WO2021153525A1 - エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 - Google Patents

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圭佑 平石
拓真 吉村
達哉 本庄
勇 佐伯
豊 奥田
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東和薬品株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation containing esomeprazole, which acts as a proton pump inhibitor, as an active ingredient, and a method for producing the same.
  • Esomeprazole which acts as a proton pump inhibitor, is S-enantiomer [or (-)-enantiomer], which is a racemic omeprazole optically resolved. Must be coated with polymer.
  • Patent Document 1 describes a core substance containing a magnesium salt of omeprazole, an underlayer covering the core substance, and an undercoat as a stable oral enteric-coated formulation.
  • a formulation comprising an enteric coating layer (enteric coating layer) covering the layer is disclosed.
  • an aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose is sprayed on spherical granules having a particle size of 0.5 to 1.5 mm and containing omeprazole magnesium, mannitol, microcrystalline cellulose, and lactose anhydride as main components, and the lower layer is formed. Is further sprayed with an aqueous solution containing a methacrylic acid copolymer and polyethylene glycol to form an enteric coating layer.
  • Patent Document 2 a core substance containing at least one active ingredient and a binder selected from omeprazole, esomeprazole and an alkali salt thereof is separated on the core substance.
  • An oral preparation using a low-viscosity hydroxypropylmethyl cellulose having a layer and an enteric coating layer and having a specific clouding point as a component of the binder and / or a separation layer is disclosed.
  • Patent Document 3 describes omeprazole, esomeprazole and their alkalis as oral pharmaceutical preparations in which the gastric acid resistance of pellets or granules having an enteric coating layer is not significantly affected during tablet compression. It contains a core substance containing at least one active substance selected from a salt, the core substance is coated with at least one enteric coating layer, and at least one layer of the enteric coating layer is enteric.
  • An oral pharmaceutical preparation containing a plasticizer selected from 20 to 50% by mass of triacetin, citrate ester, phthalate ester, dibutyl sebacate, cetyl alcohol, polyethylene glycol and polysorbate with respect to the coating layer polymer is disclosed. ..
  • pellets having an enteric coating layer and granules containing an excipient such as microcrystalline cellulose are mixed and compressed with a tablet machine to produce tablets.
  • an enteric coating composed of a methacrylic acid copolymer, triethyl citrate and talc is applied to a core substance obtained by spraying an aqueous suspension of esomeprazole and povidone on a sugar bulb nucleus.
  • the pellets obtained by coating the layer and the core material obtained by spraying an aqueous suspension of esomeprazole magnesium and hydroxypropylmethyl cellulose on the sugar bulb nuclei consist of hydroxypropyl cellulose, talc and magnesium stearate.
  • Pellets obtained by coating the separation layer with an enteric coating layer composed of a methacrylate copolymer, triethyl citrate, mono and diglyceride and polysorbate 80 are prepared.
  • Patent Document 4 describes an enteric solid preparation capable of preventing damage to the enteric layer in an enteric granule having a proton pump inhibitor as a main component and having a multi-layered structure.
  • An orally disintegrating tablet in which a layer outside the dissolved layer and / or the enteric layer is coated with a coating composition containing mannitol and polyethylene glycol is disclosed.
  • spherical crystalline cellulose is coated with a drug layer consisting of esomeprazole magnesium hydrate, hypromellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and polysorbate 80, and further an intermediate layer, an elution control layer, and an enteric layer.
  • a tablet having a diameter of 10 mm is produced by coating with a breakage prevention layer formed of the coating composition to prepare granules having an average particle diameter of 300 ⁇ m and then tableting using the granules.
  • Patent Document 1 since the particle size of the spherical granules coated with the enteric coating layer is large, the formulation becomes large and the formulation design is limited, and when the formulation is used as an orally disintegrating tablet. , Roughness occurs in the mouth, and the feeling of taking is also reduced.
  • Patent Document 2 does not describe the size and shape of the preparation and the core substance. Therefore, depending on the shape of the core substance, the enteric coating layer becomes non-uniform and the acid resistance is lowered.
  • the enteric coating layer is easily damaged by tableting and the acid resistance tends to decrease.
  • the use of a spherical excipient core for making the formulation spherical may cause a disadvantage in the formulation design.
  • a spherical excipient core is required, and the core needs to be coated with a base material-containing layer to form the core, which complicates the process.
  • an object of the present invention is to provide an oral esomeprazole preparation having excellent release controllability and excellent formulation design such as miniaturization, and a method for producing the same.
  • Another object of the present invention is to provide an oral esomeprazole preparation having excellent acid resistance and a feeling of ingestion, and a method for producing the same.
  • Still another object of the present invention is an esomeprazole oral preparation and a method for producing the same, which are highly productive, have less roughness in the mouth even when used as an orally disintegrating tablet, and do not reduce acid resistance even when tableted. To provide.
  • the present inventors covered a spherical core portion having a central particle size (d 50 ) of 50 ⁇ m or more containing esomeprazole as an active ingredient in the coated portion including the release control layer.
  • a spherical core portion having a central particle size (d 50 ) of 50 ⁇ m or more containing esomeprazole as an active ingredient in the coated portion including the release control layer We have found that by preparing release-controlled granules having a central particle size (d 50 ) of 350 ⁇ m or less, it is possible to improve formulation designability such as miniaturization while maintaining excellent release controllability, and completed the present invention.
  • the oral preparation of the present invention is an oral preparation containing release-controlled granules having a central particle size (d 50 ) of 350 ⁇ m or less, and the release-controlled granules have a central particle size (d 50 ) of 50 ⁇ m or more. It is formed of a globose nucleus portion containing esomeprazole and a coat portion covering the globose nucleus portion and containing a release control layer.
  • the globose nucleus may contain esomeprazole in a proportion of 50% by mass or more in the globose nucleus.
  • the globose nucleus may be spherical particles of esomeprazoles.
  • the sphericity of the globose nucleus may be 0.6 or more.
  • the coated portion may be a plurality of layers containing no esomeprazoles.
  • the coated portion may further include a shielding layer interposed between the globose nucleus portion and the release control layer.
  • the coated portion may further include an intermediate layer interposed between the globose nucleus portion and the shielding layer.
  • the release control layer may be an enteric coating layer.
  • the ratio of the coated portion may be 80% by mass or more with respect to the entire preparation.
  • the oral preparation may be a tablet, for example, an orally disintegrating tablet further containing a disintegrant.
  • the present invention comprises the above-mentioned oral preparation including a globose nucleus forming step of forming a globose nucleus containing esomeprazoles and a coating step of coating the obtained globose nucleus with a coating to obtain release-controlled granules.
  • the manufacturing method of is also included.
  • spherulites may be precipitated from a supersaturated solution of esomeprazole having a supersaturation degree equal to or higher than the critical hypersaturation degree to form a globose nucleus.
  • the central particle size (d 50 ) of the release-controlled granules contained in the oral preparation is adjusted to 350 ⁇ m or less, and the release-controlled granules have a central particle size (d 50 ) of 50 ⁇ m or more and esomeprazole.
  • a method for improving the release controllability and the formulation design of the oral preparation by forming the globose nucleus portion containing meprazoles and the coat portion covering the globose nucleus portion and containing the release control layer is also included. ..
  • the present invention is formed by a globose nucleus having a central particle size (d 50 ) of 50 ⁇ m or more and containing esomeprazole, and a coated portion covering the globose nucleus and containing a release control layer. Moreover, it is a method of using the release control granule having a central particle size (d 50 ) of 350 ⁇ m or less, and also includes a method of use for improving the release controllability and the formulation design of the oral preparation.
  • the center particle size of median particle size (d 50) 50 [mu] m or more release controlling granules spherical core portion is coated comprising esomeprazole such as an active ingredient in coating section comprising a release controlling layer (d 50) is Since it is adjusted to 350 ⁇ m or less, it is possible to improve the formulation designability such as miniaturization while maintaining excellent release controllability. In particular, when the release control layer is formed of an enteric coating layer, acid resistance and a feeling of ingestion can be improved. Further, since the globose nucleus containing esomeprazole is used, a spherical excipient core is not required, and the productivity is high.
  • the enteric coating layer is thinly formed, it is uniformly formed, so that even if it is used as an orally disintegrating tablet, there is little roughness in the mouth, and even if the tablet is beaten, the acid resistance does not decrease. Therefore, even if it is orally administered, the pharmacological activity of esomeprazoles can be effectively expressed.
  • FIG. 1 is a diagram showing a method of calculating sphericity.
  • FIG. 2 is a diagram showing the relationship between the RMSE value and the sphericity.
  • FIG. 3 is an SEM photograph of the esomeprazole magnesium hydrate used in Example 1.
  • FIG. 4 is an SEM photograph of the spherical nucleus of esomeprazole magnesium hydrate obtained in Example 1.
  • FIG. 5 is an SEM photograph of the release-controlled granules obtained in Example 1.
  • FIG. 6 is an SEM photograph of the esomeprazole magnesium hydrate extruded granules obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 7 is an SEM photograph of the granules coated with the intermediate layer obtained in Comparative Example 1.
  • the oral preparation of the present disclosure contains release-controlled granules having a central particle size (d 50 ) of 350 ⁇ m or less, and a globose nucleus is contained in the central portion of the granules.
  • the globose nucleus contains esomeprazole as an active ingredient, and the esomeprazole in the globose nucleus is at least one selected from the group consisting of esomeprazole, a salt thereof, and a solvate thereof. It may be.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but is usually a salt with a base.
  • the base include inorganic bases [for example, ammonia; alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), other metals (zinc, aluminum, etc.)], organic bases (, for example.
  • alkylamines such as methylamine and triethylamine; polyamines; alkanolamines such as ethanolamine and triethanolamine; cyclic amines such as morpholin, piperazine, pyrrolidine and picolin
  • metals such as alkali metals and alkaline earth metals are preferable, and alkaline earth metals such as magnesium are particularly preferable.
  • Examples of the solvent for forming the solvent include water, alcohols (for example, C 1-4 alkanol such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol), and ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone and methyl).
  • alcohols for example, C 1-4 alkanol such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol
  • ketones for example, acetone, methyl ethyl ketone and methyl
  • the form of a salt and / or hydrate of esomeprazole is preferable, and it is usually in the form of a hydrate of an esomeprazole salt (such as a trihydrate of esomeprazole magnesium).
  • esomeprazole esomeprazole
  • esomeprazole salt esomeprazole solvate
  • esomeprazole salt solvate esomeprazoles
  • the proportion of esomeprazoles may be 50% by mass or more in the globose nucleus, for example, 70% by mass or more, preferably 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and most preferably 100% by mass. % (Substantially only esomeprazoles). If the proportion of esomeprazoles is too small, the particle size of the release-controlled granules becomes large, which may reduce the pharmaceutical designability.
  • the globose nucleus may further contain a binder, an excipient, a lubricant and the like, which will be described later, as additives.
  • the total ratio of the additives is 50% by mass or less in the globose nucleus, for example, 30% by mass or less, preferably 20% by mass or less, more preferably 10% by mass or less, and most preferably 0% by mass.
  • the esomeprazoles which are the main components of the globose nucleus, may be amorphous, but crystalline is preferable.
  • Examples of the shape of the crystal include plate-like crystals, acicular crystals, columnar crystals, skeletal crystals, symmetric dendritic crystals, asymmetric dendritic crystals, and spherulite. Of these, spherulites are preferable because esomeprazoles alone can form globose nuclei and improve formulation design.
  • spherulite means a crystal aggregate (polycrystal) having a radial or concentric thin layer structure and having a spherical outer shape. do. Whether or not the crystal of esomeprazoles is a spherulite can be determined by, for example, a method of observing the outer shape of the crystal with a scanning electron microscope (SEM) or cutting the crystal and observing its internal structure with an SEM. It can be determined by the method of doing so.
  • SEM scanning electron microscope
  • the shape of the globose nucleus is not particularly limited as long as it is spherical, and the sphericity (sphericity) may be 0.6 or more (for example, about 0.6 to 0.99), for example 0.7.
  • the above for example, 0.7 to 0.98), preferably 0.8 or more, more preferably 0.9 or more, and most preferably 0.95 or more. If the sphericity is too small, it may be difficult to form a smooth coated portion.
  • the sphericity may be the sphericity of spherulites of esomeprazoles.
  • the sphericity can be measured by the following method. That is, when analyzing an image of a particle taken by SEM using the image processing software ImageJ developed by the National Institutes of Health (NIH), a coordinate group representing the position of a pixel forming the outline of the particle is acquired. Let the length of the coordinate group (the number of pixels forming the contour) be N, and let one pixel coordinate of each contour be p [i] (1 ⁇ i ⁇ N). A straight line l (k) formed by connecting two points p [k] and p [k + N / D] and a straight line m (k) formed by connecting two points p [k + N / D] and p [k + 2N / D].
  • N National Institutes of Health
  • the angle formed is ⁇ (k) ( ⁇ 180 ° ⁇ ⁇ 180 °) (1 ⁇ k ⁇ N, 1 ⁇ D ⁇ N).
  • FIG. 1 shows the position of ⁇ (k).
  • ⁇ (k) for example, when the slope of the straight line l (k) is a (k) and the slope of the straight line m (k) is b (k), it can be calculated by the following formula:
  • ⁇ (k) 360 / D
  • RMSE Root Mean Squared Error
  • the sphericity is 1 in a true sphere, and the closer it is to a true sphere, the closer the sphericity is to 1.
  • the sphericity of an ellipse whose major axis is infinitely long is zero.
  • Such sphericity is measured for 5 or more particles, and the average is calculated. This average value is taken as the sphericity of the sample (see FIGS. 1 and 2).
  • the central particle size (d 50 ) of the globose nucleus is 50 ⁇ m or more, for example, 50 to 250 ⁇ m, preferably 100 to 200 ⁇ m, more preferably 120 to 180 ⁇ m, and most preferably 130 to 150 ⁇ m. If the central particle size of the globose nucleus is too small, the medicinal effect may be lowered, and conversely, if it is too large, the pharmaceutical design may be lowered and the feeling of taking the drug may be lowered depending on the application.
  • the central particle size (d 50 ) can be measured by a particle size distribution measuring device, and the cumulative 50% from the small particle side of the particle size distribution based on the volume. It means particle size. In detail, it can be measured by the method described in Examples described later.
  • the sharpness index of the particle size distribution of the globose nucleus can be selected from the range of about 1 to 5, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.5, and more preferably 1 to 2. It is most preferably 1 to 1.5.
  • the sharpness index is an index showing the uniformity of the particle size, and 1 means that the particle size is the most uniform. If the sharpness index is too large, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the sharpness index can be calculated from the values of d 10 , d 50 , and d 90 measured by the particle size distribution measuring device by using the following formula.
  • Sharpness index [(d 90 / d 50 ) + (d 50 / d 10 )] / 2.
  • the globose nucleus portion is coated with a coat portion.
  • This coated portion includes a release control layer.
