JP6739470B2 - デフェラシロクスの経口製剤 - Google Patents
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Description
ための、また、患者のコンプライアンスを向上させるために、剤形のサイズを小さくし、
送達経路を短くするための、高い薬物充填量を有するエクジェイド(商標)(デフェラシ
ロクス)のための組成物および医薬品製造技術。
製品であり、125mg、250mgおよび500mgの投薬含量の分散性錠剤として製
剤されている。エクジェイド(商標)(デフェラシロクス)は、2歳以上の患者における
、輸血による慢性鉄過剰症を治療するために、1日1回投与され、慢性鉄過剰症は、医療
専門家および臨床医によって、輸血によるヘモジデローシスと呼ばれている。
成するには高用量が必要とされ、結果的に、胃腸(GI)への刺激および腎毒性などの所
望されていない副作用をもたらす。エクジェイド(商標)(デフェラシロクス)の難溶性
はまた、表1にまとめられている溶解度プロフィールから分かるように、医薬製剤を開発
する際の技術的困難となっている。高用量という必要条件を満たし、錠剤数の負担を軽減
するために、エクジェイド(商標)(デフェラシロクス)は、約29.4%の薬物充填量
を有する分散性錠剤として開発された。このタイプの製剤の不利な点は、錠剤を投与前に
、水またはオレンジジュースもしくはリンゴジュースなどの適切な液体に分散させて、良
好な懸濁液が得られるまで撹拌しなければならないことである。さらに、分散性錠剤を食
事の少なくとも30分前に服用しなければならない。
る。上部胃腸の潰瘍形成および出血も、小児および青年を含む患者において報告されてい
る。複数の潰瘍が、何例かの患者において観察されている。胃の出血は、エクジェイド(
商標)(デフェラシロクス)の酸性度および薬物含量の局所蓄積のために、現在エクジェ
イド療法下にある患者に対して発生する重症の副作用である。それ故に、薬物化合物と胃
粘膜との直接的な接触を制限するために、エクジェイド(商標)(デフェラシロクス)分
散性製剤を再製剤化することが望ましい。食物の影響が全くない高充填量のデフェラシロ
クス製剤を提供することがさらに望ましい。例として、腸溶性コーティングされた形また
は多粒子の形のように、剤形が胃からより急速に出て行くもの。加えて、THALASS
A(NTDT)試験のプラセボ群(エクジェイド(商標)分散性錠剤中のすべての成分を
含有する(APIを除く)からのデータは、販売されている分散性製剤中の添加剤が、エ
クジェイド(商標)のGI有害作用(AE)プロフィールの一因となり得ることを示唆し
ている。
上させるための、エクジェイド(商標)(デフェラシロクス)のための製剤された組成物
および対応する錠剤製造技術を記載している。
フェラシロクス)錠剤を、薬物充填量を、1用量当たりで現在の分散性錠剤およびサシェ
の100%までおよびそれを超える量まで増加させ、商業的に販売されている分散性エク
ジェイド(商標)(デフェラシロクス)錠剤と比較して、同等の薬物動態プロフィールを
維持し、その結果として治療成績を維持しながら、錠剤数の負担が少なくて済むような、
嚥下可能な(摂取可能な、経口投与可能な)錠剤およびサシェに再製剤化することも望ま
しい。
疾患またはヒトにおいて金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療するための錠剤で
あって、錠剤の総重量を基準として45重量%から60重量%までの量で存在する、式I
胃条件下での低減された放出および中性付近のpHでのまたは中性pHでの急速な放出を
有する錠剤を提供する。
に高い曝露レベルを有することになる。驚いたことに、今回の場合では、より遅い放出を
有するように製剤されたエクジェイド(商標)(デフェラシロクス)錠剤は、より急速な
溶出速度を有するが著しく低い曝露レベルを示す市販の分散性錠剤と比較すると、バイオ
アベイラビリティーがはるかに高いことおよび食物の影響が全くないことを示した。新規
な嚥下可能な(摂取可能な、経口投与可能な)錠剤およびサシェの、その崩壊時間および
溶出などの特性決定は、意図された曝露レベルに到達することが独自に必要とされる。
(b)錠剤の調製に適した少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含むコーティン
グ錠であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤の総重量を基
準として45重量%から60重量%までの量で存在する、コーティング錠を提供する。錠
剤は、任意選択で、腸溶性コーティングされる。
(b)サシェの調製に適した少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含むサシェで
あって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、サシェの総重量を基準と
して45重量%から60重量%までの量で存在する、サシェを提供する。
(i)錠剤の総重量を基準として約10重量%〜40重量%の量の、少なくとも1種の
充填剤、
(ii)錠剤の総重量を基準として約1重量%〜10重量%の量の、少なくとも1種の
崩壊剤、
(iii)錠剤の総重量を基準として約1重量%〜5重量%の量の、少なくとも1種の
結合剤、
(iv)錠剤の総重量を基準として約0.0重量%〜2重量%の量の、少なくとも1種
の界面活性剤、
(v)錠剤の総重量を基準として約0.1重量%〜1重量%の量の、少なくとも1種の
流動促進剤、
(vi)錠剤の総重量を基準として約0.1重量%未満〜2重量%の量の、少なくとも
1種の滑沢剤および
(vii)コーティング
を含む、コーティングされたデフェラシロクス錠剤を提供する。
ラシロクス錠剤の調製方法であって、
(i)デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも1種の薬学的に
