CN102485219A - 盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片及其制备方法。该制剂由含有盐酸地尔硫卓的片芯和水溶性高分子膜及带有释药孔的半透包衣膜组成，所述的片芯组成含药层为盐酸地尔硫卓12g，渗透压活性物质0.5g～8g，混悬剂10g～30g，润滑剂0.2g～0.7g；助推层组成为：溶胀剂5g～15g，渗透压活性物质0.5g～5g；水溶性高分子膜组成：高分子材料50g～100g；半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g；水溶性致孔剂2g～6g；水溶性高分子隔离衣膜重量为片芯重量的10%～50%，包衣膜重量为片芯重量的6%～12%；在包衣片的含药层侧打两个释药孔。本发明具有恒速、延迟释放特点，可以获得平稳的血药浓度，提高患者的依从性，达到良好的调脂作用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片及其制备方法。
背景技术
盐酸地尔硫卓（Diltiazem Hydrochloride）为钙离子通道阻滞剂，其作用与心肌与血管平滑肌除极时抑制钙离子内流有关。可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛。可使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低。其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。
本发明采用苯噻氮卓类钙离子通道阻滞剂盐酸地尔硫卓为模型药物，首次制备了盐酸地尔硫卓渗透泵型脉冲控释片，并评价其在体外释放及体内药动学等性质，同时对其进行长期稳定性研究；盐酸地尔硫卓普通片主要缺点是有效血药浓度维持时间短, 需每日3次给药。盐酸地尔硫卓控释制剂虽具缓释特点, 可使药物被缓慢吸收入血液循环, 发挥温和而持久的药理作用, 但其只能维持相对较低而平缓的血药浓度, 对血压波动的时辰节律性没有针对性。该研究在渗透泵控释片研制成功的基础上将其制成脉冲制剂，该释药技术结合人体血压典型的24小时昼夜波动，病人在晚上服药而在凌晨释药，极大的提高了病人的顺应性，而渗透泵片又有释药平稳，服药次数少，胃肠道刺激作用小等优点，因此开发盐酸地尔硫卓渗透泵型脉冲控释片具有广泛的应用前景，更为盐酸地尔硫卓的制剂研究开辟了一个新的思路与方向。
发明内容
本发明的目的是：提供盐酸地尔硫卓延迟释放渗透泵控释片及其制备方法，该控释片中药物在进入体内初期不释放，之后恒速释放，可极大提高病人的适应性并克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，从而减少普通制剂需要凌晨服药的麻烦，并使血药浓度更平稳，减少药物毒副作用，减少服药次数，提高患者的依从性。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明由含有盐酸地尔硫卓的片芯和包裹在片芯外水溶性高分子膜及带有释药孔的半透包衣膜组成，所述的片芯包括含药层和助推层，每100片的含药层组成为：盐酸地尔硫卓12g，混悬剂10g～30g，渗透压活性物质0.5g～8g，润滑剂0.2g～0.7g，粘合剂适量；助推层组成为：溶胀剂5g～15g，渗透压活性物质0.5g～5g；水溶性高分子膜组成：水溶性高分子材料50g～100g；水溶性致孔剂2g～6g；有机溶剂及其他溶剂混合剂适量；半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g；水溶性致孔剂2g～6g；有机溶剂适量；水溶性高分子膜重量为片芯重量的10%～50%，包衣膜重量为片芯重量的6%～12%；在包衣片的含药层侧用激光或机械钻打两个释药孔。
所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氢钠和/或甘露醇中的一种或几种。
所述的混悬剂选自选自分子量为100000～600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素和/或海藻酸钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种。
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲基纤维素和/或无水乙醇和/或水和醇的混合液中的一种或几种。
所述的溶胀剂选自分子量为4000000～7000000的聚氧乙烯中的一种或几种。
所述的水溶性高分子材料选自羟丙甲纤维素和/或羟乙基纤维素和/或羟丙基纤维素和/或聚氧乙烯和/或聚氧乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。
所述的致孔剂选自平均分子量为1500~6000的聚乙二醇中的一种或几种。
盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片的制备方法包括以下步骤：
(1)将药物与过80目筛的渗透压活性物质、混悬剂混合均匀后，用粘合剂制软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂后即为含药层颗粒；将助推层成分：溶胀剂、渗透压活性物质用同样方法制得助推层颗粒，通过两次压片即得双层渗透泵片芯。
(2)按处方量称取水溶性高分子材料溶解于1000ml的水与乙醇适当比例溶液中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度2ml/min～4ml/min，锅内温度50~60℃，包衣锅转速50r/min～60r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(3)按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度5 ml/min～6ml/min，锅内温度40℃，包衣锅转速45r/min～50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(4)在所得包衣片含药层的一侧用激光或机械方法制备一个或两个直径为0.5～1.0mm的孔，即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
本发明的优点：运用本发明制备的延迟释放渗透泵片，可以克服普通制剂需要凌晨服药，服用次数多、血药浓度波动大的缺点，达到每日服用1次，维持血药浓度稳定的效果。
Beagle犬体内药动学研究
附图说明
图1为实施例1的盐酸地尔硫卓双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数-时间曲线。
图2为实施例2的盐酸地尔硫卓双层渗透泵控释片（与实施例1相比改变促渗剂）的体外累积24h释放百分数-时间曲线。
图3为实施例3的盐酸地尔硫卓双层渗透泵控释片（与实施例1相比改变促渗剂）的体外累积24h释放百分数-时间曲线。
图4为实施例4的盐酸地尔硫卓双层渗透泵控释片（与实施例1相比改变含药层混悬剂）的体外累积24h释放百分数-时间曲线。
图5为实施例5的盐酸地尔硫卓双层渗透泵控释片（与实施例1相比改变含药层混悬剂）的体外累积24h释放百分数-时间曲线。
图6为实施例6的盐酸地尔硫卓双层渗透泵控释片（与实施例1相比改变控释衣材料）的体外累积24h释放百分数-时间曲线。
具体实施方法
实施例1
片芯处方：
制备工艺：
将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、甘露醇过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将聚乙烯醇与平均分子量为10000的聚乙二醇溶解于丙酮与水的混合溶剂中并分散均匀，将醋酸纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅先对片芯进行包隔离衣，增重为20%，然后再隔离衣外层包半透膜衣，包衣增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径释药小孔即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
