SA515360425B1 - صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس - Google Patents

صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس Download PDF

Info

Publication number
SA515360425B1
SA515360425B1 SA515360425A SA515360425A SA515360425B1 SA 515360425 B1 SA515360425 B1 SA 515360425B1 SA 515360425 A SA515360425 A SA 515360425A SA 515360425 A SA515360425 A SA 515360425A SA 515360425 B1 SA515360425 B1 SA 515360425B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
tablet
deferasirox
weight
oral administration
poloxamer
Prior art date
Application number
SA515360425A
Other languages
English (en)
Inventor
جوش ايندراجيت
– آي زهانج جيا
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50288212&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515360425(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA515360425B1 publication Critical patent/SA515360425B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A61K31/125—Camphor; Nuclear substituted derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/148—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلـق الاختراع الحالي بالكشف عن صيغ قابلة للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس orally administerable deferasirox formulations حيث يشتمل على إطلاق منخفض تحت ظروف المعدة وإطلاق سريع بالقرب من الرقم الهيدروجيني pH المتعادل أو عند الرقم الهيدروجيني pH المتعادل.

Description

ل صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس ‎Oral formulations of deferasirox‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بتراكيب وتكنولوجيات تصنيع العلاجات من ‎Exade™‏ لليفيرازيروكس ‎le Jieady (deferasirox‏ للعلاج لتقليل تنوع تفريغ المعدة ‎cgastric emptying‏ وتقليل تأثير الطعام للقيمة الدنياء ومنع اضطراب المعدة ‎gastric irritation‏ وأيضاً تقليل حجم ووسيلة توصيل 0 شكل الجرعة على نحو إمكاني؛ لتحسين قابلية المريض. تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 7008901477498 أيه ‎١‏ عن عملية لتحضير تركيبة عالية الحمل من ديفيرازيروكس بمعدل انحلال مرتفع بدرجة كافية ووفرة حيوية ‎am‏ تقلل أثر الخصائص الفيزيائية للمادة الفعالة على الخواص الكيميائية والفيزيائية للمنتج النهائي. ويكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎٠005/09597057‏ عن أقراص ‎ALE‏ للتبعثر ‎٠‏ تشتمل على مقوم فعال من ديفيرازيروكس حمض 4-[3»؛ 5-ثنائي (7-هيدروكسي ‎XT (Uh‏ ؛] تريازول-١-يل]‏ بنزويك أو ملح مقبول صيدلياً منه بمقدار يتراوح من 747 إلى 775 وزناً بناء على وزن القرص الكلي. ويتعلق طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎٠00٠0/14675575‏ باستخدام المواد الاستخلابية للحديد المتوفرة حيوياً والتي تعطى بالفم لتصنيع تركيب صيدلي لمعالجة مرض باطني التهابي. وتتضمن المواد الاستخلابية المفيدة هذه ديفيريبيرون وديفيرازيروكس. ويزود طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎٠005/17 Teg‏ أشكالاً جديدة في الحالة الصلبة من أملاح ديفيرازيروكس؛ وعملية لتحضيرها؛ وترإكيب صيدلية وطرق علاجية باستخدامها. وتعتبر أشكال الحالة الصلبة لأملاح ديفيرازيروكس مفيدة في تحضير ديفيرازيروكس )1( بنقاوة عالية. يعد ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس) منتج للتسويق من شركة نوفارتيس ‎Novartis‏ حيث يتم ‎٠٠‏ صياغته كأقراص قابلة للتشتت ‎dispersible tablets‏ في تركيزات جرعات ‎١١#‏ ملليجرام؛ و١5٠٠‏ ملليجرام» 5 ‎٠‏ © ملليجرام. ويتم إعطاء ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس) مرة في اليوم لعلاج التحميل المفرط المزمن للحديد ‎chronic iron overload‏ بسبب تقل الدم ‎«blood transfusions‏ الذي يتم
ا الإشارة ‎ad)‏ بواسطة المهنيين الطبيين والإكلينيكيين بداء هميوسيدريني ‎hemosiderosis‏ نتيجة ‎Jail‏ ‏الدم؛ في المرضى بعمر سنتين أو أكبر.
نتيجة للذوبان الضعيف 00071 (ديفيرازيروكس)؛ يتطلب جرعة عالية لتحقيق التأثير العلاجي المرغوب»؛ الذي يؤدي إلى الآثار الجانبية الضارة؛ مثل اضطراب الجهاز المعدي المعوي ‎gastrointestinal (GI) irritation ©‏ وسلمية الكلى ‎kidney toxicity‏ ويوفر أيضاً الذوبان الضعيف ‎Exjado™)‏ (ديفيرازيروكس) الصعوبات التقنية في تطوير الصيغ الصيدلانية؛ كما هو موضح من منحنى الذوبان ‎solubility profile‏ الملخص في جدول ‎.١‏ ولتناسب الحاجة إلى الجرعة العالية وتقليل ‎be‏ الفاتورة» تم تطوير ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس) كأقراص قابلة للتشتت بما يقرب من 54 من حمل الدواء. والعيب في هذا النوع من الصياغة في إنه يتم تشتت الأقراص في الماء ‎٠‏ أو المائع المناسب؛ ‎Jie‏ عصير البرتقال أو عصير التفاح وتقليبه حتى يتم الحصول على المعلق الدقيق قبل الإعطاء. وأكثر من ذلك؛ يمكن أن يتم أخذ الأقراص القابلة للانتشار على الأقل ‎Yo‏
دقيقة قبل الطعام.
جدول ‎.١‏ خواص قابلية ذوبان ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس) قابلية الذوبان (ملليجرام/ ملليميتر) عند ‎YY‏ الرقم الهيدروجيني ‎power of hydrogen‏ ——— قد تم تسجيل اضطراب الجهاز المعدي المعوي ‎(GD)‏ للمرضى الذين يستخدمون الأقراص ‎١‏ القابلة للتشتت الحالية. وقد تم تسجيل أيضاً تقرح الجهاز المعدي المعوي العلوي ‎Upper‏ ‎gastrointestinal ulceration‏ والنزيف ‎hemorrhage‏ في المرضى» حيث يشتمل على ‎July)‏ ‏والمراهقون. وقد تم ملاحظة القرح ‎ulcers‏ المتعددة في بعض المرضى. يعد النزيف المعدي
يه ‎stomach bleeding‏ ثرا جانبياً خطيراً الذي يحدث للمرضى الحاليين بعلاج ‎BExjade‏ بسبب حمضية ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس)؛ التجمع الموضعي لمحتوى الدواء. وبذلك؛ يعد من المرغوب إعادة صياغة صيغة 58067 (ديفيرازيروكس) ‎ALE‏ للتشتت للحد من التلامس المباشر لمركب الدواء مع غلاف المعدة. ويعد من المطلوب أكثر من توفر صياغة ديفيرازيروكس عالية الحمل 0 التي لا تتأثر من الطعام. وعلى سبيل ‎(Jal‏ حيث شكل بغلاف يذوب في الأمعاء أو شكل متعدد الجزيئات حيث يتم تفريغ شكل الجرعة أسرع من المعدة. بالإضافة إلى ذلك؛ تقترح البيانات من أذرع الدواء الإرضائي لدراسة ‎THALASSA (oan‏ (لمرضى الثلاسيميا المعتمد على عدم نقل ‎all‏ ‎(NTDT) Nontransfusion-dependent thalassemia‏ (تحتوي كل المكونات في أقراص قابلة للتشتت من ‎Exjade™‏ (ما عدا (المقومات الصيدلية الفعالة ‎active pharmaceutical ingredients‏ ‎(APD) ٠‏ أنه يمكن أن تساهم السواغات ‎excipients‏ في صياغة الدواء القابلة للتشتت ‎Ally‏ يتم تسويقها في منحنى الآثار الجانبية ‎(AE) adverse effects‏ للجهاز المعدي المعوي ‎.Exjade™\‏ ‏يصف الاختراع الحالي التراكيب التي تم صياغتها والتقنية المتناظرة لتصنيع الأقراص من ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس) لتمنع اضطراب الجهاز المعدي المعوي ؛ حيث لا يوجد لها تأثير على الطعام وتحسين قابلية المريض. ‎yo‏ نتيجة للعرقلة السالف ذكرها في إعطاء الدواء؛ فإنه من المطلوب أيضاً إعادة صياغة ‎Exjade™ ald‏ (ديفيرازيروكس) الحالية القابلة للتشتت داخل أقراص وأكياس ‎ALE‏ للبلع ‎ALE)‏ ‏للهضمء قابلة للإعطاء بالفم)؛ التي تزيد حمل الدواء بما يصل إلى وأكبر من ‎7٠٠١0‏ من القرص والكيس ‎Jal‏ القابل للتشتت لكل جرعة تتطلب تحمل عباً فاتورة أقل أثناء الحفاظ على منحنى الحركية الدوائية المكافئة؛ ونتيجة لذلك؛ النتيجة العلاجية بالمقارنة لأقراص ‎Exjade™‏ ‎٠‏ (يفيرازيروكس) القابلة للتشتت التي يتم تسويقها تجارياً. الوصف العام للاختراع توفر سمة أخرى للاختراع الحالي قرص لعلاج الأمراض التي تسبب تزايد ‎ie Ol‏ الحديد 00» في جسم الإنسان أو الحيوان أو تنتج عن الزيادة في فلز في الإنسان حيث يشتمل على ‎Bxjade™‏ (ديفيرازيروكس) للصيغة ]: ف
Co ba
CERN
SINT
SNe 765 ‏منه متواجد في كمية من‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول صيدلياً‎ ‏إلى 750 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ حيث يشتمل ذلك القرص على إطلاق مُحْتَرّل‎ (pH) power of hydrogen ‏تحت ظروف المعدة والإطلاق السريع بالقرب من الرقم الهيدروجيني‎ ‏المتعادل.‎ pH ‏المتعادل أو الرقم الهيدروجيني‎ © ‏على نحو نموذجي؛ سوف يمتلك منتج الدواء الذي يوضح الذوبان الأسرع مستوى تعرض‎ ‏أعلى أكثر عندما تم اختبارها في الإنسان. وعلى نحو مفاجئ؛ في الحالة الحالية؛ تم صياغة‎ ‏حيث عرضت إتاحة حيوية أعلى ولا يوجد‎ lal ‏(ديفيرازيروكس) ليحصل عليها إطلاق‎ Exjade™ ‏تأثيرات على الطعام عندما تم المقارنة مع الأقراص الحالية القابلة للتشتت؛ التي تمتلك معدل ذوبان‎ ‏أسرع ولكن الذي يعرض مستويات التعرض الأقل على نحو ملحوظ. وعلى نحو‎ dissolution rate ٠
ALE ‏متفرد يتم الحاجة إلى الخصائص للأقراص والأكياس الجديدة القابلة للبلع (القابلة للهضم؛‎ ‏والذوبان الخاص لتصل لمستويات‎ disintegration time ‏زمن الاتحلال‎ Jie ‏للإعطاء بالفم)؛‎ ‏التعرض المقصودة.‎ ‏من الاختراع الحالي؛ قرص مغلف حيث يشتمل على (أ) ديفيرازيروكس‎ AT ‏يوفر جانب‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ و(ب) سواغ مقبول صيدلانياً على الأقل مناسب لتحضير الأقراص؛‎ ٠
Ihe ‏حيث يعد ديفيرازيروكس أو الملح المقبول صيدلانياً منه متواجداً في كمية من 745 إلى‎ ‏بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص. وتكون تلك الأقراص بغلاف يذوب في الأمعاء على نحو‎ ‏اختياري.‎ ‏يوفر جانب آخر من الاختراع الحالي كيس حيث يشتمل على (أ) ديفيرازيروكس أو ملح‎ ‏_مقبول صيدلانياً منه؛ و(ب) سواغ مقبول صيدلانياً على الأقل مناسب لتحضير الأكياس؛ حيث‎ ٠ ‏متواجداً في كمية من 745 إلى 7760 بالوزن‎ aie ‏يعد ديفيرازيروكس أو الملح المقبول صيدلانياً‎ ‏على أساس الوزن الكلي للكيس.‎
