CN105055360A - 一种盐酸哌唑嗪控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸哌唑嗪控释片及其制备方法。所述控释片包括由片芯和包衣膜组成；其中，所述片芯由含药层和推动层构成；在靠近含药层一侧的包衣膜表面设有释药小孔。所得盐酸哌唑嗪控释片有效提高了药物的生物利用度，具有良好的控释效果；其药效可持续24小时，每天只需服药一次，减少了患者的服药次数；同时可以降低血药浓度波动大引起的不良反应和毒副作用，极大地提高了药物治疗的有效性、安全性和顺应性。

Description

一种盐酸哌唑嗪控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物盐酸哌唑嗪控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

哌唑嗪(prazosin)为α受体阻断剂类降压药，降压作用中等偏强。临床上适用于轻、中度高血压，与利尿药或β受体阻断药合用可增强疗效。对高血压伴肾功能不良者更为适用。

盐酸哌唑嗪在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。盐酸哌唑嗪片口服易吸收，口服后1～3h血药浓度达峰值，维持4～6h，t_1/2约2～3h。每日口服给药2～3次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象。血药浓度高时，可能产生副作用；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。

利用渗透泵原理制成的控释制剂，能使药物在设定的时间内按要求以恒速或接近恒速释放，药物以零级速率释放，血药浓度平稳，给药频率比普通制剂减少，能显著增加患者顺应性。其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间的影响。然而，由于各药物特性差异较大，现有难溶药物利用渗透泵原理制成的控释制剂的方法并不适用盐酸哌唑嗪，存在如释放速度不稳定、有效浓度时间维持短、释药速率易受到外界因素影响、血药浓度不稳定等问题。因此，为提高药物疗效，维持血药浓度，降低毒副作用，减少患者用药次数，提高制剂稳定性，有必要针对盐酸哌唑嗪控释制剂方法做进一步改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸哌唑嗪双层渗透泵型控释片及其制备方法。所得盐酸哌唑嗪控释片有效提高了药物的生物利用度，具有良好的控释效果；其药效可持续24小时，每天只需服药一次，减少了患者的服药次数；同时可以降低血药浓度波动大引起的不良反应和毒副作用，极大地提高了药物治疗的有效性、安全性和顺应性。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸哌唑嗪控释片，包括由片芯和包衣膜组成；其中，所述片芯由含药层和推动层构成；在靠近含药层一侧的包衣膜表面设有释药小孔。

本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述含药层由包括如下重量份的组分制得：盐酸哌唑嗪2～10份；渗透压活性物质10～40份；助悬剂10～40份；黏合剂1～5份；润滑剂0.5～2份；填充剂1～20份。

优选地，所述含药层由包括如下重量份的组分制得：盐酸哌唑嗪3～6份；渗透压活性物质12～29份；助悬剂14～28份；黏合剂1～5份；润滑剂0.8～2份；填充剂5～17份。

其中，所述渗透压活性物质起调节室内渗透压的作用，当药物本身的渗透压较小时，加入这些渗透压活性物质用来产生较高的渗透压，作为释放的动力。可选用氯化钠、硫酸钠、硫酸钾、氯化钙、磷酸钠、硫酸镁、氯化镁、枸橼酸那、醋酸钾、醋酸钠、氯化钾、果糖、葡萄糖、酒石酸、乳糖、木糖醇、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一种或几种。优选氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇。

其中，所述助悬剂可使难溶性药物形成悬浮液，提高药物生物利用度。可选用聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维丝、阿拉伯胶、海藻酸钠。优选聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素。

其中，所述黏合剂可选用淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、不同浓度的乙醇。优选聚维酮、不同浓度的乙醇。

其中，所述润滑剂可提高颗粒的流动性，可选硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉或苯甲酸钠。优选硬脂酸镁、微粉硅胶。

其中，所述填充剂可选用为糊精、乳糖、β-环糊精、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、甘露醇、微晶纤维素。优选乳糖和甘露醇。

