WO2006080481A1 - マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法 - Google Patents

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water
oral sustained
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Katashi Nakashima
Yoshinobu Aoki
Kazuo Kazama
Toshihiro Ishizaki
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Definitions

  • the present invention relates to urinary frequency * multiple for oral administration containing imidafenacin [4 (2-methyl-1 imidazolyl) 2, 2-diphenylbutyramide], which is expected to be useful as a therapeutic agent for urinary incontinence
  • the present invention relates to a unit-type oral sustained release preparation and a method for producing the same.
  • Non-Patent Document 1 Imidafenacin is a novel compound created by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Patent Document 1 has a selective muscarinic antagonistic action, and is promising as a therapeutic drug for pollakiuria and urinary incontinence
  • Patent Document 2 Oral solid preparations have already been disclosed as pharmaceutical dosage forms relating to imidaf cinacin (Patent Document 2).
  • imidafunacin is absorbed rapidly after taking, but conventional oral solid preparations with short elimination half-life require multiple administrations per day.
  • Patent Document 1 JP-A-7-215943
  • Patent Document 2 WO 01/34147 A1 pamphlet
  • Non-patent literature l Bioorg. Med. Chem., 1997. 7. 1151-116.
  • a typical single-unit oral sustained-release preparation is a tablet, which is characterized by releasing the drug while gradually dissolving without disintegrating.
  • the multiple unit type is characterized by being composed of small particles with controlled drug release, and can be applied to capsules and tablets as well as granules.
  • the multiple unit type has small fluctuations in drug absorption and excellent drug reproducibility.
  • the present invention is a granule with controlled release of imidafenacin! /, which can maintain the medicinal effect of imidafenacin and avoid a sudden increase in blood concentration by making the powder into capsules or tablets.
  • a unit-type oral sustained-release preparation is provided.
  • the present inventors prepared (1) granules and powders with controlled release of imidafunacin by the method shown in (3), and blended them with capsules or pharmaceutical additives filled therewith. By using compressed tablets, we completed a multiple-unit oral sustained-release preparation with controlled release of imidafenacin.
  • Imidafnacin, water-insoluble polymer and pharmaceutical additive are kneaded, extruded spherical granulated, and dried.
  • Imidafenacin is kneaded with heat-melted higher alcohol, solidified by cooling, and pulverized.
  • Imidafenacin is coated on the core granule, and further a water-insoluble polymer is coated thereon.
  • the present invention provides:
  • a method for producing a multiple unit type oral sustained-release preparation comprising a step of kneading imidafenacin and a water-insoluble polymer and forming into granules,
  • a method for producing a multiple unit oral sustained-release preparation comprising a step of coating imidafenacin on a core granule and further coating a water-insoluble polymer thereon,
  • a method for producing a multiple unit type oral sustained-release preparation comprising the steps of adding imidaf cinnacin to heat-melted higher alcohol, kneading, cooling and solidifying and pulverizing,
  • Water-insoluble polymer or granule in which imidaf nacin is dispersed in higher alcohol In the powder, the diffusion rate of imidafunacin into water is controlled by the water-insoluble polymer or higher alcohol molecular network structure formed at the time of preparation, and as a result, the release of imidafanacin is delayed.
  • granules coated with imidafenacin on the core granules and further coated with a water-insoluble polymer control the diffusion rate of imidafenacin into water by the coating film of the water-insoluble polymer, resulting in the release of imidafenacin. Delay.
  • These capsules and tablets containing granules or powders with controlled release of imidafenacin can control the release of imidafenacin for a long time.
  • FIG. 1 is a graph showing elution curves of Examples 1 to 3 and Comparative Example.
  • FIG. 2 is a graph showing elution curves of Examples 4 to 6 and Comparative Example.
  • FIG. 3 is a graph showing elution curves of Examples 7 to 9 and Comparative Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing elution curves of Examples 10 to 12 and a comparative example.
  • Imidaf ⁇ nacin which is an active ingredient in the multiple unit oral sustained-release preparation of the present invention, is a frequent urinary urinary incontinence drug having a selective anticholinergic action on the bladder.
  • the multiple unit type oral sustained-release preparation of the present invention is characterized by comprising granules or powders with controlled release of imidafenacin as a constituent unit.
  • the multiple unit oral sustained release preparation of the present invention is a granule or powder in which imidafenacin is dispersed in a water-insoluble polymer or higher alcohol, or imidafenacin is coated on a core granule.
  • the composition unit is a granule coated with a water-insoluble polymer.
  • the water-insoluble polymer in the multiple unit type oral sustained release preparation of the present invention means a substance capable of forming a polymer network (matrix) structure insoluble in water or a strong and dense film. In the pharmaceutical field, it is used as a sustained release base, an enteric base, a gastric base and the like.
  • a sustained release base an enteric base, a gastric base and the like.
  • purified shellac, white shellac, carboxymethylethyl cell Loose, hydroxypropino methinole cellulose acetate phthalate, hydroxy methino cellulose cellulose succinate, cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose and aminoalkyl methacrylate copolymer RS can be used. Among them, ethyl cellulose and aminoalkyl methacrylate copolymer RS are suitable in the present invention.
  • Ethyl cellulose is commercially available from Dow Chemicals under the trade name Etcelle, and there are various types having different particle sizes and viscosities. Among them, those having an average viscosity or lOcps are suitable in the present invention.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer RS is commercially available from Dedasa under the trade name Eudragit RS100.
  • the higher alcohol in the multiple unit type oral sustained-release preparation of the present invention melts at 100 ° C or lower and can dissolve or disperse the drug at the time of melting, and when cooled and solidified, It means a substance having a network (matrix) structure of molecules insoluble in water. In the pharmaceutical field, it is used as an ointment base and sustained release base.
  • cetanol and stearyl alcohol can be used. Among them, stearyl alcohol is suitable in the present invention.
  • the water-insoluble polymer and imidafenacin are kneaded by a known kneading means such as mechanomill, and then this kneaded product is extruded and granulated.