-- يوفر جانب آخر من الاختراع الحالي قرص مغلف من ديفيرازيروكس حيث يشتمل على: ‎(i)‏ حشوة ‎filer‏ واحدة على الأقل في كمية ما يقرب من ‎7٠0‏ إلى 7460 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(ii)‏ مفتت ‎disintegrant‏ واحد على الأقل في كمية من ما يقرب من 79 إلى ‎79١‏ بالوزن 0 على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(i)‏ رابط ‎binder‏ واحد على الأقل في كمية من ما يقرب من 79 إلى 75 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(iv)‏ خافض واحد للتوتر السطحي ‎surfactant‏ على الأقل في كمية ما يقرب من 70.0 إلى 77 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎sale (v) ١‏ زالقة ‎glidant‏ واحدة على الأقل في كمية من ما يقرب من 70.1 إلى ‎7١‏ بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(vi)‏ مزلق ‎lubricant‏ واحد على الأقل في كمية أقل من ما يقرب من 70.1 إلى 77 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ و ‎(vii)‏ غلاف ‎.coating‏ ‎Yo‏ يوفر جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي عملية لتحضير قرص ديفيرازيروكس مغلف وفقاً لأي من عناصر الحماية اللاحقة؛ حيث تشتمل العملية على (©) خلط ديفيرازيروكس أو ملح مقبول صيدلانياً منه وسواغ واحد على الأقل مقبول صيدلانياً؛ ‎(ii)‏ التحبب الرطب ‎wet-granulating‏ للخليط الذي تم الحصول عليه في الخطوة ‎(i)‏ ‎Ye‏ في ‎lea‏ تحبب ‎Je‏ القص ‎high shear granulator‏ يتبعه التجفف ‎drying‏ ‏والغربلة ‎screening‏ لإنتاج المواد المحببة؛ ‎(iid)‏ خلط المواد المحببة في خطوة ‎(i)‏ بسواغ واحد على الأقل مقبول صيدلياً لتشكيل خليط؛ ‎(iv)‏ كبس الخليط الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎(ii)‏ لتشكل القرص؛ و ‎(iv) Yo‏ تغليف القرص. يوفر جانب ‎AT‏ أيضاً من الاختراع الحالي عملية لتحضير قرص ديفيرازيروكس مغلف؛ ير دل
ل حيث يشتمل على الخطوات التالية: ‎(i)‏ خلط ديفيرازيروكس أو ملح مقبول صيدلانياً وسواغ واحد على الأقل ‎Jade‏ صيدلانياً؛ () التحبب الرطب للخليط الذي تم الحصول عليه في الخطوة () في جهاز تحبب عالي القص؛ ‎(iil) °‏ بثق ‎extruding‏ وتكور ‎spheronizing‏ الحبيبات الرطبة التي تم الحصول عليها في الخطوة ‎(il)‏ ‎(iv)‏ تجفيف الكريات المبثوقة والمتكورة؛ و ‎(v)‏ تغليف الكريات. شرح مختصر للرسومات ‎Ye‏ الشكل ‎:١‏ يوضح مخطط انسيابي حيث يوضح عملية التصنيع لأقراص ديفيرازيروكس المغلفة التي تم تحضيرها بالتحبب الرطب. الشكل ؟: يلخص خواص الذوبان من الأقراص التي تم إعدادها بالتحبب الرطب. الشكل ‎iF‏ يلخص خواص الذوبان من ديفيرازيروكس من الأقراص المغلفة بغلاف يذوب في الأمعاء التي تم تحضيرها بالتحبب الرطب. ‎Vo‏ الشكل ؛: يلخص خواص الحركية الدوائية ‎pharmacokinetic profiles‏ الفعلية لأقراص ديفيرازيروكس التجارية بالإضافة لتلك التي تم تحضيرها باستخدام أسلوب التحبب الرطب. الشكل ‎zo‏ يلخص خواص الذوبان لكبسولة ديفيرازيروكس حيث تتكون من الكريات التي تم تحضيرها بالتكور بالبثق. الشكل ‎paddy :١‏ خواص الذوبان لكبسولات ديفيرازيروكس حيث تتكون من كريات مغلفة ‎٠‏ بغلاف يذوب في الأمعاء التي تم تحضيرها بالتكور بالبثق. الشكل ‎:١7‏ يلخص متوسط تركيز ديفيرازيروكس مقابل خواص الزمن للصيغ التي تم اختراعها. الشكل ‎sh‏ يلخص الاختلافات ما بين المرضى في المتغيرات الدوائية الحركية ‎(AUCLy‏ ‏وسناناه؛ و..م© للصيغ التي تم اختراعها. ‎Yo‏ الشكل 4: يلخص مقارنة ‎Cray‏ لديفيرازيروكس في الصيغة التي تم ‎alia)‏ مقابل الصيغة ‎ovyY‏
A
‏المتاحة تجارياً للمتطوعين الأصحاء.‎ ‏يلخص قيم الحالة الثابتة لديفيرازيروكس 621 مقابل ...© للصيغة التي تم‎ :٠١ ‏الشكل‎ ‏اختراعها مقابل الصيغة المتاحة تجارياً.‎ ‏للصيغة التي تم اختراعها في اليوم‎ C2h ‏يلخص مخطط تشتت لديفيرازيروكس‎ :١١ ‏الشكل‎ ‏عند الأسبوع‎ serum creatinine ‏مقابل تغير النسبة المثوية للقيمة القاعدية في كرياتينين المصل‎ ١ . ‏لتفصيلي:‎ ١ ‏الوصف‎ ‏(ديفيرازيروكس) قرصاً قابلاً للتشتت. ويتم‎ Bxjade™ ‏تكون الصيغة الحالية التجارية‎ ‏بسبب قضية اضطراب الجهاز‎ fasted state ‏حساب الجرعة للصيغة الحالية تحت الحالة الصائمة‎
ALE ‏المعدي المعوي. وتمتلك الأقراص المقصودة لديفيرازيروكس القابلة للبلع الجديدة (قابلة للهضم‎ ٠ ‏للإعطاء بالفم) منحنى آثار جانبية محسن لاضطراب الجهاز المعدي المعوي بسبب منحنى‎ ‏من‎ lactose ‏واللاكتوز‎ sodium lauryl sulfate ‏الإطلاق الأبطأ وإزالة صوديوم لوريل سلفات‎ ‏الصيغة القابلة للتشتت. وتتيح الصيغة التي تم اختراعها قابلية المريض؛ مع عدم وجود تأثيرات‎ ‏(ديفيرازيروكس)‎ Exjade™ ‏للطعام واضطراب مخفض للجهاز المعدي المعوي بالمقارنة بمنتج‎ ‏الحالي في السوق.‎ ٠5 ‏(ديفيرازيروكس) حيث تشتمل على توليفة متفردة‎ Bxjade™ ‏يوفر الاختراع الحالي صيغة‎ ‏الذي يعد موائماً‎ (poloxamer ‏من السواغ وخافض التوتر السطحي (على سبيل المثال؛ بولوكسامير‎ ‏وتمتلك الصيغة التي تم اختراعها‎ pH ‏مع ديفيرازيروكس عند بيئة فسيولوجية للرقم الهيدروجيني‎ ‏أيضاً خصائص محسنة محددة خارجية.‎ ‏تتيح عملية الاختراع وتساهم لتحميل عالي لديفيرازيروكس. ويمكن أن يتم عمل التحبب‎ AR ‏الرطب للفعال من ديفيرازيروكس بتحميل عالي للدواء )£0 - 780 بالوزن) وكبسه داخل أقراص‎ - £0 ‏للتغليف بغلاف يذوب في الأمعاء لتحقيق التحميل النهائي لديفيرازيروكس لما يقرب من‎ ‏بالوزن؛ ومن المفضل 7876 بالوزن.‎ ٠ ٠80 ‏تتراوح الجرحة المناسبة من ديفيرازيروكس من 90 إلى 760 ملليجرام»؛ وخاصة‎ ‏ملليجرام» 760 ملليجرام وحدة للجرعة لأقراص مغلفة بطبقة و١٠٠ إلى 5060 ملليجرام» وخاصة‎ Yo ‏ل‎
‎٠‏ ملليجرام» ‎You‏ ملليجرام» ‎©0٠60‏ ملليجرام وحدة للجرعة للصيغة الحبيبية المحشية داخل حزمة من العصي. وتعتمد جرعة ديفيرازيروكس المعطاة لمريض على العديد من العوامل مثل وزن المريض؛ وشدة العرض؛ وطبيعة أي أدوية أخرى تم إعطائها. ويتم تقديم المنتج الحالي في السوق بتركيز جرعات ‎YYO ADE‏ ملليجرام»؛ ‎Yoo‏ ملليجرام» 5 00 ملليجرام. ويوفر الاختراع الحالي © تجسيدات توضيحية لتصنيع أقراص ديفيرازيروكس قابلة للبلع (قابلة للهضم» قابلة للإعطاء بالفم) بمنحنيات ذوبان مختلفة التي تتناظر مع منتج ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس) التجاري من الدراسة الإكلينيكية البشرية؛ وأوضحت صياغة ديفيرازيروكس المخترعة إتاحة حيوية أعلىء بالمقارنة بصيغة ”50067 (ديفيرازيروكس) السابقة في السوق. وبذلك تم ضبط جرعة العلاج وفقاً لتحقيق منحنى الحركية الدوائية القابل للمقارنة والتأثير العلاجي المماثل. وكتلخيص؛ تم تطوير الصياغة ‎٠‏ المختزعة بتحميل ديفيرازيروكس أعلى وإتاحة حيوية قصوى. وسوف يحسن خفض الجرعة على نحو تتابعي من قابلية المريض.
في تجسيد توضيحيء واحد أو أكثر من السواغ المقبولة صيدلانياً متواجدة في أقراص ‎ALE‏ ‏للتشتت من ديفيرازيروكس؛ حيث تشتمل وليس الحصر على سواغ مستخدم على نحو تقليدي: على الأقل حشوة واحدة؛ على سبيل المثال؛ اللاكتوز ‎ddactose‏ إيثيل سيليلوز ‎ethylcellulose‏ بلورات ‎Vo‏ سيليلوز دقيقة ‎emicrocrystalline cellulose‏ وعلى ‎JN‏ مفتت واحد على سبيل المثال؛ بولي فينيل بيروليدون ‎candid) polyvinylpyrrolidinone‏ على سبيل المثال ‎Jes ¢Crospovidone®‏ الأقل رابط واحدء على سبيل ‎«JB‏ بولي فينيل بيردون ‎<polyvinylpyridone‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎ey ¢hydroxypropylmethyl cellulose‏ الأقل خافض واحد للتوتر على سبيل ‎JE‏ ‏صوديوم لوريل سلفات ‎laurylsulfate‏ نصننادهة»_بولوكسامير ‎cpoloxamer‏ وعلى الأقل واحد من ‎٠‏ المزلقات على سبيل المثال سيليكون داي أوكسيد غرواني ‎silicon dioxide‏ [10100ه»؛ ‎ley‏ الأقل
واحد من المواد الزالقة على سبيل ‎(JE‏ مغنسيوم ستيرات ‎.magnesium stearate‏ في تجسيد ‎clo‏ سوف تشتمل حبيبات دايفيرازيروكس والأقراص المغلفة بالطبقة على السواغ الوافية التالية: بلورات سيليلوز دقيقة ‎«microcrystalline cellulose‏ وبوفيدون ‎povidone‏ ‏وكروسبوفيدون ‎ccrospovidone‏ وبولوكسامير ‎cpoloxamer 188 ١848‏ وسيليكون داي أوكسيد © غرواني ‎colloidal silicon dioxide‏ ومغنسيوم ستيرات ‎magnesium stearate‏ ويتم استخدام ‎ale‏ ‏تغليف ‎Opadry‏ (هيبروميللوز ‎chypromellose‏ وتيتانيوم داي أوكسيد ‎titanium dioxide‏ بولي
ير دل
“y=
FD&C blues «tale ‏وبودرة التلك‎ <Macrogols «polyethylene glycol ‏إيثيلين جليكول‎ ‏للأقراص المغلفة بطبقة. ومن بين‎ (#2/Indigo carminine aluminum lake (C.I. 7305, E132) ‏فقط والمادة المغلفة التي تعرض سواغات‎ ١88 ‏السواغات السابقة؛ يمكن أن لا يوجد بولوكسامير‎ .sodium lauryl sulfate ‏ولاكتوز وصوديوم لوريل سلفات‎ ¢ Exjadel ‏يتم عمل المرجعية إلى المجال الواسع في الموضوع لتلك أو السواغات المقبولة صيدلانياً‎ °
Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third ‏والإجراءات المذكورة هناء انظر بالأخص في‎
Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington,
Lexikon der Hilfsstoffe fir Pharmazie, ‏و‎ ¢USA and Pharmaceutical Press, London
Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editor Cantor,
Aulendorf and earlier editions. V+ ‏تشتمل الحشوات_المناسبة للاختراع وليس الحصر على بلورات_السيليلوز الدقيقة‎ .Avicel™ PH 102, PH 101 ‏عصنا ه1000751» حيث تشمل وليس الحصر على‎ cellulose ‏كالسيوم‎ SA ‏تشتمل المفتتات المناسبة وفقاً للاختراع وليس الحصر على: نشادر‎ ‏صوديوم كربوكسي‎ ¢ (CMC-Ca) calcium carboxymethyl cellulose ‏كربوكسي متيل سيليلوز‎ ‏سيليلوز دقيقة‎ ahh ‏؛»‎ (CMC-Na) sodium carboxymethyl cellulose ‏مثيل سيليلوز‎ Yo ‏متشعبة؛‎ (PVP) polyvinylpyrrolidone ‏وبولي فينيل بيروليدون‎ «microcrystalline cellulose
