CN107205954A - 特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

特别描述了一种包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在，其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；以及(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。还描述了涉及固体经口药物组合物的一些实施方案。

Description

特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年10月31日提交的美国临时专利申请S.N.62/122,847和2015年8月27日提交的加拿大专利申请2,902,911的权益，其内容通过引用并入本文。
发明背景
背景技术
本发明涉及特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物。
现有技术的描述
持续释放剂型通过改善的患者顺从性和减少的不良药物反应发生两方面对于寻求改善疗法是重要的。
持续释放制剂的目的是与立即释放剂型施用后通常获得的相比，在施用后提供更长时间的药理作用。持续释放组合物可用于延迟药物的吸收，直到其到达消化道的某些部分，并且与如果施用常规快速释放剂型后发生的相比，维持血流中期望的药物浓度更长持续时间。这种更长的响应时间提供了许多治疗益处，这是利用相应的短效快速释放制剂无法实现的。因此，治疗可以继续而不中断患者的睡眠，例如当治疗中度至重度疼痛的患者(例如手术后患者，癌症患者等)，或在觉醒期间经历偏头痛的患者以及睡眠至关重要的衰弱患者时，这是特别重要的。长效药物制剂的另一个普遍优点是通过避免因患者忽略而错过剂量来改善患者顺从性。
除非以频繁的间隔仔细施用常规的快速作用药物治疗以维持药物的有效稳态血液水平，否则由于化合物的快速吸收、全身排泄和通过代谢失活而发生活性药物血液水平的峰值和谷值，从而在患者的维持治疗中产生特殊问题。
鉴于此，认为本领域技术人员的目标是控制释放剂型将理想地提供血液中药物的治疗浓度，其在整个给药间隔期间维持，并且降低峰/谷浓度比。开发过程的核心是影响体 内释放和随后活性成分从胃肠道的吸收的许多变量。
在制药领域中已知制备在向人和动物经口施用后提供组合物中包含的药理学活性物质持续释放的组合物。本领域已知的持续释放制剂特别包括包衣丸、包衣片剂和胶囊以及离子交换树脂，其中通过制剂包衣的选择性崩解或通过与影响药物释放的特殊基质混合实现活性药物的缓慢释放。一些持续释放制剂在施用后的预定时期内提供单剂量活性化合物的相关顺序释放。
因此，持续释放剂型通过改善的患者顺从性和减少的不良药物反应发生两方面对于寻求改善疗法是重要的。
虽然控制和/或持续释放组合物已经在本领域中取得了一定的进步，但是已经寻求这些组合物的改善，特别是对于可用于诸如注意力缺陷多动障碍(Attention DeficitHyperactivity Disorder，ADHD)、糖尿病等病症的制剂。
注意力缺陷障碍是儿童中最常见的精神障碍(Campbell等，1992)，报告率为4％至9％(Aman等，1983)。
注意力缺陷障碍(ADD)的特征在于注意力不集中和冲动，并且可能存在多动症(ADHD)(Shaywitz等，1984)。其他特征可能包括攻击性、偷窃、撒谎、逃学、纵火、逃避、爆发性、认知和学习问题以及差的社会技能(Campbell等，1992)。男孩比女孩高出四到五倍(Campbell等，1992)。
已经发现兴奋性药物(如安非他明)是治疗患有活动调节和注意力调节障碍的儿童最有效的药剂，并导致70％至80％的受影响儿童显著改善(Shaywitz等，1984)。兴奋剂的积极作用已在多个领域中记录，包括行为、社交、感知表现、运动活动、冲动控制、注意力调节和认知表现(Barkley 1977，Kavale 1983，Offenbacher等1983，Rosenthal等1978)。
长期以来认为作为儿童障碍的ADHD现在已知会持续到青春期和成年(PracticeParameter for the Use of Stimulant Medications in the treatment of Children，Adolescents，and Adults.J.AM.ACAD.CHILD ADOLESC.PSYCHIATRY，41：2增刊，2002年2月)。
哌甲酯(methylphenidate)[dl-苏型-甲基-2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯]是治疗多动症和注意力缺陷障碍最经常使用的精神兴奋剂。与其他精神兴奋剂相比，其似乎具有更高的积极作用发生率和更低的不利作用发生率。哌甲酯(“MPH”)在改善注意力和行为症状方面的效力得到许多研究的支持。
立即释放哌甲酯制剂由于其短的半衰期，需要以短时间间隔频繁施用以确保在整个儿童上学日、青少年上学日(高中、学院、大学)和成人工作日的适当治疗。立即释放哌甲酯制剂的快速作用和抵消意味着，注意力缺陷障碍的用药人员仅在白天相对较短的时间内将受到最大的影响。由于其短的半衰期，已知每天两次施用MPH，通常在早餐后一次，白天一次，这是一些儿童和一些学校工作人员显然避免的事件，导致对规定方案的差顺从性(Brown等，1985；Firestone 1982)。
顺从性是儿童、青少年和成年人的主要问题。服用药物的差顺从性可能部分地解释了许多关于药物对改善多动症儿童、青少年和成年人行为的影响的研究报告中可变和相互矛盾的结果。立即释放哌甲酯的这些限制导致对具有较长有效作用期的产品的兴趣。
因此，许多现有技术已经集中于开发用于治疗ADHD的制剂，其集中于向儿童施用并改善患者群体中的患者顺从性。这导致哌甲酯的许多持续释放制剂的商业化，例如利他林(Ritalin)SRTM、ConcertaTM和BiphentinTM。
长效哌甲酯制剂效力的持续时间对于渗透控制释放经口递送系统(四次试验)维持在给药后1小时至12小时，在一次试验中对于哌甲酯延长释放为1.5小时至7.5小时，对于哌甲酯球形经口药物吸收系统(两次试验)为给药后1小时至12小时，并且对于右哌甲酯延长释放(五次试验)为给药后30分钟至12小时。大多数长效兴奋剂在年龄谱内的患者中给予ADHD症状的益处为单次早晨剂量后达12小时，如通过性能数学测试的恒定乘积测度(permanent product measure of performance mathematics test，PERMP)测量。制剂在峰值效果的时间和保持效果的时间以及一天中不同时间点的效果的大小上不同(Brams M，Moon E，Pucci M，Lopez FA.Duration 0f effect 0f oral long-acting stimulantmedications for ADHD throughout the day.Curr Med Res Opin.2010年8月；26(8)：1809-25.doi：10.1185/03007995.2010.488553)。
尽管本领域取得了进步，但是仍有改进的空间。
首先，哌甲酯的一些或全部市售持续释放制剂不具有快速起效和超过12小时的作用持续时间的组合。提供具有这种特征组合的持续释放制剂对于青少年和成人是非常需要的，他们的日常活动需要他们具有快速起效的治疗作用和持续至少14小时的作用持续时间，以使得他们度过白天并且进入夜晚而不需要药物的另一个剂量。
其次，哌甲酯的一些或全部市售持续释放制剂易于在包含醇(例如，乙醇)的胃环境中过早释放活性成分。如果服用所述制剂的对象是酒精滥用者，这可能是一个重大问题。
因此，非常希望具有消除或减轻现有技术中这些问题的一个或两个的药物组合物。
发明内容
本发明的一个目的是消除或减轻现有技术的至少一个上述缺点中。
本发明的另一个目的是提供新的包衣珠(coated bead)。
本发明的另一个目的是提供新的固体经口药物组合物。
因此，在其一个方面，本发明提供了包衣珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分(distal intestine portion)之后释放；和
(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。
在其另一个方面，本发明提供经口固体药物组合物，其包含多个第一包衣珠和多个第二包衣珠，其中：
所述多个第一包衣珠中的每个包衣珠包含：第一颗粒和包被在所述第一颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，所述多个第一包衣珠被配置为提供所述活性药物成分的基本上立即释放；并且
所述多个第二包衣珠中的每个包衣珠包含：第二颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在，其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所使用对象的肠远端部分之后释放，所述包衣珠基本上不含被配置为提供所述活性药物成分之基本上立即释放的外层。
在其另一个方面，本发明提供经口固体药物组合物，其包含多个第一包衣珠、多个第二包衣珠和多个第三包衣珠，其中：
所述多个第一包衣珠中的每个包衣珠包含：第一颗粒和包被在所述第一颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，所述多个第一包衣珠被配置为提供所述活性药物成分的基本上立即释放；
所述多个第二包衣珠中的每个包衣珠包含：第二颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以足以显著延迟所述第一层中所述活性药物成分释放的量存在；并且