  • a granule in which imidaf nacin is dispersed in a water-insoluble polymer can be obtained.
  • a powder in which imidaf nacin is dispersed in a water-insoluble polymer can be obtained.
  • imidafenacin is vigorously kneaded in the heated and melted higher alcohol, and then cooled and solidified, and granulated or pulverized. If so,
  • a granule in which imidafenacin is coated on a core granule and further coated with a water-insoluble polymer thereon for example, an ethanol-water mixed solution containing imidafenacin is sprayed on the core granule, and then imidafenacin is used.
  • the core granules may be coated and further coated with a water-soluble polymer.
  • the nuclear granule in the multiple unit oral sustained-release preparation of the present invention is imidafena. It means a granule having a shape, size and composition capable of coating thin.
  • spherical particles made of crystalline cellulose spherical granules made of purified sucrose, spherical granules made of purified sucrose and starch, and spherical particles made of lactose and crystalline cellulose can be used.
  • a spherical granulated product having lactose, crystalline cellulose, and polybulurpyrrolidone is suitable.
  • Pharmaceutical additives may optionally be added to the multiple unit type oral sustained release preparation of the present invention.
  • Pharmaceutical additives refer to excipients, binders, disintegrants, coating aids, lubricants and capsule skins that are commonly used in the manufacture of pharmaceuticals.
  • excipients include sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, celluloses such as crystalline cellulose, and starches such as corn starch and partially alpha starch. Of these, lactose and crystalline cellulose are suitable in the present invention.
  • binder crystalline cellulose, saccharide, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, gum arabic powder, gelatin, pullulan and the like can be used.
  • hydroxypropylcellulose and polybulurpyrrolidone are suitable in the present invention.
  • a disintegrant corn starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, and the like can be used.
  • croscarmellose sodium is suitable in the present invention.
  • the coating aid hardened oil, stearic acid, cetanol, medium chain fatty acid triglyceride, triacetin, polyethylene glycol, triethyl citrate and the like can be used. Among them, polyethylene glycol and triethyl citrate are suitable in the present invention.
  • the lubricant magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated oil, etc. can be used. Among these, magnesium stearate is suitable in the present invention.
  • the capsule skin gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan and the like can be used. Moreover, you may add the pharmaceutical additive other than the above as needed.
  • the dosage form of the multiple unit type oral sustained release preparation of the present invention is preferably a capsule or a tablet.
  • the method for producing the capsule is not particularly limited. Granules containing imidaf nacin or! The capsule is made by filling the powder as it is or mixed with various pharmaceutical additives.
  • Tablets are produced by compression molding granules or powders containing imidafic nacin as they are or mixed with various pharmaceutical additives.
  • a film coating can be applied to the compressed tablet according to a conventional method.
  • a coating agent is not specifically limited, The component normally used for the pharmaceutical can be used.
  • Imidafenacin 1 Og, ethyl cellulose (trade name “Etocel (Standard lOcps Premium)”, manufactured by Dow Chemicals) 195.0 g, crystalline cellulose (trade name “Avicel PH-101”, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation ) 51. Og and hydroxypropyl cellulose (trade name “HPC L”, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) 12. Og is added to Mechanomyl (trade name “Mechanomyl MM—ION type”, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) every minute. Mix for 10 minutes at 400 rpm.
  • stearyl alcohol (trade name "stearyl alcohol NAA-45”, manufactured by NOF Corporation) was melted with stirring in a water bath set at about 90 ° C. To this, 5 g of imidafenacin was added and stirred and dispersed uniformly. This was transferred to a stainless steel container, spread quickly, and left at room temperature for about 24 hours. After confirming complete solidification, the spread was peeled off with a spatula and pulverized sufficiently. 10 mg of the pulverized product is filled into hydroxypropylmethylcellulose capsules (trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicaps Co., Ltd.), and each capsule contains 0.5 mg of imidafenacin. A cell preparation was made.
  • Lactose 'crystalline cellulose' polyvinylpyrrolidone spherical granulated product (assumed as core granule) in rolling fluidized bed granulator (trade name “Numarumerizer I NQ-160”, manufactured by Fuji Padal Co., Ltd.) 700 g was put and sprayed with a solution of imidafenacin dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1) to obtain the main drug granules.
  • lactose 'crystalline cellulose spherical granulated product 50 mg and imidafnacin 0.5 mg of the above-mentioned active ingredient granule 700 g were put into a tumbling fluidized bed granulator, and a sustained-release coating solution having the following composition was added. Coated 56.08 mg sustained release granules were obtained. The obtained sustained-release granules were filled into a hydroxypropyl methylcellulose capsule (trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.), and a capsule containing 0.5 mg of imidafenacin in 1 capsule was added. Made.
  • Lactose 'crystalline cellulose' polyvinyl pyrrolidone spherical granulated product (assumed as core granule) in rolling fluidized bed granulator (trade name “Numarumerizer I NQ-160”, manufactured by Fuji Padal Co., Ltd.) 700 g was added, and a solution of imidafenacin dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1) was sprayed to obtain the main drug granules.
  • sustained-release coating solution 50 mg of lactose 'crystalline cellulose spherical granule in 5 mg and imidafenacin 0 700 mg of the above main drug granules consisting of 5 mg was put into a tumbling fluidized bed granulator and coated with a sustained release coating solution having the following composition to obtain 63 mg of sustained release granules.
  • the obtained sustained-release granules were filled into hydroxypropyl methylcellulose capsules (trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.) to prepare capsules containing 0.5 mg of imidafenacin in one capsule. [0035]
  • Composition of sustained-release coating solution 50 mg of lactose 'crystalline cellulose spherical granule in 5 mg and imidafenacin 0 700 mg of the above main drug granules consisting of 5 mg was put into a tumbling fluidized bed granulator and coated with a
  • Lactose 'crystalline cellulose' polyvinylpyrrolidone spherical granulated product (assumed as core granule) in rolling fluidized bed granulator (trade name “Numarumerizer I NQ-160”, manufactured by Fuji Padal Co., Ltd.) 700 g was put and sprayed with a solution of imidafenacin dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1) to obtain the main drug granules.