Crospovidone® ‏على سبيل المثال كما هو معروف ومتاح تجارياً تحت الأسماء التجارية‎ alginic ‏وحمض أليجينك‎ Kollidon® XL ‏أو‎ ISP ‏والمتاح تجارياً من شركة‎ <Polyplasdone® ‏و‎ ‏يتم‎ cle ‏«تصيع. وفي تجسيد‎ gum ‏وصمغ الغار‎ sodium alginate ‏وصوديوم أليجينات‎ cacid .Crospovidone® ‏المتشعب على سبيل المثال؛‎ PVP ‏استخدام‎ Yo ‏على سبيل المثال؛‎ starches ‏تشتمل المواد الرابطة المناسبة وليس الحصر على: النشادر‎ ‏على‎ «microcrystalline cellulose ‏البطاطس؛ أو القمح؛ أو نشادر الذرة» بللورات السيليلوز الدقيقة‎ ‏هيدروكسي‎ ¢Pharmacel® § Heweten® «Filtrak® <Avicel® ‏سبيل المثال» منتجات مثل‎ <hydroxyethyl cellulose ‏سيليلوز‎ Ji) ‏هيدروكسي‎ hydroxypropyl cellulose ‏بروبيل سيليلوز‎ ‏على سبيل المثال؛‎ chydroxypropylmethyl cellulose ‏وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز‎ © ‏2910؛‎ USP ‏من النوع‎ hydroxypropylmethyl cellulose ‏هيدروكسي . بروبيل سيليلوز‎ ‏على سبيل المثال؛‎ «polyvinylpyrrolidone ‏وهيبروميللوز 10106ب وبولي فينيل بيروليدون‎ ‏ير دل‎
-١١- ‏فينيل بيروليدون‎ de ‏من 5857. وفي تجسيد آخر يتم استخدام‎ Povidone® 0
PVP 1 30™ ‏عدملنا ترما يصة«راهم» وعلى نحو أقصى تفضيل من النوع‎ ‏تشتمل خافضات التوتر السطحي المناسبة وفقاً للاختراع وليس الحصر على: صوديوم‎ quaternary ‏وأملاح الأمونيوم الرباعية‎ cbetain ‏وبيتاثين‎ sodium laurylsulfate ‏لوريل سلفات‎ sorbitan erters ‏وبولي سوربات وعندط:ه«رامم» واسترات صوربيتان‎ cammonum salts © poloxamer ‏يكون خافض التوتر السطحي بولوكسامير‎ (le ‏وبولوكسامير ©0010:76. وفي تجسيد‎ .Pluronic™ F68 grade Junie ‏نحو‎ ley colloidal ‏السيليكا الغروانية‎ ¢silica ‏تشمل المزلقات المناسبة وليس الحصر على: السيليكا‎ ‏على سبيل‎ «colloidal silica anhydrous ‏السيليكا الغروانية اللامائية‎ (JBN ‏دعنالته» على سبيل‎ ‏والسيليلوز المسحوق‎ magnesium trisilicate ‏المثال 200 ©1ودرعم» مغنسيوم تراي سيليكات‎ ٠ ‏نحو مفضل؛ يتم استخدام سيليكون داي‎ Jeg ‏والنشادر وبودرة التلك.‎ 00060 cellulose .colloidal silicon dioxide ‏أوكسيد غرواني‎ «(Mg) magnesium ‏يشمل المواد الزالقة المناسبة وليس الحصر على: ستيرات للمغنيسيوم‎ polyethylene ‏(ه©)؛ و متعدد إثيلين غليكول‎ calcium ‏أو الكالسيوم‎ + (Al) aluminum ‏الألومنيوم‎ ‏00تنله؟؛ وجليسرول‎ benzoate ‏بودرة تلك وصوديوم بنزوات‎ 8500 - 600 (PEG) glycol ٠ ‏على سبيل المثال» حيث يشتمل على وزن‎ glyceryl mono fatty acid ‏أحادي الحمض الشحمي‎ gyceryl ‏من 700 إلى 400 دالتون؛ على سبيل المثال» جليسزريل مونومتيرات‎ ue glyceryl dibehenate ‏وجليسريل داي بيهينات‎ (Danisco, 1716: ‏سبيل المثال‎ Je) monostearate ‏وجليسريل بالميتوستيريك استر‎ (CompritolATO888™, Gattefossé France ‏(على سبيل المثال»؛‎ ‏وبولي‎ (Precirol™, Gattefossé France ‏(على سبيل المثال؛‎ glyceryl palmito-stearic ester ٠ ‏القطن المهدرجة‎ 3% <u) (PEG, BASF) polyoxyethylene glycol ‏أوكسي إيثيلين جليكول‎ ‏أ طن آ) وزيت بذرةٍ الكافور‎ Edward Mendell Co Inc) hydrogenated cotton seed oil ‏تجسيد_ماء يتم استخدام مغنسيوم ستيرات‎ 4 .(Cutina™ HR, Henkel) castor seed oil .magnesium stearate ‏ير دل‎
١١ ‏قرص لعلاج الأمراض التي تعمل على زيادة‎ Jad) ‏وفقاً لتجسيد توضيحي؛ يوفر الاختراع‎ ‏في إنسان حيث‎ all ‏في جسم الإنسان أو الحيوان أو ناتجة عن الزيادة في‎ ron ‏الحديد‎ Jie ‏الفلزء‎ ‎:] ‏(ديفيرازيروكس) للصيغة‎ Exjade™ ‏يشتمل على‎ aH 0 = ‏ام‎ ‎A ' 1 ‏هت‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه موجود في كمية من 745 إلى 7760 بالوزن على أساس‎ ‏الوزن الكلي للقرص؛ حيث يشتمل ذلك القرص على إطلاق منخفض تحت ظروف المعدة وإطلاق‎ ‏المتعادل.‎ pH ‏المتعادل أو عند الرقم الهيدروجيني‎ pH ‏سريع بالقرب من الرقم الهيدروجيني‎ ‏على نحو نموذجي؛ سوف يمتلك منتج الدواء الذي يوضح الذوبان الأسرع مستوى تعرض‎ ‏تم صياغة‎ Addl ‏أعلى أكثر عندما تم اختبارها في الإنسان. وعلى نحو مفاجئ؛ في الحالة‎ ٠ ‏حيوية أعلى عندما تم‎ dal ‏حيث عرضت‎ lad ‏(ديفيرازيروكس) ليحصل عليها إطلاق‎ 7 ‏المقارنة مع الأقراص الحالية القابلة للتشتت؛ التي تمتلك معدل ذوبان أسرع ولكن الذي يعرض‎ ‏مستويات التعرض الأقل على نحو ملحوظ. وعلى نحو متفرد يتم الحاجة إلى الخصائص للأقراص‎ ‏زمن الانحلال والذوبان‎ Jie ‏للإعطاء بالفم)؛‎ ALE ‏والأكياس الجديدة القابلة للبلع (القابلة للهضم؛‎ ‏الخاص لتصل لمستويات التعرض المقصودة.‎ ١ )( ‏قرص مغلف حيث يشتمل على‎ Jal ‏الاختراع‎ jig Judie ‏في تجسيد‎ ‏ديفيرازيروكس أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ و(ب) سواغ مقبول صيدلانياً على الأقل مناسب‎ ‏حيث يعد ديفيرازيروكس أو الملح المقبول صيدلانياً منه متواجداً في كمية من‎ (pal) ‏لتحضير‎ ‏بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ حيث يتم تغليف الأقراص على نحو‎ ZT ‏إلى‎ 0 ‏اختياري بغلاف يذوب في الأمعاء.‎ Ye ‏في تجسيد منفصل؛ يوفر الاختراع الحالي قرص ديفيرازيروكس بغلاف حيث يشتمل على:‎ ‏بالوزن على‎ Tee ‏إلى‎ 7٠١0 ‏حشوة واحدة على الأقل في الكمية الإجمالية من ما يقرب من‎ (i) ‏أساس الوزن الكلي للقرص؛‎ ه١‎
س١‏ ‎(i)‏ مفتت واحد على الأقل في الكمية الإجمالية من ما يقرب من ‎7١‏ إلى ‎7٠١‏ بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(i)‏ رابط واحد على الأقل في الكمية الإجمالية من ما يقرب من ‎7١‏ إلى 75 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(iv) °‏ خافض واحد للتوتر السطحي على الأقل في الكمية الإجمالية من ما يقرب من 70.50 إلى " بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎sale (v)‏ زالقة واحدة على الأقل في الكمية الإجمالية من ما يقرب من 70.1 إلى ‎7١‏ بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ ‎(Vi)‏ مزلق واحد على الأقل في كمية إجمالية أقل من ما يقرب من ‎70,١‏ إلى 77 بالوزن على ‎٠‏ أساس الوزن الكلي للقرص؛ و ‎(vi)‏ غلاف؛ حيث يشتمل الغلاف أيضاً على بوليمر وظيفي أو لا وظيفي. أ. تصنيع الأقراص بواسطة عملية التحبب الرطب وفقاً لتجسيد ‎cle‏ يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير قرص ديفيرازيروكس المغلف؛ ‎Bay‏ ‏لأي من عناصر الحماية اللاحقة؛ حيث تشتمل العملية على: ‎٠5‏ | () خلط ديفيرازيروكس أو ملح مقبول صيدلانياً منه وعلى الأقل سواغ مقبول صيدلانياً؛ ‎(i)‏ التحبب الرطب للخليط الذي تم الحصول عليه في خطوة () في جهاز تحبب عالي القص ثم بواسطة التجفيف والغريلة لتكوين الحبيبات؛ ‎(i)‏ خلط الحبيبات التي تم الحصول عليها في الخطوة ‎(ii)‏ مع سواغ واحد على الأقل مقبول صيدلانياً لتكوين الخليط؛ ‎(iv) ٠‏ كبس الخليط الذي تم الحصول عليه في الخطوة ‎(iii)‏ لتشكيل القرص؛ و ‎Calis (v)‏ القرص؛ حيث يشتمل الغلاف ‎Lad‏ على بوليمر غير وظيفي. يتم تلخيص مخطط انسيابي لعملية التصنيع لأقراص ديفيرازيروكس مغلفة التي تم إعدادها بواسطة التحبب الرطب في شكل ‎.١‏ ‏بالتوافق مع العملية المخترعة؛ يتم إجراء التحبب الرطب باستخدام ‎fe‏ - 7850 بالوزن من ‎Yo‏ ديفيرازيروكس؛ دواء قابل للذوبان بضعف مع ‎PVP K-30™‏ كعامل ربط 101 ‎Avicel™ PH‏ كحشوة؛ وكرسبوفيدون كعامل مفتت و صوديوم لوريل سلفات ‎(SLS) sodium lauryl sulfate‏ أو ير دل yee ‏كعامل للذوبان. وتم استخدام الماء كوسيلة تحبب. وتم خلط الحبيبات‎ Poloxamer ‏بولوكسامير‎ ‎ccrospovidone ‏وكرسبوفيدون‎ Avicel™ 011102 «JB ‏بالسواغ الخارجية؛ على سبيل‎ anti- ‏كعامل مضاد للالتصاق‎ magnesium stearate ‏كمادة زالقة ومغنسيوم ستيرات‎ Aerosil™ ‏وتم كبس الحبيبات النهائية داخل الأقررص وتغليفها بغلاف يذوب في الأمعاء‎ «sticking agent ‏وقد أوضحت الأقراص الصلابة‎ Budragit™ ‏بوليمر على أساس‎ cAcrykEZE™ 937 ‏باستخدام‎ © ‏القصوى» وزمن القابلية للتفتت والانحلال. ويكون منحنى الإذابة لقرص ديفيرازيروكس مغلف‎
XY ‏(ديفيرازيروكس) التجارية؛ كما موضح في شكل‎ Exjade ‏متكافئ الحيوية لأقراص‎ ‏أكثر من ذلك؛ في تجسيد ذي علاقة؛ يوفر الاختراع الحالي صيغة بغلاف تام يذوب في‎
Acryl ‏و‎ Opydry® 031619229 ‏الأمعاء. وتم استعمال غلاف يذوب في الأمعاء حيث يشتمل على‎ ‏على قلب قرص ديفيرازيروكس عند مستوى اكتساب يساوي 0 - 215 بالوزن. وعززت‎ 22819 ٠ ‏كفاءة الغلاف الذي يذوب في الأمعاء. ويتم‎ cOpydry™ 03219229 Jie (Sd ‏إضافة غلاف‎ ‏من 75 بالوزن. وتم ملاحظة التأثير الكبير‎ ST ‏تحقيق حماية الجداء المعوي تماماً بعد اكتساب‎ ‏على إطلاق دواء ديفيرازيروكس لأقراص ديفيرازيروكس بغلاف يذوب في الأمعاء بعد ساعتين من‎ ‏دقائق من التأخير على نحو مبدئي؛ تكون منحنيات إطلاق دواء‎ ٠١ ‏المعالجة الحمضية. وباستثناء‎ ‏(ديفيرازيروكس) التجاري؛ كما هو موضح في‎ Exjade™ ‏للمقارنة مع منتج‎ ALE ‏ديفيرازيروكس‎ ٠ . ‏شكل‎ ‏تطلق الأقراص المغلفة بالغلاف الذي يذوب‎ EEN ‏بصفة عامة؛ بعد الوصول للأمعاء‎ ‏في الأمعاء الدواء ببطء. بالرغم من إنه؛ في الاختراع الحالي؛ ينتج استخدام البوليمر المميز على‎ ‏كرابط الإطلاق السريع للدواء‎ (PVP) Polyvinylpyrrolidone ‏سبيل المثال متعدد فينيل بيروليدون‎ ‏بدون أي تأخير ملحوظ في الزمن. وسوف يساعد ذلك تحقيق التكافؤ الحيوي للصيغة بالمقارنة‎ YN ‏للتشتت غير مغلف.‎ SLE ‏بالمنتج المرجعي؛ الذي يعد قرصاً‎ ‏يمكن أن يكون دواء الاختراع في أي صورة مناسبة حيث يشتمل على سبيل المثال على؛‎ ‏أو الجسيمات المتعددة الس‎ granules ‏كريات قاعلكم» أو حبيبات‎ ctablets ‏أقراص‎ ‏أو‎ + spherules ‏أو الأجسام الكروية‎ mini-tabs ‏وأقراص صغيرة‎ beads ‏أو خرز‎ «particulates ‏أو أجزاء من ألف من الكريات‎ «microcapsules ‏أشباه الخرز #اعلكهع» أو الكبسولات الدقيقة‎ Yo
“yoo emicro-spheres ‏أو كريات في حجم الميكرى‎ ¢nano-capsules ‏أو كبسولات نانوية‎ cmilli spheres ‏أو الكبسولات التي تعتمد على الطريقة المطلوبة للإعطاء.‎ ‏يتم تعبئتها في‎ Sal) ‏الكرية والجسيمات في حجم‎ Be ‏يوفر تجسيد أن الأدوية‎ ‏كبسولات؛ أو كبسولات صغيرة أو ما شابه للإعطاء بالفم.‎
2 في تجسيد ‎«AT‏ يتم تعبئة ديفيرازيروكس لتستخدم بالمريض أو ‎mile‏ الرعاية. وعلى سبيل ‎(JB‏ يمكن أن يتم تعبئة الدواء في فويل أو أي تعبئة مناسبة ويكون مناسباً للخلط في منتج طعام ‎Je)‏ سبيل ‎(JED‏ عصير التفاح والمواد الناقلة الأخرى من الطعام) أو إلى داخل مشروب للاستهلاك بواسطة المريض.