許容される添加剤とを混合するステップ、
(ii)ステップ(i)で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥
し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
(iii)ステップ(ii)で得られた造粒物を、少なくとも1種の薬学的に許容され
る添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
(iv)ステップ(iii)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップお
よび
(v)錠剤をコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。
って、
(i)デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも1種の薬学的に許容
される添加剤とを混合するステップ、
(ii)ステップ(i)で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ
、
(iii)ステップ(ii)で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステッ
プ、
(iv)押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
(v)ペレットをコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。
である。現在の製剤は、GI刺激の問題があるため、空腹状態下で投与される。新規に意
図された嚥下可能な(摂取可能な、経口投与可能な)デフェラシロクス錠剤は、放出プロ
フィールがより遅いことならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースを分散性製剤
から取り除くことによる、改良されたGI刺激AEプロフィールを有する。発明された製
剤は、現在販売されているエクジェイド(商標)(デフェラシロクス)製品と比較して、
患者のコンプライアンス、食物の影響が全くないことおよび低減されたGI刺激を可能に
する。
(例えば、ポロキサマー)の独自の組合せを有する、エクジェイド(商標)(デフェラシ
ロクス)製剤を提供する。発明された製剤は、ある特定の改良されたインビトロ特性も所
有する。
〜60重量%、好ましくは56重量%というデフェラシロクスの最終充填量を達成するた
めに、デフェラシロクス有効成分の湿式造粒は、高い薬物充填量(40〜80重量%)を
用いて行われ、圧縮して腸溶性コーティング用の錠剤にされ得る。
mgまでの範囲であり、特に、90mg、180mg、360mgの単位投与量であり、
スティック包装の中に詰められた顆粒製剤について、100から400mgまでの範囲で
あり、特に、100mg、200mg、400mgの単位投与量である。患者に投与され
るデフェラシロクスの用量は、患者の体重、症状の重症度および投与されている他の任意
の薬物の性質などの多数の因子によって決まる。デフェラシロクスの現在の製品は、12
5mg、250mgおよび500mgの3種の投薬含量で市場に出されている。本発明は
、市販されているエクジェイド(商標)(デフェラシロクス)製品に一致する種々の溶出
プロフィールを有する嚥下可能な(摂取可能な、経口投与可能な)デフェラシロクス錠剤
を製造するための、例示的な実施形態を提供する。ヒトを対象とした臨床試験から、発明
されたデフェラシロクス製剤は、先の販売されているエクジェイド(商標)(デフェラシ
ロクス)製剤と比較して、より高いバイオアベイラビリティーを実証した。それ故に、治
療用量は、匹敵する薬物動態プロフィールおよび類似の治療効果を達成するために、しか
るべく調整された。要約すると、発明された製剤は、より高いデフェラシロクス充填量お
よび優れたバイオアベイラビリティーを有して開発された。用量を減じることが、結局は
患者のコンプライアンスを向上させる。
ロクス分散性錠剤中に存在し、これには従来通り使用されている以下の添加剤:少なくと
も1種の充填剤、例えばラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース;少なくと
も1種の崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばCrospovidone
(登録商標);少なくとも1種の結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース;少なくとも1種の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポ
ロキサマー;少なくとも1種の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;および少な
くとも1種の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定され
ない。
公定添加剤:微結晶性セルロース、ポビドン、クロスポビドン、ポロキサマー188、コ
ロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む。Opadryコーティン
グ材料(ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、タル
クおよびFD&C青色2号/インジゴカルミンアルミニウムレーキ(C.I.7305、
E132))が、フィルム−コーティング錠に使用される。上記の添加剤の中で、ポロキ
サマー188およびコーティング材料のみが、エクジェイドのための新規な添加剤に相当
し、ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムは、もはや存在しない。