  • lactose 'crystalline cellulose spherical granulated product 50 mg and imidafenacin 0.5 mg of the above-mentioned active ingredient granule 700 g are put into a tumbling fluidized bed granulator, and a sustained-release coating solution having the following composition: To obtain 65.15 mg of sustained-release granules. The obtained sustained-release granules were filled into hydroxypropyl methylcellulose capsules (trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.) to prepare capsules containing 0.5 mg of imidafenacin in one capsule.
  • hydroxypropyl methylcellulose capsules trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.
  • lactose 'crystalline cellulose spherical granulated product 50 mg and imidafenacin 0.5 mg of the above-mentioned active ingredient granule 700 g are put into a tumbling fluidized bed granulator, and a sustained-release coating solution having the following composition: To give 52.51 mg of sustained release granules.
  • the obtained sustained-release granules were filled into hydroxypropyl methylcellulose capsules (trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.) to prepare capsules containing 0.5 mg of imidafenacin in one capsule.
  • Lactose 'crystalline cellulose' polyvinyl pyrrolidone spherical granulated product (assumed as core granule) in rolling fluidized bed granulator (trade name “Numarumerizer I NQ-160”, manufactured by Fuji Padal Co., Ltd.) 700 g was put and sprayed with a solution of imidafenacin dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1) to obtain the main drug granules.
  • lactose 'crystalline cellulose spherical granulated product 50 mg and imidafenacin 0.5 mg of the above-mentioned active ingredient granule 700 g are put into a tumbling fluidized bed granulator, and a sustained-release coating solution having the following composition: To give 53.02 mg of sustained-release granules.
  • the obtained sustained-release granules were filled into hydroxypropyl methylcellulose capsules (trade name “QUALI-V”, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.) to prepare capsules containing 0.5 mg of imidafenacin in one capsule.
  • Lactose 'crystalline cellulose' polyvinyl pyrrolidone spherical granulated product (assumed as core granule) in rolling fluidized bed granulator (trade name “Numarumerizer I NQ-160”, manufactured by Fuji Padal Co., Ltd.) 700 g was put and sprayed with a solution of imidafenacin dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1) to obtain the main drug granules.
  • Imidafenacin 0.5g Ethylcellulose (trade name “Etocel (Standard 10cps Premium)", manufactured by Dow Chemicals) 195.0g, Crystalline cellulose (Product name “Avicel PH-101", manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation ) 25. 5g and hydroxypropyl cellulose (trade name “HPC L”, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) 6. Og is added to Mechanomyl (trade name “Mechanomyl MM—ION”, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) every minute. Mix for 10 minutes at 400 rpm.
  • aeration dryer (trade name “Aeration dryer 30C type”, manufactured by Fuji Baudal Co., Ltd.).
  • the dried product was sieved with a 850 m stainless steel sieve.
  • the sieved product was sieved with a stainless steel sieve having an opening of 590 ⁇ m.
  • Add 40 g of granules remaining on a stainless steel sieve with a mesh opening of 590 ⁇ m, hydrous diacid silicate (trade name “Carplex # 67”, manufactured by Shionogi & Co., Ltd.) 0.15 g, mix and release Sex granules were obtained.
  • lactose 'crystalline cellulose spherical granulated product 50 mg and imidafenacin 0.5 mg of the above-mentioned active ingredient granule 700 g are put into a tumbling fluidized bed granulator, and a sustained-release coating solution having the following composition: 58.08 mg of sustained-release granules were obtained.
  • lactose (trade name “Daira Gaoz 3”, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) 81.22 g, crystalline cellulose (trade name “Ceras KG-802”, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) 38.00 g, Croscarmellose sodium (trade name “Ac-Di- Sol SD-711”, manufactured by FMC Corporation) 12. 70 g, hydrous silicon dioxide (trade name “Carplex # 67”, manufactured by Shionogi & Co.) 0. 19 g and 0.19 g of magnesium stearate were added and mixed in a bag to obtain a mixed powder.
  • Lactose 'crystalline cellulose' polyvinylpyrrolidone spherical granulated product (assumed as core granule) in rolling fluidized bed granulator (trade name “Numarumerizer I NQ-160”, manufactured by Fuji Padal Co., Ltd.) 700 g was put and sprayed with a solution of imidafenacin dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1) to obtain the main drug granules.
  • lactose 'crystalline cellulose spherical granulated product 50 mg and imidafenacin 0.5 mg of the above-mentioned active ingredient granule 700 g are put into a tumbling fluidized bed granulator, and a sustained-release coating solution having the following composition: 53. 54 mg of sustained-release granules were obtained.
  • crystalline cellulose trade name “Avicel PH-302”, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.
  • crystalline cellulose trade name “Ceras KG-802”, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.
  • cross calme Roast sodium trade name "Ac-Di-Sol"
  • a granulated product was obtained by spraying a solution of 12.8 g dissolved in ethanol (95) / water mixture (1: 1). After granulating the granulated product with a sieve of 850 m, adding 3.2 g of magnesium stearate and mixing it into granules for tableting, rotary tableting machine HT-P18SSII (manufactured by Hata Iron Works Co., Ltd.) To obtain an uncoated tablet with a diameter of 7.5 mm and a weight of 154 mg.
  • the resulting uncoated tablet is coated with 6 mg of OPADRY 03A45009 (Colorcon) by a conventional method, and a small amount of Carnaup Palow (trade name “Polishing Wax-103”, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) is added, and 1 Film coated tablets containing 0.25 mg imidafenacin in the tablets were made.
  • OPADRY 03A45009 Colorcon
  • Carnaup Palow trade name “Polishing Wax-103”, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • imidafenacin As an oral sustained-release preparation, it is necessary to obtain knowledge about the absorption properties of imidafenacin from the digestive tract. Therefore, the absorption characteristics from imidafenacin rat extinguishing tubes were examined by the in situ / rape method.
