ES2708955T5 - Formulaciones orales de deferasirox - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones orales de deferasirox
Campo de la invención
Composiciones y tecnologías de producción de medicamentos para Exjade™ (desferasirox) con una carga de fármaco elevada con el fin de reducir potencialmente la variabilidad del vaciado gástrico, minimizar el efecto de los alimentos, prevenir la irritación gástrica y también reducir el tamaño y vía de suministro de la forma farmacéutica para mejorar la adhesión al tratamiento por parte del paciente.
Antecedentes de la invención
Exjade™ (deferasirox) es un producto comercializado de Novartis que se formula como comprimidos dispersables con potencias de dosis de 125 mg, 250 mg y 500 mg. Exjade™ (deferasirox) se administra una vez al día para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones de sangre, que los profesionales médicos y facultativos denominan hemosiderosis transfusional, en pacientes de 2 años de edad o mayores.
Debido a la deficiente solubilidad de Exjade™ (deferasirox), se requiere una dosis elevada para conseguir el efecto terapéutico deseado, lo que da como resultado efectos secundarios no deseados tales como la irritación gastrointestinal (GI) y toxicidad renal. La solubilidad deficiente de Exjade™ (deferasirox) también presenta dificultades técnicas a la hora de desarrollar formulaciones farmacéuticas, tal como se aprecia a partir del perfil de solubilidad resumido en la Tabla 1. Para satisfacer el requisito de dosis elevada y reducir el número de pastillas se desarrolló Exjade™ (deferasirox) como comprimidos dispersables con aproximadamente un 29,4% de carga del fármaco. Además, el documento WO 2005/097062 divulga comprimidos dispersables que contienen 1000 mg de deferasirox, que también contiene lactosa y laurilsulfato de sodio. La desventaja de este tipo de formulación es que hay que dispersar los comprimidos en agua o un líquido apropiado, tal como zumo de naranja o zumo de manzana y agitar hasta que se obtiene una suspensión fina antes de la administración. Además, los comprimidos dispersables se han de tomar al menos 30 minutos antes de los alimentos.
Tabla 1. Perfil de solubilidad de Exjade™ (deferasirox)
Se ha notificado irritación gastrointestinal (GI) en pacientes que utilizan los comprimidos dispersables actuales. También se han notificado ulceración gastrointestinal superior y hemorragia en pacientes, incluidos niños y adolescentes. Se han observado múltiples úlceras en algunos pacientes. La hemorragia estomacal es un efecto secundario grave que ocurre en pacientes que reciben en la actualidad terapia con Exjade debido a la acidez de Exjade™ (deferasirox) y la acumulación local del contenido farmacológico. Por lo tanto, resulta deseable reformular una formulación dispersable de Exjade™ (deferasirox) para limitar el contacto directo del compuesto farmacológico con la mucosa estomacal. Resulta aún más deseable proporcionar una formulación de deferasirox con una carga elevada en la que no haya efecto de los alimentos. Por ejemplo, como una forma o forma multiparticulada de recubrimiento entérico desde la cual la forma farmacéutica experimenta un vaciado más rápido desde el estómago. Además, los datos de los grupos de placebo (contiene todos los componentes de los comprimidos dispersables de Exjade™ (excepto el API. siglas en inglés de principio activo farmacéutico) del estudio THALASSA (NTDT) sugieren que los excipientes en la formulación dispersable comercializada podrían contribuir al perfil de efectos adversos (EA) GI de Exjade™.
La presente invención describe composiciones formuladas y la tecnología correspondiente para la producción de comprimidos de Exjade™ (deferasirox) con el fin de prevenir la irritación gastrointestinal, en los que no hay un efecto de los alimentos y que mejoran la adhesión al tratamiento por parte del paciente.
Con la complicada administración del fármaco mencionada anteriormente, también resulta deseable reformular los comprimidos actuales dispersables de Exjade™ (deferasirox) en comprimidos que se pueden deglutir (que se pueden ingerir y que se pueden administrar por vía oral) y sobres, que incrementan la carga del fármaco hasta un 100%, y más,
del sobre y comprimido dispersable actual por dosis que requieren un número menor de pastillas a la vez que mantienen un perfil farmacocinético equivalente y, en consecuencia, el resultado terapéutico en comparación con los comprimidos de Exjade™ (deferasirox) dispersables comercializados.
Compendio de la invención
Un aspecto de la presente divulgación proporciona un comprimido para tratar enfermedades que provocan un exceso de metales, tales como el hierro, en un cuerpo humano o animal o que están provocadas por un exceso de metales en un ser humano que comprende Exjade™ (deferasirox) de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso, en función del peso total del comprimido, presentando dicho comprimido una liberación reducida en condiciones gástricas y una liberación rápida a un pH neutro o un pH cercano al neutro.
Normalmente, un producto farmacológico que muestra una disolución más rápida tendrá un nivel de exposición mucho más elevado cuando se estudie en seres humanos. Sorprendentemente, en el presente caso, los comprimidos de Exjade™ (deferasirox) formulados para presentar una liberación más lenta mostraron una biodisponibilidad mucho más elevada y ausencia de efectos de los alimentos cuando se compararon con los comprimidos dispersables comercializados, que presentan una tasa de disolución más rápida pero que muestran unos niveles exposición significativamente menores. Las características de los nuevos comprimidos que se pueden deglutir (que se pueden ingerir y que se pueden administrar por vía oral) y sobres, tales como su tiempo de desintegración y disolución son extraordinariamente necesarias para alcanzar los niveles de exposición previstos.