については、本主題に関する多数の文献に言及されており、特に、Handbook of Pharmace
utical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceut
ical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, LondonおよびLexikon
der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. F
iedler, 4th Edition, Editor Cantor, Aulendorfおよびそれより前の版を参照のこと。
これらに限定されない微結晶性セルロースを含むが、これに限定されない。
微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン(PVP)、例えばISP社から市販さ
れている、商用名Crospovidone(登録商標)、Polyplasdone(
登録商標)の下で知られており市販されているようなものまたはKollidon(登録
商標)XL、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガムを含むが、これらに限
定されない。一実施形態では、架橋PVPは、例えばCrospovidone(登録商
標)が使用される。
結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、H
eweten(登録商標)またはPharmacel(登録商標)などの製品、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−型番2910 USP、ヒプロメロ
ースおよびポリビニルピロリドン、例えばBASFからのPovidone(登録商標)
K30を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、最
も好ましくはPVP K30(商標)が使用される。
ニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステルおよびポロキサマーを含むが、これらに
限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー、好ましくはPluron
ic(商標)F68グレードである。
ばAerosil(登録商標)200、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプ
ンおよびタルクを含むが、これらに限定されない。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素
が使用される。
00、タルク、安息香酸ナトリウム、グリセリンモノ脂肪酸、例えば200から800ダ
ルトンまでの分子量を有するもの、例えばモノステアリン酸グリセリル(例えばDani
sco、UK)、ジベヘン酸グリセリル(例えばCompritolATO888(商標
)、Gattefosse France)、グリセリルパルミトステアリン酸エステル
(例えばPrecirol(商標)、Gattefosse France)、ポリオキ
シエチレングリコール(PEG、BASF)、水添綿実油(Lubitrab(商標)、
Edward Mendell Co Inc)、ヒマシ油(Cutina(商標)HR
、Henkel)を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ステアリン酸マグ
ネシウムが使用される。
属の過剰を引き起こす疾患またはヒトにおいて金属の過剰によって引き起こされる疾患を
治療するための錠剤であって、錠剤の総重量を基準として45重量%から60重量%まで
の量で存在する、式I
胃条件下での低減された放出および中性付近のpHでのまたは中性pHでの急速な放出を
有する錠剤を提供する。
に高い曝露レベルを有する。驚いたことに、今回の場合では、より遅い放出を有するため
に製剤されたエクジェイド(商標)(デフェラシロクス)錠剤は、より急速な溶出速度を
有するが、著しく低い曝露レベルを示し、市販されている分散性錠剤と比較すると、はる
かに高いバイオアベイラビリティーを示した。新規な嚥下可能な(摂取可能な、経口投与
可能な)錠剤の、その崩壊時間および溶出などの特性決定は、意図された曝露レベルに到
達することが独自に必要とされる。
る塩および(b)錠剤の調製に適した少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む
コーティング錠であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤の
総重量を基準として45重量%から60重量%までの量で存在し、任意選択で腸溶性コー
ティングされるコーティング錠を提供する。
(i)錠剤の総重量を基準として約10重量%〜40重量%の量の、少なくとも1種の
充填剤、
(ii)錠剤の総重量を基準として約1重量%〜10重量%の量の、少なくとも1種の
崩壊剤、
(iii)錠剤の総重量を基準として約1重量%〜5重量%の量の、少なくとも1種の
結合剤、
(iv)錠剤の総重量を基準として約0.0重量%〜2重量%の量の、少なくとも1種
の界面活性剤、
(v)錠剤の総重量を基準として約0.1重量%〜1重量%の量の、少なくとも1種の
流動促進剤、
(vi)錠剤の総重量を基準として約0.1重量%未満〜2重量%の量の、少なくとも
1種の滑沢剤および
(vii)機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーを含むコーティング
を含む、コーティングされたデフェラシロクス錠剤を提供する。
一実施形態によると、本発明は、前記請求項のいずれか一項に記載の、コーティングさ
れたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
(i)デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも1種の薬学的に
許容される添加剤とを混合するステップ、
(ii)ステップ(i)で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥
し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
(iii)ステップ(ii)で得られた造粒物を、少なくとも1種の薬学的に許容され
る添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
(iv)ステップ(iii)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップお
よび
(v)錠剤をコーティングするステップであって、前記コーティングが、機能性ポリマ
ーまたは非機能性ポリマーをさらに含む、ステップ
を含む調製方法を提供する。
示すフローチャートは、図1にまとめられている。
のデフェラシロクスを使用し、結合剤としてPVP K−30(商標)を、充填剤として
Avicel(商標)PH101を、崩壊剤としてクロスポビドンをおよび可溶化剤とし
てSLSまたはポロキサマーを用いて行う。水を造粒媒体として使用した。顆粒を、外面
の添加剤、例えば、流動促進剤としてAvicel(商標)PH102、クロスポビドン
、Aerosil(商標)および粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムと混合した
。最終顆粒を圧縮して錠剤にし、Acryl−EZE(商標)93F、Eudragit
(商標)ベースのポリマーを使用して、腸溶性コーティングした。錠剤は、最適な硬度、
破砕性および崩壊時間を示した。図2に示されているように、コーティングされたデフェ
ラシロクス錠剤の溶出プロフィールは、市販されているエクジェイド(デフェラシロクス
)錠剤と生物学的に同等である。
を提供する。Opydry(登録商標)03K19229およびAcryl−EZE(商
標)を含む腸溶性コーティングを、デフェラシロクス錠剤のコアに、5〜15重量%の増
量レベルで適用した。Opydry(商標)03K19229などのサブコーティングを
加えることによって、腸溶性コーティングの有効性を高めた。完全な腸溶性の保護は、5
重量%を超える増量後に達成される。デフェラシロクス薬物放出に対する大きな影響は、
2時間の酸処理後、腸溶性コーティングされたデフェラシロクス錠剤について、全く観察
されなかった。図3に示されているように、最初に10分間の遅延があることを除けば、
デフェラシロクス薬物放出プロフィールは、市販されているエクジェイド(商標)(デフ
ェラシロクス)製品に匹敵する。
しかし、本発明において、独自のポリマー、例えばPVPを、結合剤として使用すること
によって、いずれの著しい遅延時間もなく、薬物の急速な放出が生じる。このことは、非
腸溶性分散性錠剤である参照製品と比較して、製剤の生物学的同等性を達成するのに役立
つ。
粒子、ビーズ、ミニ錠剤、小球、小ビーズ、マイクロカプセル剤、ミリスフェア、ナノカ
プセル剤、マイクロスフェア、小プレート剤またはカプセル剤を含む、任意の適した剤形
であり得る。
ル、カプレットなどに詰めることを提供する。
、パッケージされる。例えば、医薬品は、ホイルまたは他の適したパッケージにパッケー
ジすることができ、食品(例えばリンゴソースおよび他の食品媒体)中にまたは患者によ
る消費のための飲料中に混合するのに適している。
別個の例示的な実施形態では、本発明は、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の
調製方法であって、
(i)デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも1種の薬学的に許容
される添加剤とを混合するステップ、
(ii)ステップ(i)で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ
、
(iii)ステップ(ii)で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステッ
プ、
(iv)押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
(v)ペレットをコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。
の多粒子の製造は、以下の考慮すべき事柄を含むが、これらに限定されない。
a)予備湿潤:高剪断造粒機中で、薬物およびAvicel(商標)PH105の乾燥ブ
レンドに、水を均一に分布させる。
b)ペレット化:予備湿潤されたブレンドを、加工処理の間にブレンドに作用する機械力
および重力によって、ペレット化した。湿気(水)を絶えず適用した。ペレットが所望の
粒径範囲に到達すると、少量の乾燥ブレンド(または添加剤のみ)をペレット上に組み込
み、成長を止め、ペレットの表面を滑らかにした。
c)乾燥:ペレットの乾燥を、流動床加工処理装置中で行った。ペレットを乾燥させて、
含水率を3重量%未満にした。
。錠剤を調製するための配合を、以下に述べる。一態様では、錠剤は、腸溶性コーティン
グを利用して製剤される。
湿式造粒によるデフェラシロクス錠剤
された湿式造粒によるデフェラシロクス錠剤
錠を提供することによって、局所GI刺激を最小限に抑える。29.4%の薬物充填量を
有する分散性エクジェイド(デフェラシロクス)錠剤と比較すると、本発明の方法および
対応する本発明の改良されたデフェラシロクス製剤は、薬物充填量を増加させて、患者の
コンプライアンスを向上させる、嚥下可能な(摂取可能な)デフェラシロクス錠剤を生じ
る。
ング錠
3に強調表示されている。