所述多个第三包衣珠中的每个包衣珠包含：第三颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放。
在其另一个方面，本发明提供了包衣珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的内层，所述内层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和
(c)包被在所述内层上的基本上不含藻酸盐的外部延迟释放层；
其中当在体外条件下测量时所述活性药物成分的释放不超过20％，所述条件为在含有多至约35％v/v乙醇的900mL介质中，在pH 1.2下以100rpm搅拌2小时。
在其另一方面，本发明提供了包衣珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的内层，所述内层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和
(c)包被在所述内层上的外部延迟释放层，所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，条件是所述外部延迟释放层基本上不含藻酸盐，所述外部延迟释放层以约5μm至约50μm的平均厚度存在。
在其另一个方面，本发明提供包衣珠，其包含：
(a)包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分的颗粒(例如，颗粒可以包含与活性药物成分混合的颗粒基材或活性药物成分可以包被在颗粒基材上)；和
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；和
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含第二量的所述活性药物成分，所述第二层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。
在整个说明书中，术语“包被在……上”(或其功能等同表达)用于描述相对于第二材料层在外部设置的第一材料层。应当清楚地理解，在这种情况下，第一材料层可以直接包被在第二材料层上(即为接触关系)或间接包被在第二材料层上(即为非接触关系)。“间接包被在……上”的一个实例是当第一材料层和第二材料层具有设置在它们之间的一个或更多个中间材料层时。要点是术语“包被在……上”(或其功能等同表达)当其本身使用时包括上述“直接包被在……上”和“间接包被在……上”。
本发明人开发了新的包衣珠和新的药物组合物，其被认为消除或减轻了关于哌甲酯的一些或全部市售持续释放制剂的上述一个或两个缺点。认为本发明的包衣珠和药物组合物是非常有利的，因为其在对象中具有快速的起效(例如，施用后约1小时)和在达到稳定状态后的长作用持续时间(例如约16小时或更长)。虽然不希望受任何特定的理论或作用方式的约束，但是相信长作用持续时间导致施用后24小时活性成分的血液血浆浓度，其允许在活性成分的另一个剂量摄取时快速的起效，即在摄取随后的剂量时表现的是活性成分的基线血液血浆浓度，以允许随后剂量快速起效。
认为本发明的包衣珠和药物组合物解决了一些或所有目前市售的长效哌甲酯制剂的限制，其未被报道提供并维持超过12小时的作用持续时间。也认为本发明的包衣珠和药物组合物解决了长效二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)的限制，其被报道持续达14小时但是不具有快速起效。认为本发明包衣珠和药物组合物的这两个特征(快速起效和长作用持续时间)解决了青少年或成年人的显著限制，他们的日常活动需要他们具有快速起效的治疗效果和持续至少14小时的作用持续时间，以使得他们度过白天并且进入夜晚而不需要药物的另一个剂量。
在一个优选的实施方案中，本发明的包衣珠和药物组合物的特征在于，在包含多至35体积％的醇(例如，乙醇)的水性组合物中抵抗活性成分的释放，即当在体外条件下测量时所述活性药物成分的释放不超过20％，所述条件为在含有多至约35％v/v乙醇的900mL介质中，在pH 1.2下以100rpm搅拌2小时。可以实现对活性药物成分的醇相关释放的这种抗性，而不需要使用包含一种或更多种藻酸盐的包衣层，从而简化制造成本等。
附图说明
将参照附图描述本发明的实施方案，其中相同的附图标记表示相同的部分，并且其中：
图1-10示出了在下述实施例中制备的制剂的测试结果。
具体实施方式
本发明的包衣珠和固体经口药物组合物包含中枢神经系统兴奋剂，其通常可被定义为影响多巴胺或去甲肾上腺素神经途径的化学实体。优选的药物活性成分包括但不限于苯丙胺、右旋苯丙胺、苯丙胺的活性异构体和苯丙胺盐(包括右旋苯丙胺盐)、哌甲酯及其活性盐、或其组合，所有这些可用作外消旋混合物或纯异构体(例如d-苏型哌甲酯)、或前药或药用盐、或其任何混合的药用盐，单独或组合使用。所公开的包衣珠和固体经口药物组合物还可以包含前药，包括但不限于氨基酸缀合的活性成分，例如l-赖氨酸-d-苯丙胺。
可使用本发明的包衣珠或固体经口药物组合物来治疗的疾病或病症包括但不限于：注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、白天过度嗜睡、重性抑郁障碍、两极型抑郁症、精神分裂症阴性症状、慢性疲劳、与化学治疗或暴食症有关的疲劳。注意力缺陷障碍的特征在于多动、冲动或导致社会、学术或职业功能受损的不注意的症状，并且通常存在于两个或更多个环境中，例如，学校(或工作)和家庭中。对于不注意型，以下症状中的至少6种(对于≥18岁的成人5种)持续至少6个月：缺乏对细节的注意/粗心犯错；缺乏持续注意；差的听众；不能将任务进行到底；组织性差；避免需要持续精神努力的任务；丢东西；容易分心；和健忘。对于多动-冲动型，以下症状中的至少6种(对于≥18岁的成人5种)持续至少6个月：烦躁/不安；离开座位；不适当的奔跑/攀爬；难以进行安静的活动；“忙个不停(on the go)”；过多谈话；脱口说出答案；迫不及待转变思想，和侵扰。组合型包括不注意行为和多动-冲动行为两者。
应当理解，如本文所使用的术语治疗不限于治愈或消除任何疾病或病症，该术语也不限于在特定对象中实现某些重大事件或改进标准，而是包括为了在认知或行为功能、减少症状或副作用方面获得积极效果的目的而施用药剂。所有这样的活动都被认为是治疗，无论是否立即可观察或可测量到任何改善。
在一个非常优选的实施方案中，本发明涉及哌甲酯(或其可药用盐)的控制释放经口制剂，其在长时间的治疗效果(例如，16小时)后提供快速起效的治疗效果和血浆浓度的逐渐降低。该经口制剂包含多种基材，优选以包衣珠的形式。优选地，包衣珠包含：(i)在颗粒上包被的立即释放形式之有效剂量哌甲酯(或其可药用盐)的初始部分；(ii)在(i)上包被的控制释放(例如，疏水性)材料，优选以丙烯酸聚合物的形式；(iii)在(ii)上的延迟(或远端)释放(例如结肠递送)包衣，其量足以基本上延迟药物从基材释放，直至包衣珠通过胃和胃肠道的远端部分之后；以及任选地，(iv)在(iii)上包被的立即释放形式之有效剂量哌甲酯(或其可药用盐)的剩余部分。
优选地，结肠递送包衣衍生自基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水性分散体、增塑剂和助流剂。可以在施用前将包封产品的内容物撒布(sprinkle)在软食品上。
基材(例如，颗粒)可以选自由微晶纤维素、甘露醇-PVP、二氧化硅、淀粉、乳糖、碳酸钙、或其组合制成的球，也被称为丸，也被称为珠。待使用的优选基材是14/18目至18/20目糖球。
基于药物组合物的重量，可优选使用约20重量％至约70重量％、约25重量％至约65重量％、约40重量％至约64重量％、约41重量％至约63重量％、约42重量％至约62重量％、约43重量％至约61重量％的量的14/18目至18/20目糖球。基于药物组合物的重量，可优选约44.0重量％至约53.5重量％的量的独粒(nonpareil)基材，特别是这样的量的14/18目至18/20目糖球。
控制释放聚合物可包括：乙基纤维素聚合物、纤维素醚(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸共聚物(例如，聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)三丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)三甲基丙烯酸酯、聚多(甲基)丙烯酸酯)、聚乙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚(n-羟基丁酸酯)、聚氨基酸、聚(酰胺-烯胺)、聚(酯)1、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)、或其组合，其量将以期望的释放速率递送活性药物成分。优选地，控制释放聚合物衍生自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯与季铵基团的混合物共聚物(甲基丙烯酸铵共聚物(Ammonio MethacrylateCopolymer)，B型USP/NF)。
可以优选使用甲基丙烯酸铵共聚物B型USP/NF作为控制释放材料。这样的材料可以以商品名从Evonik商购获得。
因此，可优选使用基于药物组合物和包衣珠重量的以下量的控制释放聚合物：约3重量％至约16重量％、约4重量％至约15重量％、约5重量％至约14重量％、约5.1重量％至约13.5重量％，例如约8.0重量％、约8.1重量％、约8.2重量％、约8.3重量％、约8.4重量％、约8.5重量％、约8.6重量％、约8.7重量％、约8.8重量％、约8.9重量％或约9.0重量％、约9.1重量％、约9.2重量％、约9.3重量％、约9.4重量％、约9.5重量％、约9.6重量％、约9.7重量％、约9.8重量％、约9.9重量％、约10.0％、约10.1重量％、约10.2重量％、约10.3重量％、约10.4重量％、约10.5重量％、约10.6重量％或约10.7重量％。