ب. تصنيع الجسيمات المتعددة باستخدام تكور البثق. ‎٠١‏ في تجسيد توضيحي منفصل؛ يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير قرص ديفيرازيروكس المغلف؛ الذي يشتمل على الخطوات: ‎(i)‏ خلط ديفيرازيروكس أو ملح مقبول صيدلانياً منه وعلى الأقل سواغ مقبول صيدلانياً؛ () التحبب الرطب للخليط الذي تم الحصول عليه في خطوة () في جهاز تحبب عالي القص؛ ‎Si (iii)‏ وتكور الحبيبات الرطبة التي تم الحصول عليها في الخطوة ()؛ ‎VO‏ © تجفيف الكريات المبثوقة والمتكورة؛ و ‎(v)‏ تغليف الكريات. وفقاً لذلك ؛ يشتمل تصنيع الجسيمات المتعددة لديفيرازيروكس باستخدام أسلوب طريقة مميع أو أساليب التكور وليس الحصر على الاعتبارات التالية: أ) الترطيب الأولي: يتم توزيع الماء بالتساوي للمزيج الجاف 5 ‎Avice™ PHI05‏ في جهاز ‎٠‏ تحبب عالي القص.
ب) التكور: يتم تكور المزيج المرطب أولياً بواسطة قوى مكيانيكية وجاذبية حيث تعمل على المزيج أثناء معالجته. وتم استعمال الرطوبة (الماء) على نحو ثابت. وما أن يتم وصول الكريات لنطاق الحجم المطلوب؛ تم دمج النسبة القليلة من المزيج الجاف (أو السواغ بمفرده) على الكريات لوقف النمو وتصقيل سطح الكرية.
‎vo‏ ج) التجفيف: تم إجراء التجفيف للكريات في معالج طبقة المائع. وتم تجفيف الكريات لتكون رطوبة المحتوى أقل من 77 بالوزن. ١ه‏
_ أ \ _ تشرح الأمثلة التالية سمات الاختراع وليس القصر على الاختراع الحالي. ويتم ترك الصيغ اللازمة لتحضير الأقراص أدناه لتجمد. ويتم صياغة الأقراص في سمة ما للاختراع باستخدام أغلفة تذوب في الأمعاء. مثال ‎:١‏ أقراص ديفيرازيروكس رطبة التحبب بغلاف يذوب في الأمعاء؛ حيث تشتمل على خافض © للتوتر السطحي؛ صوديوم لوريل سلفات ‎(SLS) sodium lauryl sulfate‏ الحالة الداخلية المكون 7 للوزن (النطاق) (Y ‏اج‎ 5( WA WN Avicel V PH 101/105 (oy Fore conn (7 res الحالة الخارجية المكون 7 للوزن (النطاق) (Yo — 8) 5 Avicel'™ PH 102 مرب (i
RN
الغلاف الأدنى (Y= 01 Opadry “+ 9 الغلاف الذي يذوب في الأمعاء (Y+ = 0) Iv Eudragit'" (Acryl EZE 93F) ير دل
‎Jie‏ 7: أقراص ديفيرازيروكس رطبة التحبب بغلاف يذوب في ‎eld)‏ حيث تشتمل على بولوكسامير ‎(Pluronic™ F68 grade) poloxamer‏ ‏الحالة الداخلية ‏المكون 7 للوزن (النطاق) ‎(Yo - 0) 11%, Avicel PH 101/105‏ ‎(Ave‏ ‎Conn‏ ‎(Frye‏ ‏الحالة الخارجية ‏المكون 7 للوزن (النطاق) ‎(Yo - 9) ‏ل‎ Avicel'™ PH 102
DRE i
RE
‏الغلاف الأدنى ‎(Y= +) 2 Opadry’ “6 19229 ‏الغلاف الذي يذوب في الأمعاء ‎)٠١ = 0) Lv Eudragit' ‏أ‎ (Acryl EZE'™ 93F) ‏مثال ؟: تركيب كريات ديفيرازريوكس المُصنّعة بواسطة التحبب المتكور بالبثق‎ ‏المكون 7 للوزن (نطاق)‎ ‎3 — A Avicel'™ PH 101/105 ‏1ه
-م١-‏ مثال 4: تركيب كريات ديفيرازريوكس المُصنّعة بواسطة أسلوب مُميّع. التحبب توفر تراكيب الاختراع الحالي وعمليات التصنيع الأقراص المغلفة من ‎Exjade™‏ ‏(ديفيرازيروكس) وبذلك تصل لقيمة دنيا للاضطراب المعدي المعوي الموضعي. ‎dey‏ المقارنة ‎ ©‏ بأقراص ‎Bxjade™‏ (ديفيرازيروكس) القابلة للتشتت حيث تشتمل على 779,4 تحميل من الدواء؛ وتزيد طرق الاختراع الحالي والطرق المحسنة المتناظرة لاختراع صيغ ديفيرازيروكس من تحميل الدواء لإنتاج أقراص ديفيرازيروكس ‎ALE‏ للبلع (قابلة للهضم) التي ‎lal‏ قابلية المريض. مثال #: أقراص ديفيرازيروكس مغلفة تم تحضيرها بالتحبب الرطب باستخدام غلاف غير وظيفي قرص قرص قرص المكون 7 (وزن/ وزن) ا ملليجرام/4؛ | ملليجرام/؛ 7 | ملليجرام/"6١‏ ملليجرام ملليجرام ملليجرام ‎ER‏ هن ا ‎AV, A) ١١4 cellulose‏ 51 م ‎PH101™‏ ‎ovyY‏
Microcrystalline
Y4,31 oA YY ١4 ٠ cellulose
PH102™
Poly Vinyl ‎١٠ 1, Pyrrolidone K-‏ 74 ما ‏2011 ‏— ‏ار ‏الاق ااا الوزن النهائي ‎YYY,vY 114 ٠١٠8‏ نتيا للقرص جرعات حبيبية لديفيرازيروكس المخترعة للأطفال الصورة المختلفة أ قرص قرص قرص المكون £ (وزن/ وزن) ا ملليجرام/ ‎YY‏ | ملليجرام/ ‎Ye‏ | ملليجرام/ ‎YA‏ ‎al‏ |مليجرام ‏ | مليجام ‏ادك ‎Microcrystalline‏ ‎YV,VY og, Ve Yo ATA Yo, 4 cellulose ‎PHI01™ ‎Microcrystalline ‎776 TE, A YY4,Y1 YA, vo cellulose ‎PH102™ ‎PolyVinyl ‎£,¢0 AY ١٠ ١١ | Pyrrolidone K- ‎20111
=« \ — ‎IE ERY) BET BE‏ ‎fy‏ ‏تلخيص الصور المختلفة لديفيرازيروكس المستخدمة فى الدراسة الإكلينيكية للحركية الدوائية (PK) Clinical Pharmokinetic ‏الصورة المختلفة أ | الصورة المختلفة ب | الصورة المختلفة ج‎
EE ‏ههرم‎ ‎Som ‎' 1 ' ) microcrystalline v.04 Y Yo Y Yo Polyvinylpyrrolidone
K30 rn
Colbie MRT GRY
I I) ‏ل‎ I=
IEC] I I r= ‏لإا‎ I ‏للش‎ ‎IE ‏مس ا‎ oye ‏قل يبود‎
IE ‏هس ااا‎ 4 ملا ‎aud‏ | لمرلا شبه | للا شبه التشكيل بالقطع بيضاوي بيضاوي بيضاوي
متوسط الوزن (ملليجرام) ل 1177 17 مط بر عونا متوسط الصلابة (نيوتن) ‎YY1,Ve YY), Ve YAY, Te‏ ‎we‏ متك امت الت زمن الانحلال ‎DT)‏ دقيقة) ‎o,¢0 Y, eV‏ 1,5 مع الأقراص متوسط الشخانة (ليميتر) حجم الحبيبة للصورة المختلفة من ديفيرازيروكس أ المتناظرة للدفعة المُمثلة للحالة التجريبية سوطرط ‎a)‏ ‏للها | زمن |100| ‎١ |: | EEE‏ 0 اب ما ‎I ES ER ١‏ أكلي ‎a)‏ 1 | حجية | ‎[PIN Ba‏ ناه ‎g al fal‏ ‎(RL) {5 i)‏ ‎ead‏ رازن وش | ‎ate‏ ؟؟ | ا 4 | ١لا‏ | 4 ا ‎BYE‏ !0# ا يبي ا 1 ‎RY ETE‏ ‎A 5‏ ااا 2 ‎ld rc‏ ‎dads‏ الحالة ‎ry LE bs 5 ir Yi ty $0 EY y Li ast‏ 144 ‎RE‏ ‏يتم تلخيص بيانات المريض من الدراسة الإكلينيكية في جدول 7.
0 جدول ‎LY‏ نتائج ‎PK‏ من أقراص ديفيرازيروكس التي تم تحضيرها بالتحبب الرطب بغلاف غير وظيفي ‎٠‏ ‎I I‏ ‎vega | 764 VARY 0501_00008‏
ير دل
ل 83 8 يتم ‎SW‏ الضوء على خواص الانحلال للصور المختلفة الإكلينيكية من ديقبرازيروكس أء ب ج (< © ملليجرام) في جدول . جدول ؟. بيانات الانحلال للصور المختلفة الإكلينيكية أء بء ج ‎2٠ ١(‏ ملليجرام). ‎I‏ ‏| العلاج ) الأدني ‎ri‏ ‏| #ندسية ض ov Y
السو ض ‎Phonic‏ ْ ‎VY VYY IC |‏ ض ض ‎Pluronic‏ ى| ّ| ى| ْ ج: ‎ad‏ ..5 مليجرام مع ‎2٠.١‏ ض ض ‎Pluronic’‏ اغلاف ‏ يذوب في ‎fs ad‏ 10 85" د ض ‎a od‏ ‎TT eo meee‏ ‎٠‏ ظهرت ‎Tp‏ المتوسطة )£07 ساعات) متشابهة مع كل الصيغ. كانت ديفيرازيروكس ‎PR‏ أقل ‎BEAT‏ مع الصور المختلفة أء واب ‎YY OV)‏ - ‎(VA‏ وأكثر اختلافا ‏ على نحو ‎iis‏ مع الصورة المختلفة اج ‎OV)‏ 01 = 10%( ‎o‏ بالمقارنة بالصيغة التقليدية التجارية في السوق ‎ARE = FY OV)‏ كانت بيانات ‎PR‏ مع الصيغة الحالية في تلك الدراسة منسقة مع بيانات الدراسات السابقة. مثال 6+ دراسات صيغة ديفيرازيروكس عالية الحمل مع عدم التأثير على الطعام. تم البدء في ستة دراسات إكلينيكية بالدراسات صيدلانية المتناظرة في متطوعين بالغين ‎٠‏ أصحاء. وتم إتمام أربعة دراسات منها واثنان مستمران. وفي الدراسة الصيدلانية الإكلينيكية المبدئية للانتقاء المتنوع (دراسة ١)؛‏ عرضت الصور المختلفة للقرص التي تم انتقاؤها لهدف التطوير إتاحة حيوية فائقة: وكانت كل من ‎Coax s AUC‏ لصيغة ديفيرازيروكس التي تم اختراعها تقريباً ‎Jel 74٠‏ بالمقارنة للقرص الحالي القابل للتشتت ‎(DT) dispersible tablet‏ عند جرعة وحيدة تساوي ‎١٠٠١‏ ملليجرام. وبذلك؛ تم استخدام الدراسات الصيدلانية الإكلينيكية اللاحقة لصيغ ‎٠5‏ مضبوطة التركيز (0 40 ملليجرام حبيبات و60 ملليجرام من قرص مغلف بغشاء ‎film-coated‏ ‎(FCT) tablet‏ لتتناسب مع ‎5٠٠‏ ملليجرام ‎«(DT‏ بالتوازي مع 7 ‎(EMA/618604/2008 Rev.‏ حيث تنص على "إذا كانت الإتاحة الحيوية الفائقة موجودة؛ يمكن أن يتم وضع تطور تركيز الجرعة في الاعتبار". ير دل
و أوضحت كل من الدراسة ؟ (الدراسة المحورية مع ‎(FCT‏ والدراسة © (الدراسة التجريبية مع الحبيبات) التعرض المتكافئ على نحو تام بنسبة ‎AUCH‏ تساوي ‎Vv‏ بالرغم من أنه لم توائم ,م خصائص التكافؤ الحيوي العياري (كما تم تلخيصه في جدول ؛): وكانت القيم أعلى لكل من الصيغ المضبوط تركيزها. هه أوضحت دراسة تأثير الطعام (حبيبات) التكافئ الكلي للإعطاء مع الطعام اللين (عصير التفاح أو لين الزبادي) أو وجبة منخفضة الدسم عند المقارنة بالصوم عن الحصول على الماء. وكان التعرض بعد الإعطاء لوجبة عالية الدسم قريباً لحدود التكافؤ المساوية 78501 إلى 2175 ‎AUC 5‏ جدول 4 . ملخص لمقارنات الحركية الدوائية لصيغة ديفيرازيروكس محل الاختراع رقم ‎١‏ | جرعة ديفيرازيروكس | الطعام ‎deal)‏ الأخيرة | نسبة ‎Cmax‏ (790 احم انا ‎٠ ١‏ عام صائم/ صائم | ‎ANTE) VTA [= VA) ٠,28‏ - الم | ‎em oe‏ ‎JE) vA] XY \‏ صائم/ صائم ‎LYN) ٠١ [= AY) ٠٠١١‏ - الحم | ا ‎EE‏ ‎JOY | Ye 3‏ صائم/ صائم | ‎V0) VA [= ave) ٠,١‏ - الم | اسم ‎oe‏ ‎JG | YE 3‏ عصير ‎aa‏ 4 لكك | ‎CARY) AVY‏ - ا سيسات ‎I‏ ‎00٠‏ لبن زبادي/ | ‎LAM AYE) AAT‏ )800 - ‎a |‏ ا لس ل ‎JOY] YE‏ فطار / الماء | ‎AAV Age) ANY‏ (كخلان - و أ ‎ee el‏ ‎JG Yr‏ فطار عالي | ‎AE [1 ,084) ٠,194‏ كح - ‎enema] ©‏ ير دل