Un aspecto de la presente invención proporciona un comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (a) deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de comprimidos, donde deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este está presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en función del peso total del comprimido. Opcionalmente, los comprimidos tienen un recubrimiento entérico.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un sobre que comprende (a) deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de sobres, donde deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este está presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en función del peso total del comprimido.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(i) al menos una cantidad de relleno de aproximadamente un 10% a un 40% en peso en función del peso total del comprimido;
(ii) al menos una cantidad de desintegrante de aproximadamente un 1% a un 10% en peso en función del peso total del comprimido;
(iii) al menos una cantidad de aglutinante de aproximadamente un 1% a un 5% en peso en función del peso total del comprimido;
(iv) al menos una cantidad de surfactante de aproximadamente un 0,0% a un 2% en peso en función del peso total del comprimido;
(v) al menos una cantidad de fluidificante de aproximadamente un 0,1% a un 1% en peso en función del peso total del comprimido;
(vi) al menos una cantidad de lubricante de menos de aproximadamente un 0,1% a un 2% en peso en función del peso total del comprimido; y
(vii) un recubrimiento.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un proceso para la preparación de un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el proceso comprende
(i) mezclar deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(ii) realizar una granulación húmeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado y después secar y tamizar para producir un granulado;
(iii) mezclar los granulados obtenidos en el paso (ii) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla;
(iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) para formar un comprimido; y
(v) recubrir el comprimido.
Otro aspecto más de la presente divulgación proporciona un proceso para preparar un comprimido de deferasirox recubierto, que comprende los pasos de:
(i) mezclar deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; (ii) realizar una granulación húmeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado; (iii) extruir y esferonizar los granulados húmedos obtenidos en el paso (ii);
(iv) secar los comprimidos extruidos y esferonizados; y
(v) recubrir los comprimidos.
Descripción breve de los dibujos
La Figura 1 representa un diagrama de flujo que muestra el proceso de producción de comprimidos de deferasirox recubiertos preparados mediante granulación húmeda.
La Figura 2 resume el perfil de disolución de deferasirox a partir de comprimidos preparados mediante granulación húmeda. La Figura 3 resume el perfil de disolución de deferasirox a partir de comprimidos recubiertos entéricos preparados mediante granulación húmeda.
La Figura 4 resume los perfiles de concentración media de deferasirox frente al tiempo para las formulaciones de la invención.
La Figura 5 resume variabilidades entre sujetos en los parámetros farmacocinéticos ABCfina l, ABC inf y Cmáx para las formulaciones de la invención.
La Figura 6 resume una comparación de la Cmáx de deferasirox en la formulación de la invención frente a la formulación comercializada en voluntarios sanos.
La Figura 7 resume los valores C2h de deferasirox del estado estacionario frente a la Cmáx de la formulación de la invención frente a la formulación comercializada.
La Figura 8 resume un diagrama de dispersión de C2h de deferasirox de la formulación de la invención en el Día 1 frente al cambio porcentual respecto a la situación inicial de la creatinina sérica en la Semana 4.
Descripción detallada de la invención
La formulación comercial actual de Exjade™ (deferasirox) es un comprimido dispersable. La formulación actual se dosifica en un estado de ayuno debido a un problema de irritación GI. Los nuevos comprimidos de deferasirox previstos para que se puedan deglutir (que se puedan ingerir y que se puedan administrar por vía oral) tienen un mejor perfil de EA respecto a la irritación GI debido a un perfil de liberación más lento y a la eliminación del laurilsulfato de sodio y lactosa de la
formulación dispersable. La formulación de la invención permite la adhesión al tratamiento por parte del paciente, ausencia de efectos de los alimentos y reducción de la irritación GI en comparación con el producto Exjade™ (deferasirox) comercializado actual.
La presente divulgación proporciona una formulación de Exjade™ (deferasirox) que tiene una combinación única de excipientes y un surfactante (por ejemplo, un poloxámero) que son compatibles con deferasirox en un entorno de pH fisiológico. La formulación también posee ciertas características in vitro mejoradas.
El proceso permite la carga elevada de deferasirox y contribuye a ella. La granulación húmeda del deferasirox activo se puede realizar con una carga de fármaco elevada (40-80% en peso) y comprimir en comprimidos para un recubrimiento entérico con el fin de conseguir una carga final de deferasirox de aproximadamente un 45-60% en peso, preferentemente un 56% en peso.