  • the detailed test method is as follows. Wistar male rats (7-9 weeks old) laparotomized with sodium pentobarbital, ligated common bile duct, stomach, duodenum, jejunum, ileum and colon loop was made. Imidafenacin isotonic solution (500 gZmL) and 0.2 mL were injected into the loop of 3 rats each.
  • the concentration of imidafenacin in the collected washing solution was measured by high performance liquid chromatography.
  • the calibration curve was determined by the least squares method from the imidafenacin concentration of the standard sample treated in the same manner and the peak area ratio of imidafenacin to the internal standard substance on the chromatograph.
  • the concentration of imidafenacin in the washing solution was calculated by substituting the peak area ratio into the calibration curve.
  • the absorption rate of imidafenacin from each loop was calculated from the following formulas (1) and (2). The results are shown in Fig. 5.
  • Imidafenacin was absorbed well in the small intestine regardless of the site, although absorption from the stomach was small, and absorption was also observed in the colon.
  • capsules and tablets with controlled release of imidafenacin were obtained.
  • the absorption characteristics of imidafenacin from the gastrointestinal tract of the rat it was well absorbed regardless of the site in the small intestine, and absorption was also observed in the colon. It was suggested that there is a high possibility that Furthermore, it is known that multiple unit type oral sustained-release preparations administered to humans pass through the stomach and small intestine in 5 to 6 hours and then remain in the colon for about 20 hours.
  • the drug and tablet can be used as a multiple-unit oral sustained-release preparation that maintains the drug efficacy of imidafenacin and avoids a sudden rise in blood concentration.

Abstract

　【課題】　イミダフェナシン［４－（２－メチル－１－イミダゾリル）－２、２－ジフェニルブチルアミド］の製剤からの放出を制御することにより、イミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤を提供する。 　【解決手段】　水不溶性高分子或いは高級アルコール中にイミダフェナシンを分散した顆粒或いは粉末は、調製時に形成された水不溶性高分子或いは高級アルコールの分子網目構造によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出を遅延させた。同様に、核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上を水不溶性高分子で被覆した顆粒は、水不溶性高分子の被覆膜によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出を遅延させた。これらイミダフェナシンの放出が制御された顆粒或いは粉末を内包するカプセル剤及び錠剤のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、イミダフェナシンの放出を長時間持続的に制御することを可能とした。

Description

明 細 書
マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、頻尿 *尿失禁の治療薬としての有用性が期待されるイミダフェナシン [4 一（2—メチルー 1 イミダゾリル） 2、 2—ジフエ-ルブチルアミド]を含有する経口 投与用のマルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法に関するもので ある。
背景技術
[0002] 近年、高齢者の尿失禁が社会的問題となるなかで、頻尿並びに尿失禁治療薬の 開発が盛んである。イミダフェナシンは杏林製薬株式会社にお 、て創製された新規 化合物であり（特許文献 1)、選択的ムスカリン拮抗作用を有し、頻尿並びに尿失禁 治療薬として有望されている (非特許文献 1)。イミダフヱナシンに関する製剤剤型とし ては経口固形製剤が既に開示されている (特許文献 2)。
[0003] しかし、イミダフ ナシンは服用後速やかに吸収されるが、消失半減期が短ぐ従来 の経口固形製剤では、 1日に複数回の投与を行う必要がある。
特許文献 1 :特開平 7— 215943号公報
特許文献 2 :WO 01/34147 A1パンフレット
非特許文献 l : Bioorg. Med. Chem. ,1997. 7. 1151— 116.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 頻尿並びに尿失禁の患者はその症状から、長時間の外出が困難或いは夜間の安 眠が妨げられることが多い。このため、薬効を持続させ服用回数を減らすことは、患 者の生活の質的向上につながるだけでなぐ薬剤の飲み忘れも減少する等、薬剤の 適正使用率の改善も期待できる。また、ムスカリン拮抗作用を有する薬剤を服用した 場合、急激な薬剤の血中濃度の上昇が副作用を引き起こすことが知られている。よつ て、急激な血中濃度の上昇を抑制することは、副作用を回避する手段としても期待し 得る。薬物の放出速度を制御する経口徐放性製剤は、主にシングルユニット型とマ ルチプルユニット型の 2つの形態とに分類される。シングルユニット型の代表的な経 口徐放性製剤は錠剤であり、崩壊せずに徐々に溶解しながら薬物を放出するのが特 徴である。一方、マルチプルユニット型は、薬物の放出が制御された小さな粒子で構 成されているのが特徴であり、顆粒剤はもとより、カプセル剤や錠剤にも適用可能な 製剤である。またマルチプルユニット型は薬物の吸収の変動が小さぐかつ薬物放出 の再現性に優れている。さらに、シングルユニット型に比べ、生体内に長時間滞留す ることが知られている。これらのことから、マルチプルユニット型は経口徐放性製剤とし てより望ましい形態とされている。そこで本発明は、イミダフェナシンの放出が制御さ れた顆粒ある!/、は粉末をカプセル剤や錠剤とすることにより、イミダフェナシンの薬効 を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐 放性製剤を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、 (1)力 (3)に示す方法でイミダフ ナシンの放出を制御した顆粒 及び粉末を調製し、これらを充填したカプセル剤、或いは医薬品用添加剤と配合し て圧縮成形した錠剤とすることにより、イミダフェナシンの放出を制御したマルチプル ユニット型経口徐放性製剤を完成した。
(1) イミダフ ナシン、水不溶性高分子及び医薬品用添加剤を混練後、押出球形造 粒し、これを乾燥する。