د" رقم ‎"١‏ | جرعة ديفيرازيروكس | الطعام النسبة | الأخيرة | نسبة ‎Cmax‏ )790 0 0 ب ارم ‎[isis‏ صائم 01 ‎/6٠ 1‏ صائم/ صائم ‎00١٠‏ ‏7: الأقراص المُشتتة (الصيغة الحالية)؛ ‎oF‏ الأقراص المغلفة بالغشاء؛ 6: حبيبات؛ ‎=N‏ عدد الحالات. اختبرت الدراسة ؟ ‎Wal‏ التصاعد الخطي (عند 4060 ‎(an) Yo + fame Av fame‏ للحبيبات. يتم توضيح القيم خارج حدود التكافؤ ‎[V, Yo + A]‏ بالخط السميك تهدف الدراستان الدوائيتان الإكلينيتان المتبقيتان (اللتين يتم إجراؤهما في 2112013) إلى تأكيد نتائج الإتاحة الحيوية المقارنة للحبيبات؛ ولاختبار تأثير الطعام ‎FCT‏ ‎fic‏ الصيغ ‎Exjade‏ الجديدة تحسيئًا كبيرًا عند رعاية المريض وتدعم المطاوعة باستخدام العلاج الخلابي بسبب الخواص الصيدلانية المُحسنة وبسبب التغيرات في التركيبة. يتم توقع تلك © التحسينات لتوفير خطورة ذات فائدة إيجابية نتيجة لأهمية المطاوعة/الامتثال للعلاج الخلابي لدى المرضى بفرط حمل الحديد المزمن الذين هم بعمر عامين وأكبر: © التنوع المنخفض بين المرضى عند التعرض (المتوسط الهندسي 707) في الدراسة 172102 ل ‎AUC, :DTs FCT‏ 774,7 مقابل ‎Cmax ££4,Y‏ 277,5 مقابل 777,4 على التوالي) ويقترح غياب التأثير الكبير للطعام (الدراسة ؛) تقترح أن الصيغ الجديدة تحقق علاقة جرعة- ‎٠‏ تعرض أكثر توقعًا في التطبيق الإكلينيكي. © إن غياب التأثير الكبير للطعام (الدراسة ؛) يتجنب متطلب أن يتم أخذ الطعام والمعدة فارغة على الأقل قبل الطعام بمدة ‎To‏ دقيقة وبالتالي يسمح للمرضى بالمزيد من التلاؤم والمرونة عند جدولة وأخذ الجرعة اليومية. ير دل yao ‏بديل أكثر استساغة للمشتت الذي تم الموافقة عليه حالياء وبخاصة للمرضى من كبار‎ © ‏الذي تم الموافقة عليه‎ Exjade BU PIP ‏وصغار السن (وهو جانب تم دراسته في أحد المعايير ل‎ 0 TEN sodium ‏الذي تم الموافقة عليه مؤخرًا مع صوديوم لوريل سلفات‎ Exjade ‏يتم صياغة قرص‎ © ‏أيضًا على‎ Exjade ‏والذي يمكن ربطه بالتهيج في القناة المعدية المعوية. يحتوي‎ lauryl sulphate © ‏ولذا لا يُوصى به للمرضى الذين لديهم مشكلات وراثية نادرة لتحمل الجلاكتوز‎ Tactose ‏اللاكتوز‎ ‏أو‎ galactose ‏الجلاكتوز‎ glucose ‏لاكتوزء سوء امتصاص الجلوكوز‎ Lapp ‏وقصور‎ galactose lactose ‏أن استثناء اللاكتوز‎ Novartis ‏القصور الخطير للاكتوز عوماعما. ترى شركة نوفارتس‎ ‏في الصيغ الجديدة سوف يحسن من التحمل‎ sodium lauryl sulphate ‏وصوديوم لوريل سلفات‎ ‏لمدة عام واحد 2209 حيث‎ Hage ‏المعدي المعوي للمنتج. ويتم تدعيم ذلك بواسطة الدراسة المكملة‎ ٠ ‏والذي احتوى على السواغات نفسها‎ coats) ‏في المجموعة التي تلقت العلاج‎ NTDT ‏مرضى‎ ‏والتي يمكن‎ GI ‏والتي أظهرت معدلات أحداث عكسية لدى‎ (Base ‏التي تم تسويقها‎ Exjade ‏لصيغة‎ ‎Exjade ‏مقارنتها بالمجموعة التي تأخذ العلاج الفعال (747,9 للعلاج الوهمي مقابل 771,4 ل‎ ‏مجمج/كجم).‎ ٠ ‏والحبيبات (في‎ )١ ‏(في الدراسة المحورية‎ FCT ‏لكل من‎ Cmax ‏ل‎ CT 74960 ‏في حين أن‎ © Vo ‏إن الفروق الملحوظة‎ JAYS ‏الدراسة الدليلية) لم تدخل بالكامل ضمن حدود التكافؤ ل 7860 إلى‎ ‏في .مم لا تكون ذات معنى إكلينيكيًا للصيغ الجديدة لهذا العقار المبتكر بناء على عرض‎ ‏الأسباب التالية:‎ ‏والكفاءة‎ LU ‏عبارة عن المتغير الرئيسي المتوقع‎ (AUC) ‏يكون التعرض الكلي للعقار‎ © iron chelators ‏لديفرازيروكس؛ يتم الموافقة على ارتباط كفاءة تكوين الخلابيات لخلابيات الحديد‎ ٠ ‏مجم/كجم من ديفرازيروكس‎ YO ‏ساعة بعد جرعة‎ YE ‏لمدة‎ PK ‏بصفة عامة ب 170م. في دراسة‎ ‏مقصصتنا؛ كان للمرضى الذين لديهم‎ et al (2009) ‏عن طريق الفم والتي تم نشرها بواسطة‎ ‏استجابة غير كافية لديفرازيروكس تعرض أقل للعقار الجهازي مقارنة بالمرضى في عينة المقارنة‎ ))7/1(0( ‏للتوزيع/الإتاحة الحيوية (/170)؛ وعمر نصف الإزالة‎ Can ‏لم تكن‎ .).0<< ١٠ >P) ‏مختلفين بين المجموعات.‎ YO ‏ا‎ yy
QT ‏نمطية) في دراسة‎ Copan ‏(سمية ذات صلة ب‎ QT ‏لم يتم ملاحظة أي تأثير على فاصل‎ © ‏الشاملة (التي تم تقديمها مع الطلب الأصلي في 5١١٠7)؛ في تلك الدراسة؛ تم إعطاء المتطوعين‎ ‏الأصحاء (الذين لديهم تعرض أعلى من المرضى الذين لديهم حمل مُفرط بالحديد) جرعات تبلغ‎ ‏عالية‎ Cmax ‏مجم/كجم وذلك لتحقيق مستويات‎ ٠ ‏الملحوظ في الدراسات السابقة بها متطوعين أصحاء مع توافق أكثر‎ Cmax af ‏يتوافق نطاق‎ © ° ‏ملحوظة بالصيغ الجديدة (انظر أدناه)‎ Cay ‏حالة بنطاق قيم‎ ٠٠0١ ‏من‎ ‏يوجد مقدار كبير من معلومات الأمان والكفاءة والتعرض للصيغة الحالية (أنظر أدناه لأجل‎ © ‏التفاصيل)‎ ‎nausea ‏الغثيان‎ Jie ‏في الدراسات السابقة التي تم تقديمهاء تم ملاحظة معطيات أمان طفيفة‎ © ‏(أنظر أدناه لأجل التفاصيل)‎ Tmax ‏عند‎ headaches ‏والصداع‎ ٠
C2h «AUC ‏ل‎ JSS Ctrough) ‏إن التحليل الإحصائي لربط المتغيرات الدوائية الحركية‎ © 82409 ‏مع وجود تأثيرات كلوية في الدراسة الكبيرة الخاصة بالمرضى لمدة عام‎ (Cmax ‏ل‎ JSS
Cmax ‏أكثر من‎ AUC ‏تكون مرتبطة بقوة مع‎ creatinine ‏يوضح أن التغيرات في الكرياتينين‎ ‏(انظر أدناه من أجل التفاصيل)‎ ‏(ديفرازيروكس) بناء على الفعالية والتحمل: تكون جرعة البدء الموصى‎ Exjade™ ‏يتم معايرة‎ © Yo 1-7 ‏مجم/كجم كل‎ ٠٠5 ‏مجم/كجم/يوم»؛ مع وجود معايرة موصى بها في تدرجات‎ ٠١ ‏بها‎ ‏شهور. بناء على ذلك؛ سوف يتعرض المرضى فقط لأعلى جرعة مسموح بها )£1 مجم/كجم/يوم‎ ‏للصيغة الحالية) بعد فترة ممتدة من زيادة المعايرة مع التحمل المؤكد للجرعات.‎ ‏تسبب غياب التأثير الكبير للطعام في خطورة أقل للتعرض الزائد عندما يتم أخذ عقار مع‎ © ‏مجم/كجم مع وجبة عالية‎ ٠١ ‏تسبب هضم‎ fan ‏التي تم الموافقة عليها‎ DT ‏وجبة. مع الصيغة‎ Yo ‏ميكرو‎ ١8 ‏متوسط يبلغ‎ Cmax ‏الدهون (الدراسة السابقة للصيغة التي تم تسويقها تجاريًا) إلى‎
Cmax ‏أدت إلى‎ (YY ‏مولار لدى المتطوعين الأصحاء؛ في حين أن التشتيت في الماء (دراسة‎ ‏ميكرومولار لدى الأصحاء من المتطوعين. في دراسة المرضى 801051 تم مضاعفة‎ VY aly ‏أقل‎ ‏بعد وجبة إفطار عالية الدهون. لم يتم‎ Exjade ‏التعرض تقريبًا (لمدى متغير) عندما تم إعطاء‎ .)4 ‏ملاحظة ذلك التأثير مع الصيغة الحبيبية الجديدة (الجدول‎ Yo ‏ير دل‎
م ‎Gadd)‏ الشكل 7 متوسط التركيز ‎Glad‏ (ميكرو مول/لتر)-الزمن للنتائج الصيدلانية الحركية الرئيسية للدراسات ‎١‏ (مقارنة القرص الذي تم ضبطه ‎ape‏ القوة)؛ 7 (دراسة ‎FCT‏ تم ضبطها ذات قوة محورية)؛ © (دراسة حبيبات تم ضبط قوتها ذات قوةٍ دليلية)؛ و(دراسة تأثير الطعام الحبيبي).
2 تكون قيم .يم المُفردة من الدراسة ؟ والدراسة ¥ ضمن نطاق قيم ,يم القديمة التي تم ملاحظتها مع الصيغة ‎DT‏ الحالية التي يتم تسويقها تجارياً: يشتمل الشكل ‎A‏ على بيانات ...م من ‎)١(‏ دراسات ‎CP‏ السابقة في المرضى الأصحاء الذين تم إعطائهم ‎"٠‏ ملليجرام/ كيلوجرام ديفيرازيروكس ‎«DT‏ و (3) علاج ‎FCT‏ في الدراسة 7 و(©) المعالجة الحبيبية في الدراسة 3.
قد تم إنشاء البيانات الإكلينيكية وتحليلها من ‎andl‏ تجريبي متعدد ‎Sal‏ وحيد الذراع؛
‎٠‏ بعلامة للمحتويات؛ لسنة واحدة للكفاءة والأمان لصيغة ديفيرازيروكس للإعطاء بالفم ‎Yo)‏ ملليجرام/
‏كيلوجرام/يوم) في ‎١744‏ _مريض بنقل معتمد على الحمل المفرط للحديد ‎¢iron overload‏
‏والتلاسيمية ‎«SCD s «MDS 5 thalassemia‏ والأنيميات النادرة ‎rare anemias‏ (دراسة ‎.)١7‏ وتم
‏تجميع الدراسة ‎١7‏ التي استخدمت عينة ‎PK‏ متنائرة بالإضافة إلى الكفاءة وبيانات الأمان؛ وبيانات
‎PK‏ لديفيرازيروكس في مجموعة فرعية كبيرة للمرضى (-600) قبل الجرعة ‎Cuoun)‏ تفويض
‎YA ‏والأسبوع‎ OY ‏والأسبوع‎ ١ ‏في يوم‎ (Coaxd ‏ساعة بعد الجرعة (20©؛ تفويض‎ Y 5 ‏ل6لاه)‎ Vo
‏وكما هو موضح في الشكل 9؛ تقع قيم ‎Char‏ لصيغ ديفيرازيروكس العالية الحمل الجديدة عند
‏الحالة الثابتة (تم التنبؤ بها بواسطة أسلوب التراكب اللابارامتري) في الدراسات ‎١‏ و؟ داخل نطاق
‏قيم ‎C2h‏ لديفيرازيروكس للحالة الثابتة الملحوظة بصيغة ‎DT‏ الحالية. وللملاحظة؛ يكون تعرض
‏ديفيرازيروكس في المرضى الأصحاء بصفة عامة أعلى من المرضى ذوي الحمل المفرط للحديد؛
‎Tax ‏(حيث تكون‎ Cad )02( ١ ‏بالإضافة إلى بخس تقدير نقطة زمن أخذ العينة في الدراسة‎ ٠
‏لديفيرازيروكس عادة بين ‎Y‏ و؛ ساعة بعد الجرعة). وحيث تم تقييم بيانات الأمان الإكلينيكية داخل
‏نطاق .مم©؛ فإنه من غير المحتمل أنه يمكن أن تؤدي ‎Coax‏ الملحوظة بالصيغ الجديدة إلى قضايا الأمان الإضافية.