Una dosis adecuada de deferasirox está comprendida entre 90 y 360 mg, especialmente una dosificación unitaria de 90 mg, 180 mg, 360 mg para comprimidos recubiertos con película y de 100 a 400 mg, especialmente una dosificación unitaria de 100 mg, 200 mg, 400 mg para una formulación en gránulos con la que se rellenan tubos plásticos flexibles. La dosis de deferasirox administrada a un paciente depende de diversos factores tales como el peso del paciente, la gravedad de los síntomas y la naturaleza de cualesquiera otros fármacos que se estén administrando. El producto actual de deferasirox se presenta en el mercado con tres potencias de dosificación, 125 mg, 250 mg y 500 mg. La presente invención proporciona realizaciones ejemplares para producir comprimidos de deferasirox que se puedan deglutir (que se puedan ingerir y que se puedan administrar por vía oral) con diferentes perfiles de disolución que corresponden al producto comercializado Exjade™ (deferasirox) de un estudio clínico con seres humanos, y la formulación de deferasirox de la invención demostró una biodisponibilidad mayor, en comparación con la formulación comercializada previamente de Exjade™ (deferasirox). Por lo tanto, la dosis terapéutica se ajustó en consecuencia para conseguir un perfil farmacocinético comparable y un efecto terapéutico similar. En resumen, se desarrolló la formulación de la invención con una carga mayor de deferasirox y una biodisponibilidad superior. La reducción de la dosis mejorará en última instancia la adhesión al tratamiento por parte del paciente.
En una divulgación, están presentes uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en los comprimidos dispersables de deferasirox, incluidos, sin carácter limitante los excipientes utilizados convencionalmente: al menos un relleno, por ejemplo, lactosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina; al menos un desintegrante, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo, Crospovidone®; al menos un aglutinante, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa; al menos un surfactante, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, poloxámero; al menos un fluidificante, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal; y al menos un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio.
En una realización, los comprimidos recubiertos con película de deferasirox incluirán los siguientes excipientes farmacopeicos: celulosa microcristalina, povidona, crospovidona, poloxámero 188, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. Se utiliza material de recubrimiento de tipo Opadry (hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, Macrogol, talco y azul FD&C n.° 2/laca de carmín de índigo-aluminio (C.I.7305, E132)) para los comprimidos recubiertos con película. Entre los excipientes anteriores, únicamente el poloxámero 188 y el material de recubrimiento representan los excipientes nuevos para Exjade; la lactosa y el laurilsulfato de sodio ya no deberían estar presentes.
Se hace referencia a la extensa bibliografía sobre la materia para estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y los procedimientos mencionados en la presente, remítase en particular a Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, EE. UU. y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4.a Edición, Editor Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores.
Los rellenos incluyen, sin carácter limitante, celulosa microcristalina, que incluye, sin carácter limitante, Avicel™ PH 102, PH 101.
Los desintegrantes incluyen, pero no se restringen a: almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, por ejemplo, tal como se conoce y se comercializa con los nombres comerciales Crospovidone®, Polyplasdone®, que se pueden adquirir de ISP company, o Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sodio y goma guar. En una realización, se utiliza PVP reticulada, por ejemplo, Crospovidone®.
Los aglutinantes incluyen, pero no se restringen a: almidones, por ejemplo, almidón de patata, trigo o maíz, celulosa microcristalina, por ejemplo, productos tales como Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®; hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa-Tipo 2910 USP, hipromelosa, y polivinilpirrolidona, por ejemplo, Povidone® K30 de BASF. En una realización, se utiliza polivinilpirrolidona, de la manera más preferente Pv P K 30™.
Los surfactantes incluyen, pero no se restringen a: betaína, sales de amonio cuaternario, polisorbatos, ésteres de sorbitán y un poloxámero. En una realización, el surfactante es un poloxámero, preferentemente Pluronic™ de grado F68.
Los fluidificantes incluyen, pero no se restringen a: sílice; sílice coloidal, por ejemplo, sílice coloidal anhidra, por ejemplo, Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco. Preferentemente, se utiliza dióxido de silicio coloidal.
Los lubricantes incluyen, pero no se restringen a: estearato de Mg, Al o Ca, PEG 4000 - 8000, talco, benzoato de sodio, monoácido graso de glicerilo, por ejemplo, que tiene un peso molecular de 200 a 800 Dalton, por ejemplo, monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo, CompritolAT0888™, Gattefossé Francia), éster palmito-esteárico de glicerilo (por ejemplo, Precirol™, Gattefossé Francia), polioxietilenglicol (PEG, BASF), aceite de semillas de algodón hidrogenado (Lubitrab™, Edward Mendell Co Inc), aceite de semillas de ricino (Cutina™ HR, Henkel). En una realización, se utiliza estearato de magnesio.
En consecuencia, la presente divulgación proporciona un comprimido para tratar enfermedades que provocan un exceso de metales, tales como el hierro, en un cuerpo humano o animal o que están provocadas por un exceso de metales en un ser humano que comprende Exjade™ (deferasirox) de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso, en función del peso total del comprimido, donde dicho comprimido presenta una liberación reducida en condiciones gástricas y una liberación rápida a un pH neutro o un pH cercano al neutro.
Normalmente, un producto farmacológico que muestra una disolución más rápida tendrá un nivel de exposición mucho más elevado cuando se estudie en seres humanos. Sorprendentemente, en el presente caso, los comprimidos de Exjade™ (deferasirox) formulados para presentar una liberación más lenta mostraron una biodisponibilidad mucho más elevada cuando se compararon con los comprimidos dispersables comercializados, que presentan una tasa de disolución más rápida pero que muestran unos niveles exposición significativamente menores. Las características de los nuevos comprimidos que se pueden deglutir (que se pueden ingerir y que se pueden administrar por vía oral), tales como su tiempo de desintegración y disolución son extraordinariamente necesarias para alcanzar los niveles de exposición previstos.
En una realización independiente, la presente invención proporciona un comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (a) deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de comprimidos, donde deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este está presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en función del peso total del comprimido, donde opcionalmente los comprimidos tienen un recubrimiento entérico.