(2) 加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを力卩ぇ混練後、冷却固化し、こ れを粉砕する。
(3) 核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上に水不溶性高分子を被覆す る。
[0006] すなわち、本発明は、
1)イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴と するマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
2)前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子及び医薬用添加剤中にイミダフ ナシ ンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記 1)に記載のマルチプルュ ニット型経口徐放性製剤、 3)前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒ま たは粉末であることを特徴とする上記 1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性 製剤、
4)前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性 高分子が被覆されて ヽることを特徴とする上記 1)に記載のマルチプルユニット型経 口徐放性製剤、
5)水不溶性高分子が、ェチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマ 一 RSであることを特徴とする上記 2)または 4)に記載のマルチプルユニット型経口徐 放性製剤、
6)高級アルコール力 ステアリルアルコールであることを特徴とする上記 3)に記載の マルチプルユニット型経口徐放性製剤、
7)該製剤が、カプセル剤または錠剤の形態である上記 1)ないし 6)に記載のマルチ プルユニット型経口徐放性製剤、
8)イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有すること を特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
9)核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆す る工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
10)水不溶性高分子が、ェチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマ 一 RS であることを特徴とする上記 8)または 9)に記載のマルチプルユニット型経口 徐放性製剤の製造方法、
11)加熱融解した高級アルコールにイミダフヱナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕 する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方 法、
12)高級アルコール力 ステアリルアルコールであることを特徴とする上記 11)に記載 のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
に関するものである。
発明の効果
水不溶性高分子或!、は高級アルコール中にイミダフヱナシンを分散した顆粒或!ヽ は粉末は、調製時に形成された水不溶性高分子或いは高級アルコールの分子網目 構造によりイミダフヱナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフヱナシ ンの放出が遅延する。同様に、核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更に水不溶性 高分子で被覆した顆粒は、水不溶性高分子の被覆膜によりイミダフェナシンの水へ の拡散速度が制御され、結果としてイミダフ ナシンの放出が遅延する。これらイミダ フエナシンの放出が制御された顆粒或いは粉末を内包するカプセル剤及び錠剤は、 イミダフェナシンを長時間持続的に放出を制御することが可能となる。
図面の簡単な説明
[0008] 図 1は、実施例 1〜3及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。
[0009] 図 2は、実施例 4〜6及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。
[0010] 図 3は、実施例 7〜9及び比較例 1の溶出曲線を示すグラフ。
[0011] 図 4は、実施例 10〜 12及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。
[0012] 図 5は、試験例 2におけるイミダフヱナシンのラット消化管からの吸収特性を示すグ ラフ。各値は、 n= 3の平均値士標準偏差を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における有効成分であるイミダフヱ ナシンとは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿'尿失禁治療薬である、 4一 ( 2—メチルー 1 イミダゾリル） 2、 2—ジフエ-ルブチルアミドである。
[0014] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、イミダフェナシンの放出を制御 した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするものである。
[0015] より具体的には、本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、水不溶性高 分子または高級アルコール中にイミダフェナシンを分散させた顆粒または粉末、ある いは核顆粒上にイミダフェナシンが被覆されかつその上に水不溶性高分子が被覆さ れた顆粒を構成単位とするものである。
[0016] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における水不溶性高分子とは、水 に不溶な高分子網目（マトリックス)構造、或いは強固で緻密な膜を形成可能な物質 を意味する。医薬品分野においては、徐放性基剤、腸溶性基剤及び胃溶性基剤等 として使用される。例えば、精製セラック、白色セラック、カルボキシメチルェチルセル ロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチノレセ ルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、ェチルセルロース及びァ ミノアルキルメタクリレートコポリマー RSが使用できる。中でも本発明においては、ェ チルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー RSが適している。
[0017] ェチルセルロースは、ダウケミカルズよりエトセルの商品名で市販されており、粒度 及び粘度が異なる種々のタイプのものがある。中でも本発明においては、平均粘度 力 若しくは lOcpsのものが適している。
[0018] アミノアルキルメタクリレートコポリマー RSは、デダサよりオイドラギット RS100の商 品名で市販されている。
[0019] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における高級アルコールとは、 10 0°C以下で融解し、融解時に薬物を溶解或いは分散させることが可能であり、冷却固 化する時、水に不溶な分子の網目（マトリックス)構造を有する物質を意味する。医薬 品分野においては、軟膏基剤及び徐放性基剤等として使用される。例えば、セタノ ール及びステアリルアルコールが使用できる。中でも本発明においては、ステアリル アルコールが適している。
[0020] 本発明における水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒を得るため には、水不溶性高分子とイミダフェナシンをメカノミル等の公知の混練手段で混練し た後、この混練物を押出造粒することにより、水不溶性高分子中にイミダフヱナシン が分散した顆粒が得られる。さらに、この顆粒を粉砕することにより、水不溶性高分子 中にイミダフヱナシンが分散した粉末が得られる。
[0021] 本発明における高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末を 得るには、加熱溶融した高級アルコール中にイミダフヱナシンを力卩ぇ混練後、冷却固 化して造粒または粉砕し、顆粒または粉末とすればょ 、。
[0022] 核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆さ れた顆粒を得るためには、例えば核顆粒上にイミダフェナシンを含むエタノール 水 混合溶液を噴霧してイミダフェナシンで核顆粒を被覆し、さらに水溶性高分子で被覆 すればよい。