6つの臨床試験が、健常な成人ボランティアを対象として、対応する薬理試験とともに
開始されている。4つの試験は終了しており、2つの試験が継続中である。変形の選択の
ための最初の臨床薬理試験(試験1)において、開発のために選択された錠剤変形は、先
発品のバイオアベイラビリティーを超えるバイオアベイラビリティーを示した。発明され
たデフェラシロクス製剤のAUCおよびCmaxは、現在の分散性錠剤(DT)と150
0mgの単回用量で比較して、およそ40%高かった。それ故に、その後の臨床薬理試験
は、EMA/618604/2008 Rev. 7に沿って、含量を調節した製剤(500mgDTに一致する
400mg顆粒剤および360mgFCT)を使用した。EMA/618604/2008 Rev. 7には、
「先発品のバイオアベイラビリティーを超えるバイオアベイラビリティーが見られる場合
には、より低い投薬含量の開発が考慮されるべきである」と記載されている。
)は両方とも、100%のAUClast比を有し、完全に同等の曝露量を実証した。し
かし、Cmaxは、生物学的同等性の標準的基準を満たさなかった(表4にまとめられて
いる)。含量を調節した両方の製剤について、その値はより高かった。
(リンゴソースまたはヨーグルト)との投与または低脂肪食との投与の総合的な同等性を
示した。高脂肪食との投与後の曝露量は、AUClastについて、同等性の許容域であ
る80%〜125%の限界に近付いた。
てバイオアベイラビリティーの比較結果を確認することおよびFCTについて食物の影響
を試験することを目指している。
、キレート療法に対する患者のケアおよび支援コンプライアンスにおいて、著しい改善を
示す。これらの改善は、2歳以上の慢性鉄過剰症患者のキレート療法に対するコンプライ
アンス/アドヒアランスの重要性のために、良好なベネフィットリスクを提供することが
期待される。
・曝露中の対象間の変動性がより少ないこと(FCTおよびDTについての試験F210
2におけるCV%相乗平均:それぞれ、AUClast39.2%対49.7%、Cma
x27.5%対33.4%)および実質的な食物の影響がないこと(試験4)は、新規製
剤が、臨床診療において、より予測可能な用量−曝露量の関連性を得ることを示唆してい
る。
・実質的な食物の影響がないこと(試験4)によって、食事の少なくとも30分前に、胃
が空の状態で薬物を服用する必要がなくなるため、患者が、自身の1日量の投与計画にお
いて、より多くの便利さと柔軟性とを得ることができる。
・特に高齢患者および小児患者にとって、現在承認されている分散剤に代わるより味の良
い代替品である(現在承認されているエクジェイドEU PIPの尺度の1つに検討され
た態様)。
・現在承認されているエクジェイド錠剤は、胃腸管の刺激に関係し得るラウリル硫酸ナト
リウムを用いて製剤されている。現在、エクジェイドはラクトースも含有しているため、
まれな遺伝的問題であるガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症、グルコース−
ガラクトース吸収不良症または重症のラクターゼ欠乏症を有する患者には推奨されない。
Novartisは、新規製剤中のラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムを排除する
ことによって、製品の胃腸における忍容性が向上すると考えている。このことは、最近終
了した1年間の試験2209によって支持される。この試験において、現在販売されてい
るエクジェイド製剤と同一の添加剤を含有するプラセボ群のNTDT患者が、実薬治療群
に匹敵するGI有害事象率(プラセボ群について42.9%対Exjade10mg/k
g群について36.4%)を報告した。
のCmaxの90%CIは、同等性の許容域である80%〜125%の範囲内に十分に含
有されているとはいえなかったが、Cmaxにおいて観察された差異は、この革新的な薬
物の新規製剤にとって臨床的に意味のあるものではない。これは、以下の論理的根拠に基
づいている。
・薬物総曝露量(AUC)は、デフェラシロクスの安全性および有効性を予測するカギと
なるパラメータであり、鉄キレート剤のキレート化有効性は、AUCに関連していること
が一般に認められている。Chirnomas et al(2009)によって公表された、デフェラシロ
クス35mg/kgを単回経口投与した後の24時間のPK試験において、デフェラシロ
クスへの不適切な応答を有する患者は、対照患者と比較して、有意に低い全身薬物曝露量
を有した(P<0.00001)。Cmax、分布量/バイオアベイラビリティー(Vd
/F)および消失半減期(t(1/2))は、群間に差異はなかった。
・QT間隔(Cmaxに関連する典型的な毒性)に及ぼす影響は、入念なQT試験におい
て全く観察されなかった(2005年に原出願に併せて提出された)。その試験では、健
常ボランティア(曝露量が鉄過剰患者よりも高い)は、高いCmaxレベルを得るために
、最大40mg/kgまでの用量が与えられた
・200例を超える対象を用いた先の健常ボランティアの試験において、観察されたCm
ax値の範囲は、新規製剤で観察されたCmax値の範囲と一致する(下記を参照のこと
)
・大量の安全性、有効性および曝露量のデータが、現在の製剤には存在する(詳細につい
ては下記を参照のこと)
・先に提出された、患者を対象とした試験では、悪心および頭痛などのそれほど重要でな
い安全性所見のみがTmaxにおいて留意された(詳細については下記を参照のこと)
・患者を対象とした大規模1年間の試験A2409において、薬物動態パラメータ(AU
Cの代用としてのCtrough、Cmaxの代用としてのC2h)を腎臓への影響と相
関させるための統計分析は、クレアチニンの変化が、CmaxとよりもAUCとより強く
相関することを示している(詳細については下記を参照のこと)
・エクジェイド(商標)(デフェラシロクス)は、有効性および忍容性に基づいて用量を