En una realización independiente, la presente invención proporciona un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(i) al menos una cantidad de relleno de aproximadamente un 10% a un 40% en peso en función del peso total del comprimido;
(ii) al menos una cantidad de desintegrante de aproximadamente un 1% a un 10% en peso en función del peso total del comprimido;
(iii) al menos una cantidad de aglutinante de aproximadamente un 1% a un 5% en peso en función del peso total del comprimido;
(iv) al menos una cantidad de surfactante de aproximadamente un 0,0% a un 2% en peso en función del peso total del comprimido;
(v) al menos una cantidad de fluidificante de aproximadamente un 0,1% a un 1% en peso en función del peso total del comprimido;
(vi) al menos una cantidad de lubricante de menos de aproximadamente un 0,1% a un 2% en peso en función del peso total del comprimido; y
(vii) un recubrimiento, donde el recubrimiento comprende un polímero funcional o no funcional.
A. Producción de comprimidos mediante un proceso de granulación húmeda
La divulgación proporciona un proceso para la preparación de un comprimido de deferasirox recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el proceso comprende
(i) mezclar deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(ii) realizar una granulación húmeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado y después secar y tamizar para producir un granulado;
(iii) mezclar los granulados obtenidos en el paso (ii) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla;
(iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) para formar un comprimido; y
(v) recubrir un comprimido, donde el recubrimiento comprende además un polímero funcional o no funcional.
En la Figura 1 se resume un diagrama de flujo que muestra el proceso de producción de comprimidos de deferasirox recubiertos preparados mediante granulación húmeda.
El paso de granulación húmeda se realiza utilizando un 40-80% en peso de deferasirox, un fármaco poco soluble con PVP K-30™ como un agente aglutinante, Avicel™ PH 101 como un relleno, crospovidona como un agente desintégrante y SLS o Poloxámero como un agente solubilizante. Se utilizó agua como medio de granulación. Los gránulos se mezclaron con excipientes externos, por ejemplo, Avicel™ PH102, crospovidona, Aerosil™ como fluidificante y estearato de magnesio como un agente antiadherente. Los gránulos finales se comprimieron para obtener comprimidos y se aplicó un recubrimiento entérico utilizando Acryl-EZE™ 93F, un polímero basado en Eudragit™. Los comprimidos han mostrado una dureza, friabilidad y tiempo de desintegración óptimos. El perfil de disolución del comprimido de deferasirox recubierto es bioequivalente a los comprimidos comercializados de Exjade (deferasirox), tal como se muestra en la Figura 2.
La divulgación proporciona una formulación con un recubrimiento entérico completo. El recubrimiento entérico comprende Opadry® 03K19229 y Acryl-EZE™ se aplicó a un núcleo de un comprimido de deferasirox en un nivel de un 5-15% en ganancia de peso. La adición de un subrecubrimiento, tal como Opadry™ 03K19229, potenció la eficacia del recubrimiento entérico. Se consigue una protección entérica completa después de más de un 5% en ganacia de peso. No se observó ningún efecto importante en la liberación del fármaco deferasirox para los comprimidos de deferasirox con un recubrimiento entérico después de dos horas de tratamiento ácido. Excepto por 10 minutos de retraso inicialmente, los perfiles de liberación del fármaco deferasirox son comparables al producto comercializado Exjade™ (deferasirox), tal como se muestra en la Figura 3.
En general, después de alcanzar el intestino delgado, los comprimidos con un recubrimiento entérico liberan el fármaco lentamente. Sin embargo, en la presente invención, el uso de un polímero único, por ejemplo, PVP, como aglutinante produce una liberación rápida del fármaco sin ningún retraso de tiempo significativo. Esto será útil para conseguir bioequivalencia de la formulación en comparación con un producto de referencia, que es un comprimido dispersable no entérico.
En otra divulgación, el medicamento deferasirox se envasa para su uso por el paciente o cuidador. Por ejemplo, el medicamento se puede envasar en un envase de papel metalizado o de otro tipo adecuado y es adecuado para su mezcla con un producto alimentario (por ejemplo, compota de manzana y otros vehículos alimentarios) o en una bebida para su consumo por parte del paciente.
B. Producción de multipariculados utilizando extrusión-esferonización
La divulgación proporciona un proceso para preparar un comprimido de deferasirox recubierto, que comprende los pasos de:
(i) mezclar deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; (ii) realizar una granulación húmeda de la mezcla obtenida en el paso (i) en un granulador de cizallamiento elevado;
(iii) extruir y esferonizar los granulados húmedos obtenidos en el paso (ii);
(iv) secar los comprimidos extruidos y esferonizados; y
(v) recubrir los comprimidos.
En consecuencia, la producción de multiparticulados de deferasirox utilizando una técnica de proceso fluidificado u otras técnicas de peletización incluye, sin carácter limitante, las siguientes consideraciones:
a) Prehumectación: Se distribuye agua de manera homogénea en la combinación seca de un fármaco y Avicel™ PH105 en un granulador de cizallamiento elevado.
b) Peletización: La combinación prehumedecida se peletizó haciendo actuar fuerzas mecánicas y gravitacionales sobre la combinación a la vez que esta se procesó. Se aplicó humedad (agua) de manera constante. Una vez que los pelets alcanzaron el intervalo de tamaño de partícula deseado, se incorporó un pequeño porcentaje de la combinación seca (o excipiente solo) a los pelets para detener el crecimiento y pulir la superficie del pelet. c) Secado: El secado de los pelets se realizó en un procesador de lecho fluido. Los pelets se secaron hasta alcanzar un contenido de humedad inferior a un 3% en peso.