‏تكون ‎Cmax ad‏ لديفيرازيروكس في المتطوعين الأصحاء أعلى منها في المرضى بصفة
‎٠٠١5 ‏عامة. وتم بذلك مراجعة دراستين للمتطوعين الأصحاء في تعبئة التسجيل المبدئية في‎ YO
‏لأجل الأحداث العكسية المتعلقة ‎Coax‏ الكامنة. وفي دراسة المتطوعين الأصحاء ‎QT‏ الشاملة
‎ه١‎ yao ‎al)‏ لم تجد تأثير ‎Exjade‏ على فاصل ‎(QT‏ تلقى ؛ ؛ من المتطوعين ‎Exjade™‏ (ديفيرازيروكس ‎٠‏ ملليجرام/ كيلوجرام) في الحال بعد استهلاك فطار عالي الدسم للوصول للقيمة القصوى ‎Cinaxd‏ ‏وبلغت ‎Cy‏ معدل 7257 ميكرومول (في النطاق من ‎ITE‏ - 77؛ ميكرومول). وتم وضع الحد نتائج البحث للأمان في أولثك المرضى لأعراض الجهاز المعدي المعوي (إسهال معنتددنة/ براز © ضعيف ‎loose stools‏ وتطبل البطن ‎cflatulence‏ والغثيان ‎(nausea‏ في 718 من المرضىء وصداع ودوخة في مريض كل (77). وفي دارسة (دراسة عشوائية عابرة في ‎YA‏ من المتطوعين الأصحاء) لتقييم التكافؤ الحيوي لجرعو واحدة تساوي ‎Yoo‏ ملليجرام/ كيلوجرام من ‎Exjade™‏ منتشرة في عصير الفواكه أو الماء)؛ وتم تسجيل لثلاثة من مرضى ‎HV‏ براز ضعيف 7,9 إلى © ساعات ‏بعد إعطاء ‎Exjade‏ كل منها في مناسبتين منفصلتين؛ حيث تدوم لمدة 0 - ‎Te‏ دقيقة. ‎٠١‏ بالإضافة إلى ذلك؛ .تم إجراء تحليل جديد لتغيرات الكرياتينين ‎creatinine‏ وتصفية الكرياتينين ‎creatinine‏ لتعرض ما إذا كانت التغيرات في الكلى المتعلقة بديفيرازيروكس دالة لقمة التعرض ‎(Cra)‏ أو للتعرض الشامل ‎(AUC)‏ تم تجميع التحليل المستخدم لبيانات من الدراسة ‎١‏ ‏المتعددة المركز الكبيرة؛ والتي فيها ‎Crrougn‏ (تفويض ‎(AUC‏ وديفيرازيروكس ‎C2h‏ (تفويض ل..) عند العديد من النقاط الزمانية. وبالرغم من الترابط المتبادل لكل من متغيرات ‎PK‏ مع الجرعة؛ ‎AUC ‏تشير التحليلات الملخصة أدناه إلى أن تكون التغيرات الوظيفية للكلية قريبة الارتباط مع‎ Vo
Coax ‏أكثر من‎ ‏بناء على دراسة البيانات ‎ov‏ تم فحص العلاقة بين المتغيرات ‎PK‏ في الحالة المستقرة ‎(C2hs Crrougn)‏ كرياتينين المصل ‎serum creatinine‏ باستخدام نموذج مخلوط خطي للوغاريتم قيم الكرياتينين المحول )1494 ملاحظات عند الأسبوع ‎(YAS ١١‏ بمريض مشتمل في النموذج ‎C2h ‏كتأثير عشوائي. وبعد لوغاريتم التحويل؛ تم اشتمال مستويات القيمة القاعدية للكرياتينين»‎ ٠ ‏كمتنبئات في النموذج. وكما هو موضح في الجدول ©؛ تم ملاحظة المنحدر الأعلي‎ Chou s ‏حيث تشير إلى العلاقة المتبادلة‎ (C20) ‏من لوغاريتم‎ (Crown) ‏البعيد (قيمة تقديرية) للوغاريتم‎ ‏ولأجل زيادة 770 في‎ (Cand ‏من مع 620 (تفويض‎ (AUC ‏(تفويض من‎ Crrougn ‏الأعلى مع‎ ٠٠087 ‏أن تكون نسبة كرياتينين المصل‎ Se (FCT) ‏هو ملحوظ‎ WS) Cpa ‎YYAYAY Y=) Yo‏ 4,0( بالحد الأعلى لما يساوي 745 ‎CT‏ تساوي ‎٠,١٠7١7‏ (مع ثبوت كل العوامل الأخرى). وتم تجريب جهد الخطوط المشتركة المتعددة للوغاريتم (62) لورغايتم ‎(Corougn)‏ في ‎ه١‎
ال النموذج الإحصائي الموصوفة أعلاه ولم يتم التعرض لأي قضية الخطوط المشتركة المتعددة (عامل انتفاخ الاختلاف ‎٠,91 = (VIF) Variance Inflation Factor‏ ومؤشر الحالة ‎.)٠١<‏ ‎Jem‏ 0 نموذج التأثير المخلوط الخطي لنسبة التغير في كرياتينين المصل ‎serum creatinine‏ لصيغ ديفيرازريروكس ‎BEEN‏ ‏المتغير قيمة ‎I< Pr| T‏ الأدنى الأقصى التقديرية الخطأ سد أ أله ا ا ان 7 افر 0 7 ‎,4vao GAYA [eed]‏ القيمة القاعدية) ‎lo}‏
لم تقم قيم اليوم ‎١‏ 021 بالتنبؤ بمدى التغيرات في الكرياتينين ‎creatinine‏ عند الأسبوع ؛ (187-17): وتم منحدر الارتداد الخطي بين ‎١ asl)‏ 621 ونسبة التغير في كرياتينين المصل عند الأسبوع ؛ 07 )= ‎cn, V‏ 06.)؛ بقيمة م تساوي ‎or, YY‏ ومربع ‎R‏ < 0.01 كما تم تلخيصه في الشكل ‎NY‏
" لم يكن هناك اختلاف إحصائي في زيادات معدل الكرياتينين ‎creatinine‏ (أي من ‎Jef 777>‏ من القيمة القاعدية؛ أو >777 أعلى من القيمة القاعدية و> ‎(ULN‏ بين المرضى التي تمتلك قيمة ‎02h‏ أقل من المتوسط )07,0 ميكرومول/ ليتر في هذا التحليل) وذات قيمة عند أو أعلى من المتوسط؛ على أساس اختبار مربع © في تجمع معرض لجرعة تقرب من 0 ملليجرام/ كيلوجرام ‎=N)‏ 5748؛ جدول ‎.)١‏ وتم إجراء التحليل المضابه الذي يعنبر ‎١‏ التصنيف الأخر لليوم ‎C2h ١‏ باستخدام الأرباع (<01؛ ‎Q1‏ - > المتوسط؛ المتوسط - > 03؛ > 3) وتؤدي النتائج إلى نفس الاستنتاج. جدول +. التحليل الإحصائي ‎C20‏ في اليوم ‎١‏ مقابل قيم كرياتينين المصل التي من الممكن ملاحظتها عند الأسبوع ؛ (نطاق الجرعة ‎١97,5‏ - 77,5 ملليجرام/ كيلوجرام) لصيغة ديفيرازيروكس. ١ه‏
و يوم ‎C2h ١‏ <اوم ‎C2h ١‏ > المتوسط المتوسط ‎p ded‏ لاختبار مصد) تاومحت)؛ ,ز | مريع 0 )0 00 اللا الحلا اللا ٍ 4 () تصصخ )£3( الأخل ‎(NS)‏ ‏عند الاسبوع ‏ ‎Ls ee‏ ‎(NS) +, YAY )٠١( ZV,0A (Yo) Zo, TA }‏ ‎ULN <j‏ عند الاسبوع ¢ تم إجراء التحليل المتغير بواسطة نموذج ارتداد منطقي عادي حيث يبين تأثير كل متغير ‎PK‏ على وظيفة الكلية؛ كما تم تلخيصه في الجدول 7. ويتغير .من الذي شمل على التأثير القوي على تصفية الكرياتينين ‎(CRCL)‏ في فئات؛ لكن لا يكون هناك تأثير ‎C20)‏ (قيمة م = 994,١)؛‏ بعد ضبط «..ن0. ويمكن أن توفر زيادة 020 ‎V, Yo‏ ضعف نسبة الأرجحية ‎odds‏ ‎(OR) ratio ©‏ التي تساوي 4,999 (0,8977؛ £7 ‎L(V,‏ ويقترح ذلك أنه يمكن أن ينتج عن الصيغ الجديدة لديفيرازيروكس محل الاختراع ‎AUC)‏ القابلة للمقارنة لكن ...© ‎Jef‏ من الصيغة الحالية في السوق) تأثير قابل للمقارنة على وظيفية الكلية. سوف يتم وصف كل التحليلات التي تم تلخيصها في هذا القطاع في تفاصيل تامة في تسجيل الملفات ل701 والحبيبات. ‎٠‏ جدول 7. ملخص لنتائج تحليل نموذج الارتداد المنطقي العادي على أساس بيانات الأسبوع ‎١١‏ ‎OR*‏ لإزيادة | *01 (زيادة 0-0 ا معيار ‎pr‏ > للضعف في ابمقدار ‎7٠١‏ ‏المتغير قيمة تقديرية الخطأ ‎ChiSq‏ متغير ‏ 016 |في متغير ‎PK‏ ‎ables‏ (تصفية الكرياتنين عند | ‎YEE‏ ا ميكل لجا القيمة القاعدية) ير دل
دوم ‎co AVY ¢+,140)‏ ‎HERE‏ ‎Y,YYA 11‏ لرغاريتم ‎(Cons)‏ لككعيى لفحب لحن ‎ery‏ أإكلاار؛ ‎(Y yay‏ 91 ( خواص الاستجابة المرتكزة على فئات ‎A CrCl‏ (مع القيمة المرتبة): ‎:١‏ 90 ملليميتر/ دقيقة أو أكثر (7177211)؛ 7: ‎Te‏ إلى >20 ملليميتر/ دقيقة ‎(VAY =N)‏ ‎٠ :"‏ إلى ‎٠١<‏ ملليميتر/ ‎(YY =N) dads‏ ‎OR‏ نسبة الأرجحية المراجع ‎MD, Bejaoui M, Agaogli L, et al (2007‏ نصنلاءممه. ‎andl‏ المنظوري لنتائج المرضى المسجلة أثناء العلاج بديفيرازيروكس أو دايفيروكسامين لتحميل مُفرط بالحديد في المرضى ٠ه‏ المصابين بالثلاسيمية ‎.Clin Ther 29:909-917 . liu‏ ‎:Chimomas D, Smith AL, Braunstein J et al (2009)‏ حركية دواء ديفيرازيروكس في مرضي باستجابة كافية مقابل استجابة غير كافية. 4009-13 :)114(19 ‎Blood‏ ‎Mednick LM, Braunstein], Neufeld E (2010)‏ الخلب عن طريق الفم: هل يمكن أن يتم استخدامه مع الأطفال الصغار. 55:603-605 ‎.Pediatr Blood Cancer‏ ‎.Osborne RH, Lourenco RD, Dalton A, et al (2007) ٠١‏ نوعية الحياة المتعلقة بخلب الحديد بالفم مقابل تحت الجلد: دراسة مفاضلة الزمن. 10:451-456 ‎-Value Health‏ يعد من المفهوم أنه أثناء وصف الاختراع الحالي بالترابط مع الوصف التفصيلي منه حيث يكون من المقصود من الوصف السابق أن يوضح منظور الاختراع؛ الذي يتم تحديده بواسطة منظور عناصر الحماية اللاحقة. وتكون السمات والمميزات والتعديلات ضمن منظور عناصر ‎١٠‏ الحماية. ير دل

Claims (1)

  1. اا عناصر الحماية
    ‎.١‏ قرص ‎tablet‏ معد للإعطاء بالفم حيث يحتوي على ديفيرازيروكس ‎deferasirox‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه موجود بكمية تتراوح من 745 إلى 72080 بالوزن على أساس الوزن الكلي ‎cpm fll‏ وحيث يشتمل القرص على 90 ملليجرام»؛ ‎٠8١‏ ملليجرام ‎Pleo‏ ‏ملليجرام من ديفيرازيروكس ‎deferasitox‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يشتمل القرص كذلك على؛ (أ) حشوة ‎filler‏ واحدة على الأقل بكمية إجمالية تتراوح من ‎7٠١‏ إلى 740 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ حيث تكون الحشوة عبارة عن سيليلوز دقيق البلورات ‎microcrystalline‏ ‎¢cellulose‏ ‏(ب) مفتت ‎disintegrant‏ واحد على الأقل بكمية إجمالية تتراوح من 791 إلى ‎7٠١‏ بالوزن على ‎٠‏ أماس الوزن الكلي للقرص»؛ حيث يكون المفتت ‎She‏ عن بولي فينيل بيروليدون المتشعب ‎cross.‏ ‎linked polyvinylpyrrolidone‏ (كروسبوفيدون ‎¢(Crospovidone‏ ‏)2( رابط ‎binder‏ واحد على الأقل بكمية إجمالية تتراوح من ‎7١‏ إلى 75 بالوزن على أساس الوزن الكلي ‎mil‏ حيث يكون الرابط ‎She‏ عن بولي فينيل بيروليدون ‎potyvinylpyrodone.‏ ‎¢(PVP)‏ ‎Ve‏ (د) اختيارياً؛ خافض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ واحد على الأقل بكمية إجمالية تتراوح من 70.60 إلى 77 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص؛ حيث يكون الخافض للتوتر السطحي عبارة عن بولوكسامير ‎.poloxamer‏
    ‏". القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يشتمل القرص أيضاً على ثاني أكسيد السليكون الغرواني ‎colloidal silicon dioxide‏ بكمية إجمالية تتراوح من ‎70.١‏ إلى ‎7١‏ ‎٠‏ - بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص. ‎WY‏ القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ أو ؛ حيث يشتمل القرص أيضاً على مغنسيوم ستيرات ‎magnesium stearate‏ بكمية إجمالية تتراوح من ‎70,١‏ إلى 77 بالوزن على أساس الوزن الكلي للقرص.