調節する。推奨される開始用量は、20mg/kg/日であり、3〜6ヵ月毎に、5〜1
0mg/kgずつ段階的に漸増することが推奨される。それ故に、患者は、長期間の漸増
後、忍容性が確認された上で、承認されている最高用量(現在の製剤については40mg
/kg/日)までのみ曝露される。
・実質的な食物の影響がないことは、結果的に、薬物が食事とともに服用される場合に、
曝露量の増加に伴うリスクがより低くなる。現在承認されているDT製剤を用いて、高脂
肪食とともに20mg/kgが摂取された場合(商業的に販売されている製剤についての
先の試験)、健常ボランティアにおいて138μMという平均的なCmaxをもたらした
が、水中分散剤(試験2120)は、健常ボランティアにおいて、71μMというより低
いCmaxをもたらす結果となった。患者を対象とした試験A0105Fにおいて、エク
ジェイドを高脂肪の朝食後に与えた場合、曝露量が2倍近くになった(可変の程度に)。
新規な顆粒製剤では、そのような影響は、全く観察されなかった(表4)。
ボタル試験)、試験3(含量を調節した顆粒剤パイロット試験)および試験4(食物の影
響を検討する顆粒剤試験)についての、カギとなる薬物動態の平均濃度(μmol/L)
−時間プロフィールの結果をまとめたものである。
剤で観察された歴史的なCmax値の範囲内である。図8は、(1)健常対象に20mg
/kgのデフェラシロクスDTを与える、先のCP試験、(2)試験2におけるFCT治
療および(3)試験3における顆粒剤治療からのCmaxデータを含む。
剰症を有する1744例の患者を対象とした、経口デフェラシロクス製剤(20mg/k
g/日)の有効性および安全性を評価する、1年間、非盲検、単一群、多施設試験から生
成および分析されてきた(試験7)。試験7は、スパースPKサンプリングを使用した。
有効性および安全性データに加えて、デフェラシロクスのPKデータは、患者の大きなサ
ブグループ(約600例)において、1日目、12週目および28週目の投与前(Ctr
ough、AUCの代用)および投与後2時間(C2h、Cmaxの代用)に収集された
。図9に示されているように、試験2および試験3において、新規な高充填量デフェラシ
ロクス製剤についての定常状態でのCmax値(ノンパラメトリックな重ね合わせによる
アプローチによって予測される)は、現在のDT製剤で観察される定常状態のデフェラシ
ロクスC2h値の範囲内に存在する。注目すべきは、健常対象におけるデフェラシロクス
の曝露量が、一般に鉄過剰患者におけるよりも高く、加えて、試験7におけるサンプリン
グ時点(C2h)は、Cmaxを低く見積もっている(デフェラシロクスのTmaxが、
通常、投与後2時間から4時間の間に起こるため)。臨床安全性データが、Cmaxのこ
の範囲内で評価されたため、新規製剤で観察されたCmaxが、追加の安全性の問題につ
ながることはあり得ない。
も高い。それ故に、2005年の最初の登録パッケージにおける、健常ボランティアを対
象とした2つの試験を、潜在的なCmaxに関連する有害事象について再調査した。健常
ボランティアを対象とした入念なQT試験(エクジェイドがQT間隔に及ぼす影響は見出
されなかった)において、44例のボランティアが、高脂肪の朝食の消費直後にエクジェ
イド(商標)(デフェラシロクス40mg/kgを受けたところ、Cmaxが最大になっ
た。Cmaxは、平均して256μM(134〜472μMの範囲)となった。これらの
対象における安全性所見は、患者の18%におけるGI症状(下痢/軟便、鼓腸および悪
心)ならびにそれぞれ患者1例ずつ(2%)における頭痛および目まいに限られた。試験
(果汁または水中に分散させた20mg/kgの単回用量のエクジェイド(商標)の生物
学的同等性を評価するための、健常ボランティア28例を対象としたランダム化クロスオ
ーバー試験)において、3例のHV対象が、エクジェイド摂取後2.5〜5時間に、それ
ぞれ別々の時に2回にわたって、5〜30分続く軟便を報告した。
フェラシロクスに関係する腎の変化が、最大曝露量(Cmax)の関数かまたは総曝露量
(AUC)の関数かどうかを探った。分析には、大規模多施設試験7からのデータを使用
した。この試験において、Ctrough(AUCの代用)およびデフェラシロクスC2
h(Cmaxの代用)は、複数の時点で収集された。両方のPKパラメータが用量に相関
するとしても、以下にまとめられている分析は、腎機能の変化が、CmaxとよりもAU
Cとより密接に関係していることを示している。
h)と血清クレアチニンとの間の関係を、対数変換したクレアチニン値(12週目および
28週目における1990の観察結果)の線形混合モデルを使用し、患者を変量効果とし
てモデルに含めることによって検討した。対数変換後、ベースラインクレアチニン値、C
2hおよびCtroughを、モデルにおける予測量として含めた。表5に示されている
ように、はるかに高い傾き(推定値)が、log(C2h)についてよりもlog(Ct
rough)について観察され、このことは、C2h(Cmaxの代用)とよりも、Ct
rough(AUCの代用)とのより高い相関関係を示していた。Cmaxの30%増加
(FCTについて観察されるような)に関して、血清クレアチニン比は1.0087(=
1.3^0.03287)であり、95%CIの上限は1.0127であった(他のすべ
ての因子は一定であった)。log(C2h)およびlog(Ctrough)について
、多重共線性を起こす可能性を、上記の統計モデルにおいて評価したところ、多重共線性
の問題を全く示さなかった(分散拡大要因(VIF)=1.56および条件指数は30未
満)。
)。図11にまとめられているように、1日目のC2hと4週目の血清クレアチニンの割
合変化との間の線形回帰の傾きは、0.03(−0.01、0.08)であり、p−値は
0.22、R−2乗は0.01未満であった。
h値が中央値未満であった患者(この分析では56.5μmol/L)とC2h値が中央
値以上であった患者との間で、血清クレアチニン増加率(ベースラインを33%超えるま