[0023] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における核顆粒とは、イミダフェナ シンを被覆可能な形状、大きさ及び組成を有する顆粒を意味する。例えば、結晶セ ルロース製の球状粒子、精製白糖製の球状顆粒、精製白糖及びデンプンから成る 球状顆粒、並びに乳糖及び結晶セルロース力もなる球形粒が使用できる。中でも本 発明においては、乳糖、結晶セルロース及びポリビュルピロリドン力 成る球形造粒 品が適している。
[0024] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤に任意に医薬品添加剤をカ卩えても よい。医薬品用添加剤としては、医薬品の製造に通常用いられる賦形剤、結合剤、 崩壊剤、コーティング助剤、滑沢剤及びカプセル剤皮を意味する。賦形剤としては、 乳糖及びブドウ糖等の糖類、 D—ソルビトール及びマン-トール等の糖アルコール類 、結晶セルロース等のセルロース類、並びにトウモロコシデンプン及び部分アルファ 一化デンプン等の澱粉類が使用できる。中でも本発明においては、乳糖及び結晶セ ルロースが適している。結合剤としては、結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ クロゴール、アラビアゴム末、ゼラチン及びプルラン等が使用できる。中でも本発明に おいては、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビュルピロリドンが適している。崩壊 剤として、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドン等が使用できる 。中でも本発明においては、クロスカルメロースナトリウムが適している。コーティング 助剤としては、硬化油、ステアリン酸、セタノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリァセ チン、ポリエチレングリコール及びクェン酸トリェチル等が使用できる。中でも本発明 においては、ポリエチレングリコール及びクェン酸トリェチルが適している。滑沢剤と して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油等を使用で きる。中でも本発明においてはステアリン酸マグネシウムが適している。カプセル剤皮 としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルラン等を使用できる 。また、その他必要に応じて上記以外の医薬品用添加剤を添加しても良い。
[0025] 本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の剤型はカプセル剤または錠剤が 好ましい。 [0026] カプセル剤の製造方法は特に限定されな 、。イミダフヱナシンを含む顆粒或！、は 粉末をそのまま、或いは種々の医薬品用添加剤と混合したものを充填してカプセル 剤を製する。
[0027] 錠剤の製造方法は特に限定されな!、。イミダフヱナシンを含む顆粒或 、は粉末を そのまま、或いは種々の医薬品用添加剤と混合したものを圧縮成形して錠剤を製す る。
[0028] 必要に応じて、圧縮成形した錠剤に、常法に従いフィルムコーティングを施すことが できる。コーティング剤は特に限定されず、医薬品に通常用いられている成分を使用 することができる。
[0029] 以下、実施例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら の実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例 1
[0030] イミダフェナシン 1. Og、ェチルセルロース（商品名「エトセル（スタンダード lOcp s プレミアム）」、ダウケミカルズ社製） 195. 0g、結晶セルロース（商品名「アビセル P H— 101」、旭化成ケミカルズ株式会社製） 51. Og及びヒドロキシプロピルセルロース (商品名「HPC L」、 日本曹達株式会社製） 12. Ogをメカノミル (商品名「メカノミル M M— ION型」、岡田精工株式会社製）に投入し、毎分 400回転で 10分間混合した。 これにクェン酸トリェチル (商品名「シトロフレックス 2 (SC— 60)」、森村商事株式会 社製） 19. 4gを加え、毎分 400回転で 2分間混合した。さらに水及びエタノール（95) を適量加え、毎分 400回転で 1分間練合した。練合物をドームグラン (商品名「ドーム グラン DG— L1型」、 0. 7 ·0. 7Tスクリーン装着、不二パゥダル株式会社製)を用 い、スクリュー回転数毎分 20回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤 (ク ロスハッチ型）を装着したメカノミルを用い、毎分 1000回転で 10分間球形処理した。 これを通気乾燥機 (商品名「通気乾燥機 30C型」、不二バウダル株式会社製)を用い 、 50°Cで 120分間乾燥した。乾燥品を目開き 850 /z mのステンレス篩で篩過した。篩 過品 40gに含水二酸ィ匕ケィ素（商品名「カープレックス # 67」、塩野義製薬株式会社 製） 0. 23gをカ卩え混合したもの 140mgをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセ ル (商品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセル 中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
実施例 2
[0031] イミダフェナシン 0. 5g、ェチルセルロース（商品名「エトセル（スタンダード 10cp s プレミアム）」、ダウケミカルズ社製） 195. 0g、結晶セルロース（商品名「アビセル P H— 101」、旭化成ケミカルズ株式会社製） 25. 5g及びヒドロキシプロピルセルロース (商品名「HPC L」、 日本曹達株式会社製) 6. Ogをメカノミル (商品名「メカノミル M M— ION型」、岡田精工株式会社製）に投入し、毎分 400回転で 10分間混合した。 これにクェン酸トリェチル (商品名「シトロフレックス 2 (SC— 60)」、森村商事株式会 社製） 9. 7gを加え、毎分 400回転で 2分間混合した。さらに水及びエタノール（95) を適量加え、毎分 400回転で 1分間練合した。練合物をドームグラン (商品名「ドーム グラン DG— L1型」、 1. 0 · 1. 0Τスクリーン装着、不二パゥダル株式会社製)を用 い、スクリュー回転数毎分 20回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤 (ク ロスハッチ型）を装着したメカノミルを用い、毎分 1000回転で 5分間球形処理した。こ れを通気乾燥機 (商品名「通気乾燥機 30C型」、不二バウダル株式会社製)を用い、 50°Cで 120分間乾燥した。乾燥品を目開き 1400 mのステンレス篩で篩過した。篩 過品を目開き 850 μ mのステンレス篩で篩過した。 目開き 850 μ mのステンレス篩上 に残存した顆粒 40gに含水二酸ィ匕ケィ素（商品名「カープレックス # 67」、塩野義製 薬株式会社製） 0. 135gを加え混合したもの 237. 5mgをヒドロキシプロピルメチルセ ルロースカプセル (商品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填 し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
実施例 3
[0032] ステアリルアルコール 45g (商品名「ステアリルアルコール NAA— 45」、 日本油脂 株式会社製)を約 90°Cに設定した水浴中で攪拌しながら融解した。これにイミダフェ ナシン 5gを入れ攪拌し、均一に分散した。これをステンレス製の容器に移し変え、 速やかに展延させた後、室温で約 24時間放置した。完全に固化していることを確認 後、スパーテルで展延物を剥離し、これを十分乳鉢粉砕した。粉砕品 10mgをヒドロ キシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名「QUALI— V」、シオノギクオリカプ ス株式会社製）に充填し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカブ セル剤を製した。
実施例 4
[0033] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解さ せた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒 品 50mg及びイミダフヱナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動 層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 56. 08mgの 徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプ セル (商品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセ ル中〖こ 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギット RS100 6. 93mg
