CN109908461A - 一种口腔给药装置及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口腔给药装置及其制备方法与应用，所述口腔给药装置包括固定机构和活动机构，所述固定机构与所述活动机构通过磁性力或卡扣结构相互结合；所述固定机构固定在义齿、牙套装置或口腔种植体上；在所述活动机构内设置有药物层。本发明的口腔给药装置结构简单，且当需要给药时，可随时将活动机构牢固安装在固定机构上，使药物等活性物质能够释放，实现治疗和/或保健功能，并延长制剂在黏膜表面的滞留时间；可通过外力将活动机构从固定机构上拆卸而终止给药，使用方便，成本低廉，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种给药装置，具体地说是涉及一种口腔给药装置及其制备方法与应用。
背景技术
口腔粘膜给药系统是近年来发展的一种新型给药系统，其是指药物借助于粘附性的高分子聚合物与口腔粘膜产生粘附作用，使药物释放，经口腔粘膜吸收直接进入体循环，避免胃肠道的酶代谢及酸降解和肝脏的首过作用，提高药物的生物利用度发挥局部或全身治疗和预防的一类制剂。口腔粘膜给药系统具有生物粘附特性，使用方便、作用期长、起效快等特点，不仅可以用于口腔疾病的治疗，而且还可以应用于全身疾病的治疗与诊断，如心血管疾病、糖尿病、止痛、镇静、麻醉、止吐等。
口腔粘膜粘附制剂主要通过口腔粘膜所吸收，口腔粘膜的渗透性较好，血流量丰富，当粘附制剂作用口腔粘膜时，粘膜层可与溶胀的高分子材料接触，粘附材料的分子链段嵌入细胞间隙或与粘液中的粘性链段互相穿透，通过机械嵌合、共价键、静电吸引力、范德华力、氢键、疏水键等综合作用，使聚合物与粘膜紧密结合在一起。这种材料可以黏附于口腔上皮细胞表面或者黏液蛋白表面，通过增加药物与口腔黏膜的接触时间，延长药物在口腔的滞留时间，改善药物在口腔的渗透作用，促进药物的吸收效率，延长药物的释放，同时，口腔粘膜耐受刺激的能力较强、容量大、在遇到不适宜情况时，口腔给药系统易于移除而终止给药。
目前，常用的口腔粘膜给药系统主要存在以下形式：口腔粘附片、粘附性软膏剂、口腔粘附性膜剂和凝胶剂等，但这些制剂通常采用机械打孔或激光打孔的方式形成孔隙来控制药物的释放，过程复杂，对设备要求高，且由于高分子聚合物药用辅料对口腔粘膜的黏附力不够，与口腔粘膜产生的粘附作用并不十分牢固，在口腔活动时，贴片很容易脱落，滞留时间短，不能起到持续的治疗作用。因此，如何增加制剂对黏膜的黏附力并延长制剂在黏膜表面的滞留时间是这类剂型亟待解决的重要问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种口腔给药装置，以解决现有口腔给药装置粘附力较差、易脱落，滞留时间短的问题。
本发明的目的之二是提供一种口腔给药装置的制备方法，以制得粘附力较强，停留时间长，可缓慢释放至口腔中，可被迅速吸收，降低胃排空的影响，提高药物的生物利用度的口腔给药装置。
本发明的目的之三是提供一种口腔给药装置的应用方法。
本发明的目的之一是这样实现的：
一种口腔给药装置，包括固定机构和活动机构，所述固定机构与所述活动机构通过磁性力或卡扣结构相互结合；所述固定机构固定在义齿、牙套装置或口腔种植体上；在所述活动机构内设置有药物层。
当所述固定机构与所述活动机构通过卡扣结构相互结合时，所述卡扣结构可为本领域技术人员已知的结构。
当所述固定机构与所述活动机构通过磁性力相互结合时，在所述固定机构中设置有磁性材质部件即诸如磁铁等磁性元件，在所述活动机构中设置有与所述磁性材质部件相结合的结合部件（如铁片等）。
优选地，所述固定机构为磁铁，在所述活动机构中与所述磁性材质部件相结合的结合部件材质为铁、钴、镍及至少两种物质以任意比例形成的合金等。
优选地，所述活动机构包括模具和所述结合部件，在所述模具内设置有所述药物层，所述模具与所述结合部件固定连接，可采用诸如粘接等本领域技术人员已知的固定连接的方式。
当所述固定机构与所述活动机构通过磁性力相互结合时，在所述活动机构中设置有磁性材质部件，在所述固定机构中设置有与所述磁性材质部件相结合的结合部件。
所述活动机构包括模具和所述磁性材质部件即诸如磁铁等磁性元件，在所述模具内设置有所述药物层，所述模具与所述磁性材质部件固定连接，可采用诸如粘接等本领域技术人员已知的固定连接的方式。
与所述磁性材质部件固定连接，可采用诸如粘接等本领域技术人员已知的固定连接的方式。