可优选基于药物组合物重量约10.0重量％至约10.7重量％的量，特别是将这样的量的甲基丙烯酸铵共聚物B型USP/NF用作控制释放调节剂。上述量是指药物组合物或包衣珠中所有控制释放(例如，疏水性)材料的量。
延迟(或远端)释放(例如，结肠递送)包衣材料可包括：瓜尔胶、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、可生物降解的多糖(直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、黄原胶、木聚糖)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、药物与载体(偶氮缀合物、环糊精缀合物、糖苷缀合物、葡糖醛酸酯缀合物、葡聚糖缀合物、多肽缀合物、聚合物药物)的共价键合、酸性共聚单体、甲基丙烯酰氧基偶氮苯和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、葡聚糖水凝胶、及其组合，其量将控制产品递送至胃肠道的远端部分。待使用的优选体系是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物(IUPAC名称：聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1)。
可优选使用聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1作为延迟(或远端)释放(例如，结肠递送)材料。这样的材料可以以商品名FS30D从Evonik商购获得。
因此，可优选使用基于药物组合物重量的以下量的远端释放调节剂：约3重量％至约20重量％、约8重量％至约18重量％、约10重量％至约17重量％、约10.1重量％至约16.5重量％，例如约15.0重量％、约15.1重量％、约15.2重量％、约15.3重量％、约15.4重量％、约15.5重量％、约15.6重量％、约15.7重量％、约15.8重量％、约15.9重量％或约16.0重量％、约16.1重量％、约16.2重量％、约16.3重量％、约16.4重量％。
可优选基于药物组合物重量的约15.0重量％至约16.0重量％的量，特别是将这样的量的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1用作远端释放调节剂。上述量是指药物组合物和包衣珠中所有延迟(或远端)释放(例如，结肠递送)材料(即，包括混合物)的量。
可以任选地使用增塑剂。有用的增塑剂的实例包括：柠檬酸酯(柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯)、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸酯和壬二酸酯(二-2-乙基己基癸二酸酯、二-2-乙基己基壬二酸酯、二异癸基癸二酸酯)、乙二醇和多元醇[丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇、三乙酸甘油酯]的酯、单硬脂酸甘油酯(GMS)、聚山梨醇酯80、邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二异壬酯)、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸酯、磷酸酯、聚合物、偏苯三酸酯(三-2-乙基己基偏苯三酸酯)、戊二酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油单酯、分馏的椰子油、及其任意两种或更多种的混合物。待使用的优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯与聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80TM)的组合。
可优选使用柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯乳剂作为增塑剂体系。
因此，可优选使用基于药物组合物重量的以下量的增塑剂体系：约0.1重量％至约10重量％、约0.5重量％至约9重量％、约1重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2.5重量％至约5.5重量％、约3.5重量％至约4.5重量％，例如约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4.0重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％。
可优选基于药物组合物重量的约4.0重量％至约4.5重量％的量，特别是将这样的量的柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯乳剂作为增塑剂体系。上述量是指组合物中的所有增塑剂(即，包括混合物)的量。
助流剂可包括滑石、煅制二氧化硅、卵磷脂。待使用的优选助流剂是滑石和煅制二氧化硅。
粘合剂可包括羟丙基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、及其组合。可以优选使用HMPC作为粘合剂。
因此，可优选使用基于药物组合物重量的以下量的粘合剂：约1重量％至约10重量％、约2重量％至约9重量％、约3重量％至约7重量％、约3重量％至约6重量％，例如约3.0重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4.0重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约4.6重量％、约4.7重量％、约4.8重量％、约4.9重量％或约5.0重量％、约5.1重量％、约5.2重量％、约5.3重量％、约5.4重量％、约5.5重量％、约5.6重量％、约5.7重量％、约5.8重量％、约5.9重量％或约6.0重量％。
可优选基于药物组合物重量的约3.8重量％至约6.0重量％的量，特别是将这样的量的HPMC用作粘合剂。上述量是指组合物中的所有粘合剂(即，包括混合物)的量。
优选使用基于药物组合物重量的以下量的立即释放盐酸哌甲酯的外层：约1重量％至约30重量％、约5重量％至约28重量％、约15重量％至约27重量％、约18重量％至约25重量％，例如约19.0重量％至约25.0重量％、约19.1重量％、约19.2重量％、约19.3重量％、约19.4重量％、约19.5重量％、约19.6重量％、约19.7重量％、约19.8重量％、约19.9重量％、约20.0重量％、约20.1重量％、约20.2重量％、约20.3重量％、约20.4重量％、约20.5重量％、约20.6重量％、约20.7重量％、约20.8重量％、约20.9重量％或约21.0重量％、约21.1重量％、约21.2重量％、约21.3重量％、约21.4重量％、约21.5重量％、约21.6重量％、约21.7重量％、约21.8重量％、约21.9重量％或约22.0重量％。可优选基于药物组合物重量的约18.0重量％至约22.0重量％的量。上述量是指外部立即释放层组合物中盐酸哌甲酯或其相应量的碱或其任何盐的量。
还优选使用基于药物组合物重量的以下量的立即释放盐酸哌甲酯的内芯层：约1重量％至约99重量％、约5重量％至约95重量％、约60至约90重量％、约70重量％至约85重量％，例如约73.0重量％至约83.0重量％、约79.0重量％、约79.1重量％、约79.2重量％、约79.3重量％、约79.4重量％、约79.5重量％、约79.6重量％、约79.7重量％、约79.8重量％、约79.9重量％、约80.0重量％、约80.1重量％、约80.2重量％、约80.3重量％、约80.4重量％、约80.5重量％、约80.6重量％、约80.7重量％、约80.8重量％、约80.9重量％或约81.0重量％、约81.1重量％、约81.2重量％、约81.3重量％、约81.4重量％、约81.5重量％、约81.6重量％、约81.7重量％、约81.8重量％、约81.9重量％或约82.0重量％。可优选基于药物组合物重量的约78.0重量％至约82.0重量％的量。上述量是指内芯立即释放层组合物中盐酸哌甲酯或其相应量的碱或其任何盐的量。
如上所述，一些或全部市售哌甲酯的几种固体剂量控制释放制剂是市场上可商购的。然而，在施用后一些或全部这些制剂的治疗效果预计不会持续超过12小时。
本发明一些非常优选实施方案的一个优点被认为是制剂将具有至少14小时的持续时间或更长时间的治疗效果。为了达到这一目的，研究了哌甲酯在胃肠道远端部分中的递送以延长药物的作用持续时间。本发明人不知晓哌甲酯在胃肠道远端部分中递送的实际报道实例的示例。此外，未发现报道哌甲酯或其可药用盐在胃肠道远端部分中释放的相关体内数据。
盐酸哌甲酯易溶于水和甲醇，可溶于醇，微溶于氯仿和丙酮；在224℃与226℃之间熔化；并且pKa约为8.8。哌甲酯在酸性溶液中相对稳定，但在碱性溶液中大量降解。通过甲酯水解成游离酸α-苯基1-2-哌啶乙酸而发生降解。因此，当pH提高到8.9时，降解量提高至100％。对于另外的信息，参见Chemical Stability of Pharmaceuticals a Handbook forPharmacists 1986，587-590(Kenneth A.Connors，Gordon L.Amidon和ValentinoJ.Stella)和Analytical Profiles of Drug Substances.1981，473-497(GandharvaR.Padmanabhan)。