ポリエチレングリコール 6000 0. 43mg
塩化ナトリウム 0. 22mg
エタノール（95) 46. 52mg
精製水 18. 08mg
計 7. 58mg (固形分相当）
実施例 5
[0034] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た.顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 63. 12mgの徐放性 顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商 品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。 [0035] 徐放性コーティング液組成
オイドラギット RS 100 1. 54mg
ポジエチレング IJn—ノレ 6000 0. 72mg
塩ィ匕ナ卜リウム 0. 36mg
エタノール（95) 77. 47mg
精製水 30. 12mg
計 12. 62mg (固形分相当）
実施例 6
[0036] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 65. 15mgの徐放性 顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商 品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
[0037] 徐放性コーティング液組成
オイドラギット RS 100 13. 39mg
ポリエチレングリコール 6000 0. 84mg
塩化ナトリウム 0. 42mg
エタノール（95) 89. 88mg
精製水 34. 93mg
計 14. 65mg (固形分相当）
実施例 7
[0038] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 52. 51mgの徐放性 顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商 品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
[0039] 徐放性コーティング液組成
ェ卜セル（スタンダード 7cpsプレミアム） 1. 86mg
シトロフレックス 2 (SC— 60) 0. 10mg
塩化ナトリウム 0. 05mg
エタノール（95) 40. 59mg
精製水 9. 06mg
計 2. Olmg (固形分相当）
実施例 8
[0040] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 53. 02mgの徐放性 顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商 品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
[0041] 徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード 7cpsプレミアム） 2. 33mg
シトロフレックス 2 (SC— 60) 0. 13mg
塩ィ匕ナ卜リウム 0. 06mg
エタノール（95) 50. 85mg 精製水 11. 35mg
計 2. 52mg (固形分相当）
実施例 9
[0042] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 53. 54mgの徐放性 顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商 品名「QUALI— V」、シオノギクオリカブス株式会社製）に充填し、 1カプセル中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
[0043] 徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード 7cpsプレミアム） 2. 80mg
シトロフレックス 2 (SC— 60) 0. 16mg
塩化ナトリウム 0. 08mg
エタノール（95) 62. 41mg
精製水 13. 93mg
計 3. 04mg (固形分相当）
実施例 10
[0044] イミダフェナシン 0. 5g、ェチルセルロース（商品名「エトセル（スタンダード 10cp s プレミアム）」、ダウケミカルズ社製） 195. 0g、結晶セルロース（商品名「アビセル P H— 101」、旭化成ケミカルズ株式会社製） 25. 5g及びヒドロキシプロピルセルロース (商品名「HPC L」、 日本曹達株式会社製) 6. Ogをメカノミル (商品名「メカノミル M M— ION型」、岡田精工株式会社製）に投入し、毎分 400回転で 10分間混合した。 これにクェン酸トリェチル (商品名「シトロフレックス 2 (SC— 60)」、森村商事株式会 社製） 9. 7gを加え、毎分 400回転で 2分間混合した。さらに水及びエタノール（95) を適量加え、毎分 400回転で 1分間練合した。練合物をドームグラン (商品名「ドーム グラン DG— LI型」、 1. Ο · 1. ΟΤスクリーン装着、不二パゥダル株式会社製)を用 い、スクリュー回転数毎分 20回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤 (ク ロスハッチ型）を装着したメカノミルを用い、毎分 1000回転で 5分間球形処理した。こ れを通気乾燥機 (商品名「通気乾燥機 30C型」、不二バウダル株式会社製)を用い、 50°Cで 120分間乾燥した。乾燥品を目開き 850 mのステンレス篩で篩過した。篩 過品を目開き 590 μ mのステンレス篩で篩過した。 目開き 590 μ mのステンレス篩上 に残存した顆粒 40gに含水二酸ィ匕ケィ素（商品名「カープレックス # 67」、塩野義製 薬株式会社製) 0. 135gを加え混合し、徐放性顆粒を得た。また別に、直打用乳糖（ 商品名「ダイラクトーズ S」、フロイント産業株式会社製） 162. 5gとステアリン酸マグネ シゥム 0. 4gを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末
23. 75gと前記徐放性顆粒 16. 25gとを単発打錠機を用いて、 1錠 400mg、 9. 5m πι φ、 12Rの杵で打錠し、 1錠中に 0. 5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製し た。
実施例 11
転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 58. 08mgの徐放性 顆粒を得た。また別に、直打用乳糖 (商品名「ダイラ外ーズ3」、フロイント産業株式 会社製） 81. 22g、結晶セルロース（商品名「セォラス KG— 802」、旭化成ケミカルズ 株式会社製） 38. 00g、クロスカルメロースナトリウム（商品名「Ac— Di— Sol SD— 711」、 FMC株式会社製） 12. 70g、含水二酸化ケイ素（商品名「カープレック ス # 67」、塩野義製薬株式会社製) 0. 19gとステアリン酸マグネシウム 0. 19gを加え 、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末 131. 92gと前記徐放性顆粒 58. 08gと を単発打錠機を用いて、 1錠 190mg、 7. 5mm φ、 9Rの杵で打錠し、 1錠中に 0. 5 mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。 [0046] 徐放性コーティング液組成
オイドラギット RS 100 6. 93mg
ポリエチレングリコール 6000 0. 43mg
塩化ナトリウム 0. 22mg
エタノール（95) 46. 52mg
Figure imgf000015_0001
7. 58mg (固形分相当)
実施例 12
[0047] 転動流動層造粒装置（商品名「ニューマルメライザ一 NQ— 160」、不二パゥダル 株式会社製）に乳糖'結晶セルロース 'ポリビニルピロリドン球形造粒品 (核顆粒とす る）を 700g入れ、イミダフェナシンをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解させた液 を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒 50. 5mg中、乳糖'結晶セルロース球形造粒品 50m g及びイミダフェナシン 0. 5mgカゝらなる、前記の主薬顆粒 700gを転動流動層造粒 装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし 53. 54mgの徐放性 顆粒を得た。また別に、結晶セルロース（商品名「アビセル PH— 302」、旭化成ケミカ ルズ株式会社製） 79. 91g、結晶セルロース（商品名「セォラス KG— 802」、旭化成 ケミカルズ株式会社製) 45. 30g、クロスカルメロースナトリウム（商品名「Ac— Di—S ol