优选地，在所述模具内设置有药物层和光固化树脂控释层，所述光固化树脂控释层设置在所述药物层的外侧；所述药物层包括活性药物，或活性药物与辅料的混合物层；所述光固化树脂控释层包括光固化树脂与致孔剂的混合物，所述光固化树脂与所述致孔剂的质量比为0.5∶1~100∶1。
更优选地，所述光固化树脂层与所述致孔剂的质量比为20∶1~10∶3。
可选地，所述药物层与所述光固化树脂层的质量比为1∶1~1∶200。
优选地，所述模具为圆筒形、方槽形或其他形状，且其上表面的表面积为5 mm2~100 mm2，深度为0.5~8mm。所述模具可由聚乙烯(PE) 、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯 (PS)、聚四氟乙烯(PTFE)等材料制成。优选地，所述模具为圆筒型模具，其外径为3~12mm，高度2~8mm。
所述药物层包括活性药物，或活性药物与辅料的混合物层。可根据特定的病症、治疗效果和/或保健作用等选择合适的药物，从而起到治疗疾病或调节身体机能的作用。所述辅料可为药剂学常用的辅料，如淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖等。
当所述药物层为活性药物与辅料的混合物层时，优选地，混合物层所含辅料的质量为2~200mg。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物经粉碎后，将合适粒度的药物粉末直接加入模具中。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物与挥发性溶剂制成0.005~50mg/ml的溶液，得到药物溶液，将该药物溶液转移至所述模具中，挥发溶剂。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物与挥发性溶剂制成0.005~50mg/ml的溶液，向其中加入辅料，混匀，烘干，转移至所述模具中。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物粉末与辅料粉末混合均匀，转移至所述模具中。
所述挥发性溶剂可为水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等可以溶解所述药物的溶剂中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
所述光固化树脂控释层通过调节控释层厚度和致孔剂等组分用量可以控制药物层以速释、缓释和控释等形式释放药物。
所述致孔剂具有一定的水溶性，其可为一种致孔剂或至少两种致孔剂的混合物；优选地，所述致孔剂为聚乙二醇（PEG400）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、吐温80、泊洛沙姆188（Poloxamer 188）、十二烷基硫酸钠、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖、葡萄糖等中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
所述光固化树脂控释层是采用下述方法制得的：将所述光固化树脂与致孔剂按照质量比0.5∶1~100∶1溶于溶剂中，混合均匀，得到混合物，将混合物注射到所述模具中挥发溶剂，再固化即得。
优选地，在光固化机照射下进行固化。
本发明的目的之二是这样实现的：
一种口腔给药装置的制备方法，包括如下步骤：
（a）在义齿、牙套装置或口腔种植体上设置所述固定机构；
（b）制备所述活动机构：
（b-1）将所述模具与所述结合部件固定连接；
（b-2）称量所述活性药物，将其加入至所述模具中，制得所述药物层；或者，称量所述活性药物层与所述辅料，混合均匀，得到第一混合物，将所述第一混合物加入至所述模具中，制得所述药物层；
（b-3）称量光固化树脂、致孔剂及溶剂，混合均匀，得到第二混合物；
（b-4）将所述第二混合物加入至模具中的所述药物层的上方，挥发溶剂，固化成型。
所述模具为圆筒形、方槽形或其他形状，且其上表面的表面积为5 mm2~100 mm2，深度为0.5~8mm。所述模具可由聚乙烯(PE) 、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯 (PS)、聚四氟乙烯(PTFE)等材料制成。优选地，所述模具为圆筒型模具，其外径为3~12mm，高度2~8mm。