本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述推动层由包括如下重量份的组分制得：渗透压活性物质10～40份；促渗透聚合物10～30份；黏合剂1～5份；润滑剂0.5～2份。

优选地，所述推动层由包括如下重量份的组分制得：渗透压活性物质13～28份；促渗透聚合物10～22份；黏合剂1～5份；润滑剂0.8～2份。

其中，所述促渗透聚合物又称推动剂或助渗剂，主要用于多层或多室渗透泵控释制剂，这类物质具有遇水膨胀或溶胀的特性，膨胀后体积可增加2-50倍，对药物的释放产生较大的推动力，将药物层的药物推出释药小孔。可选用亲水性的羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、聚维酮、交联聚维酮、聚羟甲基丙烯酸烷基酯、阿拉伯胶、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。也可选用水不溶性的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维丝、交联羧甲基纤维素钠。优选亲水性促渗透聚合物，更优选羟丙甲纤维素、聚氧乙烯(相对分子质量为20万到500万)、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(相对分子质量为1万到36万)、聚羟甲基丙烯酸烷基酯(相对分子质量为3000到500万)。

本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述包衣膜为半透膜，由包括如下重量份的组分制得：包衣材料60～90份；致孔剂2～15份；增塑剂2～15份。

优选地，所述包衣膜为半透膜，包括如下重量份的组分制得：包衣材料70～80份；致孔剂6～9份；增塑剂6～9份。更优选，所述包衣膜由包衣液外包片芯所得，所述包衣液由如下组分制得：包衣材料2.4～3.6g；致孔剂0.1～0.8ml；增塑剂0.1～0.8ml；溶剂100ml。

其中，所述包衣材料可使水渗透进入膜内，而药物不能透过，具有相对刚性结构。可以选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、二乙酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物。优选醋酸纤维素。

其中，所述致孔剂可调节半透膜的通透性，可选用聚乙二醇4000等。

其中，所述增塑剂可选用聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯。优选聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯混合物。

其中，所述溶剂选自丙酮、异丙醇、乙醇溶液。

本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述释药小孔的孔径为0.5～1mm。优选孔径为0.5～0.7mm。

本发明提供的盐酸哌唑嗪双层渗透泵型控释片利用渗透泵原理，通过对辅料的具体选择确定与盐酸哌唑嗪最适配的辅料种类及用量比例，使盐酸哌唑嗪的生物利用度最大程度的得到提高，具有良好的控释效果；其药效可持续24小时，每天只需服药一次，减少了患者的服药次数；同时可以降低血药浓度波动大引起的不良反应和毒副作用，极大地提高了药物治疗的有效性、安全性和顺应性。

本发明还提供了盐酸哌唑嗪渗透泵型控释片的制备方法，包括如下步骤：

1)片芯制备工艺：

将盐酸哌唑嗪与各辅料粉碎过筛；

按照含药层处方量称取粉碎后的盐酸哌唑嗪、渗透压活性物质、助悬剂、填充剂，混合均匀；加入黏合剂制软材；过筛制粒，烘干，再过筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，得含药层颗粒，备用；

按照推动层处方量称取渗透压活性物质、促渗透聚合物，混合均匀；加入黏合剂制软材；过筛制粒，烘干，过筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，得推动层颗粒，备用；

将含药层颗粒和推动层颗粒压成双层片；

2)包衣工艺：

称取处方量的包衣材料、致孔剂、增塑剂分散于包衣溶剂中，搅拌溶解完全后，包于双层片外至增重8～15％，干燥，得片剂；

3)打孔：在所得片剂靠近含药层一侧的包衣膜上打孔，孔径0.5～1.0mm。

本发明所述方法中，所述包衣溶剂可选用不同比例的丙酮、异丙醇、二乙甲烷、乙醇和水中的一种或几种。优选乙醇水溶液。

本发明所述方法中，所述烘干条件为：42～45℃，12～15小时。

本发明的盐酸哌唑嗪渗透泵控释片与普通盐酸哌唑嗪片剂相比具有以下优点：1、以恒定速释放药物(零级速率)，有效浓度时间维持长，可达24小时，减少用药次数，实现每日服药一次。2、释药速率与外界因素无关，不受胃肠道蠕动、胃排空或pH值等因素的影响。3、使血药浓度稳定，避免了“峰谷”现象，降低药物毒副作用。