    ‎Lf‏ القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ حيث يكون ‏القرص مغلفاً. ‎Lo‏ القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎of‏ حيث يحتوي ‏القرص على 90 ملليجرام من ديفرازيروكس ‎deferasiox‏ أو ملح ‎Waa Jae‏ ‎pharmaceutically acceptable salt °‏ منه. ‎A‏ القرص ‎tablet‏ المعد للإعطا ‎PS‏ بالفم وفقاً لأى من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 8 ‎dua‏ يحتوى ‏القرص على ‎١80‏ ملليجرام من ديفرازيروكس ‎Jade zl deferasitox‏ صيدلانيًا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه. ‏ا القرص ‎tablet‏ المعد للإعطا ‎PS‏ بالفم وفقاً لأى من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 8 ‎dua‏ يحتوى ‎a dl "‏ على 00 ملليجرام من ديفرازيروكس ‎deferasitox‏ أو ملح ‎Wana Jade‏ ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه. ‎LA‏ القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون للقرص ‏زمن تفتت ‎disintegration time‏ يتراوح من * إلى ‎٠١‏ دقائق؛ عند قياسه بواسطة اختبار التفتت ‎United States ‏وفق دستور_ الأدوية الأمريكي‎ standard disintegration test ‏القياسي‎ ‎-Pharmacopeia (USP) yo
    ‏4. القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ يشتمل على 0 ملليجرام من ‎tdeferasirox ‏ديفيرازيروكس‎ ‎‘microcrystalline cellulose ‏ملليجرام من سيليلوز دقيق البلورات‎ 0,1١1 ‏059 ملليجرام من بولي فينيل بيروليدون ‎‘polyvinylpyrrolidone‏
    ‎7٠.‏ 4 ملليجرام من كروسبوفيدون ‎¢Crospovidone‏ ‏1 ملليجرام من بولوكسامير ‎¢poloxamer 188 ١84‏ ‎«AY‏ ملليجرام من السيليكا الغروانية ‎silica‏ لمفلتملاى؛ ‏7 ملي ملليجرام من مغنسيوم ستيرات ‎‘magnesium stearate‏ و ‏ال ملليجرام من غلاف ‎.coating‏ ‏ير دل
    هوم
    ‎LY‏ القرص ‎tablet‏ المعد للإعطاء بالفم وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ يشتمل على ‎١8١‏ ملليجرام من ديفيرازيروكس ‎tdeferasirox‏ ‎٠77‏ ملليجرام من سيليلوز دقيق البلورات ‎¢microcrystalline cellulose‏ 4 ملليجرام من بولي فينيل بيروليدون ‎¢polyvinylpyrrolidone‏
    ‎¢Crospovidone ‏؟ ملليجرام من كروسبوفيدون‎ 7,14 o ¢poloxamer 188 YAMA ‏ملليجرام من بولوكسامير‎ +, FY ¢colloidal silica ‏ملليجرام من السيليكا الغروانية‎ 7 ‏و‎ ‘magnesium stearate ‏ملليجرام من مغنسيوم ستيرات‎ 7 .coating ‏ملليجرام من غلاف‎ 7 ‏يشتمل على 760 ملليجرام من‎ ١ ‏المعد للإعطاء بالفم وفقاً لعنصر الحماية‎ tablet ‏القرص‎ .١١ ٠ tdeferasirox ‏ديفيرازيروكس‎ ‎¢microcrystalline cellulose ‏ملليجرام من سيليلوز دقيق البلورات‎ YY 0, 80 ¢polyvinylpyrrolidone ‏ملليجرام من بولي فينيل بيروليدون‎ ١,94 ¢Crospovidone ‏ملليجرام من كروسبوفيدون‎ 7 ¢poloxamer 188 ١7848 ‏ملليجرام من بولوكسامير‎ +10 ١ ¢colloidal silica ‏ملليجرام من السيليكا الغروانية‎ 4 ‏و‎ ‘magnesium stearate ‏ملليجرام من مغنسيوم ستيرات‎ 7 .coating ‏ملليجرام من غلاف‎ 84 ‏حيث يشتمل على:‎ ١ ‏المعد للإعطاء بالفم وفقاً لعنصر الحماية‎ tablet ‏القرص‎ YY ‏إ: قرص قرص قرص‎ ١67/ماجيللم‎ | 7 ‏المكون 7 (ونن/ دنن) ملليجرام/4 76 | ملليجرام/؛‎ ‏مليجام‎ | ماجيلم|‎ ded >
    ‏سيليلوز دقيق البلورات بيه إتش
    ‎Microcrystalline cellulose
    ‎PH101
    ‏ير دل
    ©
    سيليلوز ‎child GE‏ بيه إتش
    "1 27 ‏مرا اا‎ YoY
    Microcrystalline cellulose
    PH102
    بولي ‎did‏ بيروليدون ‎V,Y4 14,0 Yoyo | TAS‏ مي
    Poly Vinyl Pyrrolidone K-30
    IEE Nr ‏لست‎ = Y ¢v 1 ayy yo. | magnesium ‏مغنسيوم ستيرات‎ stearate
    = ااا الوزن النهائي للقرص ‎EWES RE pa—‏
    الا الشكل ‎١‏ ‎GS pilin‏ 0010 #1 لهماتيم : ‎FR BRI ee . TM }‏ لصوو 050 - الختض الجاف ‎Jabs‏ م ‎Poloxamer™‏ "0 ‎ETT -‏ | التحبب الجاف ‎PVP KT‏ هداس الخريلة اليدوية أن يي ا ‎Cae‏ طْبْكة الْماتي: 1 اننا 3 و 1 الو ‎PHY |‏ ا | به | ‎Tr sell‏ ‎Tae 1 Ci TM AT‏ ‎Crospovidane™, Aerasi™ i‏ 1 ( مفنسيوم ‎le‏ | اح ةا إ المزج 11 ‎i‏ ‎alia RH 5 0 seers] EE‏ 5 { أ بيهو ‎HEL EI‏ الأولية 00 ‎ul‏ ب ,+ : إأتملرة م 0 ٌَ المحطفة ‎z‏ !
    الشكل ؟ 8 ‎ay‏ سي . ‎a‏ ‎eo Eee‏ المي ‎Aq‏ ‎pg einai . IO‏ ‎se‏ لدوموعيه لفو ‎A ae 5 Exiadi‏ ‎i > :‏ ين" ‎he‏ ~ سب م ب ب د لجن ‎BE AES I0L SHITE‏ من الغ ‎ae‏ الك ا 3 (قلب ‎١ {oat jE‏ 2 ‎BE AEUSA0LE0078 wa‏ = ‎EET‏ ٍ ب ‎BE ABS 2011-0080 was‏ ‎oad 0)‏ مغلفة بطبقة) : الزمن ‎{RES‏ ‏ير قدي
    الشكل “ ‏يدوب في الأمعاة‎ ta ‏ينعد التخليف‎ WWE ‏ضور متشتلقة‎ al jade Yo ١ ‏متحنىئى الذوبان ن1):1:670‎ ١ ‏لضن ار إٍْ‎ 1 A SE . H 0 1 i 4 - : ENS i Log H i frase ‏زلا‎ 1 a Hes SET H 1 1 ‏ورد عام تيجا‎ WE ‏اع لمن‎
    ‎i i Dl aged gist algyliey‏ يدي ل "م ‎i | [I]‏ = الببتتس"تستتسسمسا ا ‎ak €or i‏ 1 ‎TT ! |‏ الوا ‎{ER | 1 ; ]‏ ‎i i 1‏ 1 ‎J |‏ ا 1 0 1 1 ‎i ! Cd 1 .‏ ‎nna cid 1‏ م ا 1 ‎Yak 1a. ١‏ = > ‎i Rr Fn > 6‏ الزن (دقيقة)
    =« _ الشكل ¢
    ا 0 ب : ‎Vo‏ 4 :
    Fad i 4 Ee Fahada Th { EE] SER . to ET BE 8 Endragt Td pall ‏اص ناعة‎ vo ARE SR . es vo hi NEE ‏اوساو‎ TF ‏تأمين تبعبا‎ el Cvs HI
    HN ‘ {
    ‎i‏ . ® ل ‎he FH a.‏ ‎[RE 8 io‏ ‎i Ve vo‏ 8 ‎Ny HI‏ دا 0
    ‎RA UE No, i Eas “Na yo 0 XN Vo : ‏اانه ل‎ Po J 22 USSU UU UVR USSU UNE SOB OUE SUE TAU ved. ‏ال مب بمب ب ل‎ - ‏اك‎ Yoo.
    Te te fs ‏ل ب‎ : : BEM ak :
    ‎ovyY
    * ‏الشكل‎ ‎ii Avice! PH 105 ‏تور‎ CP 533 DL ‏وو‎ ov Es ee ‏ال ل‎ oo
    EE SET a Aviesl 9678 SLROEY CP ‏عيذ‎ DL 0G ‏الهو‎
    3 ‏را ال را‎ 1 2 Fe Pr PVP ‏وه‎ SLES Sa «CP ‏ميو‎ DL ‏سه لاو‎
    ‎i EET eee Avicel PH 105 9%‏ منت بجوو ‎SDE‏ مويه طم و عتبوموراص توفع المي ان =
    ‏ل : ال ‎ha]‏ ‏سه + لوو رو 966 105 ‎٠ yd Avice] PH‏ 2 ‎Re‏ الأفراص التجازية 775 ‎dle‏ يبب )5
    ‏= ّ ّ| و غ8
    ‎} JET Sant PVP 0 WSLS ‏ترج ماحم‎ 82 ADL anv I oie
    ‎= Avicel PH 105 3571.3
    ‏الزمن (دقيقة)
    و الشكل - ‎EE‏ ‎A‏ ‎od‏
    2 1
    Be 0 {
    EN i
    2 i j
    = &
    الزمن (نقيقة) ١ه‏
    Vv ‏الشكل‎ ‎i £21 13 ‏ستليجر ام‎ EL Lig ‏تاد لواف ألا‎ Vas ‏فرص 8 م 1 ب‎ a sie << 8 IN 1 ‏يه‎ ‎Ted A \ SON N HN AS i Ty \ ‏"م‎
    ‎8 . . 3 Navieivanvinnmnaasastensanniestandasnsnssensioiassvsaninnsand i Ye vi 5 ih ‏"ع‎ wy (ii) ‏الزمن‎ ‎: ‏يو جح‎ Co v cay A 12192. ‏نج‎ Aas You hain i ‏امومع‎ pr Se $3 ٠٠٠١ ‏اا‎ FOT ‏ملليجزام‎ Mandl VV Sa ‏جد :360 لليجرام‎ 8 OR ‏ا‎ ‎1 ‎: § i > 8 Ray, 3 Sr ‏د‎ Sy 3 >< 1 ny nd ve 0 Sg R v ER 1 ‏دا‎ i Reo R 1 ‏ال‎ i : ey ; ‏الحا ا‎ : 2 SIT ‏اس‎ ‏ا ل ا ل‎ TT Ce 4 ‏وال الا لا ع‎ ‏الزمن لماخ‎ (HEL fall 1 ‏ل‎ (ots ha ‏مج ضام زياد شق 1 دلج‎ Varad Sey 1: Yaaro ain ARES Bs Gn RS ‏التفاح‎ peas wt Nee . mae [ER Saad ae 1 ‏عا خب عالية الدسم ا‎ 8 ‏ف ماي اا > لين زيادي‎ N Ne } 8 ‏الج‎ ‎8 ‏المح 8 الا‎ 8 RE N PN 0 Nong vd al ‏ات ب"‎ > on 3 fy ‏الي‎ ‎1 ‏ات 1 م‎ i “SN . 1 SS ¥ Na 0 RAR, 8 EN 1 ‏مح‎ ‎1 ‏ا‎ 1 RN A > ‏م‎ ETS SU ‏الالال لا عام ل لات لاي لعا لأا عا‎ ٠ ‏بت‎ LE ‏ان‎ 6 ES vy . yr LE 5 EES Ti NR eli go ‏الزمن زناغة):‎ ه١‎
    A ‏الشكل‎
    " 8 : 5 3 > =
    2 َْ © 2
    Te : <
    0 1 0 ال 7 . :
    - sw ’ . ‏اج‎ IRE wh > EH 3 3 " ‏جا اا‎ ٍٍ 1 ّْ ‏م‎ Et! i } 13 + © 2 SRERRE2 Rane ® Ji ‏ها و ! مهدا‎ ْ 3 Gime I a ١ Ea 1 3 ¥ ‏هب أت‎ ‏ع‎ ; 3 0 3 : BEN conor roca Il es 0 = Sr SRR SERINE & 7 ‏ااا‎ Ns 0 8 7 8 REESE ‏ما‎ men ‏ا‎ 5 SEER Ne Sl aay SasRa0e Rane S| RR =~ 3 EAR 3 = ‏ود ا‎ BRR EA ‏التو‎ See es ‏لت‎ : } :
    Sal 1 22 1 3 : ْ
    ‎La 1‏ 1 0 ا به : ‎J‏ ; يم ; ‎i‏ ; مجح اسياكة ‎{eA pe EE‏ 5 : ب ‎Exide‏ صياحة الفوصن لديا شيط إصياعة القرض ‎Saal‏ ‏ير دل
    — ¢ ‏اج‎ ‎0 ‎hd . 9 ‏ا مار‎ . Bb E88 ‏31د قل‎ SF SADIE Laie En {BE dpm ‏لتقيقة‎ J a BVT PHD me RE hind @ ade 5 2103 a = ; a Ta : 2 a a 58 ad I : = 0 ‏ااا ؟‎ IB Cl g [8 ® Ea ‏ااي‎ §
    Ea . . FS 0: 4 ‏نا«‎ a & hat LL ّ 7 ‏ا‎ 8 oy EY 3,2 - [] ‏نج‎ : : . Cd ‏كر نب‎ 8 ® [Si 4 : : . 8-4 Re El hw : a > 8 5 > ‏ب : 1 0 المح‎ i BRR ‏نا‎ ‎Jot eg FEO ie Be 8 ‏ا أ ب‎ . 8 - ‏نب اد ب‎ - a 1 > ‏أل ا«‎ 0 © Bo pa ‏ب‎ IE # a 8 8 0 Ya STs £0 ‏لجباغة تقو أو يد حك د اضر أو كنت ددا‎ ‏جرعه تير ار ير وض تحرام حيتوجزام‎ ‏ير دل‎
    Hd hd ‏الشكل‎ ‎" ‏من رم تند اقل تلشف اا ا‎ (IRIN ULES 1 (BE ip pails ‏ور د‎ 2103 LBA ‏رص معنف طيتة بجيو‎ ‏ا‎ UREA ‏الاليجر ام ارط‎ 17 GF PIES ‏التحاكية‎ pe ia ‏ما‎ ‎rs ‏يي‎ : Sd > SH ‏الي‎ + 1 1 1 fl ) ‏ل‎ 0 0 4 EY 3 . 2 ‏ب ب‎ : : 3 A . i = . = _ 2 ‏ل‎ ‎jE 5 2 ‏اا‎ ERS Eo SEE COE NR ‏ب لأ‎ ‏سلا‎ i ‏و الول ادا امهنا‎ ‏لكي الا ا ا ب‎ Tass ‏ىل‎ . ‏اساسا م‎ Se SOE 1 ‏لل 5 ا‎ Ee ‏م ل ال‎ 3 ‏اا د ات اا‎ Soh RAEI ons SE ‏ا نذا اذ ا‎ oe Sa ‏ب‎ PEON ‏د‎ 8 ‏ال ل اشير‎ ge NEN SONNE = 5 EE SER ‏ا‎ ER aay CR RE RE : “i AR vd OEE AE PE R NRE Tr Regd 0 ‏ال‎ ‎2 wh Ee ER ER WL EN a Ra eden ‏ب‎ AT REN, a ‏أل‎ eS 8 ‏مت‎ EH RRR Era Eh ‏ست‎ ‎+ 8 2 ‏م الم" الات و اج شل ا نات‎ Yo To Yo BL LE ovyY