所述药物层可为活性药物层，或活性药物与辅料的混合物层。所述辅料可为药剂学常用的辅料，如淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖等。
可选地，所述药物层与所述光固化树脂层的质量比为1∶1~1∶200。
当所述药物层为活性药物与辅料的混合物层时，优选地，混合物层所含辅料的质量为2~200mg。所述活性药物可根据特定的病症、治疗效果和/或保健作用等选择合适的药物。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物粉碎至合适粒度后，将活性药物粉末直接加入模具中。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物与挥发性溶剂制成0.005~ 50mg/ml的溶液，得到活性药物溶液，将该药物溶液转移至所述模具中，使挥发性溶剂挥发。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物与挥发性溶剂制成0.005~ 50mg/ml的活性药物溶液，向其中加入辅料，混匀，烘干，转移至所述模具中。
可选地，所述药物层是采用下述方法制得的：将活性药物与辅料混合均匀，转移至所述模具中。
所述挥发性溶剂可为水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等可以溶解所述药物的溶剂中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
步骤（b-3）中，所述溶剂可为水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等可以溶解所述药物的溶剂中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
所述致孔剂具有一定的水溶性，其可为一种致孔剂或至少两种致孔剂的混合物；优选地，所述致孔剂为聚乙二醇（PEG400）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、吐温80、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖、葡萄糖等中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
本发明的目的之三是这样实现的：
一种口腔给药装置的应用方法，首先将前述口腔给药装置的固定机构设置在义齿、牙套装置或口腔种植体上；然后将前述口腔给药装置的所述活动机构与所述固定机构相结合。
当无需给药时，可以用镊子将给药装置从义齿、牙套装置或口腔种植体上取出。
本发明的口腔给药装置通过设置能够相互配合的固定机构和活动机构，并将固定机构设置在口腔内，提供了一种便于给药的新型装置。当需要给药时，将活动机构与固定机构结合，克服了常规口腔给药生物黏附制剂口腔粘膜粘附作用并不牢固，在口腔活动的状态下容易脱落的缺陷，延长制剂在黏膜表面的滞留时间，使药物等活性物质能够释放，药物可以在口腔内通过口腔黏膜吸收，同时药物随唾液进入胃肠道可以吸收，从而发挥局部口腔治疗或者清洁作用或者全身治疗作用，实现治疗和/或保健功能，解决目前口腔给药制剂在临床应用方面的不足。
本发明采用惰性的药用级和食品级原料作为口腔给药装置的制备材料，安全无毒；可在活动机构内的药物层中根据需要选择加入不同的活性物质，起到不同的作用，适用范围广。
本发明结构简单，固定机构与活动机构可牢固结合，且可随时将活动机构安装在固定机构上，或通过外力将活动机构从固定机构上拆卸而终止给药，使用方便，成本低廉，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例4的结构示意图。
图2是本发明活动机构的结构示意图。
图中，1、模具，2、光固化树脂控释层，3、药物层，4、结合部件，5、固定机构，6、义齿。
图3是实施例1~3所制备的口腔给药装置的体外平均释放曲线图。
图4是实施例1~3所制备的口腔给药装置的体外累积释放曲线图。
图5是实施例4~6所制备的口腔给药装置的体外平均释放曲线图。
图6是实施例4~6所制备的口腔给药装置的体外累积释放曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
所述口腔给药装置包括固定机构和活动机构。
固定机构：植入口腔种植体，在口腔种植体上的牙冠部分钻孔，形状大小以可嵌入聚丙烯圆筒模具为准，该圆筒模具外径为 4.5mm，高度3mm。在所钻的孔内部嵌入安装磁铁片。