  • the release control layer may be a layer capable of controlling the release of esomeprazoles as an active ingredient (active ingredient), and may be a sustained release layer for controlling the release rate, a movement control layer for controlling the movement, or the like.
  • an enteric coating layer that is insoluble in gastric juice and soluble in intestinal juice is preferred.
  • the enteric coating layer contains an enteric polymer.
  • a conventional enteric polymer can be used.
  • Conventional enteric polymers include, for example, cellulose derivatives such as cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCF), hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate; ethyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer.
  • Meta Acrylic polymer; polyvinyl acetate phthalate and the like can be mentioned. These enteric polymers can be used alone or in combination of two or more. Of these, (meth) acrylic polymers such as methacrylic acid copolymer LD and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer are preferable.
  • the proportion of the enteric polymer may be 10% by mass or more in the enteric coating layer, for example, 30 to 95% by mass, preferably 50 to 90% by mass, more preferably 60 to 85% by mass, and more preferably 70. It is -80% by mass, most preferably 75-80% by mass. If the proportion of enteric polymer is too low, enteric properties and bioavailability may decrease.
  • the enteric coating layer may further contain a plasticizer.
  • the plasticizer include hydrophilic plasticizers such as ethylene glycol, propylene glycol, and glycerin; ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, triacetin, triethyl citrate, diethyl phthalate, dioctyl adipate, lauric acid, and stearyl.
  • hydrophilic plasticizers such as ethylene glycol, propylene glycol, and glycerin
  • ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer triacetin, triethyl citrate, diethyl phthalate, dioctyl adipate, lauric acid, and stearyl.
  • fat-soluble plasticizers such as alcohol and cetanol. These plasticizers can be used alone or in combination of two or more. Of these, a fat-soluble plasticizer such as triethyl citrate is preferable.
  • the proportion of the plasticizer is, for example, 1 to 60 parts by mass, preferably 5 to 50 parts by mass, more preferably 8 to 40 parts by mass, and more preferably 10 to 30 parts by mass, based on 100 parts by mass of the enteric polymer. It is preferably 10 to 20 parts by mass. If the proportion of the plasticizer is too small, it may be difficult to form a smooth enteric coating layer, and conversely, if it is too large, the enteric properties may decrease.
  • the enteric coating layer may further contain a surfactant.
  • the surfactant include macrogol (polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 300 to 6000, etc.), polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (pluronic, porox summer, etc.), and polysorbates (polyoxyethylene sorbitan fatty acid such as polysorbate 80).
  • Esters etc.
  • Polyoxyethylene hydrogenated oils polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • Glycerin fatty acid esters glycerin monostearate, etc.
  • sorbitan fatty acid esters sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, etc.
  • Sucrose fatty acid esters sucrose fatty acid esters, etc.
  • Sucrose lauric acid ester etc.
  • fatty acid metal salt sodium lauryl sulfate, etc.
  • surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • glycerin fatty acid esters and polysorbates are preferable, and glycerin monoC 8-24 fatty acid esters such as glycerin monostearate are particularly preferable.
  • the ratio of the surfactant is, for example, 1 to 30 parts by mass, preferably 3 to 20 parts by mass, more preferably 5 to 15 parts by mass, and most preferably 7 to 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the enteric polymer. be. If the proportion of the surfactant is too small, it may be difficult to form a smooth enteric coating layer, and conversely, if it is too large, the entericibility may decrease.
  • the enteric coating layer may further contain a pH adjuster.
  • the pH adjuster include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (acetic acid, citric acid, etc.), inorganic bases (sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, etc.), and organic bases (amines, etc.). And so on.
  • These pH regulators can be used alone or in combination of two or more. Of these, organic acids such as citric acid hydrate or hydrates thereof are preferable.
  • the ratio of the pH adjuster can be appropriately selected according to the desired pH, and is, for example, 0.001 to 0.1 parts by mass, preferably 0.005 to 0.05 parts by mass, based on 100 parts by mass of the enteric polymer. More preferably, it is 0.01 to 0.03 parts by mass.
  • the enteric coating layer may further contain a shielding agent (first shielding agent) in addition to the enteric polymer.
  • first shielding agent esomeprazole, which is an active ingredient
  • the shielding function can be further improved.
  • Examples of the release control layer shielding agent include silicic acids (talc, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate, etc.) and metal oxides (magnesium oxide, oxidation). Titanium, etc.), carbonates (precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.), lactates (calcium lactate, etc.), phosphates (anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, etc.), minerals (bentonite, synthetic hydro) Talsite, kaolin, etc.). These shielding agents can be used alone or in combination of two or more. Of these, silicic acids such as talc and metal oxides such as titanium oxide are preferable, and talc is particularly preferable.
  • the ratio of the first shielding agent is, for example, 1 to 100 parts by mass, preferably 10 to 50 parts by mass, and more preferably 20 to 40 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the enteric polymer.
  • the enteric coating layer may further contain a lubricant (first lubricant).
  • the first lubricant examples include fatty acids or metal salts thereof (stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium coconut oil fatty acid, etc.) and silicon oxide (hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, etc.). , Polyorganosiloxane (dimethylpolysiloxane, etc.), fats and oils (hydrogenated oil, cacao butter, etc.), waxes (mitsurou, salashimitsuro, carnauba wax, lanolin, paraffin, vaseline, etc.) and the like. These lubricants can be used alone or in combination of two or more. Of these, fatty acids or metal salts thereof and silicon oxide are preferable, and silicon oxide such as hydrous silicon dioxide is particularly preferable.
  • the ratio of the first lubricant is, for example, 0.01 to 10 parts by mass, preferably 0.02 to 1 part by mass, and more preferably 0.03 to 0.1 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the enteric polymer. It is a department.
  • the enteric coating layer may further contain a binder, a colorant, an excipient, etc., which will be described later, as other additives.
  • the total ratio of the other additives is, for example, 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less (for example, 0.1 to 5 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the enteric polymer. be.
  • the release control layer may be a single layer (single layer structure) or a plurality of layers (laminated structure).
  • the release control layer formed of the plurality of layers may have a laminated structure of a first enteric coating layer containing a surfactant and a second enteric coating layer not containing a surfactant.
  • the average thickness (total thickness in the case of a laminated structure) of the release control layer is, for example, 10 to 80 ⁇ m, preferably 15 to 70 ⁇ m, and more preferably 20 to 60 ⁇ m. If the thickness of the release control layer is too thin, the release controllability may be lowered, and conversely, if the thickness is too thick, the formulation designability may be lowered.
  • the average thickness of the release control layer (same for other layers) can be calculated based on the mass (usage amount) of the raw material.
  • the average thickness means the average thickness of the total thickness of the plurality of layers.
  • the coated portion may further include a shielding layer interposed between the globose nucleus portion and the release control layer. Since the constituent components of the release control layer (particularly, the enteric polymer of the enteric coating layer) have a functional group such as a carboxyl group, the function of the active ingredient is likely to be deteriorated by the functional group. In the present disclosure, by interposing a shielding layer between the release control layer and the globose nucleus portion, it is possible to prevent esomeprazoles, which are the active ingredients of the globose nucleus portion, from being reduced in drug efficacy due to the functional group.
  • the shielding layer contains a shielding agent (second shielding agent).
  • the shielding agent the first shielding agent exemplified in the section of the release control layer can be used.
  • the shielding agent can be used alone or in combination of two or more.
  • silicic acids such as talc and metal oxides such as titanium oxide are preferable, and talc is particularly preferable.
  • the ratio of the second shielding agent may be 10% by mass or more in the shielding layer, for example, 20 to 90% by mass, preferably 30 to 85% by mass, more preferably 40 to 80% by mass, and more preferably 50. It is about 70% by mass, most preferably about 50 to 60% by mass. If the proportion of the shielding agent is too small, the medicinal effect may be reduced.
  • the shielding layer may further contain a binder (first binder).
  • a binder examples include polyvinylpyrrolidones (povidone, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer, etc.), polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid-based polymer (sodium polyacrylate, acrylic acid copolymer, etc.), and the like.
  • Synthetic polymers such as polylactic acid, polyethylene glycol, polyvinyl acetate; methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropyl Cellulous ethers such as methyl cellulose (HPMC); cellulose esters such as cellulose acetate and the like can be mentioned. These binders can be used alone or in combination of two or more.
  • C 1-4 alkyl cellulose such as ethyl cellulose and hydroxy C 2-4 alkyl cellulose such as hydroxypropyl cellulose are preferable, and since the acid resistance of tablets can be improved, C 2-3 alkyl cellulose (particularly hydroxypropyl cellulose) And ethyl cellulose) is preferred, and hydroxypropyl cellulose is particularly preferred.
  • hydroxypropyl cellulose for example, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., trade names "HPC-M (viscosity 150 to 400 mPa ⁇ s)", “HPC-SL (viscosity 3.0 to 5.9 mPa ⁇ s)”. ) ”,“ HPC-L (viscosity 6.0 to 10.0 mPa ⁇ s) ”and the like.
  • the viscosity of hydroxypropyl cellulose is the viscosity measured with a 2% aqueous solution at a temperature of 20 ° C.
  • the ratio of the first binder is, for example, 10 to 100 parts by mass, preferably 20 to 60 parts by mass, more preferably 25 to 50 parts by mass, and most preferably 30 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the second shielding agent. It is 40 parts by mass. If the proportion of the binder is too small, the mechanical properties of the shielding layer may be deteriorated, and conversely, if the proportion is too large, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the shielding layer may further contain a lubricant (second lubricant).
  • a lubricant the first lubricant exemplified in the section of the release control layer can be used.
  • the lubricant can be used alone or in combination of two or more.
  • fatty acids or metal salts thereof and silicon oxide are preferable, and C8-24 fatty acid metal salts such as magnesium stearate are particularly preferable.
  • the ratio of the second lubricant is, for example, 1 to 100 parts by mass, preferably 3 to 80 parts by mass, more preferably 5 to 70 parts by mass, and more preferably 10 with respect to 100 parts by mass of the second shielding agent. It is up to 60 parts by mass, most preferably 40 to 55 parts by mass. If the proportion of the lubricant is too small, it may be difficult to form a smooth shielding layer, and conversely, if it is too large, the mechanical properties of the shielding layer may be deteriorated.
  • the shielding layer may further contain a colorant.
  • colorants include yellow sesquioxide, iron sesquioxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible green No. 3, edible red No. 2, and edible red No. 3. , Edible red 102, edible red 104, edible red 105, edible red 106, edible lake pigment, red iron oxide, turmeric extract, riboflavin, sodium riboflavin phosphate, carotene solution, tar pigment, caramel and the like. .. These colorants can be used alone or in combination of two or more. Of these, yellow iron sesquioxide and iron sesquioxide are preferable.
  • the ratio of the colorant is, for example, 0.01 to 1 part by mass, preferably 0.05 to 0.5 part by mass, and more preferably 0.1 to 0.3 part by mass with respect to 100 parts by mass of the second shielding agent. It is a department.
  • the shielding layer may further contain the above-mentioned plasticizer, surfactant, pH adjuster, excipient described later and the like as other additives.
  • the total ratio of the other additives is, for example, 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less (for example, 0.1 to 5 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the shielding agent.
  • the average thickness of the shielding layer (total thickness in the case of a laminated structure) can be selected from the range of about 1 to 50 ⁇ m, for example, 1 to 30 ⁇ m, preferably 2 to 20 ⁇ m, more preferably 3 to 15 ⁇ m, and most preferably 4 to 10 ⁇ m. be. If the thickness of the shielding layer is too thin, the medicinal effect may be deteriorated, and conversely, if it is too thick, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the coated portion may further include an intermediate layer interposed between the shielding layer and the globose nucleus portion.
  • the intermediate layer contains a shielding agent (third shielding agent). Therefore, the intermediate layer can also be said to be a second shielding layer.
  • the third shielding agent the first shielding agent exemplified in the section of the release control layer can be used.
  • the shielding agent can be used alone or in combination of two or more.
  • talc and titanium oxide are preferable, and a combination of talc and titanium oxide is particularly preferable.
  • the proportion of the third shielding agent may be 30% by mass or more in the intermediate layer, for example, 30 to 95% by mass, preferably 40 to 90% by mass, more preferably 45 to 80% by mass, and most preferably 50. It is about 60% by mass. If the proportion of the third shielding agent is too small, the medicinal effect may be reduced.
  • the intermediate layer may further contain a binder (third binder).
  • a binder third binder
  • the first binder exemplified in the section of the release control layer can be used.
  • the binder can be used alone or in combination of two or more.
  • binders hydroxy C 2-4 alkyl cellulose such as hydroxypropyl cellulose is preferable, and hydroxypropyl cellulose is particularly preferable.
  • the ratio of the third binder is, for example, 1 to 50 parts by mass, preferably 3 to 40 parts by mass, more preferably 5 to 35 parts by mass, and more preferably 10 to 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the third shielding agent. It is 30 parts by mass, most preferably 20 to 25 parts by mass. If the proportion of the binder for the intermediate layer is too small, the mechanical properties of the shielding layer may be deteriorated, and conversely, if the proportion is too large, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the intermediate layer may further contain a lubricant (third lubricant).
  • a lubricant third lubricant
  • the first lubricant exemplified in the section of the release control layer can be used.
  • the lubricant can be used alone or in combination of two or more.
  • fatty acids or metal salts thereof and silicon oxide are preferable, and C8-24 fatty acid metal salts such as magnesium stearate are particularly preferable.
  • the ratio of the third lubricant is, for example, 0.5 to 100 parts by mass, preferably 1 to 95 parts by mass, more preferably 10 to 90 parts by mass, and more preferably 10 to 90 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the third shielding agent. Is 30 to 80 parts by mass, most preferably 50 to 70 parts by mass. If the proportion of the lubricant is too small, it may be difficult to form a smooth intermediate layer, and conversely, if it is too large, the mechanical properties of the intermediate layer may be deteriorated.
  • the intermediate layer may further contain the above-mentioned plasticizer, surfactant, pH adjuster, colorant, excipient described later and the like as other additives.
  • the total ratio of the other additives is, for example, 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less (for example, 0.1 to 5 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the third shielding agent. be.
  • the intermediate layer may be a single layer (single layer structure) or a plurality of layers (laminated structure).
  • the intermediate layer formed by the plurality of layers may be a plurality of layers having different proportions of the lubricant.
  • the average thickness of the intermediate layer (total thickness in the case of a laminated structure) is, for example, 10 to 50 ⁇ m, preferably 15 to 45 ⁇ m, more preferably 20 to 40 ⁇ m, and most preferably 25 to 35 ⁇ m. If the thickness of the intermediate layer is too thin, the mechanical properties of the intermediate layer may be deteriorated, and conversely, if the thickness of the intermediate layer is too thick, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the coated portion may further include an outer layer that covers the release control layer.
  • an outer layer that covers the release control layer.
