicho agente para reducir el dolor abdominal está revestido para liberación entérica.
  5. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 o 5, en la que el agente para reducir el dolor abdominal comprende aceite de menta piperita.
    15 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha formulación de nanopartículas además
    comprende l-anfet-amina.
  6. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el diámetro medio de nanopartículas de la formulación de nanopartículas es menor de 500 nm.
  7. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende un agente para disuadir la adición de
    20 dicha composición farmacéutica.
  8. 10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para tratar ADHD o una afección siquiátrica similar.
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