结果，不知晓哌甲酯是否可以以足够的量被全身吸收以在胃肠道内的远端位置(在此处已知pH高于pH 6.0)处具有治疗效果。因此，本发明人进行体外和体内研究以确定释放的量和若干哌甲酯控制释放制剂的吸收程度。表1示出了探究的一些不同的制剂；表2示出了其相应的体外溶出数据，以及图1-4示出了其各自的体内结果。
本发明一些优选的经口剂型是含有多层释放(MLR)珠的胶囊，其具有多层以实现盐酸哌甲酯期望的释放速率谱。这些层中的一些具有立即释放和控制释放组分。其由控制释放珠构成，所述珠经包被以延迟溶出直至其到达胃肠道的远端部分。远端包被的控制释放珠具有立即释放顶部包衣以提供具有期望治疗效果所需的初始吸收速率。在一个非常优选的实施方案中，立即释放组分占每个珠总剂量的20％，而控制释放组分占每个珠总剂量的80％。由于外部立即释放层的快速溶出和吸收，该制剂被设计成在经口施用后快速升高至治疗性血浆水平，随后是最小吸收时期，然后是立即释放芯的控制释放，然后血浆水平将根据哌甲酯的消除动力学而逐渐降低。
在一个优选的实施方案中，药物剂型包含哌甲酯或其可药用盐或衍生物作为唯一的药物活性剂。
盐酸哌甲酯的药物组合物，控制释放胶囊(例如，以下描述的制剂I和J 80∶20)MPHIR远端珠可以包含约1至150mg，例如约15mg、25mg、30mg、35mg、45mg、55mg、70mg、85mg、100mg和120mg。
优选将本发明的包衣珠作为单一多层包衣珠配制成经口固体药物组合物，优选以胶囊的形式。胶囊材料优选为硬明胶胶囊或硬HPMC胶囊。也可以使用其他胶囊材料，并且其选择在本领域普通技术人员的知识范围内。
在本发明的另一些实施方案中，优选可以在包衣珠上提供外层，其中所述外层包含一种或更多种藻酸盐。藻酸盐可以选自藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵、或其混合物。优选地，藻酸盐的1％水溶液(重量/重量)的黏度可以为30至720，优选40至450，优选40至400或优选50至300厘泊(cp)。提供这样的外层可以提高包衣珠对浓度大于35％(体积/体积)(例如，40％(体积/体积))的醇(例如，乙醇)的抗性，因为胃液中存在这样的醇通常导致胃中的释放速率提高。由于分配效应，摄取的乙醇在肠中的作用不与胃中一样重要。本发明的一个优选实施方案涉及在包衣珠中使用如上所述的包衣层以赋予对胃液中浓度达约35％(体积/体积)的醇(例如，乙醇)的抗性，而不需要使用包含一种或更多种藻酸盐的包衣。因此，针对乙醇影响的有效保护首先应当防止胃中的药物或营养食品活性成分的不期望的增加。此外，可以期望针对乙醇影响的保护至少不应当影响无乙醇的介质中在pH 6.8下的同等快速释放速率。
将参照以下实施例来举例说明本发明的实施方案，这些实施例不应用于限制或以其他方式解释本发明。
在实施例中，使用以下缩写：
IR珠-这些是用盐酸哌甲酯(MPH)包被且没有控制或延迟释放包衣的珠；
CRIR珠-这些是已经用控制释放包衣包被的IR珠；
ECCRIR-这些是已经用肠溶衣包被的CRIR珠(类似于市售的产品)；
DRIR珠-这些是已经用延迟或远端释放包衣包被的IR珠；
DRCRIR珠-这些是已经用延迟(肠溶衣[ECCRIR])或远端释放包衣包被的CRIR珠；以及
MPH IR远端珠-这些是已经用MPH的立即释放层包被的DRCRIR珠。
这些珠中的多个用可赋予对40％醇的抗性的藻酸钠包被。
制剂I或制剂J的一般制造方法如下所述，随后是多种研究和发现。
MPH IR远端珠以四个不同的阶段制造，包括在每个阶段分离包衣过程-立即释放包衣(药物分层[IR])、控制释放包衣[CR]、远端释放包衣[DR]和顶部立即释放包衣[CRDRIR]。所有四个阶段均在具有Wurster柱的流化床干燥器中进行。在制造过程的每个阶段使用的工艺参数的更详细信息分别见于表9-12。
在一些情况下，与不具有包含一种或更多种藻酸盐的层的包衣珠制剂相比，还将藻酸钠-滑石层作为第五阶段施加到顶部立即释放包衣的顶部上以改善盐酸哌甲酯在氢化乙醇溶液中的剂量倾卸(dose dumping)，而不影响顶部立即释放包衣的立即释放性能。在制造过程的这个阶段使用的工艺参数的更详细的信息见于表13。
以下是制造过程的描述。
实施例1-IR珠
使用以下方案来生产IR珠。
将Opadry Clear YS-1-7006添加到水中并混合，然后添加盐酸哌甲酯并搅拌直至获得澄清溶液。
用14-18或18-20目糖球装填配备有Wurster柱的流化床干燥器(FBD)。
在65℃±10℃的进口温度和37.5℃±3.5℃的产品温度下通过喷射盐酸哌甲酯溶液来包被珠。
在完成喷射过程后，使珠在41℃±4℃下干燥约3分钟。
使珠冷却至30℃±1℃的产品温度并称重。
实施例2-CRIR珠
使用以下方案来生产哌甲酯CR珠。
通过将Plasacryl T20、经过滤(250微米筛)的Eudragit RS 30D和柠檬酸三乙酯在容器中混合至少60分钟来制备包衣分散体。
用IR珠装填配备有Wurster柱的流化床干燥器(FBD)。
在25℃±5℃的产品温度下通过喷射包衣分散体来包被IR珠。
在完成包衣分散体后，在25℃±5℃的产品温度下喷射冲洗水。
实施例3-未固化的DRCRIR珠
用CRIR珠装填配备有Wurster柱的流化床干燥器(FBD)。
通过将Plasacryl T20、经过滤(250微米筛)的Eudragit FS 30D和水在容器中混合至少60分钟来制备包衣分散体。
用Eudragit FS30D分散体包被CRIR珠。
注意：在制造过程中断的情况下，将基于CRDR珠理论产率0.43％的量的Syloid244FP添加至珠并共混。
实施例4-固化的DRCRIR珠
使用以下方案来生产哌甲酯DRCR珠。
用CRIR珠装填配备有Wurster柱的流化床干燥器(FBD)。
通过将Plasacryl T20、经过滤(250微米筛)的Eudragit FS 30D和水在容器中混合至少60分钟来制备包衣分散体。
在25℃±3℃的产品温度下通过喷射包衣分散体，用Eudragit FS30D分散体包被CRIR珠。
在完成包衣分散体后，在25℃±3℃的产品温度下喷射冲洗水。
将基于CRDR珠理论产率0.43％的量的Syloid 244FP吸入FBD中并共混。
将珠在40℃±2℃的产品温度下固化60分钟。
使珠冷却至25℃±3℃的产品温度。
在0.85mm筛上筛选珠并除去细粒(如果有的话)。
注意：在制造过程中断的情况下，将基于CRDR珠理论产率0.43％的量的Syloid244FP添加至珠并共混。
实施例5-MPH IR远端珠
使用以下方案来生产MPH IR远端珠。
将Opadry Clear YS-1-7006添加到水中并混合，然后添加盐酸哌甲酯并搅拌直至获得澄清溶液。
用DRCRIR珠装填配备有Wurster柱的流化床干燥器(FBD)。
在56℃±15℃的进口温度和37.5±3.5℃的产品温度下通过喷射盐酸哌甲酯溶液来包被珠。
在完成溶液后，在37.5℃±3.5℃的产品温度下喷射冲洗水。
使珠在41℃±4℃的产品温度下干燥5分钟。
使珠冷却至30℃±1℃的产品温度并称重。
通过1.8mm筛并保留在0.85mm筛上来筛选珠并收集珠。
实施例6-用藻酸钠珠包被的MPH IR远端珠
使用以下方案生产用藻酸钠珠包被的MPH IR远端珠。
将滑石添加到水中并混合，使用均化器搅拌直至获得均匀的分散体。
将藻酸钠添加到水中并混合，搅拌直至获得均匀的分散体。
将滑石分散体添加到藻酸钠上并混合直至获得均匀的分散体。
用MPH IR远端珠装填配备有Wurster柱的流化床干燥器(FBD)。
在70℃±15℃的进口温度和50℃±5℃的产品温度下通过喷射藻酸钠溶液来包被珠。
使珠在41℃±4℃的产品温度下干燥5分钟。
使珠冷却至30℃±1℃的产品温度并称重。
通过1.8mm筛并保留在0.85mm筛上来筛选珠并收集珠。
实施例7-具有二氧化硅的MPH IR远端珠(有或没有藻酸钠)
使用以下方案来生产这些珠。
用约总量一半的MPH IR远端珠(有或没有藻酸钠)装填V型混合器。
通过20目筛筛选Syloid FP 244并添加到V型混合器。
将剩余量的MPH IR远端珠(有或没有藻酸钠)装载到V型混合器中。
共混3分钟。
将共混物排放到沿聚乙烯袋排列的塑料桶中。
实施例8-用二氧化硅包封MPH IR远端珠(有或没有藻酸钠)
在硬明胶胶囊(在这些实施例中使用)或硬羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊(硬明胶胶囊的替代物)中用二氧化硅的MPH IR远端珠(有或没有藻酸钠)的胶囊填充过程期间，使用以下设备：
Bosch GKF1400封装机和检重秤
金属检测器
空胶囊输送箱。
实施例9-测试(pK研究和醇抗性初步研究)
使用以下方法。
使用USP桨法，在100rpm下，各种制剂的溶出在900ml 37℃的模拟胃液(不含酶)中进行2小时，在900ml pH 6.0磷酸盐缓冲液中进行4小时，并且从第7小时起在900mL pH7.4磷酸盐缓冲液中进行。在各个时间点取出样品并使用UV检测器在HPLC上进行分析。体外释放数据表示为基于所测试活性剂的标记含量的溶解百分比。
该制剂的生物利用度研究结果表明双相释放谱(图5)。
可以从体外溶出数据及其相应的体内血浆浓度得出结论，哌甲酯可以在胃肠道的远端部分被吸收。还可以得出结论，被吸收的哌甲酯的量和程度取决于制剂中使用的赋形剂。
图1表明，7％至10％的控制释放聚合物可足以提供持续超过14小时的治疗效果，但是没有期望的快速起效和图3或4所示的独特的双相或三相模式。然而，下一项研究表明，如图2所示，将控制释放聚合物的量增加至20％延长了哌甲酯的释放程度。尽管如此，控制释放聚合物的量越高，吸收的哌甲酯的总量越少。这可能是由于哌甲酯在较高的pH环境下降解，因此在胃肠道的远端部分处较少量的哌甲酯可被吸收到体循环中。