  • the outer layer may contain an excipient (first excipient) and / or a lubricant (fourth excipient).
  • the first excipient examples include sugars (lactose, glucose, fructose, cellulose, sucrose, sucrose, powdered reduced cellulose candy, etc.) and sugar alcohols (D-mannitol, D-sorbitol, erythritol, xylitol, etc.). , Cellulose (crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, etc.), cellulose ethers (methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.) and the like. These excipients can be used alone or in combination of two or more. Of these, sugar alcohols such as D-mannitol are preferable.
  • silicic acids in addition to the first silicic acid exemplified in the section of the release control layer, silicic acids (talc, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, synthetic silicic acid) Aluminum, magnesium aluminometasilicate, etc.) and the like. These outer layer lubricants can be used alone or in combination of two or more. Of these, talc and other silicic acids are preferred.
  • the total ratio of the first excipient and the fourth lubricant may be 50% by mass or more in the outer layer, for example, 70% by mass or more, preferably 80% by mass or more, and more preferably 90% by mass or more. And most preferably 100% by weight (substantially only the first excipient and / or the fourth lubricant). If the proportion of excipients and / or lubricants is too low, the effect of coating with the outer layer may be reduced.
  • the outer layer may further contain, as other additives, the above-mentioned binder, plasticizer, surfactant, pH adjuster, colorant, disintegrant described later, and the like.
  • the total ratio of the other additives is, for example, 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less (for example, 0.1) with respect to 100 parts by mass of the total of the first excipient and the fourth lubricant. ⁇ 5 parts by mass).
  • the outer layer may be formed only with the first excipient or the fourth lubricant.
  • the lubricant does not necessarily have to form a layer and may be partially adhered to the surface of the coated portion.
  • an aspect in which the lubricant is partially adhered to the surface of the coated portion is also included in one aspect of the outer layer.
  • the average thickness of the outer layer is, for example, 1 to 15 ⁇ m, preferably 1.5 to 10 ⁇ m, more preferably 2 to 8 ⁇ m, and most preferably 3 to 5 ⁇ m. If the thickness of the outer layer is too thin, the effect of coating with the outer layer may be reduced, and conversely, if the outer layer is too thick, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the coat portion may be formed by the release control layer alone, but as described above, a combination of the release control layer and the shielding layer is preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in the medicinal effect, and the mechanical properties of the coat portion can be improved. From the viewpoint of improvement, the combination of the release control layer, the shielding layer and the intermediate layer is more preferable, and from the viewpoint of improving the productivity of tablets (particularly, orally disintegrating tablets), the release control layer, the shielding layer, the intermediate layer and the outer layer The combination with is most preferable.
  • the coat portion may contain esomeprazoles, but it is preferable not to contain esomeprazoles from the viewpoint of improving the pharmaceutical design.
  • the coated portion is formed of a plurality of layers, it is preferable that all the layers do not contain esomeprazole as an active ingredient.
  • the proportion of the coated portion may be 50% by mass or more (particularly 80% by mass or more) in the release-controlled granules, for example, 80 to 98% by mass, preferably 82 to 97% by mass, and more preferably 85 to 95% by mass. , Most preferably 87-93% by mass. If the proportion of the coated portion is too small, the release controllability may be deteriorated, and conversely, if the proportion is too large, the formulation designability and the drug efficacy may be deteriorated.
  • the average thickness of the coated portion is, for example, 30 to 130 ⁇ m, preferably 50 to 120 ⁇ m, more preferably 55 to 110 ⁇ m, and most preferably 60 to 105 ⁇ m. If the thickness of the coated portion is too thin, the release controllability may be deteriorated, and conversely, if the thickness is too thick, the pharmaceutical design and the medicinal effect may be deteriorated.
  • the oral preparation of the present disclosure includes the release-controlled granules.
  • the central particle size (d 50 ) of the release-controlled granules is 350 ⁇ m or less, for example, 180 to 350 ⁇ m, preferably 200 to 330 ⁇ m, more preferably 230 to 300 ⁇ m, still more preferably 240 to 280 ⁇ m, and most preferably 250 to 260 ⁇ m. be. If the central particle size of the release-controlled granules is too large, the formulation designability deteriorates.
  • the sharpness index of the particle size distribution of the emission control granules can be selected from the range of about 1 to 5, for example, 1 to 3, preferably 1 to 2, more preferably 1 to 1.5, and more preferably 1 to 1.3. , Most preferably 1 to 1.2. If the sharpness index is too large, the pharmaceutical design may be deteriorated.
  • the dosage form of the oral preparation of the present disclosure is not particularly limited and may be a liquid preparation or a semi-solid preparation, but a solid preparation is preferable because it has a large effect of improving the formulation design.
  • solid formulations include powders, powders, granules (granule, fine granules, etc.), rounds, tablets (sublingual tablets, orally disintegrating tablets, troches, chewable tablets, etc.), capsules (hard capsules, etc.). Agents, soft capsules, microcapsules, etc.), film-like preparations (or sheet-like preparations, etc.) and the like.
  • OD tablet internally disintegrating tablet
  • the OD tablet of the present disclosure is obtained by tableting a composition containing the release-controlled granules, and further contains an excipient (second excipient) and a disintegrant in addition to the release-controlled granules. May be good.
  • the first excipient exemplified in the section on the outer layer can be used.
  • the excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • sugar alcohols such as D-mannitol
  • celluloses such as crystalline cellulose
  • cellulose ethers such as ethyl cellulose are preferable.
  • the ratio of the second excipient is, for example, 10 to 200 parts by mass, preferably 30 to 100 parts by mass, more preferably 40 to 80 parts by mass, and most preferably 50 to 75 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the release-controlled granules. It is a mass part. If the proportion of the second excipient is too small, the mechanical properties of the OD tablet may be deteriorated, and if it is too large, the disintegration property may be deteriorated.
  • Disintegrants include, for example, polysaccharides [starches such as corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, oxidized starch, dextrin, cyclodextrin, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch; Cellulose ethers such as carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low substitution hydroxypropyl cellulose (L-HPC); agar, carrageenan, arabic gum, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol alginate, guar gum , Locust bin gum, Arabic gum, tragant gum, purulan, xanthan gum, hyaluronic acid, starch, sodium chondroitin sulfate, etc.], proteins (gelatin, casein, soybean protein, etc.), polyvinylpyrrolidones [polyvinylpyrrolidone (povidon
  • disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • starches such as corn starch, polyvinylpyrrolidones such as crospovidone, and silicic acids such as light anhydrous silicic acid are preferable, and starches and crospovidone are particularly preferable.
  • the ratio of the disintegrant is, for example, 3 to 100 parts by mass, preferably 5 to 50 parts by mass, more preferably 15 to 40 parts by mass, and most preferably 20 to 35 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the release-controlled granules. .. If the proportion of the disintegrant is too small, the disintegration property of the OD tablet may decrease, and conversely, if it is too large, the mechanical properties may decrease.
  • the OD tablets of the present disclosure may further contain other additives.
  • Other additives include, for example, the above-mentioned plasticizers, surfactants, pH adjusters, shielding agents, binders, lubricants, colorants, as well as sweeteners or citrates (aspartame, acesulfame potassium, sclarose).
  • the total ratio of the other additives is, for example, 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less (for example, 0.1 to 5 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the release-controlled granules.
  • the tablet diameter of the OD tablet of the present disclosure is, for example, 3 to 20 mm, preferably 5 to 15 mm, more preferably 7 to 12 mm, and most preferably 8 to 11 mm.
  • the oral preparation of the present disclosure includes a globose nucleus forming step of forming a globose nucleus using esomeprazoles and a coating step of coating the obtained globose nucleus with a coating to obtain release-controlled granules. Obtained by the manufacturing method.
  • a conventional granulation method such as a spray granulation method, a rolling granulation method, a stirring granulation method, or a liquid granulation method can be used.
  • a method using spherical particles made of esomeprazole having a high degree of sphericity as the globose nucleus is preferable.
  • the coating method of the coated portion includes conventional coating methods such as coating, spraying, impregnation / immersion, pan coating, fluidized bed coating, rolling coating, rolling fluidized coating, etc., depending on the dosage form. Is used. Of these, a fluidized bed coating and a rolling fluidized coating are preferable, and a rolling fluidized coating is particularly preferable.
  • the coated portion is formed of a plurality of layers, the coated portion may be formed by a different coating method for each layer, or all the layers may be formed by the same method. From the viewpoint of productivity and the like, it is preferable to form all the layers by the same coating method, and it is particularly preferable to form all the layers by rolling flow coating.
  • the release-controlled granules thus obtained may be used as they are as powders, granules, etc., and the obtained release-controlled granules are used to form solid formulations such as tablets and capsules by a conventional method. You may.
  • the OD tablets of the present disclosure can be obtained by tableting the obtained mixture containing the release control granules, excipients and disintegrant by a conventional method.
  • the tableting pressure is, for example, 4 to 20 kN, preferably 5 to 15 kN, and more preferably 6 to 13 kN.
  • Some of the excipients and disintegrants may be used in pellet form by mixing and granulating.
  • the particle size of the pellet is, for example, 50 to 150 ⁇ m, preferably 70 to 120 ⁇ m.
  • damage to the release control layer can be suppressed even when pressure is applied to the release control granules by tableting.
  • the hardness of the OD tablet is, for example, 30 to 100 N, preferably 40 to 90 N, and more preferably 50 to 80 N.
  • the OD tablet of the present disclosure may be a package packaged in a conventional packaging form.
  • the conventional package include a film package (a film package sealed by heat sealing or the like), an SP (strip package) package, a PTP (press-through pack) package, and the like. Of these, a PTP package is preferable.
  • the PTP package may be further packaged in aluminum pillow (aluminum pillow package).
  • a packaging body aluminum pillow packaging body
  • a conventional aluminum pillow packaging body can be used as a packaging body (aluminum pillow packaging body) in which a PTP packaging body is wrapped with an aluminum pillow.
  • the inside of the aluminum pillow package may contain a desiccant and / or an oxygen scavenger in addition to the PTP package.
  • a desiccant a conventional desiccant can be used, and examples thereof include silica gel, calcium chloride, and zeolite.
  • the oxygen scavenger a conventional oxygen scavenger can be used, and examples thereof include an iron-based oxygen scavenger and an organic-based oxygen scavenger.
  • a desiccant is preferable, and zeolite is particularly preferable, from the viewpoint that the effect of the present invention is easily exhibited.
  • Titanium oxide Made by Freund Sangyo Co., Ltd., trade name "Titanium oxide FG”.
  • Methacrylic acid copolymer LD Evonik, trade name "Eudragit L30D-55" Dry Methacrylic Acid Copolymer LD: Evonik, trade name "Eudragit L100-55" Ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer dispersion: Evonik, trade name "Eudragit NE30D”.
  • Glycerin monostearate Made by RIKEN Vitamin Co., Ltd., trade name "Glycerin monostearate P-100 10K”
  • Polysorbate 80 Made by Sanyo Chemical Industries, Ltd., trade name "Polysorbate 80".
  • Citric acid hydrate Made by Satsuma Kako.
  • SEM image The SEM image was observed using a scanning electron microscope (manufactured by KEYENCE CORPORATION, trade name "E-7800").
  • the equipment and measurement conditions used are as follows.
  • Dissolution tester / RT-J2000 manufactured by Dainippon Seiki Co., Ltd.
  • Ultraviolet-visible spectrophotometer / UV-1800 type manufactured by Shimadzu Corporation
  • Example 1 (Coating step of the first intermediate layer) 1) Esomeprazole magnesium trihydrate A 22.3 mg and hydrous silicon dioxide 0.25 mg are mixed, and the mixed powder is classified by a 100 mesh (100 M, 150 ⁇ m) sieve and a 140 M sieve (106 ⁇ m) and passed through a 100 M sieve. Then, the granules remaining on the 140M sieve are combined with the spherical core portion of esomeprazole magnesium trihydrate A (specifically, the spherical particles of esomeprazole magnesium trihydrate A to which a trace amount of hydrous silicon dioxide is attached). did.
  • FIG. 3 shows an SEM photograph of esomeprazole magnesium trihydrate A before classification
  • FIG. 3 shows an SEM photograph of esomeprazole magnesium trihydrate A before classification
  • FIG. 4 shows an SEM photograph of the spherical nucleus of esomeprazole magnesium trihydrate A after classification.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index measured by laser diffraction of the spherical core were 140 ⁇ m and 1.31, respectively.
  • Methacrylic acid copolymer LD57.6 mg, dispersion liquid 2 and dispersion liquid 3 were mixed, and the entire amount of the liquid filtered through a 100 M sieve was sprayed onto the granules for coating.
  • the dried product was classified with a 42M sieve (355 ⁇ m) and an 83M sieve (180 ⁇ m), passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as enteric layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as outer layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 273 ⁇ m and 1.11 respectively.
  • Table 1 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized to obtain B grains.
  • the tableting powder was tableted using a single-shot tableting machine to obtain an OD tablet having a tablet diameter of 9.5 mm and a thickness of 5.4 mm.
  • Example 2 Manufacturing of OD tablets
  • the spheroidal part of esomeprazole magnesium trihydrate A having a different particle size and sharpness index from the spheroidal part used in Example 1 was changed to the spheroidal part, and ethyl acrylate-methacrylic acid was used for coating the enteric coating layer.
  • the tablet diameter was 9.5 mm in the same manner as in Example 1 except that the amount of the methyl acid copolymer dispersion used was changed to 2.88 mg (solid content weight) and the amount of triethyl citrate used was changed to 14.4 mg.
  • An OD tablet having a thickness of 5.4 mm was obtained.
  • Example 3 (Coating step of the first intermediate layer) 1) 22.3 mg of esomeprazole magnesium trihydrate A having a particle size and sharpness index different from that of esomeprazole trihydrate A used in Examples 1 and 2 and 0.25 mg of hydrous silicon dioxide were mixed. The mixed powder was classified with a 100M sieve and a 140M sieve, passed through the 100M sieve, and the granules remaining on the 140M sieve were used as the spherical core portion of esomeprazole magnesium trihydrate A. The central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained globose nucleus measured by laser diffraction were 147 ⁇ m and 1.24, respectively.
  • the dried product was classified with a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as enteric layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as outer layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 283 ⁇ m and 1.32, respectively.
  • Table 2 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized to obtain B grains.
  • the tableting powder was tableted using a single-shot tableting machine to obtain an OD tablet having a tablet diameter of 9.5 mm and a thickness of 5.4 mm.
  • Example 4 (Coating step of the first intermediate layer) 1) 22.3 mg of esomeprazole magnesium trihydrate A having a particle size and sharpness index different from that of esomeprazole trihydrate A used in Examples 1 to 3 and 0.25 mg of hydrous silicon dioxide were mixed. The mixed powder was classified with a 100M sieve and a 140M sieve, passed through the 100M sieve, and the granules remaining on the 140M sieve were used as the spherical core portion of esomeprazole magnesium trihydrate A. The central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained globose nucleus measured by laser diffraction were 136 ⁇ m and 1.31, respectively.