活动机构：在聚丙烯模具底部粘附有结合部件铁片；将石杉碱甲加入甲醇溶解制成250mg/ml溶液中，用1ml 注射器将适量混合物转移到聚丙烯模具中放置至溶剂挥发，操作过程中尽量避免气泡产生，每个模具中含有石杉碱甲粉末3mg；将光固化树脂与PEG400按照质量比10∶3分散至乙醇溶液中，混合 10min，然后滴加至模具中，使每个模具含有光固化树脂24mg、PEG400 7.2mg，挥发溶剂后在光固化机照射下固化。
将活动机构装入设置在口腔种植体上钻孔内，活动机构与固定机构依靠磁力作用及形状可以实现紧密结合。
实施例2
固定机构：植入口腔种植体，然后在上面的牙冠部分钻孔，形状大小以可嵌入聚氯乙烯模具圆筒为准，该圆筒模具外径为 4.5mm，高度3mm。在所钻的孔内部嵌入安装磁铁。
活动机构：在聚氯乙烯模具底部粘附有结合部件铁片；将2.5g石杉碱甲加入至10ml甲醇溶液中(250mg/ml)，使药物充分溶解，用1ml 注射器将适量混合物转移到聚氯乙烯圆筒模具中放置至溶剂挥发，操作过程中尽量避免气泡产生，每个模具中含有石杉碱甲3mg；将光固化树脂与致孔剂聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）按照质量比10∶3分散入乙醇中进行混合，将光固化树脂与致孔剂的混合物注射到模具中挥发溶剂，之后在光固化机照射下固化。
将活动机构装入设置在口腔种植体上钻孔内，活动机构与固定机构依靠磁力作用及形状可以实现紧密结合。
实施例3
固定机构：植入口腔种植体，然后在上面的牙冠部分钻孔，形状大小以可嵌入PVC圆筒模具为准，该圆筒模具外径为 4.5mm，高度3mm。在所钻的孔内部嵌入安装磁铁。
活动机构：在PVC模具底部粘附有铁片；将2.5g石杉碱甲加入至10ml甲醇溶液中(250mg/ml)，使药物充分溶解，用1ml 注射器将适量混合物转移到PVC圆筒模具中放置至溶剂挥发，操作过程中尽量避免气泡产生，每个模具中含有石杉碱甲3mg；将光固化树脂与致孔剂泊洛沙姆188按照质量比10∶3分散入溶剂中进行混合，将光固化树脂与致孔剂的混合物注射到模具中挥发溶剂，之后在光固化机照射下固化。
将活动机构装入设置在口腔种植体上钻孔内，活动机构与固定机构依靠磁力作用及形状可以实现紧密结合。
分别对实施例1~3所制备的口腔给药装置进行口腔给药可行性研究。体外释放试验操作如下：将所制备的口腔给药装置放入100ml玻璃瓶中，加入10ml蒸馏水为释放介质，温度为 37℃，搅拌速度为75转/分，分别在不同时间取样，并更换新鲜的释放介质，样品过滤后用紫外-可见分光光度计在310nm测定吸光度，并计算释放度。
实施例1~3所得结果如图3~4所示。从图3中可以看出，实施例1~3中所制备的样品除了第1天释放量较高外，从第2天起释放较平稳。所制备的口腔给药装置在12天内药物可以较平稳的释放。
实施例4
固定机构：取口腔用活动义齿6，然后在义齿6上面选定某颗人工牙齿，在牙冠部分钻孔，形状大小以可嵌入PVC圆筒模具1为准，该模具1外径为 4.5 mm，高度3 mm。在义齿上所钻的孔内部嵌入安装磁铁片，即固定机构5。
活动机构：PVC模具1底部粘附有结合部件4铁片。称取盐酸坦洛新与蔗糖按质量比2∶8充分混匀，将适量混合物转移到PVC圆筒模具1中，每个模具中含有盐酸坦洛新10 mg，即得药物层3；将光固化树脂与PEG400按照质量比20∶1分散至乙醇溶液中，混合10 min，然后滴加至圆筒模具中，将光固化树脂与致孔剂的混合物注射到模具中挥发溶剂，之后在光固化机照射下固化，即得光固化树脂控释层2。
将活动机构装入设置在活动义齿上钻孔内，活动机构与固定机构5依靠磁力作用及形状可以实现紧密结合。
实施例5
固定机构：取口腔用活动义齿，然后在义齿上面选定某颗人工牙齿，在牙冠部分钻孔，形状大小以可嵌入PVC圆筒模具为准，该模具外径为 4.5 mm，高度3 mm。在义齿上所钻的孔内部嵌入安装磁铁片。
活动机构：在PVC模具底部粘附有结合部件铁片；称取盐酸坦洛新与蔗糖按质量比2:8充分混匀，将适量混合物转移到PVC圆筒模具中。每个模具中含有盐酸坦洛新10 mg；将光固化树脂与PEG400按照质量比40∶3分散至乙醇溶液中，混合10 min，将光固化树脂与致孔剂的混合物注射到模具中挥发溶剂，之后在光固化机照射下固化。
将活动机构装入设置在活动义齿上钻孔内，活动机构与固定机构依靠磁力作用及形状可以实现紧密结合。
实施例6
固定机构：取口腔用活动义齿，然后在义齿上面选定某颗人工牙齿，在牙冠部分钻孔，形状大小以可嵌入PVC圆筒模具为准，该模具外径为 4.5 mm，高度3 mm。在义齿上所钻的孔内部嵌入安装磁铁片。