SD— 711」、 FMC株式会社製） 11. 25g、含水二酸化ケイ素（商品名「カープレック ス # 67」、塩野義製薬株式会社製) 0. 19gとステアリン酸マグネシウム 0. 19gを加え 、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末 136. 46gと前記徐放性顆粒 53. 54gと を単発打錠機を用いて、 1錠 190mg、 7. 5mm φ、 9Rの杵で打錠し、 1錠中に 0. 5 mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
[0048] 徐放性コーティング液組成
エトセル（スタンダード 7cpsプレミアム） 2. 80mg
シトロフレックス 2 (SC— 60) 0. 16mg
塩化ナトリウム 0. 08mg
エタノール（95) 62. 41mg 精製水 13. 93mg
計 3. 04mg (固形分相当）
比較例
[0049] 部分アルファ一化デンプン 243. 2g (商品名「スターチ 1500G」、カラコン社製)及 び結晶セルロース（商品名「アビセル PH— 301」、旭化成ケミカルズ株式会社製） 97 0. 8gをフローコーター FBG— 5 (フロイント産業株式会社製）に入れ、イミダフェナシ ン 2gとポリビュルピロリドン (商品名「ポビドン」、
BASF社製） 12. 8gをエタノール（95) /水混液（1： 1)に溶解した液を噴霧し造粒物 を得た。造粒物を 850 mの篩で篩過整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを 3. 2g 加えて混合したものを打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機 HT— P18SSII (畑鉄工所 株式会社製)で圧縮成形し直径 7. 5mm,重量 154mgの素錠を得た。得られた素錠 に、常法で OPADRY 03A45009 (カラコン社製）を 1錠あたり 6mgコーティングし、 微量のカルナウパロウ（商品名「ポリシングワックス— 103」、フロイント産業株式会社 製）を添カロし、 1錠中に 0. 25mgのイミダフェナシンを含有するフィルムコーティング 錠を製した。
[0050] (実験例 1)
実施例 1〜12及び比較例それぞれについて、第 14改正日本薬局方溶出試験法 第 2法に準じて、回転数 50rpmにて、 37°Cの精製水 900mL中で溶出試験 (シン力 一を使用）を行った (比較例は n= 6、実施例は全て n= 3)。その結果を図 1〜4に示 す。
実施例 1〜12の製剤は、比較例の製剤に比べて、いずれも徐放性を示すことが確 f*i¾ れ 。
[0051] (実験例 2)
イミダフェナシンを経口持続性製剤として設計する上では、イミダフェナシンの消化 管からの吸収特性に関する知見を得る必要がある。そこで、イミダフェナシンラット消 化管からの吸収特性について、 in situ/レープ法により検討した。詳細な試験方法 は次の通りである。 Wistar系雄性ラット（7〜9週齢）をペントバルビタールナトリウム 麻酔下で開腹し、総胆管を結紮した後、胃、十二指腸、空腸、回腸及び結腸ループ を作製した。イミダフェナシン等張溶液（500 gZmL)、 0. 2mLをラット各 3例のル ープ内に注入した。 1時間後に、ループ内を水、ついで 0. OlmolZL塩酸で洗浄し 、各ループ洗浄液を採取した.採取した洗浄液中のイミダフェナシンの濃度を高速液 体クロマトグラフィーで測定した。検量線は、同様に処理した標準検体のイミダフェナ シン濃度とクロマトグラフ上におけるイミダフヱナシンの内標準物質に対するピーク面 積比から最小二乗法により求めた。洗浄液中のイミダフェナシン濃度は、そのピーク 面積比を検量線に代入することにより算出した。各ループからのイミダフェナシンの 吸収率は以下に示す（1)式及び (2)式より算出した。その結果を図 5に示す。
各ループ内イミダフヱナシン残存率（％)
=ループ洗浄液中イミダフェナシン濃度 X 25 · · · (1)
各ループからのイミダフェナシンの吸収率（％)
= 100—各ループ内薬物残存率 · · ·（2)
イミダフェナシンは、胃からの吸収は少ないものの、小腸において部位に依らず良 好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められた。
産業上の利用可能性
本発明により、イミダフェナシンの放出を制御したカプセル剤及び錠剤が得られた。 また、イミダフェナシンのラット消化管からの吸収特性について調べた結果、小腸に おいて部位に依らず良好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められたことか ら、ヒトにおいても同様な結果が得られる可能性が高いことが示唆された。さらに、ヒト に投与されたマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、 5〜6時間で胃及び小腸を 通過し、その後 20時間ほど結腸に留まることが知られていることから，本発明のカブ セル剤及び錠剤はイミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇 を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤としての利用が可能である。

Claims

請求の範囲
[I] イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とす るマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
[2] 前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子中にイミダフヱナシンが分散した顆粒また は粉末であることを特徴とする請求項 1に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製 剤。
[3] 前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または 粉末であることを特徴とする請求項 1に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤
[4] 前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分 子が被覆されていることを特徴とする請求項 1に記載のマルチプルユニット型経口徐 放性製剤。
[5] 水不溶性高分子が、ェチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマー R Sであることを特徴とする請求項 2または 4に記載のマルチプルユニット型経口徐放性 製剤。
[6] 高級アルコール力 ステアリルアルコールであることを特徴とする請求項 3に記載の マルチプルユニット型経口徐放性製剤。
[7] 該製剤が、カプセル剤又は錠剤の形態である請求項 1な 、し 6の 、ずれか 1項に記 載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
[8] イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有することを 特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
[9] 核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆するェ 程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
[10] 水不溶性高分子が、ェチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマー R
Sであることを特徴とする請求項 8または 9に記載のマルチプルユニット型経口徐放性 製剤の製造方法。
[II] 加熱融解した高級アルコールにイミダフヱナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕する 工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。 高級アルコール力 ステアリルアルコールであることを特徴とする請求項 11に記載の マルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
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