因此，需要相应地调整控制释放聚合物的量以获得期望的独特体内血浆浓度模式。在本发明的一些优选实施方案的情况下，可以在7％至20％重量增加的控制释放聚合物，更具体的约16％重量增加的控制聚合物下实现更长的作用持续时间和独特的模式。16％将随着时间以区分该制剂与市售的任何其他长效固体剂量哌甲酯制剂的独特模式提供哌甲酯在血浆浓度中期望的总量和程度。此外，其实现不少于14小时的作用持续时间。
制剂I还具有如图5和表3所示的不经历食物作用的特性。如图6和表5所示，也可以将其撒在苹果酱、酸奶或冰淇淋上达10分钟而不影响其生物利用度性能。与以4小时间隔分开施用的三个等效剂量的立即释放哌甲酯相比，制剂I在施用后24小时具有更高残余水平的哌甲酯，以及在给药间隔期间，特别是在pAUC显著大于立即释放哌甲酯的12至16小时期间，具有不同的部分AUC(表4)。此外，哌甲酯的第二个峰出现在立即释放哌甲酯的第三个峰后超过2小时(图5和表4)。由于施用后24小时显著的残余哌甲酯血浆水平(图5)，药代动力学谱在给药多天后发生变化，导致血浆水平总体提高(图7和表6)和更高的峰浓度。制剂J具有与制剂I类似的药代动力学谱和性质(图8和表7)。
根据制剂A-J的制剂在不同时间点处的药物体外溶出规格示于表2中。基于这些结果和体内与体外数据之间的相关性，本发明人开发了表8的目标规格以用于本发明包衣珠的一些优选实施方案。
基于研究，鉴定和调整赋形剂以获得在至少24个月的产品货架期内稳定的最终产品，并且提供不少于14小时的治疗效果。上述制剂的稳定性测试表明，在6个月40℃/75％RH下，总相关物质在2.0％以内，并且没有未知物质高于0.2％。
在SFG溶出介质中在40％乙醇下进行体外溶出测试。如将在实施例10中所示，发现制剂I和制剂J分别对SGF中达约35％(v/v)和达约32％(v/v)的乙醇具有抗性。因此，用立即释放赋形剂进行不同的试验，所述立即释放赋形剂待应用于外部立即释放层盐酸哌甲酯以提高对40％乙醇(v/v)的乙醇抗性。单独或组合研究的一些赋形剂是：藻酸钠、KollicoatTMIR、羟丙甲纤维素、LycoatTM、果胶、乳糖、甲基纤维素、乙基纤维素和滑石。将这些赋形剂的外层施加到期望的哌甲酯CRDRIR制剂或制剂I/制剂J的顶部，并进行用于确定体外醇抗性的测试(对于该测试的细节参见实施例10)以确定制剂中赋形剂的影响。
用藻酸钠与滑石组合的实验表明，超过40％重量增加的藻酸钠，40％(v/v)乙醇中的溶出速率将在规定的测试条件下赋予制剂I醇抗性。在55％至75％的重量增加下，产品前两个小时中的溶出速率将满足在40％(v/v)乙醇下的标准，并释放约20％的IR组分。因此，开发了改进的CRDRIRR哌甲酯制剂(制剂I或制剂J)。该制剂将具有约55％至75％重量增加的藻酸钠的最外层。将该层施加到外部IR层的顶部以提供40％(v/v)乙醇抗性制剂，而不影响制剂的原始释放速率。
实施例10-测试(对醇抗性的进一步研究)
由于药用产品中释放速率控制机制的折中，通常观察到剂量倾卸。可期望一些产品在乙醇的存在下表现出更快速的药物溶出和释放速率。因此，当改进的释放产品与醇一起消耗时，改进的释放机制可受到不利影响，这可能导致剂量倾卸。
进行以下研究以评估IRDR盐酸哌甲酯胶囊中醇诱导的剂量倾卸。在0％(无乙醇添加)、5％、20％和40％乙醇(其被认为代表消耗啤酒(5％乙醇)、混合饮料(20％乙醇)和纯酒(40％乙醇))下评估不同浓度的乙醇对药物释放的影响。还在35％乙醇中进行溶出评估以了解20％至40％的乙醇浓度的影响，以及在何种水平下醇诱导的剂量倾卸变得显著。
溶出谱表明，即使在40％乙醇的存在下，与对照中观察到的相比，溶出速率快速提高，释放从未被认为是盐酸哌甲酯的剂量倾卸。此外，在35％乙醇的存在下，释放速率提高，但是当针对对照样品计算f2相似性因子时，确定平均百分比释放量相似。计算值为50。50-100的f2值表示相似的溶出谱。
实验以12个单位如下进行：使用的乙醇溶出介质是0.1N HCl(v/v)中的5％、20％、35％和40％USP无水乙醇。使用USP装置1(篮)在100rpm和37℃下在900ml单独的介质中进行实验。也使用900ml 0.1N HCl进行对照(0％乙醇)。选择0.1N HCl以接近胃中的条件。
每15分钟收集样品直至2小时，以了解早在15分钟开始的释放谱。由于溶出实验进行2小时并且容器始终被覆盖，因此介质蒸发对结果没有影响。根据指定的IRDR盐酸哌甲酯胶囊溶出方法在HPLC上分析样品，并计算在每个时间点处释放的盐酸哌甲酯百分比。溶出度和HPLC参数报告在表14中。
对乙醇具有抗性意指在乙醇的存在下药物活性成分释放不超过20％，所述释放待如下测量：使用USP，在100rpm下添加5％、10％、20％或40％(v/v)乙醇的情况下，在体外条件下在pH 1.2下在900mL根据USP的介质中持续2小时。剂量倾卸被定义为改进释放剂型中包含的大量药物在短时间内的非计划、快速药物释放。剂量倾卸应意指药物活性成分释放更快但不释放超过25％，不超过20％，所述释放待如下测量：在添加5％、10％、20％或40％(v/v)乙醇的情况下，在体外条件下在pH 1.2下在根据USP的介质中持续60分钟。
在该研究中，焦点在于作为根据施加到独粒珠的包衣的理论重量增加之函数的包衣施加。由于将膜包衣量量化为质量/表面积也是常见的，因此使用表面积计算来确定膜包衣量(mg/cm2)，假设珠是完美球体：
SA＝4(πr2)
其中SA是表面积且r是珠的半径。
在该乙醇抗性研究中使用直径为0.85mm至1.4mm且平均为1.125mm的常规圆形独粒珠。该平均直径的珠的表面积如下计算：
SA＝4(π(0.56252))
SA＝3.98mm2。
在该乙醇抗性研究中使用直径为0.85mm至1.4mm且平均为1.125mm的常规圆形独粒珠。
由于在具有Eudragit FS30D的膜包衣中期望一定的层厚度以赋予达30％、达32％、达35％的醇抗性特性，而不具有在前60分钟内具有活性药物成分的剂量倾卸特征的胶囊，包衣材料的量与每cm2表面积的基材的表面积有关。因此，本发明人将基材A的表面积(mm2)除以其重量增加w(mg)以获得以％(w/w)表示的期望的包衣量，即，如以下等式所示：
包衣重量(％)＝[A(mm2)/w(mg)]＊1(mg/cm2)。
相对于芯的重量，延迟(或远端)释放(例如，结肠递送)材料的总量可以为约5重量％至约35重量％，优选约10重量％至30重量％，最优选约15重量％至约25重量％。
在直径尺寸为约840μm至1410μm的丸或颗粒的情况下，上述(在实施例之前)延迟(或远端)释放(例如，结肠递送)材料的绝对量可以以约5μm至约50μm，优选约10μm至约50μm，更优选约33μm至约47μm，最优选约40μm的平均厚度存在。
可优选使用聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1作为延迟(或远端)释放(例如，结肠递送)材料。这样的材料可以以商品名FS30D从Evonik商购获得。
胃液中存在浓度为5％、10％、20％或40％(体积/体积)的乙醇通常导致在胃中的释放速率提高。由于分配效应，摄取的乙醇在肠中的作用不像胃中那样重要。因此，针对乙醇影响的有效保护首先应当防止胃中的药物活性成分的不期望增加。此外，可以期望针对乙醇影响的保护至少不应当影响无乙醇的介质中在pH 6.8下的同等快速释放速率。
国际专利公开WO2012/0224998描述了胃抗性药物或营养食品组合物，其包含芯，所述芯包含在芯上的药物或营养食品活性成分和胃抗性包衣层，其中在添加和不添加40％(v/v)乙醇的情况下药物活性成分释放不超过15％，在体外条件下在pH 1.2下在根据USP的缓冲介质中持续2小时，其中胃抗性包衣层包含10重量％至100重量％的一种或更多种藻酸盐，其1％水溶液的黏度为30cP至720cP。陈述所述一层体系是为了解决针对乙醇影响的保护问题。然而，当包含藻酸铵的包衣、使用其他藻酸盐如藻酸钠或藻酸钾的包衣沉积在珠的最外层中时，或者在任何乙醇浓度下自身含有EudragitTM FS30D的包衣层不提供乙醇保护。
数据证明，与对照中相比，在5％和20％乙醇的存在下，盐酸哌甲酯的体外溶出速率在2小时内不提高；与对照中相比，在5％、20％、35％和40％乙醇的存在下，盐酸哌甲酯的体外溶出速率在30分钟内不提高。然而，在35％和40％乙醇的存在下，在30分钟后观察到溶出释放速率更快速的提高。即使观察到更快的释放，但活性药物成分的释放仍然呈控制释放的方式。在达40％的不同浓度的乙醇存在下，在任何释放时间不出现盐酸哌甲酯的剂量倾卸。
认为本研究的结果是本发明人预测临床上观察到类似的对醇(例如乙醇)的抗性以及除盐酸哌甲酯以外的活性成分的合理依据。
实施例11-模拟成人工作场所环境(Adult Workplace Environment，AWE)中患有 ADHD的成人中MPH-IR远端珠(制剂I)之响应时程的随机双盲研究
目的
该随机、双盲、交叉、安慰剂对照、优化剂量研究的目的是评估AWE环境中被诊断患有ADHD的成人中MPH-IR远端珠与安慰剂相比在16小时内的临床效力、发作时间和效力时程。
方法学
本研究(063-008)是在成人、男性和女性ADHD对象中进行的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究，其用于评估通过性能的恒定乘积测度(PERMP)(在ADHD中测量注意力的一种客观的技能调整的数学测试)得分测量的MPH-IR远端珠的临床效力、发作时间和效力时程。在2至7周的开放标记阶段，以最佳剂量对对象进行滴定，使其熟悉实践AWE期间的研究过程，然后随机分入两个次序(活性剂至安慰剂或安慰剂至活性剂)中的一个，并接受一种治疗持续一周，随后是AWE期间，然后交叉另一种治疗持续一周，随后是第二AWE期间。
对象数量
计划：60位对象；随机：59位对象；完成：46位对象。
测试处理、剂量和施用方式
在早晨每日一次施用活性剂或匹配的安慰剂MPH-IR远端珠(盐酸哌甲酯控制释放-表1中的制剂I)25、35、45、55、70、85或100mg经口胶囊。