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la invención y no constituyen una limitación de la presente invención. A continuación se exponen formulaciones para preparar comprimidos. En un aspecto, los comprimidos se formulan utilizando recubrimientos entéricos.
Ejemplo de referencia 1: Comprimidos de deferasirox obtenidos por granulación húmeda con un recubrimiento entérico que comprenden un surfactante, laurilsulfato de sodio (SLS)
Ingrediente % en peso (intervalo)
Ingrediente % en peso (intervalo)
Ejemplo de referencia 2: Comprimidos de deferasirox obtenidos por granulación húmeda con un recubrimiento entérico que comprenden un poloxámero (Pluronic™ gradi F68)
Ejemplo de referencia 3: Composición de pelets de deferasirox producidos por granulación mediante extrusiónesferonización
Ejemplo 4: Composición de pelets de deferasirox producidos mediante una técnica fluidificada
Granulación
Ingrediente % en peso
Las composiciones de la presente invención y los procesos de producción proporcionan comprimidos de Exjade (deferasirox) recubiertos y de esta manera minimizan la irritación GI local. Cuando se comparan con los comprimidos de Exjade (deferasirox) dispersables que tienen una carga de fármaco de un 29,4%, los métodos de la presente invención y las correspondientes formulaciones de deferasirox mejoradas de la invención incrementan la carga de fármaco para producir comprimidos de deferasirox que se pueden deglutir (que se pueden ingerir) que mejoran la adhesión al tratamiento por parte del paciente.
Ejemplo 5: Comprimidos de deferasirox recubiertos preparados mediante granulación húmeda utilizando un recubrimiento no funcional
Deferasirox
Comprimidos:
Dosis de la
invención
Deferasirox pediátrico de la invención Dosis de ránulos
Resumen de variantes de deferasirox utilizadas en el estudio farmacocinético (PK) clínico
g
Tamaño del gránulo para la formulación de la variante A de deferasirox correspondiente a un lote representativo para una fase piloto
P d l á l l
Los datos de los pacientes del estudio clínico se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Resultados PK de comprimidos de deferasirox preparados mediante granulación húmeda con un recubrimiento no funcional
El perfil de disolución para las variantes clínicas de deferasirox A, B y C (500 mg) se resalta en la Tabla 3.
Tabla 3. Datos de disolución para las variantes clínicas A, B y C (500 mg)
■ Los datos de Cmáx fueron comparables a los de ABC.
■ La Tmáx mediana (3-4 h) pareció ser similar en todas las formulaciones.
■ PK de deferasirox fue ligeramente menos variable con las variantes A y B (CV 23-38%), y ligeramente más variable con la variante C (CV 54-61%) en comparación con la formulación comercializada convencional (CV 31-49%).
■ Los datos PK con la formulación actual en este estudio fueron coherentes con los datos de estudios previos.
Ejemplo 6 Estudios de la formulación de carga elevada de deferasirox sin efectos de los alimentos.
Se han iniciado seis estudios clínicos con los correspondientes estudios farmacológicos en voluntarios adultos sanos. Se han completado cuatro estudios y dos estudios están en curso. En el estudio farmacológico clínico inicial para la selección de variantes (estudio 1), la variante del comprimido seleccionada para desarrollo mostró suprabiodisponibilidad: tanto el ABC como la Cmáx para la formulación de deferasirox de la invención fueron aproximadamente un 40% superiores en comparación con el comprimido dispersable (CD) actual con una dosis única de 1500 mg. Por lo tanto, los estudios farmacológicos clínicos posteriores utilizaron formulaciones con ajuste de la potencia (400 mg de gránulos con 360 mg de FCT para igualar los 500 mg de CD), en consonancia con EMA/618604/2008 Rev. 7, que afirma que «si se observa suprabiodisponibilidad, se debe considerar el desarrollo de una potencia de la dosis menor».
Tanto el estudio 2 (estudio fundamental con FCT) como el estudio 3 (estudio piloto con gránulos) demostraron una exposición totalmente equivalente con una relación de ABCfinal de un 100%. Sin embargo, la Cmáx no cumplió el criterio de bioequivalencia estándar (tal como se resume en la Tabla 4): los valores fueron superiores para ambas formulaciones con ajuste de la potencia.
El estudio 4 del efecto los alimentos (gránulos) mostró una equivalencia global de la administración con un alimento blando (compota de manzana o yogur) o con una comida baja en grasa cuando se comparó con la ingesta en ayunas con agua.
La exposición después de la administración con una comida rica en grasas estuvo cerca de los límites de equivalencia de un 80% a un 125% para el ABCfinal.
Tabla 4. Resumen de las comparaciones farmacocinéticas para la formulación de deferasirox de la invención
Estudios en curso (se esperan los resultados en diciembre de 2013)
CD: comprimidos dispersables (formulación actual); P: comprimidos recubiertos con película; G: gránulos; N = número de sujetos. En el estudio 3 también se estudió la linealidad de la dosis (con 400 mg/800 mg/1200 mg) para los gránulos. Los valores fuera de los límites de equivalencia [0,8-1,25] se resaltan en negrita
CD y G no están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Los dos estudios farmacológicos clínicos restantes (que se van a llevar a cabo en 2H2013) tienen como objetivo confirmar los resultados de biodisponibilidad comparativos para los gránulos, y estudiar el efecto de los alimentos para FCT.