附图说明

图1：双层渗透泵示意图；

图2：血药浓度对比(实施例1盐酸哌唑嗪渗透泵控释片、市售普通盐酸哌唑嗪片)；

图3：体外平均累积释放度对比(实施例1盐酸哌唑嗪渗透泵控释片、实施例2盐酸哌唑嗪渗透泵控释片、实施例3盐酸哌唑嗪渗透泵控释片、市售普通盐酸哌唑嗪片)。

图中，1、包衣膜；2、含药层；3、推动层；4、药物；5、释药小孔。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：盐酸哌唑嗪双层渗透泵型控释片

1、处方

1)含药层处方

组分	重量(mg/片)
		盐酸哌唑嗪	3
氯化钠	22
		聚氧乙烯	22
乙醇	3
		硬脂酸镁	1
乳糖	12

2)推动层处方

组分	重量(mg/片)
		氯化钠	22
羟丙甲纤维素	16.5
		乙醇	3
硬脂酸镁	1

3)包衣膜处方(100ml包衣液)

组分	数量
		醋酸纤维素	3g
聚乙二醇4000	0.5ml
		聚乙二醇6000	0.5ml
丙酮	100ml

2、制备方法

1)片芯制备：

将盐酸哌唑嗪与含药层各辅料粉碎过筛；按照含药层处方量称取粉碎后的盐酸哌唑嗪、氯化钠、聚氧乙烯、乳糖，混合均匀；加入乙醇溶液制软材；过二号筛制粒，45℃烘干12小时，过二号筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，为含药层颗粒，备用。

按照推动层处方量称取氯化钠、羟丙甲纤维素，混合均匀；加入乙醇溶液制软材；过二号筛制粒，45℃烘干12小时，过二号筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，为推动层颗粒，备用；

采用双层压片机将含药层颗粒和推动层颗粒压成双层片。

2)半透膜包衣液制备：

称取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇分散于丙酮中；搅拌溶解完全即得。

3)在片层外包以半透膜包衣材料，包衣增重：10～12％。干燥：45℃、15小时。

4)激光打孔：在制得片剂的含药层一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5～0.7mm。

3、释放度测定：

取上述制备的盐酸哌唑嗪双层渗透泵片样品，按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XD释放度测定法，进行体外释放度测定。

取市售盐酸哌唑嗪的普通制剂盐酸哌唑嗪片，作为参比制剂进行体外释放度测定。生产厂家：江西制药有限责任公司，产品规格：2mg。

体外释放度曲线见图3。

实施例2：盐酸哌唑嗪双层渗透泵型控释片

1、处方

1)含药层处方

组分	重量(mg/片)
		盐酸哌唑嗪	4.5
乳糖	12
		低取代羟丙基纤维素	28
聚维酮	1
		微粉硅胶	0.8
甘露醇	17

2)推动层处方

组分

重量(mg/片)

乳糖	13
		聚氧乙烯	22
聚维酮	5
		微粉硅胶	0.8

3)包衣膜处方(100ml包衣液)

组分	数量
		乙基纤维素	2.4g
聚乙二醇4000	0.1ml
		邻苯二甲酸二乙酯	0.8ml
异丙醇	100ml

2、制备方法

1)片芯制备：

将盐酸哌唑嗪与含药层各辅料粉碎过筛；按照含药层处方量称取粉碎后的盐酸哌唑嗪、乳糖、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，混合均匀；加入聚维酮制软材；过二号筛制粒，40烘干15时，过二号筛整粒，加入处方量的微粉硅胶，混合均匀，为含药层颗粒，备用。