治疗持续时间
对象在2至9周剂量滴定期间接受开放标记药物，随后是一周安慰剂治疗和一周活性剂治疗的双盲交叉。
评估标准
初级结果量度是整个AWE期间的平均治疗间PERMP总得分。次级结果量度包括：在给药前和给药后1.0、2.0、5.0、8.0、11.0、14.0和16.0小时如通过PERMP总得分(PERMP-T)、PERMP意图得分(PERMP-A)和PERMP校正得分(PERMP-C)测量的MPH-IR远端珠与安慰剂相比的效力发作和时程，以及在给药前和给药后0.5、1.0、2.0、4.0、5.0、7.0、8.0、11.0、13.0、14.0和16.0小时，使用组合得分(SKAMP-C)、SKAMP-行为(SKAMP-D)子量表和SKAMP注意力(SKAMP-A)子量表，如通过SKAMP(行为的主观度量)测量的MPH-IR远端珠与安慰剂相比的效力发作和时程。
效力和安全性结果
该研究达到初级终点，因为如通过给药前PERMP-总得分的平均变化所测量的，用MPH-IR远端珠处理的对象与接受安慰剂的对象相比具有改善的注意力(图9)。
基于来自安慰剂PERMP总得分的给药前LS平均差异的变化，与安慰剂相比，接受MPH-IR远端珠的对象表现出注意力得到改善，其中起效时间在接受活性药物1.0小时内，作用持续时间持续达并包括给药后16.0小时(图9)。
基于来自安慰剂SKAMP-C得分的给药前LS平均差异的变化，与安慰剂相比，接受MPH-IR远端珠的对象表现出行为得到改善，其中起效时间在接受活性药物1.0小时内，作用持续时间持续达并包括给药后16.0小时(图10)。
MPH-IR远端珠相对安全且对药物耐受良好。
总体结论
MPH-IR远端珠在患有ADHD的成人的治疗中是安全且有效的，在客观和主观度量两者上均显示出施用后1小时至16小时的效力。与当用安慰剂进行治疗相比，当用MPH-IR远端珠进行治疗时，对象在研究的双盲阶段期间显示出初级终点-注意力的客观度量(PERMP)-和次级终点-行为的主观度量(SKAMP)的显著改善。
此外，研究药物耐受性良好，没有严重的不良事件。患者报告对入睡能力、午餐食欲、晚餐食欲或总体不良反应满意，并且与安慰剂相比在睡眠质量上无显著差异。
分别为施用后1小时和16小时的起效和作用持续时间是MPH-IR远端珠的药代动力学谱的结果。施用后24小时的残余哌甲酯血浆浓度导致给药多天后哌甲酯第一峰提高，导致1小时起效。此外，哌甲酯的第二峰在给药多天后也提高，在当天晚些时候提供足够的哌甲酯血浆水平，导致延长至施用后16小时的延长的作用持续时间。该制剂的药代动力学谱在单次每日施用中提供快速起始与延长的作用持续时间的组合。
实施例12-一些优选的制剂
基于上述示例性工作，制剂I和J被认为是本发明包衣珠的最优选制剂。表15和16提供了基于制剂I和J的经口固体药物组合物的完整制剂规格，分别为盐酸哌甲酯的以下剂量强度：25mg、30mg、35mg、45mg、55mg、70mg、85mg和100mg。
尽管已参照说明性实施方案和实施例对本发明进行了描述，但说明书不旨在被解释为限制性的。因此，在参照本说明书之后，说明性实施方案以及本发明的其他实施方案的各种修改对于本领域技术人员将是明显的。因此，预期所附权利要求书将覆盖任何这样的修改或实施方案。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请以相同程度通过引用其整体并入，如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确地和单独表明通过引用其整体并入本文。
表1
表3：非剂量标准化参数研究063-004的比、90％几何CI
表5：非剂量标准化参数研究063-005的比、90％几何CI
表4：非剂量标准化药代动力学结果研究063-004总结
表6：非剂量标准化参数研究063-007的比、90％几何CI
表7：研究063-011的比、90％几何CI参数
表8
时间(小时) 溶解的盐酸哌甲酯％
1 NLT15％
4 18-38％
8 35-55％
12 68-98
16 NLT 68
表14：溶出参数(实施例10)

Claims (108)

1.包衣珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；和
(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。
2.根据权利要求1所述的包衣珠，其中所述第二层包含内部控制释放包衣和外部延迟释放包衣。
3.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣选自乙基纤维素聚合物、纤维素醚、聚环氧乙烷、聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚(正羟基丁酸酯)、聚氨基酸、聚(酰胺-烯胺)、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、及其任意两种或更多种的混合物。
4.根据权利要求3所述的包衣珠，其中所述纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、及其任意两种或更多种的混合物。
5.根据权利要求3所述的包衣珠，其中所述甲基丙烯酸共聚物选自聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)三丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)三甲基丙烯酸酯、聚多(甲基)丙烯酸酯、及其任意两种或更多种的混合物。
6.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。
7.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约16重量％的量存在。
9.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约5重量％至约14重量％的量存在。
10.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约5.1重量％至约13.5重量％的量存在。
11.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约10.7重量％的量存在。
12.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约8.0重量％、约8.1重量％、约8.2重量％、约8.3重量％、约8.4重量％、约8.5重量％、约8.6重量％、约8.7重量％、约8.8重量％、约8.9重量％或约9.0重量％、约9.1重量％、约9.2重量％、约9.3重量％、约9.4重量％、约9.5重量％、约9.6重量％、约9.7重量％、约9.8重量％、约9.9重量％、约10.0重量％、约10.1重量％、约10.2重量％、约10.3重量％、约10.4重量％、约10.5重量％、约10.6重量％或约10.7重量％。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣选自瓜尔胶、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、生物可降解多糖、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酰氧基偶氮苯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、葡聚糖水凝胶、及其任意两种或更多种的混合物。
14.根据权利要求13所述的包衣珠，其中所述生物可降解多糖选自直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、黄原胶、木聚糖、及其任意两种或更多种的混合物。
15.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
16.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
17.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于分别以7∶3∶1比例存在之丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约20重量％的量存在。
19.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约8重量％至约18重量％的量存在。
20.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约17重量％的量存在。
21.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约10.1重量％至约16.5重量％的量存在。
22.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约15重量％至约16重量％的量存在。
23.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约15重量％、约15.1重量％、约15.2重量％、约15.3重量％、约15.4重量％、约15.5重量％、约15.6重量％、约15.7重量％、约15.8重量％、约15.9重量％或约16.0重量％、约16.1重量％、约16.2重量％、约16.3重量％或约16.4重量％。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的包衣珠，其还包含包被在所述第三层上的第四层，所述第四层包含至少一种藻酸盐，其1％水溶液的黏度为30至720cP。