实施例2
片芯处方：
制备工艺：
将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将聚乙烯吡咯烷酮与平均分子量为10000的聚乙二醇溶解于丙酮与水的混合溶剂中并分散均匀，将醋酸纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅先对片芯进行包隔离衣，增重为20%，然后再隔离衣外层包半透膜衣，包衣增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径释药小孔即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
实施例3
片芯处方：
制备工艺：
将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将羟丙甲纤维素与平均分子量为10000的聚乙二醇溶解于丙酮与水的混合溶剂中并分散均匀，将醋酸纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅先对片芯进行包隔离衣，增重为20%，然后再隔离衣外层包半透膜衣，包衣增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径释药小孔即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
实施例4
片芯处方：
制备工艺：
将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、氯化钠和HPMC-E5过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将羟丙甲纤维素与平均分子量为10000的聚乙二醇溶解于丙酮与水的混合溶剂中并分散均匀，将醋酸纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅先对片芯进行包隔离衣，增重为20%，然后再隔离衣外层包半透膜衣，包衣增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径释药小孔即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
实施例5
片芯处方：
制备工艺：
将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、氯化钠和PVP-K90过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将羟丙甲纤维素与平均分子量为10000的聚乙二醇溶解于丙酮与水的混合溶剂中并分散均匀，将醋酸纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅先对片芯进行包隔离衣，增重为20%，然后再隔离衣外层包半透膜衣，包衣增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径释药小孔即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
实施例6
片芯处方：
制备工艺：
将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将羟丙甲纤维素与平均分子量为10000的聚乙二醇溶解于丙酮与水的混合溶剂中并分散均匀，将乙基纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅先对片芯进行包隔离衣，增重为20%，然后再隔离衣外层包半透膜衣，包衣增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径释药小孔即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
Claims (9)
1.一种盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，它由含有盐酸地尔硫卓的片芯，起延迟释放作用的水溶性高分子膜及包裹在片芯外带有一个或两个释药孔的半透包衣膜组成，其特征在于，每100片处方组成如下：
所述的片芯由含药层和助推层组成，其中含药层盐酸地尔硫卓12g，渗透压活性物质0.5g～8g，混悬剂10g～30g，润滑剂0.2g～0.7g，粘合剂适量；助推层组成为：溶胀剂5g～15g，渗透压活性物质0.5g～5g；
所述水溶性高分子膜组成为：水溶性高分子材料50~100g，水及有机溶剂适量；
所述的半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～6g，有机溶剂适量；
所述的包衣膜重量为片芯重量的6%～12%；
所述的释药孔在片的含药层侧，孔径为0.5mm～1.0mm。
2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氢钠和/或甘露醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的含药层混悬剂选自分子量为100000～600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素和/或海藻酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲基纤维素和/或无水乙醇和/或水和醇的混合液中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的溶胀剂选自分子量为4000000～7000000的聚氧乙烯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的水溶性高分子材料选自羟丙甲纤维素和/或羟乙基纤维素和/或羟丙基纤维素和/或聚氧乙烯和/或聚氧乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000中的一种或几种。
9.一种如权利要求1所述的盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)按处方量称取含药层成分：盐酸地尔硫卓、渗透压活性物质、混悬剂、润滑剂和粘合剂，将药物与过80目筛的渗透压活性物质、混悬剂混合均匀后，用粘合剂制软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂后即为含药层颗粒；将助推层成分：溶胀剂、渗透压活性物质用同样方法制得助推层颗粒，通过两次压片即得双层渗透泵片芯；
(2)按处方量称取水溶性高分子材料溶解于1000ml的水与乙醇适当比例溶液中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度2ml/min～4ml/min，锅内温度50~60℃，包衣锅转速50r/min～60r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(3)按处方量称取半透性高分子材料溶解于500ml～1000ml的丙酮中，称取水溶性致孔剂2g～5g溶解于20ml～40ml蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度5 ml/min～6ml/min，锅内温度40℃，包衣锅转速45 r/min～50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(4)在所得包衣片含药层的一侧用激光或机械方法制备一个或两个直径为0.5～1.0mm的孔，即得盐酸地尔硫卓延迟释放双层渗透泵控释片。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120606 |