  • Methacrylic acid copolymer LD57.6 mg, dispersion liquid 2 and dispersion liquid 3 were mixed, and the entire amount of the liquid filtered through a 100 M sieve was sprayed onto the granules for coating.
  • the dried product was classified with a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as enteric layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as outer layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 252 ⁇ m and 1.19, respectively.
  • Table 3 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized to obtain B grains.
  • the tableting powder was tableted using a single-shot tableting machine to obtain an OD tablet having a tablet diameter of 9.5 mm and a thickness of 5.4 mm.
  • Example 5 Coating process of enteric coating layer 1) The shielding layer granules obtained in Example 4 were put into a rolling fluidized bed granulator / dryer.
  • Methacrylic acid copolymer LD178.6 mg, dispersion liquid 2 and dispersion liquid 3 were mixed, and the entire amount of the liquid filtered through a 100 M sieve was sprayed onto the granules for coating.
  • the dried product was classified with a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as enteric layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were used as outer layer granules.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 321 ⁇ m and 1.15, respectively.
  • Table 4 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized to obtain B grains.
  • Example 6 (Coating step of the first intermediate layer) 1) 22.3 mg of esomeprazole magnesium trihydrate A used in Example 4 and 0.25 mg of hydrous silicon dioxide are mixed, and the mixed powder is classified by a 100M sieve and a 140M sieve, passed through a 100M sieve, and passed through a 140M sieve. The granules remaining in Esomeprazole Magnesium Trihydrate A were designated as spherical nuclei.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 293 ⁇ m and 1.27, respectively.
  • Table 5 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized with a 30M sieve to obtain B grains.
  • Table 6 shows the evaluation results of the OD tablets obtained in Examples 1 to 6 and Comparative Example 1.
  • Reference example 1 (Coating step of the first intermediate layer) 1) 22.3 mg of esomeprazole magnesium trihydrate A used in Example 4 and 0.25 mg of hydrous silicon dioxide are mixed, and the mixed powder is classified by a 100M sieve and a 140M sieve, passed through a 100M sieve, and passed through a 140M sieve. The granules remaining in Esomeprazole Magnesium Trihydrate A were designated as spherical nuclei.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 277 ⁇ m and 1.32, respectively.
  • Table 7 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized with a 30M sieve to obtain B grains.
  • Reference example 2 (Coating step of the first intermediate layer) 1) 22.3 mg of esomeprazole magnesium trihydrate A used in Example 4 and 0.25 mg of hydrous silicon dioxide are mixed, and the mixed powder is classified by a 100M sieve and a 140M sieve, passed through a 100M sieve, and 140M. The granules remaining on the sieve were used as the spherical core portion of esomeprazole magnesium trihydrate A.
  • the dried product was classified by a 42M sieve and an 83M sieve, passed through the 42M sieve, and the granules remaining on the 83M sieve were designated as A granules.
  • the central particle size (d 50 ) and sharpness index of the obtained A grains measured by laser diffraction were 287 ⁇ m and 1.19, respectively.
  • Table 8 shows the composition of the obtained A grains.
  • Powder 4 was sized with a 30M sieve to obtain B grains.
  • the oral preparations of the present disclosure can exhibit pharmacological activity while suppressing the inactivation of esomeprazoles even when orally administered, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophitis, non-diffuse gastroesophageal ulcer Therapeutic agent for reflux disease, Zollinger-Ellison syndrome; Therapeutic agent for suppressing recurrence of gastric ulcer or duodenal ulcer when non-steroidal anti-inflammatory drug is administered; Gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric MALT lymphoma, idiopathic thrombocytopenic purpura, early gastric cancer It can be effectively used as an auxiliary therapeutic agent for eradication of helicobacter pylori in the stomach after endoscopic treatment.

Abstract

放出制御層を含むコート部で有効成分としてエソメプラゾール類を含む中心粒子径（ｄ５０）５０μｍ以上の球状核部を被覆して中心粒子径（ｄ５０）３５０μｍ以下の放出制御顆粒を含む放出制御顆粒を調製する。前記球状核部は、エソメプラゾール類を球状核部中５０質量％以上の割合で含んでいてもよい。前記球状核部は、エソメプラゾール類の薬物含有球状粒子であってもよい。前記球状核部の中心粒子径（ｄ５０）は５０μｍ以上である。前記球状核部の球形度は０．６以上であってもよい。前記コート部は、有効成分としてエソメプラゾール類を含まない複数の層であってもよい。前記放出制御層は、腸溶性コーティング層であってもよい。前記コート部の割合は製剤全体に対して８０質量％以上であってもよい。前記経口製剤は、前記放出制御顆粒に加えて、崩壊剤をさらに含む口腔内崩壊錠であってもよい。前記経口製剤は、放出制御性に優れ、かつ小型化などの製剤設計性に優れる。

Description

エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法
　本発明は、プロトンポンプインヒビターとして作用するエソメプラゾールを有効成分とする経口製剤およびその製造方法に関する。
　プロトンポンプインヒビターとして作用するエソメプラゾールは、ラセミ体であるオメプラゾールを光学分割したＳ－エナンチオマー［または（－）－エナンチオマー］であるが、酸に弱いため、経口投与される経口製剤では腸溶性の高分子でコーティングする必要がある。
　特許第３６６５３３４号公報（特許文献１）には、安定な経口用のエンテリック被覆した処方物として、オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する芯物質と、この芯物質を被覆する下がけ層と、この下がけ層を被覆するエンテリックコーティング層（腸溶性コーティング層）とからなる処方物が開示されている。この文献の実施例では、オメプラゾールマグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、無水ラクトースを主成分とする粒径０．５～１．５ｍｍの球状顆粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液をスプレーして下がけ層を形成し、メタクリル酸共重合体およびポリエチレングリコールを含む水溶液をさらにスプレーしてエンテリックコーティング層を形成している。
　特許第４６４９００１号公報（特許文献２）には、オメプラゾール、エソメプラゾールおよびそれらのアルカリ塩から選択された少なくとも１種の活性成分および結合剤を含有するコア物質と、このコア物質の上に分離層および腸溶性コーティング層とを有し、前記結合剤および／または分離層の構成成分として特定の曇り点を有する低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用する経口製剤が開示されている。
　特許第３３５００５４号公報（特許文献３）には、腸溶性コーティング層を有するペレットまたは顆粒の耐胃酸性が錠剤の圧縮化時に有意に影響されない経口医薬製剤として、オメプラゾール、エソメプラゾールおよびそれらのアルカリ塩から選択された少なくとも１種の活性物質を含有するコア物質を含み、このコア物質が、少なくとも１種の腸溶性コーティング層で被覆され、かつこの腸溶性コーティング層の少なくとも１層が、腸溶性コーティング層ポリマーに対して２０～５０質量％のトリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートから選択された可塑剤を含有する経口医薬製剤が開示されている。この文献の実施例では、腸溶性コーティング層を有するペレットと、微結晶性セルロースなどの賦形剤を含む顆粒とを混合し、錠剤機で圧縮して錠剤を製造している。前記腸溶性コーティング層を有するペレットとしては、糖球核にエソメプラゾールおよびポビドンの水性懸濁液を噴霧して得られたコア物質に、メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチルおよびタルクからなる腸溶性コーティング層を被覆して得られたペレットや、糖球核にエソメプラゾールマグネシウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性懸濁液を噴霧して得られたコア物質に、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムからなる分離層と、メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチル、モノおよびジグリセリドおよびポリソルベート８０からなる腸溶性コーティング層とを被覆して得られたペレットなどが調製されている。
　特開２０１８－１１８９３６号公報（特許文献４）には、腸溶層の破損を防止できる腸溶性固形製剤として、主薬成分がプロトンポンプ阻害剤であり、かつ多層構造を有する腸溶性顆粒において、腸溶層および／または腸溶層よりも外側にある層を、マンニトールおよびポリエチレングリコールを含む被覆用組成物で被覆した口腔内崩壊錠が開示されている。この文献の実施例では、球形結晶セルロースを、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート８０からなる薬物層で被覆し、さらに中間層、溶出制御層、腸溶層、前記被覆用組成物で形成された破損防止層で被覆し、平均粒子径３００μｍの顆粒を調製した後、この顆粒を用いて打錠することにより直径１０ｍｍの錠剤を製造している。
特許第３６６５３３４号公報 特許第４６４９００１号公報 特許第３３５００５４号公報 特開２０１８－１１８９３６号公報
　特許文献１の処方物では、腸溶性コーティング層で被覆された球状顆粒の粒径が大きいため、製剤が大型化して製剤設計が限定される上に、口腔内崩壊錠として前記処方物を利用すると、口内でざらつきが発生し、服用感も低下する。
　また、特許文献２の経口製剤は、製剤およびコア物質のサイズや形状について記載されていない。そのため、コア物質の形状によっては腸溶性コーティング層が不均一となり、耐酸性が低下する。
　一方、特許文献３および４の製剤では、糖球核や球形結晶セルロースなどの球形粒子を核（球形賦形剤コア）とし、この核を主薬含有コーティング層および腸溶性コーティング層で被覆することにより、均一な腸溶性コーティング層を有する球状の製剤を調製している。しかし、特許文献３および４の製剤では、球形賦形剤コアを含むため、製剤が大型化する問題があった。また、前述のように、口腔内崩壊錠では薬物のコーティング顆粒の大きさが服用感に影響するため、顆粒を小型化することが望ましい。しかし、コーティング成分の量を減らすと、打錠により腸溶コーティング層が破損して耐酸性が低下し易く、口腔内崩壊錠では小型化による服用感の向上と耐酸性の向上とはトレードオフの関係にあり、両立が困難である。そのため、製剤を球状にするための球形賦形剤コアの使用が製剤設計においてデメリットを生じさせる場合があった。さらに、球形賦形剤コアが必要となる上に、主薬含有層で前記コアをコーティングして形成する必要があり、工程も煩雑である。
　従って、本発明の目的は、放出制御性に優れ、かつ小型化などの製剤設計性に優れるエソメプラゾール経口製剤およびその製造方法を提供することにある。
　本発明の他の目的は、耐酸性および服用感に優れるエソメプラゾール経口製剤およびその製造方法を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、生産性が高く、口腔内崩壊錠として利用しても口内でのざらつきが少なく、打錠しても耐酸性が低下しないエソメプラゾール経口製剤およびその製造方法を提供することにある。
　本発明者等は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、放出制御層を含むコート部で有効成分としてエソメプラゾール類を含む中心粒子径（ｄ５０）５０μｍ以上の球状核部を被覆して中心粒子径（ｄ５０）３５０μｍ以下の放出制御顆粒を調製することにより、優れた放出制御性を維持しつつ、小型化などの製剤設計性も向上できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の経口製剤は、中心粒子径（ｄ５０）が３５０μｍ以下の放出制御顆粒を含む経口製剤であって、前記放出制御顆粒が、中心粒子径（ｄ５０）は５０μｍ以上であり、かつエソメプラゾール類を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層を含むコート部とで形成されている。前記球状核部は、エソメプラゾール類を球状核部中５０質量％以上の割合で含んでいてもよい。前記球状核部は、エソメプラゾール類の球状粒子であってもよい。前記球状核部の球形度は０．６以上であってもよい。前記コート部は、エソメプラゾール類を含まない複数の層であってもよい。前記コート部は、前記球状核部と前記放出制御層との間に介在する遮蔽層をさらに含んでいてもよい。前記コート部は、前記球状核部と前記遮蔽層との間に介在する中間層をさらに含んでいてもよい。前記放出制御層は、腸溶性コーティング層であってもよい。前記コート部の割合は製剤全体に対して８０質量％以上であってもよい。前記経口製剤は、錠剤であってもよく、例えば、崩壊剤をさらに含む口腔内崩壊錠であってもよい。
　本発明には、エソメプラゾール類を含む球状核部を形成する球状核部形成工程と、得られた球状核部をコート部で被覆して放出制御顆粒を得るコート工程とを含む前記経口製剤の製造方法も含まれる。前記球状核部形成工程において、臨界過飽和度以上の過飽和度を有するエソメプラゾール類の過飽和溶液から球晶を析出させて球状核部を形成してもよい。
　本発明には、経口製剤に含まれる放出制御顆粒の中心粒子径（ｄ５０）を３５０μｍ以下に調整するとともに、前記放出制御顆粒を、中心粒子径（ｄ５０）が５０μｍ以上であり、かつエソメプラゾール類を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層を含むコート部とで形成することにより、経口製剤の放出制御性および製剤設計性を向上する方法も含まれる。
　本発明には、中心粒子径（ｄ５０）が５０μｍ以上であり、かつエソメプラゾール類を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層を含むコート部とで形成され、かつ中心粒子径（ｄ５０）が３５０μｍ以下である放出制御顆粒の使用方法であって、経口製剤の放出制御性および製剤設計性を向上させるための使用方法も含まれる。
　本発明では、放出制御層を含むコート部で有効成分としてエソメプラゾール類を含む中心粒子径（ｄ５０）５０μｍ以上の球状核部が被覆された放出制御顆粒の中心粒子径（ｄ５０）が３５０μｍ以下に調整されているため、優れた放出制御性を維持しつつ、小型化などの製剤設計性を向上できる。特に、放出制御層を腸溶性コーティング層で形成すると、耐酸性および服用感を向上できる。また、エソメプラゾール類を含む球状核部を利用するため、球形賦形剤コアが不要であり、生産性も高い。さらに、腸溶性コーティング層が薄肉であるにも拘わらず、均一に形成されているため、口腔内崩壊錠として利用しても口内でのざらつきが少なく、打錠しても耐酸性が低下しない。そのため、経口投与しても、エソメプラゾール類の薬理活性を有効に発現できる。
図１は、球形度の算出方法を示す図である。 図２は、ＲＭＳＥ値と球形度との関係を示す図である。 図３は、実施例１で使用したエソメプラゾールマグネシウム水和物のＳＥＭ写真である。 図４は、実施例１で得られたエソメプラゾールマグネシウム水和物球形核部のＳＥＭ写真である。 図５は、実施例１で得られた放出制御顆粒のＳＥＭ写真である。 図６は、比較例１で得られたエソメプラゾールマグネシウム水和物押出顆粒のＳＥＭ写真である。 図７は、比較例１で得られた中間層を被覆した顆粒のＳＥＭ写真である。
　［球状核部］
　本開示の経口製剤は、中心粒子径（ｄ５０）が３５０μｍ以下の放出制御顆粒を含み、この顆粒の中心部には球状核部を含んでいる。
　前記球状核部は、有効成分としてエソメプラゾール類を含み、球状核部中でのエソメプラゾール類は、エソメプラゾール、その塩およびそれらの溶媒和物からなる群より選択された少なくとも１種であってもよい。
　塩としては、薬学的に許容できる塩であれば、特に限定されないが、通常、塩基との塩である。塩基としては、例えば、無機塩基［例えば、アンモニア；アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、他の金属（亜鉛、アルミニウムなど）など］、有機塩基（例えば、メチルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミン類；ポリアミン類；エタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアルカノールアミン類；モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピコリンなどの環状アミン類など）などが挙げられる。これらの塩基は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの塩基のうち、アルカリ金属やアルカリ土類金属などの金属が好ましく、マグネシウムなどのアルカリ土類金属が特に好ましい。
　溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどのＣ１－４アルカノールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテルなど）、脂肪族炭化水素類（例えば、ノルマルペンタン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、イソオクタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエンなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。溶媒和物としては、水和物が好ましく、三水和物が特に好ましい。
　これらのうち、エソメプラゾールの塩および／または水和物の形態が好ましく、通常、エソメプラゾール塩の水和物（エソメプラゾールマグネシウムの三水和物など）の形態である。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において、エソメプラゾール、エソメプラゾール塩、エソメプラゾール溶媒和物およびエソメプラゾール塩の溶媒和物を総称してエソメプラゾール類と称する。
　エソメプラゾール類の割合は、球状核剤中５０質量％以上であってもよく、例えば７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上であり、最も好ましくは１００質量％（実質的にエソメプラゾール類のみ）である。エソメプラゾール類の割合が少なすぎると、放出制御顆粒の粒径が大きくなるため、製剤設計性が低下する虞がある。
　球状核部は、添加剤として、後述する結合剤、賦形剤、滑沢剤などをさらに含んでいてもよい。添加剤の合計割合は、球状核部中５０質量％以下であり、例えば３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下であり、最も好ましくは０質量％である。
　球状核部の主成分であるエソメプラゾール類は、非結晶体であってもよいが、結晶体が好ましい。結晶体の形状としては、例えば、板状結晶、針状結晶、柱状結晶、骸晶、対称な樹枝状結晶、非対称な樹枝状結晶、球晶などが挙げられる。これらのうち、エソメプラゾール類単独で球状核部を形成でき、製剤設計性を向上できる点から、球晶が好ましい。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において「球晶」とは、結晶集合体（多結晶）であって、放射状または同心薄層状の組織を有し、かつ球形の外形を有する結晶体を意味する。エソメプラゾール類の結晶体が球晶であるか否かは、例えば、結晶体の外形を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察する方法や、結晶体を切断してその内部構造をＳＥＭで観察する方法などによって判別できる。
　球状核部の形状は、球状であれば、特に限定されず、球形度（真球度）は０．６以上（例えば０．６～０．９９程度）であってもよく、例えば０．７以上（例えば０．７～０．９８）、好ましくは０．８以上、さらに好ましくは０．９以上、最も好ましくは０．９５以上である。球形度が小さすぎると、平滑なコート部を形成するのが困難となる虞がある。特に、前記球形度は、エソメプラゾール類の球晶の球形度であってもよい。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において、球形度は、以下の方法で測定できる。すなわち、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）で開発された画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いてＳＥＭで撮影した粒子の画像を解析する際、粒子の輪郭を形成するピクセルの位置を表す座標群を取得する。座標群の長さ（輪郭を形成するピクセルの個数）をＮ、各輪郭のピクセル一座標をｐ［ｉ］（１≦ｉ≦Ｎ）とする。２点ｐ［ｋ］，ｐ［ｋ＋Ｎ／Ｄ］を結んでできる直線ｌ（ｋ）と、２点ｐ［ｋ＋Ｎ／Ｄ］，ｐ［ｋ＋２Ｎ／Ｄ］を結んでできる直線ｍ（ｋ）とのなす角度をθ（ｋ）（－１８０°＜θ＜１８０°）とする（１≦ｋ≦Ｎ，１≦Ｄ≦Ｎ）。ここで、Ｄは輪郭の分割数にあたる。Ｎ／Ｄが自然数とならない場合、ＮをＤで割った時の商とする。この角度をｋ＝１～Ｎで計算することにより、θの値をＮ個得ることができる。図１にθ（ｋ）の位置を示す。
　θ（ｋ）の計算方法としては、例えば、直線ｌ（ｋ）の傾きをａ（ｋ）、直線ｍ（ｋ）の傾きをｂ（ｋ）としたとき、以下の式にて計算できる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　粒子が真球である場合、θ（ｋ）＝３６０／Ｄとなり、真球に近いほどこの値に近づく。θ（ｋ）と真値３６０／Ｎとの誤差を以下の式の平均二乗誤差平方根（Ｒｏｏｔ　Ｍｅａｎ　Ｓｑｕａｒｅｄ　Ｅｒｒｏｒ，ＲＭＳＥ）により評価する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　Ｄ＝１０のとき（θ（ｋ）＝３６°）のＲＭＳＥ値を用いて球形度を以下の式で定義する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　真球において球形度は１であり、真球に近いほど球形度は１に近づく。一方、長軸が無限大に長い楕円の球形度はゼロである。このような球形度を５個以上の粒子に対して測定し、平均を求める。この平均値をサンプルの球形度とする（図１および２参照）。
　球状核部の中心粒子径（ｄ５０）は、５０μｍ以上であり、例えば５０～２５０μｍ、好ましくは１００～２００μｍ、さらに好ましくは１２０～１８０μｍ、最も好ましくは１３０～１５０μｍである。球状核部の中心粒子径が小さすぎると、薬効が低下する虞があり、逆に大きすぎると、製剤設計性が低下するとともに、用途によっては服用感が低下する虞がある。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において、中心粒子径（ｄ５０）は、粒子径分布測定装置により測定でき、体積を基準として、粒子径分布の小粒子側から累積５０％となる粒子の粒径を意味する。詳細には、後述する実施例に記載の方法で測定できる。
　球状核部の粒子径分布のシャープネス（ｓｈａｒｐｎｅｓｓ）指数は１～５程度の範囲から選択でき、例えば１～４、好ましくは１～３、さらに好ましくは１～２．５、より好ましくは１～２であり、最も好ましくは１～１．５である。シャープネス指数は、粒子径の均一さを示す指標であり、１が最も均一な粒子径であることを意味する。シャープネス指数が大きすぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において、シャープネス指数は、粒子径分布測定装置により測定したｄ１０、ｄ５０、ｄ９０の値から、以下の式を用いて算出できる。
　　シャープネス指数＝［（ｄ９０／ｄ５０）＋（ｄ５０／ｄ１０）］／２。
　［放出制御層］
　前記放出制御顆粒において、前記球状核部はコート部で被覆されている。このコート部は、放出制御層を含んでいる。放出制御層は、有効成分（活性成分）であるエソメプラゾール類の放出を制御できる層であればよく、放出速度を制御する徐放層や移動を制御する移動制御層などであってもよいが、胃液に対して溶解せず、かつ腸液に対して溶解する腸溶性コーティング層が好ましい。
　腸溶性コーティング層は、腸溶性ポリマーを含む。腸溶性ポリマーとしては、慣用の腸溶性ポリマーを利用できる。慣用の腸溶性ポリマーとしては、例えば、セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロース誘導体；メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）などの（メタ）アクリル系ポリマー；ポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられる。これらの腸溶性ポリマーは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体などの（メタ）アクリル系ポリマーが好ましい。
　腸溶性ポリマーの割合は、腸溶性コーティング層中１０質量％以上であってもよく、例えば３０～９５質量％、好ましくは５０～９０質量％、さらに好ましくは６０～８５質量％、より好ましくは７０～８０質量％、最も好ましくは７５～８０質量％である。腸溶性ポリマーの割合が少なすぎると、腸溶性や生体利用性が低下する虞がある。
　腸溶性コーティング層は、可塑剤をさらに含んでいてもよい。可塑剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの親水性可塑剤；アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ラウリル酸、ステアリルアルコール、セタノールなどの脂溶性可塑剤などが挙げられる。これらの可塑剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、クエン酸トリエチルなどの脂溶性可塑剤が好ましい。
　可塑剤の割合は、腸溶性ポリマー１００質量部に対して、例えば１～６０質量部、好ましくは５～５０質量部、さらに好ましくは８～４０質量部、より好ましくは１０～３０質量部、最も好ましくは１０～２０質量部である。可塑剤の割合が少なすぎると、平滑な腸溶性コーティング層を形成するのが困難となる虞があり、逆に多すぎると、腸溶性が低下する虞がある。
　腸溶性コーティング層は、界面活性剤をさらに含んでいてもよい。界面活性剤としては、例えば、マクロゴール類（重量平均分子量３００～６０００のポリエチレングリコールなど）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニック、ポロクサマーなど）、ポリソルベート類（ポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなど）、ポリオキシエチレン硬化油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリンなど）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなど）、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ラウリン酸エステルなど）、脂肪酸金属塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）などが挙げられる。これらの界面活性剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート類が好ましく、モノステアリン酸グリセリンなどのグリセリンモノＣ８－２４脂肪酸エステルが特に好ましい。
　界面活性剤の割合は、腸溶性ポリマー１００質量部に対して、例えば１～３０質量部、好ましくは３～２０質量部、さらに好ましくは５～１５質量部、最も好ましくは７～１０質量部である。界面活性剤の割合が少なすぎると、平滑な腸溶性コーティング層を形成するのが困難となる虞があり、逆に多すぎると、腸溶性が低下する虞がある。
　腸溶性コーティング層は、ｐＨ調整剤をさらに含んでいてもよい。ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、クエン酸など）、無機塩基（水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）、有機塩基（アミン類など）などが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、クエン酸水和物などの有機酸またはその水和物が好ましい。
　ｐＨ調整剤の割合は、目的のｐＨに応じて適宜選択でき、腸溶性ポリマー１００質量部に対して、例えば０．００１～０．１質量部、好ましくは０．００５～０．０５質量部、さらに好ましくは０．０１～０．０３質量部である。
　腸溶性コーティング層は、腸溶性ポリマーに加えて、遮蔽剤（第１の遮蔽剤）をさらに含んでいてもよい。遮蔽剤は、後述する遮蔽層に配合すると、効果的に有効成分であるエソメプラゾール類を保護できるが、腸溶性コーティング層にも配合することによって、より遮蔽機能を向上できる。
　放出制御層用遮蔽剤としては、例えば、ケイ酸類（タルク、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、金属酸化物（酸化マグネシウム、酸化チタンなど）、炭酸塩（沈降性炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなど）、乳酸塩（乳酸カルシウムなど）、リン酸塩（無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウムなど）、鉱物類（ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなど）などが挙げられる。これらの遮蔽剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、タルクなどのケイ酸類、酸化チタンなどの金属酸化物が好ましく、タルクが特に好ましい。
　第１の遮蔽剤の割合は、腸溶性ポリマー１００質量部に対して、例えば１～１００質量部、好ましくは１０～５０質量部、さらに好ましくは２０～４０質量部である。
　腸溶性コーティング層は、滑沢剤（第１の滑沢剤）をさらに含んでいてもよい。
　第１の滑沢剤としては、例えば、脂肪酸またはその金属塩（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウムなど）、酸化ケイ素（含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素など）、ポリオルガノシロキサン（ジメチルポリシロキサンなど）、油脂類（硬化油、カカオ脂など）、ワックス類（ミツロウ、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）などが挙げられる。これらの滑沢剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、脂肪酸またはその金属塩、酸化ケイ素が好ましく、含水二酸化ケイ素などの酸化ケイ素が特に好ましい。
　第１の滑沢剤の割合は、腸溶性ポリマー１００質量部に対して、例えば０．０１～１０質量部、好ましくは０．０２～１質量部、さらに好ましくは０．０３～０．１質量部である。
　腸溶性コーティング層は、他の添加剤として、後述する結合剤、着色剤、賦形剤などをさらに含んでいてもよい。腸溶性コーティング層において、他の添加剤の合計割合は、腸溶性ポリマー１００質量部に対して、例えば１０質量部以下であり、好ましくは５質量部以下（例えば０．１～５質量部）である。
　放出制御層は、単独層（単一の層構造）であってもよく、複数の層（積層構造）であってもよい。複数の層で形成された放出制御層は、界面活性剤を含む第１の腸溶性コーティング層と界面活性剤を含まない第２の腸溶性コーティング層との積層構造であってもよい。
　放出制御層（特に、腸溶性コーティング層）の平均厚み（積層構造の場合は合計厚み）は、例えば１０～８０μｍ、好ましくは１５～７０μｍ、さらに好ましくは２０～６０μｍである。放出制御層の厚みが薄すぎると、放出制御性が低下する虞があり、逆に厚すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において、放出制御層（他の層も同様）の平均厚みは、原料の質量（使用量）に基づいて算出できる。また、放出制御層（他の層も同様）が複数の層で形成されている場合、前記平均厚みは、複数層の総厚みの平均厚みを意味する。
　［遮蔽層］
　前記コート部は、前記球状核部と前記放出制御層との間に介在する遮蔽層をさらに含んでいてもよい。前記放出制御層の構成成分（特に、腸溶性コーティング層の腸溶性ポリマー）は、カルボキシル基などの官能基を有しているため、官能基によって有効成分の機能が低下し易い。本開示では、放出制御層と球状核部との間に遮蔽層を介在させることにより、球状核部の有効成分であるエソメプラゾール類が前記官能基によって薬効が低下するのを抑制できる。
　遮蔽層は遮蔽剤（第２の遮蔽剤）を含む。遮蔽剤としては、前記放出制御層の項で例示された第１の遮蔽剤を利用できる。前記遮蔽剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記遮蔽剤のうち、タルクなどのケイ酸類、酸化チタンなどの金属酸化物が好ましく、タルクが特に好ましい。
　第２の遮蔽剤の割合は、遮蔽層中１０質量％以上であってもよく、例えば２０～９０質量％、好ましくは３０～８５質量％、さらに好ましくは４０～８０質量％、より好ましくは５０～７０質量％、最も好ましくは５０～６０質量％程度である。遮蔽剤の割合が少なすぎると、薬効が低下する虞がある。
　遮蔽層は、結合剤（第１の結合剤）をさらに含んでいてもよい。結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン類（ポビドン、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体など）、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー（ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸共重合体など）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類；酢酸セルロースなどのセルロースエステル類などが挙げられる。これらの結合剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、エチルセルロースなどのＣ１－４アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシＣ２－４アルキルセルロースが好ましく、錠剤の耐酸性を向上できるため、Ｃ２－３アルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロース）が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
　ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品も利用でき、例えば、日本曹達社製、商品名「ＨＰＣ－Ｍ（粘度１５０～４００ｍＰａ・ｓ）」、「ＨＰＣ－ＳＬ（粘度３．０～５．９ｍＰａ・ｓ）」、「ＨＰＣ－Ｌ（粘度６．０～１０．０ｍＰａ・ｓ）」などが挙げられる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、温度２０℃において、２％水溶液で測定した粘度である。
　第１の結合剤の割合は、第２の遮蔽剤１００質量部に対して、例えば１０～１００質量部、好ましくは２０～６０質量部、さらに好ましくは２５～５０質量部、最も好ましくは３０～４０質量部である。結合剤の割合が少なすぎると、遮蔽層の機械的特性が低下する虞があり、逆に多すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　遮蔽層は、滑沢剤（第２の滑沢剤）をさらに含んでいてもよい。滑沢剤としては、前記放出制御層の項で例示された第１の滑沢剤を利用できる。前記滑沢剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記滑沢剤のうち、脂肪酸またはその金属塩、酸化ケイ素が好ましく、ステアリン酸マグネシウムなどのＣ８－２４脂肪酸金属塩が特に好ましい。
　第２の滑沢剤の割合は、第２の遮蔽剤１００質量部に対して、例えば１～１００質量部、好ましくは３～８０質量部、さらに好ましくは５～７０質量部、より好ましくは１０～６０質量部、最も好ましくは４０～５５質量部である。滑沢剤の割合が少なすぎると、平滑な遮蔽層を形成するのが困難となる虞があり、逆に多すぎると、遮蔽層の機械的特性が低下する虞がある。
　遮蔽層は、着色剤をさらに含んでいてもよい。着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用レーキ色素、ベンガラ、ウコン抽出液、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、カロチン液、タール色素、カラメルなどが挙げられる。これらの着色剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。
　着色剤の割合は、第２の遮蔽剤１００質量部に対して、例えば０．０１～１質量部、好ましくは０．０５～０．５質量部、さらに好ましくは０．１～０．３質量部である。
　遮蔽層は、他の添加剤として、前述の可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、後述する賦形剤などをさらに含んでいてもよい。遮蔽層において、他の添加剤の合計割合は、遮蔽剤１００質量部に対して、例えば１０質量部以下であり、好ましくは５質量部以下（例えば０．１～５質量部）である。
　遮蔽層の平均厚み（積層構造の場合は合計厚み）は１～５０μｍ程度の範囲から選択でき、例えば１～３０μｍ、好ましくは２～２０μｍ、さらに好ましくは３～１５μｍ、最も好ましくは４～１０μｍである。遮蔽層の厚みが薄すぎると、薬効が低下する虞があり、逆に厚すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　［中間層］
　前記コート部は、前記遮蔽層と前記球状核部との間に介在する中間層をさらに含んでいてもよい。
　中間層は遮蔽剤（第３の遮蔽剤）を含む。そのため、中間層は、第２の遮蔽層ということもできる。第３の遮蔽剤としては、前記放出制御層の項で例示された第１の遮蔽剤を利用できる。前記遮蔽剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記遮蔽剤のうち、タルク、酸化チタンが好ましく、タルクと酸化チタンとの組み合わせが特に好ましい。
　第３の遮蔽剤の割合は、中間層中３０質量％以上であってもよく、例えば３０～９５質量％、好ましくは４０～９０質量％、さらに好ましくは４５～８０質量％、最も好ましくは５０～６０質量％程度である。第３の遮蔽剤の割合が少なすぎると、薬効が低下する虞がある。
　中間層は、結合剤（第３の結合剤）をさらに含んでいてもよい。第３の結合剤としても、前記放出制御層の項で例示された第１の結合剤を利用できる。前記結合剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシＣ２－４アルキルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
　第３の結合剤の割合は、第３の遮蔽剤１００質量部に対して、例えば１～５０質量部、好ましくは３～４０質量部、さらに好ましくは５～３５質量部、より好ましくは１０～３０質量部、最も好ましくは２０～２５質量部である。中間層用結合剤の割合が少なすぎると、遮蔽層の機械的特性が低下する虞があり、逆に多すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　中間層は、滑沢剤（第３の滑沢剤）をさらに含んでいてもよい。第３の滑沢剤としても、前記放出制御層の項で例示された第１の滑沢剤を利用できる。前記滑沢剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記滑沢剤のうち、脂肪酸またはその金属塩、酸化ケイ素が好ましく、ステアリン酸マグネシウムなどのＣ８－２４脂肪酸金属塩が特に好ましい。