25.根据权利要求24所述的包衣珠，其中所述至少一种藻酸盐选自藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵、及其任意两种或更多种的混合物。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分选自糖尿病药物、注意力缺陷多动控制药物、镇痛药、抗肥胖制剂、抗炎剂、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、止恶心剂、麻醉剂、支气管扩张剂、心血管药物、中枢神经系统(CNS)药物、尼古丁替代疗法药物、硝酸盐、助眠剂、镇静剂、维生素、及其任意两种或更多种的混合物。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是哌甲酯或其可药用盐。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是盐酸哌甲酯。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约70重量％至约99重量％。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约95重量％。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约90重量％。
32.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约85重量％。
33.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约80重量％。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的包衣珠，其中所述颗粒选自糖球、未包被的微晶纤维素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
35.经口固体药物组合物，其包含多个根据权利要求1至34中任一项所述的包衣珠。
36.根据权利要求35所述的经口固体药物组合物，其为包含所述多个包衣珠的胶囊的形式。
37.根据权利要求36所述的经口固体药物组合物，其中所述多个包衣珠是所述胶囊中包含的仅有的包衣珠。
38.根据权利要求36至37中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是硬明胶胶囊。
39.根据权利要求36至37中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是HPMC胶囊。
40.经口固体药物组合物，其包含多个第一包衣珠和多个第二包衣珠，其中
所述多个第一包衣珠中的每个包衣珠包含：第一颗粒和包被在所述第一颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，所述多个第一包衣珠被配置为提供所述活性药物成分的基本上立即释放；并且
所述多个第二包衣珠中的每个包衣珠包含：第二颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放，所述包衣珠基本上不含被配置为提供所述活性药物成分之基本上立即释放的外层。
41.经口固体药物组合物，其包含多个第一包衣珠、多个第二包衣珠和多个第三包衣珠，其中：
所述多个第一包衣珠中的每个包衣珠包含：第一颗粒和包被在所述第一颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，所述多个第一包衣珠被配置为提供所述活性药物成分的基本上立即释放；
所述多个第二包衣珠中的每个包衣珠包含：第二颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以足以显著延迟所述第一层中所述活性药物成分释放的量存在；并且
所述多个第三包衣珠中的每个包衣珠包含：第三颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放。
42.根据权利要求41所述的经口固体药物组合物，其中所述多个第三包衣珠中每个包衣珠中的所述第二层包含内部控制释放包衣和外部延迟释放包衣。
43.根据权利要求42所述的经口固体药物组合物，其中所述多个第三包衣珠中每个包衣珠中的所述第二层基本上由延迟释放包衣组成。
44.包衣珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的内层，所述内层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及
(c)包被在所述内层上外部延迟释放层，其基本上不含藻酸盐；
其中当在体外条件下测量时所述活性药物成分的释放不超过20％，所述条件为在含有多至约35％v/v乙醇的900mL介质中，在pH 1.2下以100rpm搅拌2小时。
45.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约5μm至约50μm的平均厚度存在。
46.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约10μm至约50μm的平均厚度存在。
47.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约33μm至约47μm的平均厚度存在。
48.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约40μm的平均厚度存在。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
50.包衣珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的内层，所述内层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及
(c)包被在所述内层上的外部延迟释放层，所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，条件是所述外部延迟释放层基本上不含藻酸盐，所述外部延迟释放层以约5μm至约50μm的平均厚度存在。
51.根据权利要求50所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约10μm至约50μm的平均厚度存在。
52.根据权利要求50所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约33μm至约47μm的平均厚度存在。
53.根据权利要求50所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约40μm的平均厚度存在。
54.根据权利要求44至53中任一项所述的包衣珠，其中所述颗粒基本上为球形，并且直径为约840μm至约1410μm。
55.根据权利要求44至54中任一项所述的包衣珠，其还包含插入在所述内层和所述外部延迟释放层之间的至少一个中间层。
56.根据权利要求44至54中任一项所述的包衣珠，其还包含插入在所述内层和所述外部延迟释放层之间的多个中间层。
57.根据权利要求56所述的包衣珠，其中至少一个所述中间层包含与所述内层中包含的活性药物成分相同或不同的活性药物成分。
58.根据权利要求56至57中任一项所述的包衣珠，其中至少一个所述中间层不含任何活性药物成分。
59.根据权利要求44至58中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分选自糖尿病药物、注意力缺陷多动控制药物、镇痛药、抗肥胖制剂、抗炎剂、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、止恶心剂、麻醉剂、支气管扩张剂、心血管药物、中枢神经系统(CNS)药物、尼古丁替代疗法药物、硝酸盐、助眠剂、镇静剂、维生素、及其任意两种或更多种的混合物。
60.根据权利要求44-58中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是哌甲酯或其可药用盐。
61.根据权利要求44-58中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是盐酸哌甲酯。
62.经口固体药物组合物，其包含多个根据权利要求44至61中任一项所述的包衣珠。
63.根据权利要求62所述的经口固体药物组合物，其为包含所述多个包衣珠的胶囊的形式。
64.根据权利要求63所述的经口固体药物组合物，其中所述多个包衣珠是所述胶囊中包含的仅有的包衣珠。
65.根据权利要求63至64中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是硬明胶胶囊。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是HPMC胶囊。
67.包衣珠，其包含：
(a)包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂之活性药物成分的颗粒；和
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；和
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含第二量的所述活性药物成分，所述第二层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。
68.根据权利要求67所述的包衣珠，其中所述第二层包含内部控制释放包衣和外部延迟释放包衣。