按照推动层处方量称取乳糖、聚氧乙烯，混合均匀；加入聚维酮制软材；过二号筛制粒，40烘干15时，过二号筛整粒，加入处方量的微粉硅胶，混合均匀，为推动层颗粒，备用；

采用双层压片机将含药层颗粒和推动层颗粒压成双层片。

2)半透膜包衣液制备：

称取处方量的乙基纤维素、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯分散于异丙醇中；搅拌溶解完全即得。

3)在片层外包以半透膜包衣材料，包衣增重：8～11％。干燥：40℃、20小时。

4)激光打孔：在制得片剂的含药层一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.6～0.8mm。

3、释放度测定：

取上述制备的盐酸哌唑嗪双层渗透泵片样品，按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XD释放度测定法，进行体外释放度测定。

体外释放度曲线见图3。

实施例3：盐酸哌唑嗪双层渗透泵型控释片

1、处方

1)含药层处方

组分	重量(mg/片)
		盐酸哌唑嗪	6
葡萄糖	29
		聚氧乙烯	14
羟丙纤维素	5
		滑石粉	2
微晶纤维素	5

2)推动层处方

组分	重量(mg/片)
		葡萄糖	28
聚羟甲基丙烯酸烷基酯	10
		羟丙纤维素	1
滑石粉	2

3)包衣膜处方(100ml包衣液)

组分	数量
		乙烯-醋酸乙烯共聚物	3.6
聚乙二醇4000	0.8ml
		柠檬酸三乙酯	0.1ml
乙醇溶液	100ml

2、制备方法

1)片芯制备：

将盐酸哌唑嗪与含药层各辅料粉碎过筛；按照含药层处方量称取粉碎后的盐酸哌唑嗪、葡萄糖、聚氧乙烯、微晶纤维素，混合均匀；加入羟丙纤维素制软材；过二号筛制粒，50℃烘干10小时，过二号筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，为含药层颗粒，备用。

按照推动层处方量称取葡萄糖、聚羟甲基丙烯酸烷基酯，混合均匀；加入羟丙纤维素制软材；过二号筛制粒，50℃烘干10小时，过二号筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，为推动层颗粒，备用；

采用双层压片机将含药层颗粒和推动层颗粒压成双层片。

2)半透膜包衣液制备：

称取处方量的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯分散于乙醇溶液中；搅拌溶解完全即得。

3)在片层外包以半透膜包衣材料，包衣增重：11～15％。干燥：50℃、12小时。

4)激光打孔：在制得片剂的含药层一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.7～1.0mm。

3、释放度测定：

取上述制备的盐酸哌唑嗪双层渗透泵片样品，按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XD释放度测定法，进行体外释放度测定。

体外释放度曲线见图3。

实验例：血药浓度测定

1、仪器与试药

1)岛津LCMS2010液相色谱-质谱联用仪。

2)盐酸哌唑嗪对照品，内标盐酸特拉唑嗪，色谱纯乙腈、叔丁基甲醚，注射用水。

3)受试制剂为实施例1制备的盐酸哌唑嗪双层渗透泵型控释片，参比制剂为江西制药有限责任公司生产的盐酸哌唑嗪片。

2、实验设计

采用双周期交叉实验设计，将32名健康男性受试者随机等分成两组，受试者禁食12h后，两组各服用参比制剂和受试制剂，每人服4mg。取样时间：服药前、服药后15min，30min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h，16h，20h，24h；取样方法：抽取静脉血4ml。2周后交叉服药，取血时间方法相同。血样置含肝素的离心管中，立即离心分离出血浆，-20℃冷藏。

3、血药浓度测定

配制盐酸哌唑嗪对照品和盐酸特拉唑嗪内标储备液，样品经处理后，选用适宜的液相色谱及质谱条件，检测血药浓度，检测结果见图2。

结果表明渗透泵片按设计要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，血药浓度平稳，体内有效血药浓度维持时间长(不少于24小时)，用药次数可设计为每日一次。而普通片剂1～3h血药浓度达峰值，维持时间短，每日多次给药，峰谷现象明显，可能产生毒副作用。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸哌唑嗪控释片，包括由片芯和包衣膜组成；其中，所述片芯由含药层和推动层构成；在靠近含药层一侧的包衣膜表面设有释药小孔。