Las nuevas formulaciones de Exjade representan una mejora significativa en la atención al paciente y favorecen la adhesión al tratamiento con la terapia de quelación debido a la mejora de las propiedades farmacéuticas y debido a los cambios en la composición. Se espera que estas mejoras proporcionen un beneficio riesgo positivo debido a la importancia de la adhesión al tratamiento/seguimiento de la terapia de quelación por parte de los pacientes con sobrecarga crónica de hierro con una edad de 2 años y mayores:
• una variabilidad en la exposición entre sujetos menor (media geométrica del %CV en el estudio F2102 para FCT y CD: ABCfinal 39,2% vs 49,7%, Cmáx 27,5% vs 33,4%, respectivamente) y la ausencia de un efecto de los alimentos sustancial (estudio 4) sugieren que las nuevas formulaciones consiguen una relación dosis-exposición más predecible en la práctica clínica.
• la ausencia de un efecto de los alimentos sustancial (estudio 4) que obvia el requisito de tomar el fármaco con el estómago vacío al menos 30 minutos antes de los alimentos y, por lo tanto, permite a los pacientes más comodidad y flexibilidad en la programación y administración de su dosis diaria.
• una alternativa más agradable a la dispersión aprobada en la actualidad, especialmente para pacientes ancianos y pediátricos (un aspecto que se investigó en una de las medidas del Exjade EU PIP aprobado en la actualidad).
• el comprimido de Exjade aprobado en la actualidad se formula con laurilsulfato de sodio, que puede estar asociado con la irritación del tubo gastrointestinal. En la actualidad, Exjade contiene lactosa y, por lo tanto, no se recomienda a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa grave. Novartis cree que la exclusión de la lactosa y laurilsulfato de sodio de las nuevas formulaciones mejorará la tolerabilidad gastrointestinal del producto. Esto está corroborado por el estudio de un año 2209 finalizado recientemente donde los pacientes NTDT en el grupo de placebo, que contuvo los mismos excipientes que la formulación de Exjade comercializada en la actualidad, notificaron tasas de eventos adversos GI que fueron comparables al grupo de tratamiento activo (42,9% para el placebo vs. 36,4% para 10 mg/kg de Exjade).
Aunque el IC de un 90% para la Cmáx tanto para FCT (en el estudio fundamental 2) como para los gránulos (en el estudio piloto) no estuvo completamente contenido dentro de los límites de equivalencia de un 80% a un 125%, las diferencias observadas en la Cmáx no son significativas desde un punto de vista clínico para las nuevas formulaciones de este fármaco innovador basándose en las siguientes razones:
• la exposición al fármaco total (ABC) es el parámetro clave para predecir la seguridad y eficacia de deferasirox;
normalmente, se acepta que la eficacia de quelación para los quelantes de hierro está relacionada con el ABC. En un estudio PK de 24 horas tras una única dosis de deferasirox oral de 35 mg/kg que fue publicado por Chirnomas et al. (2009), los pacientes con una respuesta inadecuada a deferasirox tuvieron una exposición sistémica al fármaco considerablemente menor en comparación con los pacientes de control (P < 0,00001). No hubo diferencias en las Cmáx, volumen de distribución/biodisponibilidad (Vd/F) y semivida de eliminación (t(1/2)) entre los grupos.
• no se observó ningún efecto en el intervalo QT (una toxicidad relacionada con Cmáx típica) en el exhaustivo estudio QT (enviado con la solicitud original en 2005); en ese estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg a voluntarios sanos (en los que la exposición es más elevada que en los pacientes con sobrecarga de hierro) con el fin de conseguir niveles de Cmáx elevados
• el intervalo de valores de Cmáx observados en los estudios previos con voluntarios sanos con más de 200 sujetos es coherente con el intervalo de valores de Cmáx observados para las nuevas formulaciones (véase más adelante)
• para la formulación actual se dispone de una gran cantidad de datos sobre la seguridad, eficacia y exposición (véase más adelante para consultar los detalles)
• en estudios con pacientes enviados anteriormente, únicamente se notificaron observaciones relacionadas con la seguridad poco importantes tales como náuseas y cefaleas con Tmáx (véase más adelante para consultar los detalles)
• un análisis estadístico para correlacionar parámetros farmacocinéticos (Cmín como un indicador del ABC, C2h como un indicador de la Cmáx) con efectos renales en el estudio con pacientes grande de un año A2409 indica que los cambios en la creatinina se correlacionan de manera más firme con el ABC que con la Cmáx (véase más adelante para consultar los detalles)
• se ajusta la dosis de Exjade™ (deferasirox) en función de la eficacia y tolerabilidad: la dosis de partida recomentada es de 20 mg/kg/día, con un aumento de la dosis recomendado en pasos de 5-10 mg/kg cada 3-6 meses. Por lo tanto, los pacientes únicamente estarían expuestos a la dosis más elevada aprobada (40 mg/kg/día para la formulación actual) después de un periodo prolongado de aumento de la dosis con una tolerabilidad confirmada
• la ausencia de un efecto significativo de los alimentos da como resultado un riesgo más bajo de un incremento de la exposición cuando el fármaco se ingiere con una comida. Con la formulación de CD aprobada en la actualidad, la ingesta de 20 mg/kg con una comida rica en grasas (estudio previo para la formulación comercializada) dio como resultado una Cmáx promedio de 138 |jM en voluntarios sanos, mientras que la dispersión en agua (estudio 2120) dio como resultado una Cmáx más baja de 71 j M en voluntarios sanos. En el estudio con pacientes A0105F, la exposición casi se duplicó (en un grado variable) cuando Exjade se suministró después de un desayuno rico en grasas. No se observó un efecto de este tipo con la nueva formulación en gránulos (Tabla 4).