　第３の滑沢剤の割合は、第３の遮蔽剤１００質量部に対して、例えば０．５～１００質量部、好ましくは１～９５質量部、さらに好ましくは１０～９０質量部、より好ましくは３０～８０質量部、最も好ましくは５０～７０質量部である。滑沢剤の割合が少なすぎると、平滑な中間層を形成するのが困難となる虞があり、逆に多すぎると、中間層の機械的特性が低下する虞がある。
　中間層は、他の添加剤として、前述の可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、後述する賦形剤などをさらに含んでいてもよい。中間層において、他の添加剤の合計割合は、第３の遮蔽剤１００質量部に対して、例えば１０質量部以下であり、好ましくは５質量部以下（例えば０．１～５質量部）である。
　中間層は、単独層（単一の層構造）であってもよく、複数の層（積層構造）であってもよい。複数の層で形成された中間層は、滑沢剤の割合が異なる複数の層であってもよい。
　中間層の平均厚み（積層構造の場合は合計厚み）は、例えば１０～５０μｍ、好ましくは１５～４５μｍ、さらに好ましくは２０～４０μｍ、最も好ましくは２５～３５μｍである。中間層の厚みが薄すぎると、中間層の機械的特性が低下する虞があり、逆に厚すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　［外層］
　前記コート部は、前記放出制御層を被覆する外層をさらに含んでいてもよい。特に、前記放出制御顆粒を含む錠剤を形成する場合、前記放出制御層を外層で被覆することにより、錠剤の機械的特性を向上でき、かつ錠剤中に放出制御顆粒を均一に分散させることができる。
　外層は、賦形剤（第１の賦形剤）および／または滑沢剤（第４の滑沢剤）を含んでいてもよい。
　第１の賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、ショ糖、白糖、粉末還元麦芽糖水アメなど）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、エリスリトール、キシリトールなど）、セルロース類（結晶セルロース、微結晶セルロース、粉末セルロースなど）、セルロースエーテル類（メチルセルロース、エチルセルロースなど）などが挙げられる。これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、Ｄ－マンニトールなどの糖アルコールが好ましい。
　第４の滑沢剤としては、前記放出制御層の項で例示された第１の滑沢剤に加えて、ケイ酸類（タルク、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）などが挙げられる。これらの外層用滑沢剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、タルクなどのケイ酸類が好ましい。
　第１の賦形剤および第４の滑沢剤の合計割合は、外層中５０質量％以上であってもよく、例えば７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上であり、最も好ましくは１００質量％（実質的に第１の賦形剤および／または第４の滑沢剤のみ）である。賦形剤および／または滑沢剤の割合が少なすぎると、外層で被覆する効果が低下する虞がある。
　外層は、他の添加剤として、前述の結合剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、後述する崩壊剤などをさらに含んでいてもよい。他の添加剤の合計割合は、第１の賦形剤および第４の滑沢剤の合計１００質量部に対して、例えば１０質量部以下であり、好ましくは５質量部以下（例えば０．１～５質量部）である。
　外層は、第１の賦形剤または第４の滑沢剤のみで形成されていてもよい。外層が滑沢剤のみで形成されている場合、滑沢剤は、必ずしも層を形成する必要はなく、コート部の表面に部分的に付着していてもよい。本願明細書および特許請求の範囲では、コート部の表面に滑沢剤が部分的に付着した態様も外層の一態様に含める。
　外層の平均厚みは、例えば１～１５μｍ、好ましくは１．５～１０μｍ、さらに好ましくは２～８μｍ、最も好ましくは３～５μｍである。外層の厚みが薄すぎると、外層で被覆する効果が低下する虞があり、逆に厚すぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　［コート部の特性］
　コート部は、前記放出制御層単独で形成してもよいが、前述のように、薬効の低下を抑制できる点から、放出制御層と遮蔽層との組み合わせが好ましく、コート部の機械的特性を向上できる点から、放出制御層と遮蔽層と中間層との組み合わせがさらに好ましく、錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の生産性を向上できる点から、放出制御層と遮蔽層と中間層と外層との組み合わせが最も好ましい。
　コート部は、エソメプラゾール類を含んでいてもよいが、製剤設計性を向上できる点から、エソメプラゾール類を含まないのが好ましい。コート部が複数の層で形成されている場合、全ての層が有効成分としてエソメプラゾール類を含まないのが好ましい。
　コート部の割合は、放出制御顆粒中５０質量％以上（特に８０質量％以上）であってもよく、例えば８０～９８質量％、好ましくは８２～９７質量％、さらに好ましくは８５～９５質量％、最も好ましくは８７～９３質量％である。コート部の割合が少なすぎると、放出制御性が低下する虞があり、逆に多すぎると、製剤設計性や薬効が低下する虞がある。
　コート部の平均厚みは、例えば３０～１３０μｍ、好ましくは５０～１２０μｍ、さらに好ましくは５５～１１０μｍ、最も好ましくは６０～１０５μｍである。コート部の厚みが薄すぎると、放出制御性が低下する虞があり、逆に厚すぎると、製剤設計性や薬効が低下する虞がある。
　［経口製剤］
　本開示の経口製剤は、前記放出制御顆粒を含む。前記放出制御顆粒の中心粒径（ｄ５０）は３５０μｍ以下であり、例えば１８０～３５０μｍ、好ましくは２００～３３０μｍ、より好ましくは２３０～３００μｍ、さらに好ましくは２４０～２８０μｍ、最も好ましくは２５０～２６０μｍである。放出制御顆粒の中心粒径が大きすぎると、製剤設計性が低下する。
　前記放出制御顆粒の粒子径分布のシャープネス指数は１～５程度の範囲から選択でき、例えば１～３、好ましくは１～２、さらに好ましくは１～１．５、より好ましくは１～１．３、最も好ましくは１～１．２である。シャープネス指数が大きすぎると、製剤設計性が低下する虞がある。
　本開示の経口製剤の剤型は、特に限定されず、液状製剤や半固形剤であってもよいが、製剤設計性の向上効果が大きい点から、固形製剤が好ましい。
　固形製剤としては、例えば、粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、チュアブル錠など）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤など）、フィルム状製剤（またはシート状製剤）などが挙げられる。これらのうち、本開示による向上効果が大きいため、製造過程で放出制御層が破損し易く、放出制御性を維持するのが困難である錠剤として用いるのが好ましく、さらに服用感も低下し易い口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）としても用いるのが特に好ましい。
　本開示のＯＤ錠は、前記放出制御顆粒を含む組成物を打錠して得られ、前記放出制御顆粒に加えて、賦形剤（第２の賦形剤）および崩壊剤をさらに含んでいてもよい。
　第２の賦形剤としては、前記外層の項で例示された第１の賦形剤を利用できる。前記賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記賦形剤のうち、Ｄ－マンニトールなどの糖アルコール、結晶セルロースなどのセルロース類、エチルセルロースなどのセルロースエーテル類が好ましい。
　第２の賦形剤の割合は、放出制御顆粒１００質量部に対して、例えば１０～２００質量部、好ましくは３０～１００質量部、さらに好ましくは４０～８０質量部、最も好ましくは５０～７５質量部である。第２の賦形剤の割合が少なすぎると、ＯＤ錠の機械的特性が低下する虞があり、逆に多すぎると、崩壊性が低下する虞がある。
　崩壊剤としては、例えば、多糖類［トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン類；カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）などのセルロースエーテル類；寒天、カラギーナン、アラビアガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビンガム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど］、タンパク質（ゼラチン、カゼイン、ダイズタンパク質など）、ポリビニルピロリドン類［ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン共重合体（コポリビドン）、クロスポビドンなど］、ケイ酸類（タルク、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、鉱物類（ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなど）などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの崩壊剤のうち、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどのポリビニルピロリドン類、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類が好ましく、デンプン類、クロスポビドンが特に好ましい。
　崩壊剤の割合は、放出制御顆粒１００質量部に対して、例えば３～１００質量部、好ましくは５～５０質量部、さらに好ましくは１５～４０質量部、最も好ましくは２０～３５質量部である。崩壊剤の割合が少なすぎると、ＯＤ錠の崩壊性が低下する虞があり、逆に多すぎると、機械的特性が低下する虞がある。
　本開示のＯＤ錠は、他の添加剤をさらに含んでいてもよい。他の添加剤としては、例えば、前述の可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、遮蔽剤、結合剤、滑沢剤、着色剤に加えて、甘味剤または矯味剤（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）、着香剤または香料（メントール、ジンジャーオイルなど）、清涼化剤、抗酸化剤［ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など］、防腐剤または保存剤（安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類など）、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、甘味剤、香料などが汎用される。他の添加剤の合計割合は、放出制御顆粒１００質量部に対して、例えば１０質量部以下であり、好ましくは５質量部以下（例えば０．１～５質量部）である。
　本開示のＯＤ錠の錠剤径は、例えば３～２０ｍｍ、好ましくは５～１５ｍｍ、さらに好ましくは７～１２ｍｍ、最も好ましくは８～１１ｍｍである。
　［経口製剤の製造方法］
　本開示の経口製剤は、エソメプラゾール類を用いて球状核部を形成する球状核部形成工程と、得られた球状核部をコート部で被覆して放出制御顆粒を得るコート工程とを含む製造方法により得られる。
　前記球状核部形成工程において、球状核部を形成する方法としては、噴霧造粒法、転動造粒法、撹拌造粒法、液中造粒法などの慣用の造粒方法を利用できる。球状核部の球径を小さくできる点とコート工程における顆粒の粉化を避ける点から、球形度の高い形状のエソメプラゾール類からなる球状粒子を球状核部として方法が好ましい。
　前記コート工程において、コート部のコーティング方法としては、剤型に応じて、慣用のコーティング方法、例えば、塗布、噴霧、含浸・浸漬、パンコーティング、流動層コーティング、転動コーティング、転動流動コーティングなどが用いられる。これらのうち、流動層コーティング、転動流動コーティングが好ましく、転動流動コーティングが特に好ましい。コート部が複数の層で形成されている場合、コート部は、層毎に異なるコーティング方法で形成してもよく、全ての層を同一の方法で形成してもよい。生産性などの点から、全ての層を同一のコーティング方法で形成するのが好ましく、全ての層を転動流動コーティングで形成するのが特に好ましい。
　このようにして得られた放出制御顆粒は、そのまま粉剤、粒剤などとして利用してもよく、得られた放出制御顆粒を用いて、慣用の方法により錠剤、カプセル剤などの固形製剤を成形してもよい。本開示のＯＤ錠は、得られた放出制御顆粒、賦形剤および崩壊剤を含む混合物を慣用の方法で打錠して得ることができる。打錠圧としては、例えば４～２０ｋＮ、好ましくは５～１５ｋＮ、さらに好ましくは６～１３ｋＮである。賦形剤および崩壊剤の一部は、混合して造粒することによりペレットの状態で使用してもよい。ペレットの粒径としては、例えば５０～１５０μｍ、好ましくは７０～１２０μｍである。本開示では、打錠により放出制御顆粒に圧力が付与されても放出制御層の破損を抑制できる。ＯＤ錠の硬度は、例えば３０～１００Ｎ、好ましくは４０～９０Ｎ、さらに好ましくは５０～８０Ｎである。
　本開示のＯＤ錠は、慣用の包装形態で包装された包装体であってもよい。慣用の包装体としては、例えば、フィルム包装体（ヒートシールなどによって密封したフィルム包装体など）、ＳＰ（ストリップパッケージ）包装体、ＰＴＰ（プレススルーパック）包装体などが挙げられる。これらのうち、ＰＴＰ包装体が好ましい。
　ＰＴＰ包装体は、さらにアルミピロー包装（アルミニウムピロー包装）されていてもよい。ＰＴＰ包装体をアルミピロー包装した包装体（アルミピロー包装体）としては、慣用のアルミピロー包装体を利用できる。
　アルミピロー包装体の内部には、ＰＴＰ包装体に加えて、乾燥剤および／または脱酸素剤を含んでいてもよい。乾燥剤としては、慣用の乾燥剤を利用でき、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、ゼオライトなどが挙げられる。脱酸素剤としては、慣用の脱酸素剤を利用でき、例えば、鉄系脱酸素剤、有機系脱酸素剤などが挙げられる。これらのうち、本発明の効果が発現し易い点から、乾燥剤が好ましく、ゼオライトが特に好ましい。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。以下の例において使用した原料および評価した方法を以下に示す。また、使用した原料の重量は全て固形分重量である。
　［Ａ粒に使用した原料］
　（有効成分）
　エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ
　エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ｂ
　（結合剤）
　ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達社製、商品名「ＨＰＣ－Ｍ」、二酸化ケイ素非含有
　エチルセルロース：ＴＨＥ　ＤＯＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製、商品名「エトセルスタンダード７プレミアム」、粘度６～８ｍＰａ・ｓ。
　（遮蔽剤）
　タルク：日本タルク社製、商品名「ＭＩＣＲＯ　ＡＣＥ　Ｐ－３」
　酸化チタン：フロイント産業社製、商品名「酸化チタン　ＦＧ」。
　（滑沢剤）
　ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業社製、グレード「植物性（太平）」
　含水二酸化ケイ素：富士シリシア化学社製、商品名「アドソリダー－１０２」。
　（腸溶性ポリマー）
　メタクリル酸コポリマーＬＤ：Ｅｖｏｎｉｋ社製、商品名「オイドラギットＬ３０Ｄ－５５」
　乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ：Ｅｖｏｎｉｋ社製、商品名「オイドラギットＬ１００－５５」
　アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー分散液：Ｅｖｏｎｉｋ社製、商品名「オイドラギットＮＥ３０Ｄ」。
　（可塑剤）
　クエン酸トリエチル：森村商事社製、商品名「シトロフレックス２（ＳＣ－６０）」。
　（界面活性剤）
　モノステアリン酸グリセリン：理研ビタミン社製、商品名「モノステアリン酸グリセリン　Ｐ－１００　１０Ｋ」
　ポリソルベート８０：三洋化成工業社製、商品名「ポリソルベート８０」。
　（ｐＨ調整剤）
　クエン酸水和物：サツマ化工社製。
　（賦形剤）
　Ｄ－マンニトール：ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ」。
　［評価方法］
　（粒子径分布）
　粒子径分布は、レーザ回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製、商品名「マスターサイザー３０００」、以下「レーザ回折式測定」と称する）を用いて乾式にて体積を基準で測定し、中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数を求めた。
　（ＳＥＭ画像）
　ＳＥＭ画像は、走査電子顕微鏡（キーエンス社製、商品名「Ｅ－７８００」）を用いて観察した。
　（粉末Ｘ線回折）
　粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、デスクトップＸ線回折装置（Ｒｉｇａｋｕ社製、商品名「ＭｉｎｉＦｌｅｘ３００」）を用いて測定した。
　（打錠後の溶出率）
　得られたＯＤ錠について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始１２０分後のエソメプラゾールマグネシウム水和物の溶出率（ｎ＝３）を求めた。使用した装置および測定条件は以下の通りである。
　＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＲＴ－Ｊ２０００（大日本精機社製）
・紫外可視分光光度計／ＵＶ－１８００型（島津製作所社製）
　＜測定条件＞
・試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１．２）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（エソメプラゾール）：３２２ｎｍ。
　実施例１
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ２２．３ｍｇと含水二酸化ケイ素０．２５ｍｇとを混合し、混合末を１００メッシュ（１００Ｍ、１５０μｍ）篩および１４０Ｍ篩（１０６μｍ）で分級し、１００Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部（詳細には、微量の含水二酸化ケイ素が付着したエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状粒子）とした。図３に分級前のエソメプラゾールマグネシウム三水和物ＡのＳＥＭ写真を示し、図４に分級後のエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部のＳＥＭ写真を示す。球形核部のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ１４０μｍおよび１．３１であった。
　２）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部を転動流動層造粒乾燥機（パウレック社製、商品名「流動層造粒乾燥機 ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ」）に投入した。
　３）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、タルク２４．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを分散させ、分散液３を得た。
　４）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩（７５μｍ）でろ過し、ろ過液４を得た。
　５）分散液３とろ過液４とを混和し、得られた混和液の全量を前記球状核部にスプレーしてコーティングした。
　６）続いて乾燥を行った。
　７）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩（２５０μｍ）を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒Ｉとした。
　（第２の中間層の被覆工程）
　１）中間層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、タルク２４．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒IIとした。
　（遮蔽層の被覆工程）
　１）中間層顆粒IIを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水１８ｍｇとエタノール４２ｍｇとを混和し、得られた混和液にエチルセルロース３ｍｇを溶解させた。続いて、タルク９ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を遮蔽層顆粒とした。
　（腸溶性コーティング層の被覆）
　１）遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）クエン酸水和物０．０１５ｍｇを精製水６０ｍｇに溶解させ、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー分散液５．７６ｍｇ（固形分重量）を混和し、分散液２を得た。
　３）ポリソルベート８０　０．５６ｍｇ、モノステアリン酸グリセリン５．６ｍｇおよびクエン酸トリエチル１１．５２ｍｇを精製水６０ｍｇに分散させ、分散液３を得た。
　４）メタクリル酸コポリマーＬＤ５７．６ｍｇ、分散液２および分散液３を混和し、１００Ｍ篩でろ過した液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品を４２Ｍ篩（３５５μｍ）および８３Ｍ篩（１８０μｍ）で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒とした。
　（外層の被覆工程）
　１）腸溶層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水６３．５ｍｇにＤ－マンニトール１０．１６ｍｇを溶解させ、得られた溶解液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　３）続いて乾燥を行った。