    ١١ ‏الشكل‎ ‏ا‎ Is) 1 1 is i ES i ‏ا ب‎ EE o ] Ed © } : H : 1 i» ML of No 2 2 i kK \ a Gy 0 = i Fe : 0 fe oO : i oe ‏إل 0 ب‎ ~ po oF 0 a a \ EN Beil oe ‏ا ا‎ © . . 1 : ‏دق واه اوعض م قات‎ a 2 8 BO Gnd ‏معدن‎ Rtas © ‏ا‎ ‎1 : ‏اا 0 ل ا‎ Bon 0 1 : ‏احا م ا 00 ما ذا الجا‎ 3 ‏ان ل ل ال ا ا‎ a 3 Lil ‏اج‎ ESR RR ‏اق حاتت ااي‎ a i g 7 ‏لي ص‎ ed 0 ‏0ت ا‎ 0 i “N a0 4 SRR all) an 35 i es & 1 RRR fet ges 2 50 ] 8 ‏ون ات‎ 0 SEC 1 8 ‏لكا‎ : A ob 0 .
    J J
    * LRN LIN Tau ‏(ميكرومول/ ليت‎ (Ai de alder (2h ‏الراجع تيم‎ ه١‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360425A 2013-03-08 2015-05-12 صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس SA515360425B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361774893P 2013-03-08 2013-03-08
US201361824435P 2013-05-17 2013-05-17
PCT/IB2014/059494 WO2014136079A1 (en) 2013-03-08 2014-03-06 Oral formulations of deferasirox

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360425B1 true SA515360425B1 (ar) 2018-01-21

Family

ID=50288212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360425A SA515360425B1 (ar) 2013-03-08 2015-05-12 صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9283209B2 (ar)
EP (2) EP2964202B2 (ar)
JP (3) JP6434429B2 (ar)
KR (2) KR101925671B1 (ar)
CN (1) CN105025886B (ar)
AP (1) AP2015008668A0 (ar)
AU (2) AU2014224198B2 (ar)
BR (1) BR112015021254A2 (ar)
CA (1) CA2890465A1 (ar)
CL (1) CL2015002495A1 (ar)
CR (1) CR20150467A (ar)
CU (1) CU24348B1 (ar)
CY (2) CY1120021T1 (ar)
DK (2) DK2964202T3 (ar)
DO (1) DOP2015000220A (ar)
EA (1) EA031719B1 (ar)
EC (1) ECSP15042897A (ar)
ES (2) ES2663135T3 (ar)
HK (1) HK1212242A1 (ar)
HR (2) HRP20180387T1 (ar)
HU (2) HUE036921T2 (ar)
IL (1) IL240797B (ar)
JO (1) JO3570B1 (ar)
LT (2) LT3124018T (ar)
ME (1) ME03297B (ar)
MX (1) MX361055B (ar)
MY (1) MY170303A (ar)
NI (1) NI201500126A (ar)
NZ (1) NZ711179A (ar)
PE (1) PE20151600A1 (ar)
PH (1) PH12015501981A1 (ar)
PL (2) PL3124018T3 (ar)
PT (2) PT3124018T (ar)
RS (2) RS58317B1 (ar)
SA (1) SA515360425B1 (ar)
SG (2) SG10201807204YA (ar)
SI (2) SI2964202T1 (ar)
TN (1) TN2015000393A1 (ar)
TW (2) TWI686215B (ar)
UY (1) UY35367A (ar)
WO (1) WO2014136079A1 (ar)
ZA (1) ZA201506060B (ar)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3124018T3 (pl) 2013-03-08 2018-05-30 Novartis Ag Doustne formulacje deferazyroksu
US9866684B2 (en) * 2015-02-16 2018-01-09 Microsoft Technology Licensing, Llc Process for real-time data exchange between users on a phone call
WO2016167729A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Öğün Yusuf Toktamiş Dispersible tablets comprising deferasirox
WO2016205658A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Dispersol Technologies, Llc Improved formulations of deferasirox and methods of making the same
EP3429562A1 (en) 2016-03-17 2019-01-23 Lupin Limited Compositions of deferasirox
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US10888519B2 (en) * 2016-07-05 2021-01-12 Jubilant Generics Limited Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents
EP3518904A1 (en) 2016-09-30 2019-08-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising deferasirox
CZ2017255A3 (cs) * 2017-05-04 2018-11-14 Zentiva, K.S. Filmem potažené tablety Deferasiroxu
TR201707764A2 (tr) * 2017-05-29 2018-12-21 Biofarma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Deferasiroksun bölünebilir tablet formları.
WO2019108156A1 (en) * 2017-11-28 2019-06-06 Biofarma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A scored tablet formulation comprising deferasirox in a film tablet form
KR20200113116A (ko) 2019-03-22 2020-10-06 주식회사 한국팜비오 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제
EP4052698A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablet comprising deferasirox
CN115154428B (zh) * 2022-09-06 2023-01-10 上海奥科达医药科技股份有限公司 一种地拉罗司药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY129541A (en) * 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
GB0223978D0 (en) * 2002-10-15 2002-11-20 Novartis Ag Organic compound
GB0408078D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
KR20070022243A (ko) * 2004-04-08 2007-02-26 노파르티스 아게 데페라시록스 분산성 정제
RU2008119410A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Диспергируемые таблетки, включающие деферасирокс
WO2009067557A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deferasirox pharmaceutical compositions
WO2009106824A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Cipla Limited Pharmaceutical formulations
WO2009130604A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of deferasirox salts and process for the preparation thereof
WO2010035282A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising deferasirox
WO2010143006A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Carlo Ghisalberti Orally bioavailable iron chelators in the treatment of an inflammatory bowel disease
EP2929877A1 (en) * 2010-07-08 2015-10-14 ratiopharm GmbH Oral dosage form of deferasirox
AP3578A (en) * 2010-10-01 2016-02-08 Cipla Ltd Pharmaceutical composition comprising deferasirox
PL3124018T3 (pl) 2013-03-08 2018-05-30 Novartis Ag Doustne formulacje deferazyroksu
EP3429562A1 (en) 2016-03-17 2019-01-23 Lupin Limited Compositions of deferasirox

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018162255A (ja) 2018-10-18
BR112015021254A2 (pt) 2017-07-18
EP3124018B2 (en) 2024-04-24
US20150017241A1 (en) 2015-01-15
RS58317B1 (sr) 2019-03-29
EA031719B1 (ru) 2019-02-28
SG11201506491RA (en) 2015-09-29
KR20170045391A (ko) 2017-04-26
ME03297B (me) 2019-07-20
ECSP15042897A (es) 2019-03-29
IL240797A0 (en) 2015-10-29
US9283209B2 (en) 2016-03-15
EP2964202B2 (en) 2023-05-31
AP2015008668A0 (en) 2015-08-31
SI2964202T1 (sl) 2019-02-28
HRP20180387T1 (hr) 2018-04-20
SI3124018T1 (en) 2018-04-30
SG10201807204YA (en) 2018-09-27
CU20150110A7 (es) 2016-04-25
CN105025886A (zh) 2015-11-04
US20170290811A1 (en) 2017-10-12
ES2708955T5 (es) 2023-11-10
JP2020180123A (ja) 2020-11-05
ZA201506060B (en) 2016-12-21
CY1121315T1 (el) 2020-05-29
CY1120021T1 (el) 2018-12-12
CA2890465A1 (en) 2014-09-12
PL2964202T3 (pl) 2019-04-30
KR101925671B1 (ko) 2019-02-27
PT2964202T (pt) 2019-02-06
MY170303A (en) 2019-07-17
LT2964202T (lt) 2019-02-11
NZ711179A (en) 2018-07-27
WO2014136079A1 (en) 2014-09-12
AU2014224198B2 (en) 2017-06-15
EP2964202B1 (en) 2018-10-31
CR20150467A (es) 2015-10-27
DK2964202T3 (en) 2019-02-25
AU2017203897A1 (en) 2017-06-29
HK1212242A1 (en) 2016-06-10
HUE041224T2 (hu) 2019-05-28
PE20151600A1 (es) 2015-11-26
JP6739470B2 (ja) 2020-08-12
EA201591665A1 (ru) 2015-12-30
KR20150126900A (ko) 2015-11-13
TW201838623A (zh) 2018-11-01
HUE036921T2 (hu) 2018-08-28
MX361055B (es) 2018-11-26
PH12015501981B1 (en) 2016-01-11
US20180221285A1 (en) 2018-08-09
PT3124018T (pt) 2018-03-22
CU24348B1 (es) 2018-05-08
MX2015011962A (es) 2016-07-07
DOP2015000220A (es) 2015-11-30
IL240797B (en) 2022-01-01
PL3124018T3 (pl) 2018-05-30
EP3124018A1 (en) 2017-02-01
ES2663135T3 (es) 2018-04-11
JP6434429B2 (ja) 2018-12-05
EP3124018B1 (en) 2017-12-20
HRP20190173T1 (hr) 2019-03-22
ES2708955T3 (es) 2019-04-12
TWI686215B (zh) 2020-03-01
AU2014224198A1 (en) 2015-09-10
AU2017203897B2 (en) 2019-02-14
CL2015002495A1 (es) 2016-03-04
TWI625136B (zh) 2018-06-01
LT3124018T (lt) 2018-03-12
CN105025886B (zh) 2019-01-15
JO3570B1 (ar) 2020-07-05
JP2016510068A (ja) 2016-04-04
DK3124018T3 (en) 2018-03-26
PH12015501981A1 (en) 2016-01-11
TW201442742A (zh) 2014-11-16
US20160220493A1 (en) 2016-08-04
EP2964202A1 (en) 2016-01-13
UY35367A (es) 2014-10-31
RS56890B1 (sr) 2018-04-30
NI201500126A (es) 2015-11-18
TN2015000393A1 (en) 2017-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360425B1 (ar) صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس
JP6092936B2 (ja) 口腔内崩壊錠の製造方法
US11229633B2 (en) Arimoclomol formulation
JPH03500288A (ja) 徐放性ニフェジピン製剤
JP6866136B2 (ja) デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠
AU2002333896B2 (en) Solid pharmaceutical formulation for a piperazine urea derivative
US20180071220A1 (en) Oral formulations of deferasirox
EP4125825B1 (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
US20030087913A1 (en) Solid pharmaceutical agent formulation for a piperazine urea derivative