La Figura 4 resume los perfiles de concentración media (jmol/L)-tiempo de los resultados farmacocinéticos clave para los estudios 1 (comparación de comprimidos en los que no se ajusta la potencia), 2 (estudio fundamental FCT con ajuste de la potencia), 3 (estudio piloto con gránulos con ajuste de la potencia) y 4 (estudio con gránulos del efecto de los alimentos).
Los valores de Cmáx individuales del Estudio 2 y del Estudio 3 están dentro del intervalo de valores de Cmáx históricos observados con la formulación de CD comercializada en la actualidad: la Figura 5 incluye datos de Cmáx de (1) estudios CP previos en sujetos sanos a los que se les suministran 20 mg/kg de CD de deferasirox, (2) tratamiento FCT en el Estudio 2 y (3) tratamiento con gránulos en el Estudio 3.
Se han generado y analizado datos clínicos a partir de un ensayo de un año, sin enmascaramiento, con único grupo y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de la formulación de deferasirox oral (20 mg/kg/día) en 1744 pacientes con sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones; talasemia, MDS, SCD y anemias raras (Estudio 7). El Estudio 7 utilizó un muestreo PK disperso: además de los datos de eficacia y seguridad, se recogieron datos PK de deferasirox en un subgrupo grande de pacientes (~600) antes de la dosis (Cmín, un indicador del ABC) y 2 horas después de la dosis (C2h; un indicador de la Cmáx) en el día 1, semana 12 y semana 28. Tal como se muestra en la Figura 6, los valores de Cmáx para las nuevas formulaciones de deferasirox con una carga elevada en el estado estacionario (predicho por una estrategia de superposición no paramétrica) en los estudios 2 y 3 están dentro del intervalo de valores C2h observados de
deferasirox en el estado estacionario con la formulación actual de CD. Cabe destacar que la exposición a deferasirox en sujetos sanos es generalmente mayor que en pacientes con sobrecarga de hierro; además, el punto temporal de muestreo en el Estudio 7 (C2h) subestima la Cmáx (ya que el Tmáx de deferasirox normalmente ocurre entre 2 y 4 horas después de la dosis). Ya que los datos de seguridad clínica fueron evaluados dentro de este intervalo de Cmáx, es poco probable que la Cmáx observada con las nuevas formulaciones pueda conllevar problemas de seguridad adicionales.
Los valores de Cmáx de deferasirox en voluntarios sanos son por lo general mayores que en los pacientes. Por lo tanto, se revisaron dos estudios con voluntarios sanos en el paquete de registro inicial en 2005 para detectar posibles eventos adversos relacionados con la Cmáx. En el exhaustivo estudio con voluntarios sanos QT (que no observó ningún efecto de Exjade en el intervalo QT), 44 voluntarios recibieron Exjade™ (40 mg/kg de deferasirox inmediatamente después de consumir un desayuno rico en grasas para maximizar la Cmáx. El promedio de la Cmáx fue de 256 |jM (intervalo de 134-472 |j M). Las observaciones relativas a la seguridad en estos sujetos se limitaron a síntomas GI (diarrea/heces sueltas, flatulencia y náusea) en un 18% los pacientes, y cefaleas y mareos en un paciente para cada caso (2%). En un estudio (un estudio cruzado aleatorio en 28 voluntarios sanos para evaluar la bioequivalencia de una única dosis de 20 mg/kg de Exjade™ dispersado en zumo de fruta o agua), tres sujetos VS (siglas de voluntarios sanos) notificaron heces sueltas de 2,5 a 5 horas después de la ingesta de Exjade, cada uno en dos ocasiones separadas, que duraron 5-30 minutos.