たはベースラインを33%超え、ULNを超える)に統計学的な差はなかった(N=52
8;表6)。1日目のC2hについて、別の分類を考慮し、四分位数(<Q1;Q1〜<
中央値;中央値〜<Q3;≧Q3)を使用して類似の分析を行い、結果は同一の結論を導
いた。
らに解明するために、順序ロジスティック回帰モデルによる共変量分析を行った。Ctr
oughは、複数のカテゴリーにおいて、クレアチニンクリアランス(CRCL)の変化
に強い影響を及ぼしたが、Ctroughに合わせて調節した後、C2hは、ほとんど影
響を及ぼさなかった(p−値=0.994)。C2hが1.3倍増加すると、オッズ比(
OR)は0.999(0.872;1.146)となった。これは、新しく発明されたデ
フェラシロクス製剤(現在販売されている製剤と比較して、AUCは匹敵するが、Cma
xはより高い)が、腎機能に対して、匹敵する影響を及ぼすことになることを示唆してい
る。
式に十分に詳しく記載される。
Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al (2007). Prospective evaluation of pat
ient-reported outcomes during treatment with deferasirox or deferoxamine for iro
n overload in patients with beta-thalassemia. Clin Ther 29:909-917.
Chirnomas D, Smith AL, Braunstein J et al (2009): Deferasirox pharmacokinetics i
n patients with adequate versus inadequate response. Blood 114(19): 4009-13
Mednick LM, BraunsteinJ, Neufeld E (2010) Oral chelation: Should it be used with
young children. Pediatr Blood Cancer 55:603-605
Osborne RH, Lourenco RD, Dalton A, et al (2007). Quality of life related to oral
versus subcutaneous iron chelation: A time trade-off study. Value Health 10:451
-456.
本願発明は次のような態様にも関する。
(1)経口投与可能な医薬品であって、前記医薬品の総重量を基準として45重量%から60重量%までの量で存在する、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、胃条件下での低減された放出および中性付近のpHでのまたは中性pHでの急速な放出を有する医薬品。
(2)(a)デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および(b)医薬品の調製に適した少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む経口医薬品であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、前記医薬品の総重量を基準として45重量%から60重量%までの量で存在する、医薬品。
(3)錠剤の形である、上記(1)に記載の経口投与可能な医薬品。
(4)ペレットの形または多粒子の形である、上記(1)に記載の経口投与可能な医薬品。
(5)米国薬局方の標準的な崩壊試験によって測定して5〜10分の崩壊時間を所有する錠剤の形である、上記(1)に記載の経口投与可能な医薬品。
(6)腸溶性コーティングをさらに含む、上記(5)に記載の経口投与可能な医薬品。
(7)(i)錠剤の総重量を基準として約10重量%〜40重量%の総量の、少なくとも1種の充填剤、
(ii)錠剤の総重量を基準として約1重量%〜10重量%の総量の、少なくとも1種の崩壊剤、
(iii)錠剤の総重量を基準として約1重量%〜5重量%の総量の、少なくとも1種の結合剤、
(iv)錠剤の総重量を基準として約0.0重量%〜2重量%の総量の、少なくとも1種の界面活性剤、
(v)錠剤の総重量を基準として約0.1重量%〜1重量%の総量の、少なくとも1種の流動促進剤、
(vi)錠剤の総重量を基準として約0.1重量%未満〜2重量%の総量の、少なくとも1種の滑沢剤および
(vii)機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーをさらに含むコーティング
をさらに含む、上記(1)に記載の経口投与可能な医薬品。
(8)前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマーから選択される、上記(7)に記載の医薬品。
(9)前記界面活性剤が、ポロキサマーPluronic(商標)F68グレードである、上記(8)に記載の医薬品。
(10)さらにシールコーティングされており、前記シールコーティングが、Opadry(商標)03K19229 1%(0〜2%)である、上記(7)に記載の医薬品。
(11)腸溶性コーティングを含み、前記腸溶性コーティングが、Eudragit(商標)(Acryl EZE(商標)93F)7%(5〜20%)から選択される、上記(7)に記載の医薬品。
(12)デフェラシロクスを、その遊離酸の形で、約50mg〜600mgの量で含有する、上記(1)から(11)のいずれか一項に記載の医薬品。
(13)錠剤、顆粒剤、ペレットまたは多粒子の形の、上記(3)に記載のデフェラシロクス医薬品を製造する方法であって、
(i)デフェラシロクスと少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、