69.根据权利要求68所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣选自乙基纤维素聚合物、纤维素醚、聚环氧乙烷、聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚(正羟基丁酸酯)、聚氨基酸、聚(酰胺-烯胺)、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、及其任意两种或更多种的混合物。
70.根据权利要求69所述的包衣珠，其中所述纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、及其任意两种或更多种的混合物。
71.根据权利要求69所述的包衣珠，其中所述甲基丙烯酸共聚物选自聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)三丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)三甲基丙烯酸酯、聚多(甲基)丙烯酸酯、及其任意两种或更多种的混合物。
72.根据权利要求68所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。
73.根据权利要求68所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物。
74.根据权利要求68至73中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约16重量％的量存在。
75.根据权利要求68至73中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约5重量％至约14重量％的量存在。
76.根据权利要求68至73中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约5.1重量％至约13.5重量％的量存在。
77.根据权利要求68至73中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约10.7重量％的量存在。
78.根据权利要求68至73中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约8.0重量％、约8.1重量％、约8.2重量％、约8.3重量％、约8.4重量％、约8.5重量％、约8.6重量％、约8.7重量％、约8.8重量％、约8.9重量％或约9.0重量％、约9.1重量％、约9.2重量％、约9.3重量％、约9.4重量％、约9.5重量％、约9.6重量％、约9.7重量％、约9.8重量％、约9.9重量％、约10.0重量％、约10.1重量％、约10.2重量％、约10.3重量％、约10.4重量％、约10.5重量％、约10.6重量％或约10.7重量％。
79.根据权利要求68至78中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣选自瓜尔胶、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、生物可降解多糖、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酰氧基偶氮苯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、葡聚糖水凝胶、及其任意两种或更多种的混合物。
80.根据权利要求79所述的包衣珠，其中所述生物可降解多糖选自直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、黄原胶、木聚糖、及其任意两种或更多种的混合物。
81.根据权利要求68至78中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
82.根据权利要求68至78中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
83.根据权利要求68至78中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于分别以7∶3∶1比例存在之丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。
84.根据权利要求68至83中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约20重量％的量存在。
85.根据权利要求68至83中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约8重量％至约18重量％的量存在。
86.根据权利要求68至83中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约17重量％的量存在。
87.根据权利要求68至83中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约10.1重量％至约16.5重量％的量存在。
88.根据权利要求68至83中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约15重量％至约16重量％的量存在。
89.根据权利要求68至83中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约15重量％、约15.1重量％、约15.2重量％、约15.3重量％、约15.4重量％、约15.5重量％、约15.6重量％、约15.7重量％、约15.8重量％、约15.9重量％或约16.0重量％、约16.1重量％、约16.2重量％、约16.3重量％或约16.4重量％。
90.根据权利要求67至89中任一项所述的包衣珠，其还包含包被在所述第三层上的第四层，所述第四层包含至少一种藻酸盐，其1％水溶液的黏度为30至720cP。
91.根据权利要求90所述的包衣珠，其中所述至少一种藻酸盐选自藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵、及其任意两种或更多种的混合物。
92.根据权利要求67至91中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分选自糖尿病药物、注意力缺陷多动控制药物、镇痛药、抗肥胖制剂、抗炎剂、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、止恶心剂、麻醉剂、支气管扩张剂、心血管药物、中枢神经系统(CNS)药物、尼古丁替代疗法药物、硝酸盐、助眠剂、镇静剂、维生素、及其任意两种或更多种的混合物。
93.根据权利要求67至91中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是哌甲酯或其可药用盐。
94.根据权利要求67至91中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是盐酸哌甲酯。
95.根据权利要求67至94中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约70重量％至约99重量％。
96.根据权利要求67至94中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约95重量％。
97.根据权利要求67至94中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约90重量％。
98.根据权利要求67至94中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约85重量％。
99.根据权利要求67至94中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约80重量％。
100.根据权利要求67至99中任一项所述的包衣珠，其中所述颗粒选自糖球、未包被的微晶纤维素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
101.经口固体药物组合物，其包含多个根据权利要求66至10中任一项所述的包衣珠。
102.根据权利要求101所述的经口固体药物组合物，其为包含所述多个包衣珠的胶囊的形式。
103.根据权利要求102所述的经口固体药物组合物，其中所述多个包衣珠是所述胶囊中包含的仅有的包衣珠。
104.根据权利要求101至102中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是硬明胶胶囊。
105.根据权利要求101至102中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是HPMC胶囊。
106.根据权利要求1至34、44至61和67至100中任一项所述的包衣珠或根据权利要求35至43、62至66和101至105中任一项所述的经口固体药物组合物治疗响应于中枢神经系统兴奋剂的疾病或病症的用途。
107.根据权利要求1至34、44至61和67至100中任一项所述的包衣珠或根据权利要求35至43、62至66和101至105中任一项所述的经口固体药物组合物治疗ADD的用途。
108.根据权利要求1至34、44至61和67至100中任一项所述的包衣珠或根据权利要求35至43、62至66和101至105中任一项所述的经口固体药物组合物治疗ADHD的用途。
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