Además, se realizó un nuevo análisis de la creatinina y cambios en el aclaramiento de creatinina para estudiar si los cambios renales asociados con deferasirox son una función de la exposición máxima (Cmáx) o de la exposición global (ABC). El análisis utilizó datos del estudio multicéntrico grande 7, en el cual se registraron la Cmín (un indicador del ABC) y C2h de deferasirox (un indicador de la Cmáx) en múltiples puntos temporales. Aunque ambos parámetros PK se correlacionan con la dosis, los análisis resumidos a continuación indican que los cambios funcionales renales están asociados de manera más estrecha con el ABC que con la Cmáx)
Basándose en los datos del estudio 7, se estudió la relación entre los parámetros PK en el estado estacionario (Cmín y C2h) y la creatinina sérica utilizando un modelo mixto lineal de los valores de creatinina con transformación log (1990 observaciones en la semana 12 y 28) con el paciente incluido en el modelo como un efecto aleatorio. Después de la transformación log, se incluyeron los niveles iniciales de creatinina, C2h y Cmín como elementos predictivos en el modelo. Tal como se muestra en la Tabla 5, se observó una pendiente mucho mayor (estimación) para log(Cmín) que para log(C2h), lo que indica una correlación mayor con la Cmín (un indicador del ABC) que con C2h (un indicador de la Cmáx). Para un incremento de un 30% en la Cmáx (tal como se observó para FCT), la relación de la creatinina sérica sería de 1,0087 (=1,3a0,03287) con un límite superior del IC de un 95% de 1,0127 (manteniéndose todos los otros factores constantes). El potencial de la multicolinealidad para log(C2h) y log(Cmín) se evaluó en el modelo estadístico descrito anteriormente y no mostró ningún problema de multicolinealidad (Factor de inflación de la varianza (FIV) = 1,56 e índice de la condición <30).
Tabla 5. Modelo del efecto mixto lineal del cambio porcentual en la creatinina sérica para las formulaciones de deferasirox
Los valores de C2h en el Día 1 no predijeron la extensión de los cambios de la creatinina en la semana 4 (N = 682): la pendiente de la regresión lineal entre la C2h del Día 1 y el cambio porcentual en la creatinina sérica en la semana 4 fue de 0,03 (-0,01, 0,08), con un valor p de 0,22 y R-cuadrado <0,01, tal como se resume en la Figura 8.
No hubo una diferencia estadística en la tasa de los incrementos de la creatinina sérica (ya fuera >33% respecto a la situación inicial o >33% respecto a la situación inicial y >ULN) entre pacientes cuyo valor de C2h estuvo por debajo de la mediana (56,5 jmol/L en este análisis) y aquellos cuyo valor de C2h fue el de la mediana o estuvo por encima de este, basándose en la prueba Chi-cuadrato en una población expuesta a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg (N = 528; Tabla 6). Se realizó un análisis similar considerando otra clasificación para la C2h del Día 1 utilizando cuartiles (< Q1; Q1 - < mediana; mediana - < Q3; > Q3) y los resultados llevaron a la misma conclusión.
Tabla 6. Análisis estadístico de C2h en el día 1 frente a los valores de creatinina sérica notables en la semana 4 (intervalo posológico 17,5 - 22,5 mg/kg) para la formulación de deferasirox
Se llevó a cabo un análisis covariable mediante un modelo de regresión logística ordinal para elucidar en mayor medida el impacto de cada parámetro PK en la función renal, tal como se resume en la Tabla 7. La Cmín tuvo un gran impacto en el cambio del aclaramiento de la creatinina (ACCR) en las categorías, pero la C2h casi no tuvo ningún impacto (valor-p = 0,994) despés del ajuste respecto a la Cmín. Un incremento en la C2h de 1,3 veces proporcionaría una razón de momios (RM) de 0,999 (0,872; 1,146). Esto sugiere que las nuevas formulaciones de deferasirox de la invención (ABC comparable pero Cmáx mayor que la formulación comercializada actual) darían como resultado un efecto comparable en la función renal.
Todos los análisis resumidos en esta sección se describirán detalladamente en los expedientes de registro para FCT y los gránulos.
Tabla 7. Resumen de resultados del análisis del modelo de regresión logístico ordinal basado en los datos de la semana 12
Perfil de respuesta basado en las siguientes categorías de AcCr (con valor ordenado):
1: 90 mL/min or más (N=766); 2: de 60 a <90 mL/min (N=193); 3: de 15 a <60 mL/min (N=77);
*RM: Razón de momios
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Se entiende que aunque la presente invención se ha descrito junto con la descripción detallada de esta, la descripción anterior tiene como objetivo ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las siguientes reividicaciones.
Claims (5)
1. Un comprimido recubierto con película deglutible que comprende deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable de este presente en una cantidad de un 45% a un 60% en peso en función del peso total del comprimido, donde el comprimido carece de laurilsulfato de sodio y lactosa, y comprende
(i) celulosa microcristalina;
(ii) crospovidona;
(iii) povidona;
(iv) poloxámero 188;
(v) dióxido de silicio coloidal;
(vi) estearato de magnesio.
2. El comprimido recubierto con película deglutible de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
(i) está presente celulosa microcristalina en una cantidad total de un 10% a un 40% en peso en función del peso total del comprimido;
(ii) está presente crospovidona en una cantidad total de un 1% a un 10% en peso en función del peso total del comprimido; (iii) está presente povidona en una cantidad total de un 1% a un 5% en peso en función del peso total del comprimido; (iv) está presente polóxamero 188 en una cantidad total de hasta un 2% en peso en función del peso total del comprimido; (v) está presente dióxido de silicio coloidal en una cantidad total de un 0,1% a un 1% en peso en función del peso total del comprimido;
(vi) está presente estearato de magnesio en una cantidad total de un 0,1% a un 2% en peso en función del peso total del comprimido;
(vii) el recubrimiento comprende un polímero funcional o no funcional.
3. El comprimido recubierto con película deglutible de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido contiene 90 mg de deferasirox.
4. El comprimido recubierto con película deglutible de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido contiene 180 mg de deferasirox.
5. El comprimido recubierto con película deglutible de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido contiene 360 mg de deferasirox.
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