　４）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒を外層顆粒とした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）外層顆粒を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ２７３μｍおよび１．１１であった。得られた放出制御顆粒であるＡ球のＳＥＭ写真を図５に示す。
　得られたＡ粒の組成を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール９２．９３ｍｇ、結晶セルロース２．８２ｍｇおよびエチルセルロース２．８２ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸１．４１ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン２８．１６ｍｇおよびクロスポビドン１２．６７ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行って、粉末４を得た。
　５）粉末４を整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機（広島メタル＆マシナリー社製、商品名「ボーレコンテナミキサー ＬＭ－２０」）を用いて、Ａ粒２０４ｍｇ、Ｂ粒１４０．８ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース（旭化成社製、商品名「セオラスＫＧ－８０２」、平均重合度２００～３００、乾燥減量値２～６％、かさ密度０．１３～０．２３ｇ／ｃｍ３）２０ｍｇおよびエチルセルロース（エチルセルロース：ＴＨＥ　ＤＯＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製、商品名「エトセルスタンダード7プレミアム」）２０ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製、商品名「コリドンＣＬ－Ｆ」、タイプＡ）２０ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム（味の素社製）２ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン（高砂香料工業社製、商品名「ペパーミントミクロンＨ－８１５５０」）０．４ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）単発打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径９．５ｍｍ、厚み５．４ｍｍのＯＤ錠を得た。
　実施例２
　（ＯＤ錠の製造）
　前記実施例１で用いた球状核部とは異なる粒度およびシャープネス指数を備えたエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部に変更し、腸溶性コーティング層の被覆において、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー分散液の使用量を２．８８ｍｇ（固形分重量）に変更し、クエン酸トリエチルの使用量を１４．４ｍｇに変更する以外は実施例１と同様の方法で錠剤径９．５ｍｍ、厚み５．４ｍｍのＯＤ錠を得た。
　実施例３
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）前記実施例１および２で用いたエソメプラゾール三水和物Ａとは異なる粒度およびシャープネス指数を備えたエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ２２．３ｍｇと含水二酸化ケイ素０．２５ｍｇを混合し、混合末を１００Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、１００Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部とした。得られた球状核部のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ１４７μｍおよび１．２４であった。
　２）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　３）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いてタルク２４．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを分散させ、分散液３を得た。
　４）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液４を得た。
　５）分散液３とろ過液４とを混和し、得られた混和液の全量を前記球状核部にスプレーしてコーティングした。
　６）続いて乾燥を行った。
　７）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒Ｉとした。
　（第２の中間層の被覆工程）
　１）中間層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、タルク２４．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒IIとした。
　（遮蔽層の被覆工程）
　１）中間層顆粒IIを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水１４０ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇを溶解させた。続いてタルク３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇ、三二酸化鉄０．０２８ｍｇおよび黄色三二酸化鉄０．０５２ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を遮蔽層顆粒とした。
　（腸溶性コーティング層の被覆工程）
　１）遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）クエン酸水和物０．０１５ｍｇを精製水６０ｍｇに溶解させ、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー分散液５．６３ｍｇ（固形分重量）を混和し、分散液２を得た。
　３）ポリソルベート８０　２．２４ｍｇ、モノステアリン酸グリセリン５．６ｍｇおよびクエン酸トリエチル１１．２６ｍｇを精製水６０ｍｇに分散させ、分散液３を得た。
　４）メタクリル酸コポリマーＬＤ５６．２８ｍｇ、分散液２および分散液３を混和し、１００Ｍ篩でろ過した液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒とした。
　（外層の被覆工程）
　１）腸溶層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水８２．５ｍｇにＤ－マンニトール１３．２ｍｇを溶解させ、得られた溶解液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　３）続いて乾燥を行った。
　４）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を外層顆粒とした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）外層顆粒を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ２８３μｍおよび１．３２であった。
　得られたＡ粒の組成を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール７７．４４ｍｇ、結晶セルロース２．２６ｍｇおよびエチルセルロース２．２６ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸１．１３ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン２２．５６ｍｇおよびクロスポビドン１０．１５ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行って、粉末４を得た。
　５）粉末４を整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機を用いて、Ａ粒２３２ｍｇ、Ｂ粒１１２．８ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン２０ｍｇ、賦形剤としてエチルセルロース３２ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム２ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン０．４ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）単発打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径９．５ｍｍ、厚み５．４ｍｍのＯＤ錠を得た。
　実施例４
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）前記実施例１～３で用いたエソメプラゾール三水和物Ａとは異なる粒度およびシャープネス指数を備えたエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ２２．３ｍｇと含水二酸化ケイ素０．２５ｍｇを混合し、混合末を１００Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、１００Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部とした。得られた球状核部のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ１３６μｍおよび１．３１であった。
　２）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　３）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いてタルク１２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｍｇを分散させ、分散液３を得た。
　４）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液４を得た。
　５）分散液３とろ過液４とを混和し、得られた混和液の全量を前記球状核部にスプレーしてコーティングした。
　６）続いて乾燥を行った。
　７）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒Ｉとした。
　（第２の中間層の被覆工程）
　１）中間層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒IIとした。
　（遮蔽層の被覆工程）
　１）中間層顆粒IIを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水４２ｍｇとエタノール１８ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇを溶解させた。続いてタルク９ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．５ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０５ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を遮蔽層顆粒とした。
　（腸溶性コーティング層の被覆工程）
　１）遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）クエン酸水和物０．０１５ｍｇを精製水６０ｍｇに溶解させ、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー分散液５．７６ｍｇ（固形分重量）を混和し、分散液２を得た。
　３）ポリソルベート８０　０．５６ｍｇ、モノステアリン酸グリセリン５．６ｍｇおよびクエン酸トリエチル１１．５２ｍｇを精製水６０ｍｇに分散させ、分散液３を得た。
　４）メタクリル酸コポリマーＬＤ５７．６ｍｇ、分散液２および分散液３を混和し、１００Ｍ篩でろ過した液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒とした。
　（外層の被覆工程）
　１）腸溶層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水６３．５ｍｇにＤ－マンニトール１０．１６ｍｇを溶解させ、得られた溶解液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　３）続いて乾燥を行った。
　４）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒を外層顆粒とした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）外層顆粒を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ２５２μｍおよび１．１９であった。
　得られたＡ粒の組成を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール９４．１１ｍｇ、結晶セルロース２．９１ｍｇおよびエチルセルロース２．９１ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸１．４６ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン２９．１２ｍｇおよびクロスポビドン１３．１ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行って、粉末４を得た。
　５）粉末４を整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機を用いて、Ａ粒１９９．２ｍｇ、Ｂ粒１４５．６ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン２０ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース２０ｍｇ、エチルセルロース２０ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム２ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン０．４ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）単発打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径９．５ｍｍ、厚み５．４ｍｍのＯＤ錠を得た。
　実施例５
　（腸溶性コーティング層の被覆工程）
　１）実施例４で得られた遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）クエン酸水和物０．０４７ｍｇを精製水１８６ｍｇに溶解させ、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー分散液１７．８６ｍｇ（固形分重量）を混和し、分散液２を得た。
　３）ポリソルベート８０　１．７４ｍｇ、モノステアリン酸グリセリン１７．３６ｍｇおよびクエン酸トリエチル３５．７１ｍｇを精製水１８６ｍｇに分散させ、分散液３を得た。
　４）メタクリル酸コポリマーＬＤ１７８．６ｍｇ、分散液２および分散液３を混和し、１００Ｍ篩でろ過した液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒とした。
　（外層の被覆工程）
　１）腸溶層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水６７．３５ｍｇにＤ－マンニトール１０．７８ｍｇを溶解させ、得られた溶解液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　３）続いて乾燥を行った。
　４）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を外層顆粒とした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）外層顆粒を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ３２１μｍおよび１．１５であった。
　得られたＡ粒の組成を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール１７１．５ｍｇ、結晶セルロース５．２０ｍｇおよびエチルセルロース５．２０ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸２．６０ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン５１．９７ｍｇおよびクロスポビドンＢ２３．３９ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行なって、粉末４を得た。
　５）粉末４を整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機を用いて、Ａ粒３７０ｍｇ、Ｂ粒２５９．８４ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン３６ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース３６ｍｇ、エチルセルロース３６ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム３．６ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン０．７ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２．１６ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）単発打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径１２．０ｍｍのＯＤ錠を得た。
　実施例６
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）実施例４で用いたエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ２２．３ｍｇと含水二酸化ケイ素０．２５ｍｇを混合し、混合末を１００Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、１００Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部とした。
　２）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　３）精製水８４ｍｇとエタノール５１．７５ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３．４５ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１０．３５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１０．２５ｍｇを分散させ、分散液３を得た。
　４）別に酸化チタン５．７ｍｇを精製水３６．７５ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液４を得た。
　５）分散液３とろ過液４とを混和し、得られた混和液の全量を前記球状核部にスプレーしてコーティングした。
　６）続いて乾燥を行った。
　７）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０７ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒Ｉとした。
　（第２の中間層の被覆工程）
　１）中間層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水８４ｍｇとエタノール５１．７５ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３．４５ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１０．３５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１０．３５ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン５．７ｍｇを精製水３６．７５ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒IIとした。
　（遮蔽層の被覆工程）
　１）中間層顆粒IIを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水４２ｍｇとエタノール１８ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇを溶解させた。続いて、タルク９ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を遮蔽層顆粒とした。
　（第１の腸溶性コーティング層の被覆）
　１）遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水２４２．９７ｍｇとエタノール３６４．４９ｍｇとを混和し、得られた混和液の一部を分取し、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ４０．３２ｍｇを溶解させ、溶解液２を得た。
　３）残りの混和液にポリソルベート８０　４．０３ｍｇ、クエン酸トリエチル１２．１ｍｇ、タルク１２．１ｍｇを分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）溶解液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇとを混合し、得られた混合末を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒Ｉとした。
　（第２の腸溶性コーティング層の被覆）