2.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层由包括如下重量份的组分制得：盐酸哌唑嗪2～10份；渗透压活性物质10～40份；助悬剂10～40份；黏合剂1～5份；润滑剂0.5～2份；填充剂1～20份；

优选地，所述含药层由包括如下重量份的组分制得：盐酸哌唑嗪3～6份；渗透压活性物质12～29份；助悬剂14～28份；黏合剂1～5份；润滑剂0.8～2份；填充剂5～17份。

3.根据权利要求2所述的控释片，其特征在于，所述渗透压活性选自氯化钠、硫酸钠、硫酸钾、氯化钙、磷酸钠、硫酸镁、氯化镁、枸橼酸那、醋酸钾、醋酸钠、氯化钾、果糖、葡萄糖、酒石酸、乳糖、木糖醇、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一种或几种；优选氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇；

所述助悬剂选用聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维丝、阿拉伯胶、海藻酸钠；优选聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素；

所述黏合剂选用淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、不同浓度的乙醇；优选聚维酮、不同浓度的乙醇；

所述润滑剂选用硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉或苯甲酸钠；优选硬脂酸镁、微粉硅胶。

所述填充剂选用为糊精、乳糖、β-环糊精、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、甘露醇、微晶纤维素；优选乳糖和甘露醇。

4.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述推动层由包括如下重量份的组分制得：渗透压活性物质10～40份；促渗透聚合物10～30份；黏合剂1～5份；润滑剂0.5～2份；

优选地，所述推动层由包括如下重量份的组分制得：渗透压活性物质13～28份；促渗透聚合物10～22份；黏合剂1～5份；润滑剂0.8～2份。

5.根据权利要求4所述的控释片，其特征在于，所述促渗透聚合物选用亲水性的羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、聚维酮、交联聚维酮、聚羟甲基丙烯酸烷基酯、阿拉伯胶、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；也可选用水不溶性的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维丝、交联羧甲基纤维素钠；优选亲水性促渗透聚合物，更优选羟丙甲纤维素、相对分子质量为20万到500万的聚氧乙烯、羧甲基纤维素、聚维酮、相对分子质量为1万到36万的聚乙烯吡咯烷酮、相对分子质量为3000到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯。

6.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述包衣膜为半透膜，由包括如下重量份的组分制得：包衣材料60～90份；致孔剂2～15份；增塑剂2～15份；

优选地，所述包衣膜为半透膜，由包括如下重量份的组分制得：包衣材料70～80份；致孔剂6～9份；增塑剂6～9份。

7.根据权利要求6所述的控释片，其特征在于，所述包衣材料选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、二乙酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物；优选醋酸纤维素；

所述致孔剂选用聚乙二醇；

所述增塑剂选用聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯；优选聚乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯混合物。

8.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述释药小孔的孔径为0.5～1mm；优选孔径为0.5～0.7mm。

9.权利要求1-8任一所述的盐酸哌唑嗪渗透泵型控释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)片芯制备工艺：

将盐酸哌唑嗪与各辅料粉碎过筛；

按照含药层处方量称取粉碎后的盐酸哌唑嗪、渗透压活性物质、助悬剂、填充剂，混合均匀；加入黏合剂制软材；过筛制粒，烘干，再过筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，得含药层颗粒，备用；

按照推动层处方量称取渗透压活性物质、促渗透聚合物，混合均匀；加入黏合剂制软材；过筛制粒，烘干，过筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，得推动层颗粒，备用；

将含药层颗粒和推动层颗粒压成双层片；

2)包衣工艺：

称取处方量的包衣材料、致孔剂、增塑剂分散于包衣溶剂中，搅拌溶解完全后，包于双层片外至增重8～15％，干燥，得片剂；

3)打孔：在所得片剂靠近含药层一侧的包衣膜上打孔，孔径0.5～1.0mm。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述烘干条件为：42～45℃，12～15小时。