(ii)ステップ(i)で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
(iii)ステップ(ii)で得られた造粒物を、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
(iv)ステップ(iii)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップおよび
(v)錠剤をコーティングするステップ
を含む方法。
(14)コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
(i)デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、
(ii)ステップ(i)で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ、
(iii)ステップ(ii)で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステップ、
(iv)押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
(v)ペレットをコーティングするステップ
を含む方法。
(15)ヒトもしくは動物の体において金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトもしくは動物の体において金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、約50mg〜約600mgのデフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含む、上記(1)に記載の医薬品を投与するステップを含む方法。
(16)前記金属が鉄である、上記(15)に記載の方法。
(17)[表7]に記載の処方を含む、特定の剤形である、経口投与可能な錠剤。
(18)[表8]に記載の処方を含む、特定の小児用剤形としての、経口投与可能なペレット。
(19)複数のデフェラシロクスペレットまたは多粒子を含む経口投与可能な医薬品であって、前記各ペレットまたは多粒子が、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記医薬品の総重量を基準として45重量%から60重量%までの量で存在し、胃条件下での低減された放出および中性付近のpHでのまたは中性pHでの急速な放出を有する医薬品。
(20)遊離のデフェラシロクスの重量を基準として、約50mg〜約600mgのデフェラシロクスを含む、上記(19)に記載の経口投与可能な医薬品。
(21)前記複数のペレットまたは多粒子が、カプセル中に含まれる、上記(20)に記載の経口投与可能な医薬品。
(22)デフェラシロクスの充填量が、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増加されたものである、上記(1)に記載の経口投与可能な医薬品。
(23)デフェラシロクスのバイオアベイラビリティーが、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増強されたものである、上記(1)または(9)に記載の経口投与可能な医薬品。
(24)減じられたデフェラシロクスの投与量が、より高い投与量の分散性デフェラシロクス錠剤製剤と類似の治療有効性を達成するものである、上記(23)に記載の経口投与可能な医薬品。
Claims (5)
- (a)デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩、および(b)医薬の調製に適した少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む、食物の影響を受けない顆粒剤の形態である経口医薬であって、
前記添加剤は、少なくとも一つの充填剤、少なくとも一つの崩壊剤、少なくとも一つの結合剤、少なくとも一つの流動促進剤及び少なくとも一つの滑沢剤を含み、
(i)前記少なくとも一つの充填剤が微結晶性セルロースであり、医薬の総重量を基準として10〜40重量%の総量含まれ;
(ii)前記少なくとも一つの崩壊剤がCMC−Na及び架橋ポリビニルピロリドン(PVP)から選択され、医薬の総重量を基準として1〜10重量%の総量含まれ;
(iii)前記少なくとも一つの結合剤がポリビニルピロリドンであり、医薬の総重量を基準として1〜5重量%の総量含まれ;
(iv)前記少なくとも一つの流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、医薬の総重量を基準として0.1〜1重量%の総量含まれ;
(v)前記少なくとも一つの滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、医薬の総重量を基準として0.1〜2重量%の総量含まれ;
(vi)ポロキサマーが医薬の総重量を基準として2重量%以下の量で含まれ、
ラウリル硫酸ナトリウムを含まず、
食事の少なくとも30分前に胃が空の状態で服用する必要がない、経口医薬。 - 高脂肪食と共に投与した後の曝露量が、水を摂取した空腹状態の場合と比較して、AUC lastが80%〜125%の範囲にある、請求項1に記載の経口医薬。
- ラクトースを含まない、請求項1又は2に記載の経口医薬。
- デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記医薬の総重量を基準と して45重量%から60重量%である、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口医薬 。
- ポロキサマーがポロキサマーPluronic(商標)F68グレードである、請求項 1〜4のいずれかに記載の経口医薬。
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