　１）腸溶層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水２４２．９７ｍｇとエタノール３６４．４９ｍｇとを混和し、得られた混和液の一部を分取し、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ４０．３２ｍｇを溶解させ、溶解液２を得た。
　３）残りの混和液にポリソルベート８０　４．０３ｍｇ、クエン酸トリエチル１２．１ｍｇ、タルク１２．１ｍｇを分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）溶解液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇを混合し、得られた混合末を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒IIとした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）腸溶層顆粒IIとタルク４．７０ｍｇとを混合して、顆粒表面にタルクが付着した外層顆粒を調製し、得られた外層顆粒を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ２９３μｍおよび１．２７であった。
　得られたＡ粒の組成を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール１１６．５６ｍｇ、結晶セルロース３．５３ｍｇ、エチルセルロース３．５３ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸１．７７ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン３５．３２ｍｇおよびクロスポビドン１５．８９ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行って、粉末４を得た。
　５）粉末４を３０Ｍ篩で整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機を用いて、Ａ粒２４０．２ｍｇ、Ｂ粒１７６．６ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース（旭化成社製、商品名「セオラスＫＧ－８０２」、平均重合度２００～３００、乾燥減量値２～６％、かさ密度０．１３～０．２３ｇ／ｃｍ３）２０ｍｇおよびエチルセルロース（エチルセルロース：ＴＨＥ　ＤＯＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製、商品名「エトセルスタンダード7プレミアム」）２０ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製、商品名「コリドンＣＬ－Ｆ」、タイプＡ）２０ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム（味の素社製）２ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン（高砂香料工業社製、商品名「ペパーミントミクロンＨ－８１５５０」）０．４ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）ロータリー式打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径９．５ｍｍ、厚み６．２ｍｍのＯＤ錠を得た。
　比較例１
　（エソメプラゾールマグネシウム水和物押出顆粒の調製）
　１）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ｂ２２．３ｍｇを高速撹拌造粒機に投入した。
　２）精製水３．３５ｍｇとエタノール３．３５ｍｇとを混和し、得られた混和液を全量添加し練合した。
　３）練合物を３０Ｍ篩で押出篩過した。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム水和物Ｂの押出顆粒とした。得られた押出顆粒のＳＥＭ画像を図６に示す。
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）エソメプラゾールマグネシウム水和物Ｂの押出顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水９８ｍｇとエタノール６０ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、２４．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水４２ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。前記顆粒に対して１５％コーティングした時点で粉化したため、コーティングを中断した。粉化した状態の被覆顆粒のＳＥＭ画像を図７に示す。
　実施例１～６および比較例１で得られたＯＤ錠の評価結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表６の結果から明らかなように、実施例で得られたＯＤ錠は、錠剤の溶出率が低かった。
　参考例１
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）実施例４で用いたエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ２２．３ｍｇと含水二酸化ケイ素０．２５ｍｇを混合し、混合末を１００Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、１００Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部とした。
　２）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　３）精製水８４ｍｇとエタノール５１．７５ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｍｇを分散させ、分散液３を得た。
　４）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水３６．７５ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液４を得た。
　５）分散液３とろ過液４とを混和し、得られた混和液の全量を前記球状核部にスプレーしてコーティングした。
　６）続いて乾燥を行った。
　７）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０７ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒Ｉとした。
　（第２の中間層の被覆工程）
　１）中間層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水８４ｍｇとエタノール５１．７５ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン６．６ｍｇを精製水３６．７５ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒IIとした。
　（遮蔽層の被覆工程）
　１）中間層顆粒IIを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水４２ｍｇとエタノール１８ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇを溶解させた。続いて、タルク９ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を遮蔽層顆粒とした。
　（腸溶性コーティング層の被覆）
　１）遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水４８５．９４ｍｇとエタノール７２８．９８ｍｇとを混和し、得られた混和液の一部を分取し、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ８０．６４ｍｇを溶解させ、溶解液２を得た。
　３）残りの混和液にクエン酸トリエチル２４．１９ｍｇ、タルク２４．１９ｍｇを分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）溶解液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇとを混合し、得られた混合末を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒とした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）腸溶層顆粒とタルク４．８３ｍｇとを混合して、顆粒表面にタルクが付着して外層顆粒を調製し、得られた混合末を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ２７７μｍおよび１．３２であった。
　得られたＡ粒の組成を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール１１５．４７ｍｇ、結晶セルロース３．５０ｍｇ、エチルセルロース３．５０ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸１．７５ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン３５．０ｍｇおよびクロスポビドン１５．７５ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行って、粉末４を得た。
　５）粉末４を３０Ｍ篩で整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機を用いて、Ａ粒２４１．８５ｍｇ、Ｂ粒１７５．０ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース（旭化成社製、商品名「セオラスＫＧ－８０２」、平均重合度２００～３００、乾燥減量値２～６％、かさ密度０．１３～０．２３ｇ／ｃｍ３）２０ｍｇおよびエチルセルロース（エチルセルロース：ＴＨＥ　ＤＯＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製、商品名「エトセルスタンダード７プレミアム」）２０ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製、商品名「コリドンＣＬ－Ｆ」、タイプＡ）２０ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム（味の素社製）２ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン（高砂香料工業社製、商品名「ペパーミントミクロンＨ－８１５５０」）０．４ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）ロータリー式打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径９．５ｍｍ、厚み６．２ｍｍのＯＤ錠を得た。
　参考例２
　（第１の中間層の被覆工程）
　１）実施例４で用いたエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａ２２．３ｍｇと含水二酸化ケイ素０．２５ｍｇとを混合し、混合末を１００Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、１００Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体をエソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部とした。
　２）エソメプラゾールマグネシウム三水和物Ａの球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　３）精製水８４ｍｇとエタノール５１．７５ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３．４８ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１０．４４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１０．４４ｍｇを分散させ、分散液３を得た。
　４）別に酸化チタン５．７４ｍｇを精製水３６．７５ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液４を得た。
　５）分散液３とろ過液４とを混和し、得られた混和液の全量を前記球状核部にスプレーしてコーティングした。
　６）続いて乾燥を行った。
　７）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０７ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１４０Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１４０Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒Ｉとした。
　（第２の中間層の被覆工程）
　１）中間層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水８４ｍｇとエタノール５１．７５ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３．４６ｍｇを溶解させた。続いて、タルク１０．４４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１０．４４ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）別に酸化チタン５．７４ｍｇを精製水３６．７５ｍｇに分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）分散液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇとを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を中間層顆粒IIとした。
　（遮蔽層の被覆工程）
　１）中間層顆粒IIを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水４２ｍｇとエタノール１８ｍｇとを混和し、得られた混和液にヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇを溶解させた。続いて、タルク９ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｍｇを分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行った。
　５）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇを混合し、得られた混合末を６０Ｍ篩および１００Ｍ篩で分級し、６０Ｍ篩を通過し、１００Ｍ篩に残存する粒状体を遮蔽層顆粒とした。
　（第１の腸溶性コーティング層の被覆）
　１）遮蔽層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水２７７．６８ｍｇとエタノール４１６．５６ｍｇとを混和し、得られた混和液の一部を分取し、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ４６．０８ｍｇを溶解させ、溶解液２を得た。
　３）残りの混和液にクエン酸トリエチル１３．８２ｍｇ、タルク１３．８２ｍｇを分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）溶解液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇとを混合し、得られた混合末を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒Ｉとした。
　（第２の腸溶性コーティング層の被覆）
　１）腸溶層顆粒Ｉを転動流動層造粒乾燥機に投入した。
　２）精製水２０８．２６ｍｇとエタノール３１２．４２ｍｇとを混和し、得られた混和液の一部を分取し、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ３４．５６ｍｇを溶解させ、溶解液２を得た。
　３）残りの混和液にポリソルベート８０　３．４６ｍｇ、クエン酸トリエチル１０．３７ｍｇ、タルク１０．３７ｍｇを分散させ、２００Ｍ篩でろ過し、ろ過液３を得た。
　４）溶解液２とろ過液３とを混和し、得られた混和液の全量を前記顆粒にスプレーしてコーティングした。
　５）続いて乾燥を行った。
　６）乾燥品と含水二酸化ケイ素０．０２ｍｇを混合し、得られた混合末を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する粒状体を腸溶層顆粒IIとした。
　（キュアリング顆粒の調製）
　１）腸溶層顆粒IIとタルク４．５２ｍｇとを混合して、顆粒表面にタルクが付着して外層顆粒を調製し、得られた混合末を恒温恒湿器でキュアリングし、乾燥した。
　２）乾燥品を４２Ｍ篩および８３Ｍ篩で分級し、４２Ｍ篩を通過し、８３Ｍ篩に残存する顆粒をＡ粒とした。得られたＡ粒のレーザ回折式測定による中心粒径（ｄ５０）およびシャープネス指数は、それぞれ２８７μｍおよび１．１９であった。
　得られたＡ粒の組成を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　（Ｂ粒の調製）
　１）賦形剤としてＤ－マンニトール１１９．３３ｍｇ、結晶セルロース３．６２ｍｇ、エチルセルロース３．６２ｍｇ、崩壊剤として軽質無水ケイ酸１．８１ｍｇを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。
　２）崩壊剤としてトウモロコシデンプン３６．１６ｍｇおよびクロスポビドン１６．２７ｍｇを精製水に分散させ、分散液２を得た。
　３）分散液２の全量を前記混合末にスプレーしてコーティングした。
　４）続いて乾燥を行って、粉末４を得た。
　５）粉末４を３０Ｍ篩で整粒し、Ｂ粒を得た。
　（打錠工程）
　１）拡散式混合機を用いて、Ａ粒２３６ｍｇ、Ｂ粒１８０．８ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース（旭化成社製、商品名「セオラスＫＧ－８０２」、平均重合度２００～３００、乾燥減量値２～６％、かさ密度０．１３～０．２３ｇ／ｃｍ３）２０ｍｇおよびエチルセルロース（エチルセルロース：ＴＨＥ　ＤＯＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製、商品名「エトセルスタンダード7プレミアム」）２０ｍｇ、崩壊剤としてクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製、商品名「コリドンＣＬ－Ｆ」、タイプＡ）２０ｍｇ、甘味剤としてアスパルテーム（味の素社製）２ｍｇ、香料としてペパーミントミクロン（高砂香料工業社製、商品名「ペパーミントミクロンＨ－８１５５０」）０．４ｍｇを混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを入れて混合し、打錠末を得た。
　２）ロータリー式打錠機を用いて打錠末を打錠し、錠剤径９．５ｍｍ、厚み６．２ｍｍのＯＤ錠を得た。
　本開示の経口製剤は、経口投与してもエソメプラゾール類の失活を抑制しつつ、薬理活性を発現できるため、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の治療薬；非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍または十二指腸潰瘍の再発抑制の治療薬；胃潰瘍・十二指腸潰瘍・胃ＭＡＬＴリンパ腫・特発性血小板減少性紫斑病・早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助の治療薬として有効に利用できる。

Claims (14)

  1. 　中心粒子径（ｄ５０）が３５０μｍ以下の放出制御顆粒を含む経口製剤であって、前記放出制御顆粒が、中心粒子径（ｄ５０）が５０μｍ以上であり、かつエソメプラゾール類を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層を含むコート部とで形成されている経口製剤。
  2. 　前記球状核部が、エソメプラゾール類を球状核部中５０質量％以上の割合で含む請求項１記載の経口製剤。
  3. 　前記球状核部が、エソメプラゾール類の球状粒子である請求項１または２記載の経口製剤。
  4. 　前記球状核部の球形度が０．６以上である請求項１～３のいずれか一項に記載の経口製剤。
  5. 　前記コート部が、エソメプラゾール類を含まない複数の層である請求項１～４のいずれか一項に記載の経口製剤。
  6. 　前記コート部が、前記球状核部と前記放出制御層との間に介在する遮蔽層をさらに含む請求項５記載の経口製剤。
  7. 　前記コート部が、前記球状核部と前記遮蔽層との間に介在する中間層をさらに含む請求項６記載の経口製剤。
  8. 　前記放出制御層が、腸溶性コーティング層である請求項１～７のいずれか一項に記載の経口製剤。
  9. 　前記コート部の割合が製剤全体に対して８０質量％以上である請求項１～８のいずれか一項に記載の経口製剤。
  10. 　錠剤である請求項１～９のいずれか一項に記載の経口製剤。
  11. 　崩壊剤をさらに含む口腔内崩壊錠である請求項１～１０のいずれか一項に記載の経口製剤。
  12. 　エソメプラゾール類を含む球状核部を形成する球状核部形成工程と、得られた球状核部をコート部で被覆して放出制御顆粒を得るコート工程とを含む請求項１～１１のいずれか一項に記載の経口製剤の製造方法。
  13. 　経口製剤に含まれる放出制御顆粒の中心粒子径（ｄ５０）を３５０μｍ以下に調整するとともに、前記放出制御顆粒を、中心粒子径（ｄ５０）が５０μｍ以上であり、かつエソメプラゾール類を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層を含むコート部とで形成することにより、経口製剤の放出制御性および製剤設計性を向上する方法。
  14. 　中心粒子径（ｄ５０）が５０μｍ以上であり、かつエソメプラゾール類を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層を含むコート部とで形成され、かつ中心粒子径（ｄ５０）が３５０μｍ以下である放出制御顆粒の使用方法であって、経口製剤の放出制御性および製剤設計性を向上させるための使用方法。
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