活动机构：PVC模具底部粘附有结合部件铁片。称取盐酸坦洛新与蔗糖按质量比2∶8充分混匀，将适量混合物转移到PVC圆筒模具中，该模具外径为 4.5 mm，高度3 mm。每个模具中含有盐酸坦洛新10 mg。将光固化树脂与PEG400按照质量比10∶1分散至乙醇溶液中，混合10 min，将光固化树脂与致孔剂的混合物注射到模具中挥发溶剂，之后在光固化机照射下固化。
将活动机构装入设置在活动义齿上钻孔内，活动机构与固定机构依靠磁力作用及形状可以实现紧密结合。
分别对实施例4~6所制备的口腔给药装置进行口腔给药可行性研究。 体外释放试验操作如下：将所制备的口腔给药装置放入100 ml玻璃瓶中，加入10ml蒸馏水为释放介质，温度为 37℃，搅拌速度为 75 转/分，分别在不同时间取样，并更换新鲜的释放介质，样品过滤后用紫外-可见分光光度计在225 nm测定吸光度，并计算释放度。实施例4~6所制备的口腔给药装置的口腔给药可行性结果如图5~6所示。
Claims (10)
1.一种口腔给药装置，其特征在于，包括固定机构和活动机构，所述固定机构与所述活动机构通过磁性力或卡扣结构相互结合；所述固定机构固定在义齿、牙套装置或口腔种植体上；在所述活动机构内设置有药物层。
2.根据权利要求1所述的口腔给药装置，其特征在于，所述固定机构与所述活动机构通过磁性力相互结合，在所述固定机构中设置有磁性材质部件，在所述活动机构中设置有与所述磁性材质部件相结合的结合部件；所述活动机构包括模具和所述结合部件，在所述模具内设置有所述药物层，所述模具与所述结合部件固定连接；
或者，在所述活动机构中设置有磁性材质部件，在所述固定机构中设置有与所述磁性材质部件相结合的结合部件；所述活动机构包括模具和所述磁性材质部件，在所述模具内设置有所述药物层，所述模具与所述结合部件固定连接。
3.根据权利要求1所述的口腔给药装置，其特征在于，所述药物层包括活性药物，或活性药物与辅料的混合物层。
4.根据权利要求2所述的口腔给药装置，其特征在于，在所述模具内设置有药物层和光固化树脂控释层，所述光固化树脂控释层设置在所述药物层的外侧。
5.根据权利要求4所述的口腔给药装置，其特征在于，所述光固化树脂控释层包括光固化树脂与致孔剂的混合物，所述光固化树脂与所述致孔剂的质量比为0.5∶1~100∶1。
6.一种如权利要求4所述的口腔给药装置的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）在义齿、牙套装置或口腔种植体上设置所述固定机构；
（b）制备所述活动机构：
（b-1）将所述模具与所述结合部件固定连接；
（b-2）称量所述活性药物，将其加入至所述模具中，制得所述药物层；或者，称量所述活性药物层与所述辅料，混合均匀，得到第一混合物，将所述第一混合物加入至所述模具中，制得所述药物层；
（b-3）称量光固化树脂、致孔剂及溶剂，混合均匀，得到第二混合物；
（b-4）将所述第二混合物加入至模具中的所述药物层的上方，挥发溶剂，固化成型。
7.根据权利要求6所述的口腔给药装置的制备方法，其特征在于，步骤（b-2）中，将活性药物粉碎后，将活性药物粉末直接加入模具中；或者，将活性药物与挥发性溶剂制成 0.005~ 50mg/ml的溶液，得到活性药物溶液，将该活性药物溶液转移至所述模具中，使挥发性溶剂挥发；或者，将活性药物与挥发性溶剂制成0.005~ 50mg/ml的活性药物溶液，向其中加入辅料，混匀，烘干，转移至所述模具中；或者，将活性药物粉末与辅料粉末混合均匀，转移至所述模具中。
8.根据权利要求6所述的口腔给药装置的制备方法，其特征在于，步骤（b-3）中，所述溶剂为水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
9.根据权利要求6所述的口腔给药装置的制备方法，其特征在于，步骤（b-3）中，所述致孔剂为聚乙二醇400、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖、葡萄糖等中的一种或至少两种以任意比例混合的混合物。
10.一种权利要求1~9中任一项所述的口腔给药装置的应用方法，其特征在于，首先将前述口腔给药装置的固定机构设置在义齿、牙套装置或口腔种植体上；然后将前述口腔给药装置的所述活动机构与所述固定机构相结合。
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